BIOLOGA DEL ENVEJECIMIENTO

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www.robertexto.com enlace de origen Dr. Alberto Castelln Snchez del Pino Grupo de Investigacin de Gerontologa Universidad de Granada IMPRIMIR 1.- INTRODUCCIN En el Rapport 1993 de la Comisin de las Comunidades Europeas sobre Polticas econmicas y sociales de Les Personnes Agees en Europa (Comit de expertos independientes) se afirma: "Au tournant du siecle, dans une ville europeene moyenne, on pouvait s,atendre a rencontrer une personne agee de soixante-cinq ans et plus sur vingt personnes; aujourd,hui, ce serait une sur sept et en 2020, une sur cinq". De acuerdo con este informe el envejecimiento de la poblacin se debe fundamentalmente a la disminucin de la tasa de fecundidad (numero de nacidos en un aos por cada mil mujeres en edad de procrear) y el aumento de la expectativa de vida (probabilidad en aos de vivir a partir de una edad sealada). En el ao 2000 el 15 por cien de los espaoles sern mayores de 65 aos y habr dos millones de mayores de 80 aos. Envejecer es parte del desarrollo del ciclo vital el cual tiene su inicio en la concepcin y su final en la muerte. En la actualidad llegar a ser viejo se ha convertido en un fenmeno normal, irreversible y universal. (R. Ferrer y R.F. Ballesteros). El fenmeno del envejecimiento poblacional comienza a principios de siglo con el llamado "baby boom" y termina con la estabilizacin de la poblacin y el acercamiento al limite real de la longevidad humana alrededor de los 120 aos. (A. Ruiz). 2.- BASES TERICAS DEL ENVEJECIMIENTO El envejecimiento se refiere a los cambios relacionados con la edad de un organismo que afectan a su vitalidad y a sus funciones, a ritmos diferentes, e incrementan la probabilidad de muerte en funcin del tiempo. Esta asociado a los cambios normales de la edad en contraposicin a los cambios patolgicos, que implican aumento de la vulnerabilidad y perdida de funcin y conducen a la enfermedad y muerte en ultima instancia. El envejecimiento no es un fenmeno universal. El envejecimiento como manifestacin de multitud de decrementos biolgicos que ocurren despus de la maduracin sexual, solo lo encontramos en los animales domsticos protegidos por el hombre y en el ser humano. Los animales salvajes son capturados por depredadores y mueren antes de envejecer. Al perder alguna de sus facultades presentar un signo de debilidad son capturados por otros depredadores. Tambin hay peces y anfibios que mueren antes de envejecer (el salmn tras desovar por hipersecrecin adrenal). Cual es la causa del envejecimiento? En el siglo pasado August Weismann crea que el envejecimiento se produca para beneficiar a las especies, eliminando a los padres de un medio ambiente limitado en recursos y espacio, que quedaba para los mas jvenes. Otros suponen que el retraso en el envejecimiento tiene la funcin de asegurar la reproduccin y supervivencia de la camada. Weisman y posteriormente Hayflick y Moorhead en 1961 confirmaron la capacidad limitada de las clulas normales, humanas y animales para replicarse y trabajar. Los estudios de biogerontologa han sido una de las reas que menos atencin ha recibido de la investigacin biolgica, fundamentalmente por tres razones: - ste campo ha estado impregnado de elementos fanticos mas que cualquier rea de la investigacin biolgica (desde el rey David hasta los extractos testiculares de mono). - No ha habido unas bases de datos suficientes y un fundamento terico experimentable que pudiera conducir al diseo de estudios adecuados - No ha habido suficientes fondos para la investigacin En 1974 Hayflick denomina la citogerontologa como la base de la biogerontologa, la clula es el punto principal en el cual el conocimiento fundamental del proceso de envejecimiento tiene mas probabilidades de encontrarse. La explicacin del envejecimiento se basara en los cambios

