Anda di halaman 1dari 7

PENGGUNAAN METFORMIN PADA DIABETES MELITUS

Hendra Zufry
Kepala Bagian Endokrinologi, Metabolisme & Diabetes – Tiroid Center, Departemen Ilmu
Penyakit Dalam FK Unsyiah/
RSU Dr.Zainoel Abidin Banda Aceh-Indonesia
Email : hendra_zufry@unsyiah.ac.id, hendra_zufry@yahoo.co.id

Pendahuluan

Diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) umummnya memiliki komorbid yang terus


berkembang dan lebih umum sehingga mengoptimalkan control gula darah secara kompleks
harus dilakukan terutama pada perawatan pasien lini pertama. Di banyak negara, kebanyakan
pasien dengan DM tipe 2 dikelola umumnya dikelola di perawatan primer. Namun, para ahli
perawatan kesehatan primer menghadapi tantangan dari banyaknya pilihan pengobatan yang
tersedia untuk mengelola kondisi hiperglikemia. 1
Metformin biguanide telah digunakan sebagai terapi lini pertama dalam pengobatan
diabetes mellitus tipe 2 selama beberapa decade. Metformin memiliki sifat menurunkan
glukosa dan mencegah terjadinya penambahan berat badan. Selain itu menurut UK
prospective Diabetes Study metformin juga memiliki sifat kardioprotektif pada pasien
diabetes mellitus tipe 2 dengan obesitas. Ditambah dengan profil efek samping yang
menguntungkan dan biaya rendah, metformin telah menjadi landasan dalam pengobatan
DMT2 di seluruh dunia. Selain itu, metformin juga diteliti memiliki potensi anti kanker dan
sifat neuroprotektif baik pada pasien DMT2 dan individu non-diabetes. 2

Penggunaan Metformin
Metformin merupakan obat antidiabetes golongan biguanide sintetis, pertama kali disintesis
100 tahun yang lalu, pada tahun 1922. Obat ini telah beredar di pasar Eropa sebagai obat
antidiabetes sejak tahun 1958.2
Biguanida diketahui memiliki berbagai indikasi terapeutik. Diantaranya digunakan
sebagai antidiabetes, antimalaria, antikanker, antimikroba dan antivirus. Dari semua
biguanida, sebagian besar penelitian telah dilakukan dengan metformin.2
Aplikasi klinis pertama metformin adalah sebagai agen anti-flu pada pasien malaria oleh
Garcia pada tahun 1950. Efek penurunan glukosa yang diperhatikan oleh Garcia dan
dianggap sebagai mekanisme yang memungkinkan metformin dapat menghancurkan parasit
malaria. Sterne pada tahun 1957 yang mengubah paradigma dan mengusulkan metformin
sebagai agen antidiabetik utama.2
Efek samping biguanida yang paling relevan adalah toksisitas mitokondria yang
menyebabkan asidosis laktat. Meskipun biguanida menghambat kompleks mitokondria 1
yang terisolasi, hanya biguanida yang masuk ke mitokondria dan melakukannya secara in
vivo. Aktivasi terkait Biguanide dari AMP-activated protein kinase (AMPK), yang
menghasilkan penurunan glukosa, juga terkait dengan akses ke kompartemen mitokondria.
Inilah alasan mengapa beberapa biguanida memang memiliki sifat penurun glukosa tetapi
juga toksisitas utama terhadap mitokondria.

