DIARE AKUT PADA ANAK

Upaya Mengurangi Kejadian Komplikasi Diare Akut Oleh : Dr. Deddy Satriya Putra, SpA
( Ilmu Kesehatan Anak RSUD Arifin Achmad / FK UNRI )

Pendahuluan
Diare masih merupakan salah satu penyebab utama morbilitas dan mortalitas anak di negara yang sedang berkembang. Dalam berbagai hasil Survei kesehatan Rumah Tangga diare menempati kisaran urutan ke-2 dan ke-3 berbagai penyebab kematian bayi di Indonesia1. Sebagian besar diare akut disebabkan oleh infeksi. Banyak dampak yang terjadi karena infeksi seluran cerna antara lain pengeluaran toksin yang dapat menimbulkan gangguan sekresi dan reabsorpsi cairan dan elektrolit dengan akibat dehidrasi, gangguan keseimbangan elektrolit dan keseimbangan asam basa. Invasi dan destruksi sel epitel, penetrasi ke lamina propria serta kerusakan mikrovili dapat menimbulkan keadaan maldiges dan malabsorpsi2. Bila tidak mendapatkan penanganan yang adekuat pada akhirnya dapat mengalami invasi sistemik2. Secara umum penanganan diare akut ditujukan untuk mencegah/menanggulangi dehidrasi serta gangguan keseimbangan elektrolit dan asam basa, kemungkinan terjadinya intolerasi, mengobati kausa diare yang spesifik, mencegah dan menanggulangi gangguan gizi serta mengobati penyakit penyerta. Untuk melaksanakan terapi diare secara komprehensif, efisien dan efekstif harus dilakukan secara rasional. Pemakaian cairan rehidrasi oral secara umum efektif dalam mengkoreksi dehidrasi. Pemberian cairan intravena diperlukan jika terdapat kegagalan oleh karena tingginya frekuensi diare, muntah yang tak terkontrol dan terganggunya masukan oral oleh karena infeksi. Beberapa cara pencegahan dengan vaksinasi serta pemakaian probiotik telah banyak diungkap dan penanganan menggunakan antibiotika yang spesifik dan antiparasit3. Makalah ini membahas tatalaksana diare akut dalam upaya mengurangi kejadian komplikasi akibat diare akut.

Definisi
Diare akut menurut Cohen4 adalah keluarnya buang air besar sekali atau lebih yang berbentuk cair dalam satu hari dan berlangsung kurang 14 hari. Menurut Noerasid5 diare akut ialah diare yang terjadi secara mendakak pada bayi dan anak yang sebelumnya sehat. Sedangkan American Academy of Pediatrics (AAP) mendefinisikan diare dengan karakteristik peningkatan frekuensi dan/atau perubahan konsistensi, dapat disertai atau tanpa gejala dan tanda seperti mual, muntah, demam atau sakit perut yang berlangsung selama 3 7 hari6.

Epidemiologi

Setiap tahun diperikirakan lebih dari satu milyar kasus diare di dunia dengan 3,3 juta kasus kematian sebagai akibatnya7. Diperkirakan angka kejadian di negara berkembang berkisar 3,5 7 episode per anak pertahun dalam 2 tahun pertama kehidupan dan 2 5 episode per anak per tahun dalam 5 tahun pertama kehidupan8. Hasil survei oleh Depkes. diperoleh angka kesakitan diare tahun 2000 sebesar 301 per 1000 penduduk angka ini meningkat bila dibanding survei pada tahun 1996 sebesar 280 per 1000 penduduk. Diare masih merupakan penyebab utama kematian bayi dan balita. Hasil Surkesnas 2001 didapat proporsi kematian bayi 9,4% dengan peringkat 3 dan proporsi kematian balita 13,2% dengan peringkat 29. Diare pada anak merupakan penyakit yang mahal yang berhubungan secara langsung atau tidak terdapat pembiayaan dalam masyarakat. Biaya untuk infeksi rotavirus ditaksir lebih dari 6,3 juta poundsterling setiap tahunya di Inggris dan 352 juta dollar di Amerika Serikat.

Klasifikasi
Diare secara garis besar dibagi atas radang dan non radang. Diare radang dibagi lagi atas infeksi dan non infeksi. Diare non radang bisa karena hormonal, anatomis, obat-obatan dan lain-lain. Penyebab infeksi bisa virus, bakteri, parasit dan jamur, sedangkan non infeksi karena alergi, radiasi10.