observados en las estructuras y en la distribucin de las substancias macro y micromoleculares que componen las clulas. (Anderson ,1960) 3.- BIOLOGA MOLECULAR DEL ENVEJECIMIENTO El origen de los cambios de la edad en los organismos multicelulares solo puede atribuirse a tres posibilidades que no se excluyen entre ellas: - perturbaciones entre las clulas individuales. - cambios en la matriz extracelular - influencias de jerarquas celulares mas organizadas sobre los dems tejidos y rganos. La teora citogerontolgica de Weisman (1881) sobre el potencial de duplicacin limitado de las clulas somticas de animales superiores , ha sido aclarado en 1982 por Kirkwood y Cremer. 3.A Cultivos in vitro.- Se tratan pequeas cantidades de tejido embrionario con enzimas digestivos. Hay una disociacin en clulas individuales. Se separan estas clulas mediante centrifugacin y se introducen en botellas planas con solucin nutritiva y se mantienen a temperatura corporal. Transcurrido un tiempo las clulas se habrn dividido llegando a cubrir toda la superficie. Han llegado a un estado de confluencia en el que se produce una parada de la duplicacin debida a la "inhibicin por contacto". El contenido de la botella se divide en dos mitades, se somete a centrifugacin y se coloca en dos botellas con solucin nutritiva fresca. Se deja incubar y se vuelve a repetir el proceso. El resultado obtenido es una capacidad de divisin limitada (no mas de cincuenta duplicaciones) y un enlentecimiento a medida que nos acercamos a este limite. 3.B Marcaje y trasplante a animales en vivo.- Se transplantan clulas marcadas a animales coespecificos antes de que estos envejezcan. El resultado es que las clulas transplantadas envejecen y mueren. 3.C Envejecimiento celular.- Las clulas utilizadas como modelo en el cultivo son fibroblastos humanos normales (clulas estructurales que forman el tejido de sostn) con una capacidad de duplicacin de 50+/- 10, tras la cual ocurre la muerte irremediablemente. La tcnica consiste en mezclar clulas femeninas que se han duplicado diez veces (jvenes) con clulas masculinas viejas (sometidas a 40 duplicaciones). Se distinguen unas de otras en funcin de los cromosomas sexuales. Disponemos como control de clulas masculinas (40 duplicaciones) y femeninas (10 duplicaciones) sin mezclar. Los tres cultivos se sometieron a 20 duplicaciones mas con el siguiente resultado: Las clulas masculinas del grupo control masculino haban muerto. Las del grupo control femenino seguan reproducindose. De la mezcla solo quedaban las femeninas, que tras sus diez duplicaciones previas y las veinte del experimento aun conservaban su capacidad proliferativa porque aun no haban llegado al limite. Hayflick llama fase I al cultivo primario, fase II al periodo de replicacin activa y fase III al fenmeno de enlentecimiento, parada proliferativa, degeneracin y muerte celular. Todos los estudios realizados han confirmado que el numero de duplicaciones de poblacin de clulas humanas en cultivo es inversamente proporcional a la edad del donante y que hay una relacin directa entre la duracin de vida mxima de las especies y las duplicaciones de poblacin de sus clulas cultivadas. 4.- TEORAS DEL ENVEJECIMIENTO Hay alrededor de 300 teoras que intentan explicar el envejecimiento desde las mas simples que pretendan relacionar la modificacin fenotpica con la nutricin, hasta las que se basan en el deterioro sistmico, la alteracin celular y hasta la transformacin a nivel molecular. La mayora de las teoras tienen como puntos comunes la interrelacin de los factores genticos y ambientales. La gran heterogeneidad gentica de las especies mas desarrolladas y, sobre todo, del hombre, junto a la gran complejidad de los factores ambientales, mxime en el momento actual, dificultan su estudio y simplificacin. El envejecimiento afecta a todos los niveles de organizacin biolgica, desde las molculas a los sistemas fisiolgicos, por ello cualquier concepto terico puede encontrar apoyo experimental. No existe una teora general que de unidad a todas las observaciones, podemos dar suposiciones sobre cuales son los hechos clave. El comn denominador es la acumulacin de entropia o desorden que se observa en las macromolculas, las clulas y organismos que envejecen. La causa fundamental de la aparicin del envejecimiento es que la evolucin biolgica no favorece la longevidad individual, sino la perpetuacin de la especie, que en los animales tiene lugar a travs de la reproduccin sexual.