Mekanisme Seluler
Efek pleiotropik metformin sebagai pengobatan DMT2 dapat dijelaskan oleh beberapa
mekanisme seluler yang telah ditemukan selama dekade terakhir. Pusat dalam mekanisme
kerja seluler metformin adalah mitokondria. Metformin mampu memodulasi fungsi
mitokondria sebagai status bioenergi sel. Pada keadaan hipermetabolik metformin dapat
menurunkan respirasi mitokondria, sedangkan pada keadaan hipometabolik atau kondisi
istirahat, respirasi mitokondria dapat ditingkatkan.2
Selain sebagai sumber energi utama, mitokondria juga memainkan peran kunci dalam
apoptosis dan produksi spesies oksigen reaktif (ROS). Dengan memodulasi saluran ion
mitokondria, metformin dapat mengurangi apoptosis pada sel saraf. Penghambatan kebocoran
ROS dari mitokondria ke sel mungkin merupakan mekanisme penting tambahan dimana
metformin mampu melemahkan cedera iskemia-reperfusi miokard dan cedera vaskular, dan
mencegah mutasi DNA karsinogenik.2
Pada bagian berikut kita akan membahas beberapa mekanisme utama dimana metformin
memberikan efeknya. Namun, mekanisme kerja tunggal dan universal belum ditemukan;
sebaliknya, ada beberapa jalur paralel yang mungkin atau mungkin tidak ada tergantung pada
jenis sel, keberadaan transporter, dosis metformin, durasi paparan dan latar belakang
metabolism pada masing masing pasien. 2
Tabel. Mekanisme metformin secara molekular

Penggunaan metformin
Metformin pada Pre-Diabetik
American Diabetes Association (ADA) menyarankan untuk kasus pre diabetes/ delay of type
2 diabetes selain modifikasi gaya hidup Terapi metformin untuk pencegahan diabetes tipe 2
harus dipertimbangkan pada orang dewasa dengan pre diabetes terutama mereka yang berusia
25-59 tahun dengan BMI 35 kg/m2, glukosa plasma puasa yang lebih tinggi (misalnya, >110
mg/ dL), dan A1C yang lebih tinggi (misalnya, >6,0%), dan pada wanita dengan diabetes
mellitus gestasional sebelumnya.3
Penggunaan metformin jangka panjang dapat terjadinya defisiensi vitamin B12.
pertimbangkan pengukuran berkala kadar vitamin B12 pada pasien yang diobati dengan
metformin, terutama pada pasien dengan anemia atau neuropati perifer.
Berbagai agen farmakologis telah dievaluasi untuk pencegahan diabetes, dan metformin
memiliki bukti yang cukup kuat sebagai terapi pencegahan pada kasus prediabetes.3

Metformin Sebagai terapi awal


Terapi lini pertama tergantung pada komorbid, faktor pengobatan. Farmakoterapi harus
dimulai pada saat diabetes tipe 2 didiagnosis kecuali ada kontraindikasi. bagi banyak pasien,
ini akan menjadi monoterapi metformin yang dikombinasikan dengan modifikasi gaya hidup.
Agen tambahan dan/atau alternatif dapat dipertimbangkan dalam keadaan khusus, seperti
pada individu dengan risiko komplikasi kardiovaskular atau ginjal. Metformin efektif dan
aman, tidak mahal, dan dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dan kematian.
Dibandingkan dengan sulfonilurea, metformin sebagai terapi lini pertama memiliki efek
menguntungkan pada A1C, berat badan, dan mortalitas kardiovaskular.4

Metformin sebagai monoterapi


Selain manajemen gaya hidup sehat, pasien yang baru didiagnosis dengan DMT2 juga
harus diobati dengan metformin saat diagnosis diabetes sebagai terapi farmakologis lini
pertama pilihan. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis yang diterbitkan pada tahun
2021 melaporkan bahwa metformin kerja panjang (yaitu, formulasi pelepasan yang
diperpanjang dan pelepasan yang tertunda) sama-sama efisien untuk kontrol gula darah bila
dibandingkan dengan sediaan pelepasan cepat, tetapi metformin kerja panjang sangat terkait
dengan penurunan efek gastrointestinal dan metformin pelepasan diperpanjang memiliki efek
penurunan konsentrasi serum low-density lipoprotein (LDL) kolesterol.1
Metformin adalah pilihan hemat biaya untuk menurunkan glukosa, terkait dengan
penurunan berat badan dan episode hipoglikemik lebih sedikit bila dibandingkan dengan
insulin atau obat golongan sulfonilurea. Metformin telah terbukti berhubungan dengan efek
samping gastrointestinal, mempengaruhi hampir 25% pasien. Wanita dan orang tua lebih
cenderung tidak toleran terhadap metformin. Efek samping ini sering berhasil dikurangi pada
banyak pasien dengan titrasi dosis yang hati-hati.1