Etiologi
Penyebab diare akut pada anak secara garis besar dapat disebabkan oleh gastroenteritis, keracunan makanan karena antibiotika dan infeksi sistemik. Etiologi diare pada 25 tahun yang lalu sebagian besar belum diketahui, akan tetapi kini, telah lebih dari 80% penyebabnya diketahui. Pada saat ini telah dapat diidentifikasi tidak kurang dari 25 jenis mikroorganisme yang dapat menyebabkan diare pada anak dan bayi7.

Penyebab utama oleh virus yang terutama ialah Rotavirus (40 Norwalk, Astrovirus, Cacivirus, Coronavirus, Minirotavirus.

60%) sedangkan virus lainya ialah virus

Bakteri yang dapat menyebabkan diare adalah Aeromonas hydrophilia, Bacillus cereus, Compylobacter jejuni, Clostridium defficile,Clostridium perfringens, E coli, Pleisiomonas, Shigelloides, Salmonella spp, staphylococus aureus, vibrio cholerae dan Yersinia enterocolitica, Sedangkan penyebab diare oleh parasit adalah Balantidium coli, Capillaria phiplippinensis, Cryptosporodium, Entamoba hystolitica, Giardia lambdia, Isospora billi, Fasiolopsis buski, Sarcocystis suihominis, Strongiloides stercorlis, dan trichuris trichiura. 4,7,11,12 Patogenesis terjadinya diare yang disebabkan virus yaitu virus yang masuk melalui makanan dan minuman sampai ke enterosit, akan menyebabkan infeksi dan kerusakan villi usus halus. Enterosit yang rusak diganti dengan yang baru yang fungsinya belum matang, villi mengalami atropi dan tidak dapat mengabsorpsi cairan dan makanan dengan baik, akan meningkatkan tekanan koloid osmotik usus dan meningkatkan motilitasnya sehingga timbul diare.4,7 Diare karena bakteri terjadi melalui salah satu mekanisme yang berhubungan dengan pengaturan transpor ion dalam sel-sel usus cAMP,cGMP, dan Ca dependen. Patogenesis terjadinya diare oleh

salmonella, shigella, E coli agak berbeda dengan patogenesis diare oleh virus, tetapi prinsipnya hampir sama. Bedanya bekteri ini dapat menembus (invasi) sel mukosa usus halus sehingga depat menyebakan reaksi sistemik.Toksin shigella juga dapat masuk ke dalam serabut saraf otak sehingga menimbulkan kejang. Diare oleh kedua bakteri ini dapat menyebabkan adanya darah dalam tinja yang disebut disentri.
5,7

Sebuah studi tentang maslah diare akut yang terjadi karena infeksi pada anak di bawah 3 tahun di Cina, India, Meksiko, Myanmar, Burma dan Pakistan, hanya tiga agen infektif yang secara konsisten atau secara pokok ditemukan meningkat pada anak penderita diare. Agen ini adalah Rotavirus,Shigella spp dan E. Coli enterotoksigenik Rotavirus jelas merupakan penyebab diare akut yang paling sering diidentifikasi pada anak dalam komunitas tropis dan iklim sedang.13 Diare dapat disebabkan oleh alergi atau intoleransi makanan tertentu seperti susu, produk susu, makanan asing terdapat individu tertentu yang pedas atau tidak sesuai kondisi usus dapat pula disebabkan oleh keracunan makanan dan bahanbahan kimia. Beberapa macam obat, terutama antibiotika dapat juga menjadi penyebab diare. Antibiotika akan menekan flora normal usus sehingga organisme yang tidak biasa atau yang kebal antibiotika akan berkembang bebas.7,14 Di samping itu sifat farmakokinetik dari obat itu sendiri juga memegang peranan penting. Diare juga berhubungan dengan penyakit lain misalnya malaria, schistosomiasis, campak atau pada infeksi sistemik lainnya misalnya, pneumonia, radang tenggorokan, dan otitis media.4,7