Kirkwood y Olson (1987) indican que existen dos estrategias evolucionarias para asegurar la supervivencia de la especie. Producir individuos de desarrollo rpido, corta vida y alta fertilidad (insectos), o seguir la va opuesta que culmina en mamferos (primates y hombre) de desarrollo lento y menor potencial reproductor. Estos ltimos tienen un metabolismo aerobio menos intenso y por lo tanto al estar expuestos a niveles mas bajos de los radicales libres de oxigeno, envejecen mas lentamente. Ninguna de las hiptesis basadas en un mecanismo nico, mutacin gentica, error catastrfico, alteracin de membranas, etc., da una explicacin lgica de todos los aspectos de la involucin senil a los niveles molecular, celular y fisiolgico. La integracin de los conceptos clsicos de Weisman, Minot y Pearl con las ideas mas recientes de la toxicidad de los radicales libres de oxigeno nos lleva a la teora que desde el punto de vista de la evolucin biolgica, el envejecimiento es el resultado de la aparicin de clulas como las neuronas que usan niveles muy altos de oxigeno y las peroxidaciones incontroladas llevan a una alteracin progresiva de las mitocondrias y clulas con declinar de la funcin fisiolgica y resistencia al estrs. (Miquel,1984) Las principales teoras sobre el envejecimiento son:
A.- TEORAS DEL RELOJ BIOLGICO

Hayflick inicio esta teora indicando que el proceso de envejecimiento esta genticamente programado. Existira un gen del envejecimiento, cuya expresin en un momento determinado de la vida del individuo provocara la aparicin de los cambios moleculares, celulares y de sistemas que se observan en el envejecimiento. Las modernas teoras moleculares (Miquel, 1986, Scott, l988, Gehene, 1994) revitalizan esta teora. El envejecimiento es una consecuencia ya predeterminada de sucesos escritos previamente en el genoma celular. No se tratara de un hecho al azar , ni de un error. El envejecer seria una expresin ordenada y programada de nuestro mensajero gentico. El periodo de vida de todas las especies se divide en tres grandes etapas: la del desarrol lo, la reproductiva y la de senescencia. Al parecer el inicio, duracin y final de cada periodo estara regulado por genes que serian activados secuencialmente y reprimidos posteriormente. As la moderna teora de la apoptosis muerte celular programada (Boobis,1989) indica que con el envejecimiento hay una expresin de genes suicidas que activan las endonucleasas, las cuales fragmentan la cromatina nuclear, provocando la muerte celular. Esta teora tiene implicacin experimental en la EA, en la muerte se lectiva de neuronas colinrgicas por apoptosis.
B.- TEORAS DEL AGOTAMIENTO DEL MATERIAL GENTICO

Para comprender los fundamentos de estas teoras es necesario recordar varios conceptos: - Es poco probable que la evolucin haya seleccionado mecanismos que en ultima instancia producen cambios en los animales que dificultan su adaptacin al medio. - La esperanza de vida (life span) es el numero mximo de aos que puede vivir un individuo de una especie, es especifica de la especie (hombre 115 -120 aos). - La expectativa de vida es el numero de aos que puede vivir un individuo en un momento determinado de la historia y de su propia biografa, es especifica del individuo. La esperanza de vida no es modificable dentro de una especie, la expectativa de vida si lo es. Ya hemos hablado de las tres grandes etapas en el periodo de la vida (etapa madurativa de desarrollo, reproductora y posmadurativa de senescencia). Aunque ya hemos mencionado al principio que no parece razonable que se halla seleccionado material gentico que asegure el periodo postmadurativo, evolutvamente innecesario, al ya haberse asegurado el mantenimiento de la especie, si es biolgicamente comprensible que se seleccionen mecanismos que aseguren el periodo madurativo y por consiguiente que el individuo alcance la fase reproductora. Varios autores sostienen que la manera de asegurar que el individuo llegue a ese periodo reproductor es a travs de dotar al ser de material gentico redundante, el material no gastado le permitira seguir viviendo durante la fase posmadurativa. De acuerdo con esta teora los cambios que se observan en el envejecimiento serian causados por el agotamiento de ese material gentico, pudiendo considerarse cambios defectivos, ausencias de caracteres. As el que el pelo se vuelva blanco al envejecer no es debido a que se exprese un gen que hace que el pelo salga de color blanco, sino que deja de expresarse el gen que hacia actuar a la melanina para que tuviera color negro.