Jika monoterapi metformin dipilih saat diagnosis, pasien harus dipantau secara ketat dan
pengobatan harus diintensifkan tiga bulan setelah memulai metformin dengan evaluasi target
yang harus dicapai. Untuk pasien dengan terapi ganda yang tidak memenuhi tujuan
pengobatan, intensifikasi tambahan harus dipertimbangkan untuk kontrol glikemik yang lebih
baik.1

Metformin dengan kombinasi Insulin


Metformin dan Sulfonilurea merupakan obat-obatan yang paling umum diberikan
kepada pasien Diabetes Mellitus tipe 2. Sulfonilurea merupakan terapi lini kedua dari
pengobatan diabetes namun di beberapa negara masih digunakan sebagai terapi lini pertama.
Penggunaan sulfonylurea pada pengobatan Diabetes Mellitus tipe 2. 5,6

Namun, pengobatan pasien DMT2 dengan sulfonilurea dikaitkan dengan risiko tinggi
stroke iskemik, gagal ginjal kematian yang terkait kardiovaskular, infark miokard,
hipoglikemia, dan gagal jantung merupakan komplikasi tersering dengan persentase 20-40%
(M) dibandingkan dengan penggunaan monoterapi metformin, oleh karena itu penggunaan
metformin masih relatif lebih aman daripada obat monoterapi lain. Metformin juga
menurunkan kadar glukosa darah puasa dengan cepat dan hanya sedikit peningkatan dari
kadar HbA1c pasien.5,6

Insulin merupakan pengobatan lini kedua untuk terapi pasien Diabetel Mellitus tipe 2
yang gagal dengan penggunaan metformin monoterapi yang disertai perubahan pola gaya
hidup. Namun dalam uji klinis yang dilakukan di Inggris Raya didapatkan bahwa untuk
resiko untuk terjadinya infark miokard tidak ada perubahan yang signifikan baik dari
penggunaan metformin tunggal maupun penggunaan insulin.5

Keuntungan dari pemakaian obat kombinasi adalah kita memberi obat dengan
mekanisme kerja yang berbeda, yang bersifat potensiasi karena patofisiologi diabetes melitus
tipe 2 adalah kompleks; efek samping dari masing-masing obat akan berkurang karena dosis
obat yang diberikan lebih kecil.

Standar terbaru yang dikeluarkan American Diabetes Association (ADA)


merekomendasikan bahwa untuk pasien yang baru terdiagnisa diabetes mellitus tipe 2 dengan
kadar nilai HbA1c >8,5 direkomendasikan memulai terapi kombinasi insulin, baik kombinasi
insulin dengan metformin ataupun kombinasi insulin dengan sulfonylurea. Sampai saat ini
belum ada bukti klinis mana yang lebih baik antara kombinasi insulin dan metformin dengan
kombinas insulin dengan sulfonylurea. Keuntungan dari terapi kombinasi untuk
penatalaksanaan diabetes mellitus tipe 2 adalah kontrol kadar gula darah dan outcome
kardiovaskular yang lebih baik dibandingkan monoterapi.5

Metformin dikombinasikan dengan insulin akan memberikan keuntungan dalam


menurunkan kadar glukosa darah dimana insulin mampu dalam mengontrol glukosa post
prandial sedangkan metformin mengontrol glukosa darah puasa sehingga glukosa darah
terkontrol setiap waktu.6