Patofisiologi
Menurut patofisiologinya diare dibedakan dalam beberapa kategori yaitu diare osmotik, sekretorik dan diare karena gangguan motilitas usus. Diare osmotik terjadi karena terdapatnya bahan yang tidak dapat diabsorpsi oleh usus akan difermentasi oleh bahteri usus sehingga tekanan osmotik di lumen usus meningkat yang akan menarik cairan. Diare sekretorik terjadi karena toxin dari bakteri akan menstimulasi c AMP dan cGMP yang akan menstimulasi sekresi cairan dan elektrolit. Sedangkan diare karena gangguan motilitas usus terjadi akibat adanya gangguan pada kontrol otonomik,misal pada diabetik neuropathi, post vagotomi, post reseksi usus serta hipertiroid.7

Manifestasi kinis
Diare menyebabkan hilangnya sejumlah besar air dan elektrolit dan sering disertai dengan asidosis metabolik karena kehilangan basa. Dehidrasi dapat diklasifikasikan berdasarkan defisit air dan atau keseimbangan elektrolit. Dehidrasi ringan bila penurunan berat badan kurang dari 5%,dehidrasi sedang bila penurunan berat badan antara 5%-10% dan dhidrasi berat bila penurunan lebih dari 10%.7,15

Derajat Dehidrasi

Gejala & Tanda Tanpa Dehidrasi Dehidrasi Ringan -Sedang Dehidrasi Berat

Keadaan Umum Baik, Sadar Gelisah Rewel

Mata Normal Cekung

Mulut/ Lidah Basah Kering Sangat kering

Rasa Haus

Kulit

% turun Estimasi def. BB cairan 50 % 50 100 % >100 %

Letargik, Kesadaran Sangat cekung Menurun dan kering

Minum Normal, Dicubit kembali <5 Tidak Haus cepat Tampak Kembali 5 10 Kehausan lambat Sulit, tidak bisa Kembali sangat >10 minum lambat

Sumber : Sandhu 200116

Berdasarkan konsentrasi Natrium plasma tipe dehidrasi dibagi 3 yaitu : dehidrasi hiponatremia ( < 130 mEg/L ), dehidrasi iso-natrema ( 130m 150 mEg/L ) dan dehidrasi hipernatremia ( > 150 mEg/L ). Pada umunya dehidrasi yang terjadi adalah tipe iso natremia (80%) tanpa disertai gangguan osmolalitas cairan tubuh, sisanya 15 % adalah diare hipernatremia dan 5% adalah diare hiponatremia. Kehilangan bikarbonat bersama dengan diare dapat menimbulkan asidosis metabolik dengan anion gap yang normal ( 8-16 mEg/L), biasanya disertai hiperkloremia. Selain penurunan bikarbonat serum terdapat pula penurunan pH darah kenaikan pCO2. Hal ini akan merangsang pusat pernapasan untuk meningkatkan kecepatan pernapasan sebagai upaya meningkatkan eksresi CO2 melalui paru ( pernapasan Kussmaul ) Untuk pemenuhan kebutuhan kalori terjadi pemecahan protein dan lemak yang mengakibatkan meningkatnya produksi asam sehingga menyebabkan turunnya nafsu makan bayi. Keadaan dehidrasi berat dengan hipoperfusi ginjal serta eksresi asam yang menurun dan akumulasi anion asam secara bersamaan menyebabkan berlanjutnya keadaan asidosis.17 Kadar kalium plasma dipengaruhi oleh keseimbangan asam basa , sehingga pada keadaan asidosis metebolik dapat terjadi hipokalemia. Kehilangan kalium juga melalui cairan tinja dan perpindahan K+ ke dalam sel pada saat koreksi asidosis dapat pula menimbulkan hipokalemia. Kelemahan otot merupakan manifestasi awal dari hipokalemia, pertama kali pada otot anggota badan dan otot pernapasan. Dapat terjadi arefleks, paralisis dan kematian karena kegagalan pernapasan. Disfungsi otot harus menimbulkan ileus paralitik, dan dilatasi lambung. EKG mnunjukkan gelombang T yang mendatar atau menurun dengan munculnya gelombang U. Pada ginjal kekurangan K+ mengakibatkan perubahan vakuola dan epitel tubulus dan menimbulkan sklerosis ginjal yang berlanjut menjadi oliguria dan gagal ginjal.7