C.- TEORAS DE LOS RADICALES LIBRES

Se basa en un fenmeno normal que se produce en las clulas vivas de los organismos aerobios: los procesos de oxido-reduccin o reacciones redox. Durante la respiracin celular (ciclo de Kreb) se generan radicales libres de oxigeno (perxido, superxido e hidroxilo) que producen alteraciones en la funcin celular. Para evitar estos efectos deletreos, las clulas disponen de los llamados sistemas aclaradores (scavenger sistems), es decir sistemas enzimticos como la superxido dismutasa la catalasa. Los organismos jvenes producen mas radicales libres que los envejecidos, pero poseen mas sistemas aclaradores. Mediante mecanismos aun no bien conocidos, en la senescencia se produce un deterioro de estos sistemas aclaradores. Recientemente se ha postulado (Miquel 199l ) que uno de los principales generadores de radicales libres seria la cadena de la fosforilacin oxidativa, en especial la mitocondria, donde se encuentra la cadena respiratoria. La mitocondria consume alrededor del 90 por cien del oxigeno total celular, constituyendo una fuente continua de radicales libres de oxigeno, los cuales daan la molcula de ADN mitocondrial. La lesin de este ultimo conducira a una disminucin de ATP y por ello a la disminucin de la capacidad funcional de los tejidos caracterstica del envejecimiento. Mecanismos explicativos.- (D.Menzel 1994). Despus de l0 horas de haber terminado una carrera de maratn, se ha observado un aumento de la 8 hidroxi - 2 desoxiguanosina, que representa un nivel de lesin sobre el ADN. Estos estudios sugieren que el ejercicio de alta intensidad puede ir asociado a un aumento de la concentracin de cidos nucleicos oxidados en la orina. Sin embargo este estrs oxidativo es mejor tolerado por individuos entrenados trabajando a una intensidad moderada y sin llegar al agotamiento. Algunos tejidos pueden sufrir una isquemia durante el ejercicio y una repercusin al terminar el ejercicio. Estos tejidos que tienen una circulacin de sangre reducida durante el ejercicio, sufren una oxigenacin masiva despus de cesar el ejercicio y con ello una gran formacin de radicales libres (riones). Las clulas de nuestro organismo estn dotadas de mecanismos de defensa frente a los radicales libres. Son los antioxidantes que se oponen a la accin txica del oxigeno. El que nuestros oxidantes sean suficientes para neutralizar los RL depende del equilibrio entre prooxidantes y antioxidantes. Este equilibrio determina el grado de estrs oxidativo y en definitiva al envejecimiento biolgico a que un organismo se halla sometido. Cada da nuestro organismo produce unos diez billones de radicales libres que atacan y lesionan nuestras clulas. Un radical libre es una molcula o fragmento de la misma que pos ee un electrn no apareado. Estos radicales libres contribuyen al envejecimiento fisiolgico y estn relacionados con una serie de afecciones: cardiovasculares, neoplasias, neurolgicas, etc. RADICALES LIBRES..........>PERXIDOS.................> MALONAL DEHIDO > DNA mitocondrial < Protenas de la membrana interna..... > Regeneracin mitocondrial > ATP < Sntesis de protenas Funcin fisiolgica Resistencia al estrs Junto a las tres teoras moleculares del envejecimiento explicadas, coexisten muchas otras que desde visiones no excluyentes aportan su particular punto de vista al problema del envejecimiento de los seres vivos. Ninguna de ellas da una explicacin global.
D.- TEORAS DE LA PROGRAMACIN

Siguiendo el paradigma del reloj biolgico, estas teoras suponen que hay en la clula una programacin gentica activa de los cambios que conducen al envejecimiento. 1.- Teora de la inactivacin de mltiples copias de ADN En 1961 Medvedev postulo esta teora basada en hechos biolgicos: La secuencia repetida de nucleotidos DNA en el genoma de organismos eucariticos puede ser una reserva de informacin para cambios evolutivos, un medio de expresin de un incremento funcional un mecanismo de reserva para proteger informacin vital de errores al azar que podran ocurrir en secuencias funcionantes de DNA. Medvedev propuso que parte de la informacin altamente redundante contenida en los genes es utilizada cuando una copia es daada inactivada, as se van utilizando las reservas hasta agotar la ultima copia. Entonces se pone de manifiesto la ausencia de un importante producto gnico y aparecen las mltiples deficiencias propias del envejecimiento.