Pengunaan Metformin pada Gagal Ginjal Kronik

Menurut onset waktu penyakit gagal ginjal akut mengalami penurunan fungsi ginjal dalam
hitungan jam atau hari dikarenakan paparan zat yang bersifat nefrotoksic, aliran darah, yang
tidak baik ke ginjal, dan obstruksi saluran kemih. Gagal ginjal akut juga didefinisikan sebagai
peningkatan serum creatinine diatas 0.3 mg /dl atau peningkatan 1,5 kali dalam 48 jam, dari
baseline atau pengeluaran urin kurang dari 0.5 ml / kg /jam dalam 6 jam. Sedangkan untuk
gagal ginjal kronik merupakan penurunan fungsi ginjal secara progresif lebih dari 3 bulan dan
dibagi ke dalam 5 kategori yang dinilai dari penurunan laju filtrasi glomerulus.6,7

Pada pasien penderita Gagal Ginjal Akut, penggunaan metformin dilaporkan dapat
mencegah mencegah kerusakan ginjal yang lebih dalam yang dapat mengakibatkan terjadinya
penyakit ginjal diabetik. Penggunaan metformin juga dilaporkan secara signifikan dapat
melindungi ginjal. Penggunaan metformin secara signifikan menurunkan progresi dari
autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), urolithiasis, and renal cell
carcinoma (RCC). 6

Penggunaan metformin juga dilaporkan secara signifikan dapat memperlambat


keparahan dari kerusakan ginjal sehingga memperlama progresi suatu penyakit ginjal diabetik
menjadi End Stage Renal Disease (ESRD) dengan mengurangi inflamasi pada ginjal, stress
oksidatif serta fibrosis.7,8

Pada penelitian yang dilakukan oleh Rousse et al dilaporkan bahwa penggunaan


metformin pada 5031 pasien dengan GGK grade 3 secara signifikan mengurangi angka
mortalitas, namun tidak menunjukan hasil yang signifikan pada 590 pasien dengan GGK
grade 4. Hasil penelitian yang sama juga dilaporkan oleh Swedish National Diabetes Register
bahwa penggunaan metformin masih menunjukan hasil yang baik pada GGK grade 3a, tapi
tidak signifikan pada GGK grade 3b. Rounney et al melaporkan untul pasien Diabetes
Mellitus tipe 2 dengan gangguan fungsi ginjal dengan pengobatan monoterapi, penggunaan
metformin monoterapi memberikan hasil yang lebih baik dalam proteksi ginjal dibandingkan
sulfonylurea monoterapi 7,8

DAFTAR PUSTAKA
1. Seidu S. et al. 2022 update to the position statement by Primary Care Diabetes Europe:
a disease state approach to the pharmacological management of type 2 diabetes in
primary care . 2022; 16. 228-236.
2. Wiebe M. C. Top , Adriaan Kooy and Coen D. A. Stehouwer. Metformin: A Narrative
Review of Its Potential Benefits for Cardiovascular Disease, Cancer and Dementia.
Review. 2022. 1-20.
3. American Diabetes Association. Standars of Medical Care in Diabetes- 2022 abridged
for Primary Care Providers. 2022. 10-38.
4. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:
Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care 2022;45(Suppl.1):S125–
S143.
5. Gebrie, D., Manyazewal, T., Ejigu, D. A., & Makonnen, E. (2021). Metformin-insulin
versus metformin-sulfonylurea combination therapies in type 2 diabetes: a comparative
study of glycemic control and risk of cardiovascular diseases in Addis Ababa,
Ethiopia. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 14, 3345.
6. Ott C, Jung S, Korn M, Kannenkeril D, Bosch A, Kolwelter J, Striepe K, Bramlage P,
Schiffer M, Schmieder RE. Renal hemodynamic effects differ between antidiabetic
combination strategies: randomized controlled clinical trial comparing
empagliflozin/linagliptin with metformin/insulin glargine. Cardiovascular Diabetology.
2021 Dec;20(1):1-8.
7. Song A, Zhang C, Meng X. Mechanism and application of metformin in kidney
diseases: An update. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021 Jun 1;138:111454.
8. Wu M, Xu H, Liu J, Tan X, Wan S, Guo M, Long Y, Xu Y. Metformin and fibrosis: a
review of existing evidence and mechanisms. Journal of Diabetes Research. 2021 Apr
29;2021.