2.- Acortamiento de los telmeros (Olovnikov) Durante la divisin celular, las clulas no replican completamente sus cromosomas sino que en cada divisin se pierden los fragmentos finales. Puesto que las secuencias repetitivas no esenciales se localizan en los extremos, los genes esenciales no se empezaran a perder hasta que no se halla producido un elevado numero de divisiones. Harley encontr que los fibroblastos humanos en cultivo pierden doscientos pares de bases en cada divisin. Las clulas progricas presentan una reducida longitud del telmero. Los telmeros de clulas fetales son mas largos que los de clulas adultas. 3.- Teora de la diferenciacin terminal Supone que se produce la activacin de un gen tras cierto numero de divisiones. Este gen codifica protenas que inhiben el crecimiento celular y la no expresin de otros factores que facilitan el crecimiento celular. Sacher(1968) es fuertemente critico con estas teoras, plantea que seria valido este envejecimiento programado si hubiera un control especifico del inicio mediante seales internas externas, si se propusieran unos mecanismos enzimticos especficos y si se describiera el papel funcional de la senescencia y de la muerte en una relacin temporal especifica con otros procesos vitales. En contraposicin propone la existencia de genes que garantizan la longevidad y cuya expresin es tarda; actan alargando la supervivencia y enlenteciendo los cambios.
E.- TEORAS DEL ERROR

El envejecimiento supone una destruccin en el tejido por molculas generadas en el curso de la vida. 1.- Tasa metablica Pearl (1934) relaciona positivamente la tasa metablica y la tasa de envejecimiento dentro de una misma especie. As en diversos experimentos con Drosophila melanogaster, obtuvo una poblacin que viva el doble que los individuos normales, gracias a una ralentizacin de su metabolismo. 2.- Acumulacin de productos de desgaste Se han encontrado altos niveles de lipofucsina en los lisosomas de clulas postmitticas. Estos pigmentos son el resultado final de la peroxidacin lipdica celular (Gehenne,1994).El deposito de lipofucsina se acompaa de disminucin del volumen del citoplasma, del numero de mitocondrias y de vacuolizacin celular. Se observa en animales de vida corta. 3.- Teora de los enlaces cruzados Teora construida sobre el hallazgo de entrecruzamientos de macromolculas intracelulares y extracelulares que disminuyen la elasticidad de los tejidos. (Ruiz, 1995). As el sistema vascular a partir de los sesenta aos presenta una reduccin de la permeabilidad y elasticidad por fragmentacin de la elastina, depsitos de calcio, aumento de fosfolpidos y esteres de colesterol en la ntima, aumento del tejido conjuntivo. Esto equivale a una autentica barrera hematoenceflica que es difcil de atravesar por algunas substancias de la sangre. 4.- Degradacin de protenas alteradas Modificaciones anormales en la estructura de protenas. En las clulas de organismos viejos se encuentran frecuentemente protenas alteradas. Hart y Setlow en 1974 comprobaron a partir de cultivos celulares de especies distintas que la eficiencia de reparar el dao de los ultravioletas sobre el DNA esta directamente correlacionado con la duracin de vida de las especies. 5.- Error catastrfico (Orgel , 1963) Relacionada con la anterior , considera que los decrementos de la edad son consecuencia de errores de transcripcin de la informacin del ADN - ARN en la traslacin. Un bajo nivel de protenas aberrantes puede llevar a la produccin catastrfica de protenas malfuncionantes. El error es inevitable cuando excede la capacidad de reparacin de la clula.
F.- TEORAS HISTRICAS

1.- Teora de la autointoxicacin Defendida por Metschnikof, atribua el envejecimiento a la intoxicacin por substancias intrnsecas, procedentes fundamentalmente del intestino. 2.- Teora neuroendcrina (Brown-Sequard y Voronoff). Forma parte de las teoras fisiolgicas basadas en el envejecimiento de rganos y sistemas. Son teoras explicativas del proceso de senescencia basadas en el concepto de que con el paso del tiempo disminuye el rendimiento fisiolgico y se producen alteraciones anatomofisiolgicas en

muchos de los rganos. (ver lamina). El comn denominador del envejecimiento fisiolgico es una disminucin progresiva de la capacidad homeosttica, una reaccin disminuida a las perturbaciones ambientales internas externas (Leaf,1984). 3.- Teora autoinmune Preconizada por Waldford en 1969, mantiene que la disminucin de la inmunocompetencia iniciara una cadena de reacciones antgeno - anticuerpo que originaran la muerte celular. Con el tiempo el sistema inmunolgico se vuelve menos eficaz en su lucha contra la personas mayores en las que disminuyen sus defensas, pueden sucumbir mas fcilmente a las enfermedades. Por aadidura el sistema de defensa no sabe distinguir entre las partes sanas del organismo y los invasores. (B.L.Mishara-R.G.Riedel). 4.- Teora de la mutacin somtica Alcanzo su mayor difusin en los aos 50 y 60 como fruto de los estudios en radiobiologa. El concepto central es que la acumulacin de un nivel suficiente de mutaciones en las clulas somticas provocara decrementos fisiolgicos caractersticos del envejecimiento. (MainardSmith,1962) 5.- CONCEPTO BIOLGICO DE EDAD a.- Edad cronolgica Es la que tiene un individuo en funcin del tiempo transcurrido desde su nacimiento medido por los patrones al uso. (aos, meses, das ). Es la forma habitual y generalizada de expresin a la hora de referirse al tiempo de vida de las personas y, por supuesto el criterio administrativo por el que se fijan los pasos mas trascendentales de nuestra existencia, como son la mayora de edad, el derecho al voto la jubilacin. b.- Edad biolgica Es la que corresponde al estado funcional de los rganos de nuestra economa comparados con patrones estndar establecidos para cada edad grupos de edades. Es un concepto fisiolgico que implica la determinacin reglada de diferentes parmetros implicados, tipo antropomtrico, ndice de masa corporal, tensin arterial, capacidad vital, funcin renal, metabolismo basal, tasas de recuperacin. Se esta investigando la presencia de marcadores (biomarcadores) en lquidos tejidos biolgicos: procolgeno III, hormonas tiroideas (T3), testoterona, AMPc, LDL colesterol, etc. c.- Edad funcional Expresa la capacidad para mantener los roles personales y la integracin social del individuo en la comunidad, para lo cual es necesario conservar cotas razonables de capacidad fsica y mental. Desde un punto de vista gerontolgico, es la mas importante de las es la que permite preservar niveles de calidad de vida satisfactorios y conseguir envejecer con xito. Para la medida de la edad funcional es obligada la utilizacin de las distintas escalas de valoracin gerontolgica de salud fsica, estado funcional, percepcin y comunicacin, salud psicolgica, situacin socioeconmica y medioambiental. 6.- CONCLUSIONES Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad. El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinamia referente a la entropia. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biolgico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminologa tiene un significado esttico, la de un proceso ya llevado a cabo. Los trminos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronolgica avanzada, termino este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de mortalidad. El periodo de vida del ser humano se cuantifica con un mximo de 120 aos, cuando los fenmenos intrnsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado. Longevidad es un concepto ligado a la edad cronolgica y de significacin relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir ,por encima de la actual esperanza de vida, estn marcadamente por debajo del valor considerado como de mxima duracin. La vida humana se divide en dos fases: desarrollo crecimiento y senescencia envejecimiento. Las alteraciones homeostticas conducen a la perdida de bienestar, a la enfermedad. Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminucin paulatina tanto de la poblacin celular como de la actividad metablica de cada

clula. En los organismos superiores se aade aqu un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias de los dficit acaecidos. El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparicin de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades. El envejecimiento se expresa en todos los rganos de forma diferente, segn sus funciones, y con distinta aceleracin. 7.- BIBLIOGRAFA 1.- The Biology og Senescence, 3 de., Elsevier, New York, 1979. 2.- Timiras, P.S. Neuroendocrinology of aging: retrospective current and prospective views, in Neuroendocrinology of aging, Meites, J.Ed. Plenum Press, New York, 1983, 5. 3.- Timiras, P.S. Bases fisiologicas del envejecimiento y geriatria. Masson, 1997395 pags. 4.- Salgado A., Guillen F. Manual de Geriatria. Savalt. 1997593 pags. 5.- Rubio Herrera R.Castellon A. Temas de Gerontologia II. Universidad de Granada, 1997. 624 pags. 6.- Rubio Herrera R., Aleixandre Rico M. Tratado de Psicogerontologia. Promolibro 1996. Valencia.757 pags. 7.- Hayflicck. l. and Moorhead, P.S. The serial cultivationof human diploid cell strains. Exp. Cell. Res. 25, 585, 1961. 8.- Belsky Janet K. Psicologa del Envejecimiento. Ed. Masson. 1996. 459 pags 9.- Consejo de Europa. 1994. L'evolution de la estructure par age de la population et politiques futures. 10.- Sadik, N. The State of World Population 1990. United Nations Population Fund. New York, 1990. 11.- Rapport 1993. Comunidad Economica Europea.Les personnes ages en Europe. Les politiques economiques et sociales. Bruselas 1993. Pgs 2-3 12.- Rubio Herrera, R. El enlentecimiento de la conducta como parmetro del proceso de envejecimiento. EN: Temas de Gerontologa I. Universidad de Granada. 1996. Tus compras en Argentina Colo