Penatalaksanaan
Pengantian cairan dan elektrolit merupakan elemen yang penting dalam terapi efektif diare akut.6 Beratnya dehidrasi secara akurat dinilai berdasarkan berat badan yang hilang sebagai persentasi kehilangan total berat badan dibandingkan berat badan sebelumnya sebagai baku emas.18 Pemberian terapi cairan dapat dilakukan secara oral atau parateral. Pemberian secara oral dapat dilakukan untuk dehidrasi ringan sampai sedang dapat menggunakan pipa nasogastrik, walaupun pada dehidrasi ringan dan sedang. Bila diare profus dengan pengeluaran air tinja yang banyak ( > 100 ml/kgBB/hari ) atau muntah hebat (severe vomiting) sehingga penderita tak dapat minum sama sekali, atau kembung yang sangat hebat (violent meteorism) sehingga upaya rehidrasi oral tetap akan terjadi defisit maka dapat dilakukan rehidrasi parenteral walaupun sebenarnya rehidrasi parenteral dilakukan hanya untuk dehidrasi berat dengan gangguan sirkulasi15. Keuntungan upaya terapi oral karena murah dan dapat diberikan dimana-mana. AAP merekomendasikan cairan rehidrasi oral (ORS) untuk rehidrasi dengan kadar natrium berkisar antara 75-90 mEq/L dan untuk pencegahan dan pemeliharaan dengan natrium antara 40-60mEq/L 11 Anak yang diare dan tidak lagi dehidrasi harus dilanjutkan segera pemberian makanannya sesuai umur6.

a. Dehidrasi Ringan

Sedang

Rehidrasi pada dehidrasi ringan dan sedang dapat dilakukan dengan pemberian oral sesuai dengan defisit yang terjadi namun jika gagal dapat diberikan secara intravena sebanyak : 75 ml/kg bb/3jam. Pemberian cairan oral dapat dilakukan setelah anak dapat minum sebanyak 5ml/kgbb/jam. Biasanya

dapat dilakukan setelah 3-4 jam pada bayi dan 1-2 jam pada anak . Penggantian cairan bila masih ada diare atau muntah dapat diberikan sebanyak 10ml/kgbb setiap diare atau muntah.17

Secara ringkas kelompok Ahli gastroenterologi dunia memberikan 9 pilar yang perlu diperhatikan dalam penatalaksanaan diare akut dehidrasi ringan sedang pada anak, yaitu12 : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Menggunakan CRO ( Cairan rehidrasi oral ) Cairan hipotonik Rehidrasi oral cepat 3 4 jam Realiminasi cepat dengan makanan normal Tidak dibenarkan memberikan susu formula khusus Tidak dibenarkan memberikan susu yang diencerkan ASI diteruskan Suplemen dnegan CRO ( CRO rumatan ) Anti diare tidak diperlukan

b. Dehidrasi Berat Penderita dengan dehidrasi berat, yaitu dehidrasi lebih dari 10% untuk bayi dan anak dan menunjukkan gangguan tanda-tanda vital tubuh ( somnolen-koma, pernafasan Kussmaul, gangguan dinamik sirkulasi ) memerlukan pemberian cairan elektrolit parenteral. Penggantian cairan parenteral menurut panduan WHO diberikan sebagai berikut 12,15,17 : Usia <12 bln: 30ml/kgbb/1jam, selanjutnya 70ml/kgbb/5jam Usia >12 bln: 30ml/kgbb/1/2-1jam, selanjutnya 70ml/kgbb/2-2 jam Walaupun pada diare terapi cairan parenteral tidak cukup bagi kebutuhan penderita akan kalori, namun hal ini tidaklah menjadi masalah besar karena hanya menyangkut waktu yang pendek. Apabila penderita telah kembali diberikan diet sebagaimana biasanya . Segala kekurangan tubuh akan karbohidrat, lemak dan protein akan segera dapat dipenuhi. Itulah sebabnya mengapa pada pemberian terapi cairan diusahakan agar penderita bila memungkinkan cepat mendapatkan makanan / minuman sebagai biasanya bahkan pada dehidrasi ringan sedang yang tidak memerlukan terapi cairan parenteral makan dan minum tetap dapat dilanjutkan.18

Pemilihan jenis cairan

Cairan Parenteral dibutuhkan terutama untuk dehidrasi berat dengan atau tanpa syok, sehingga dapat mengembalikan dengan cepat volume darahnya, serta memperbaiki renjatan hipovolemiknya. Cairan Ringer Laktat (RL) adalah cairan yang banyak diperdagangkan dan mengandung konsentrasi natrium yang tepat serta cukup laktat yang akan dimetabolisme menjadi bikarbonat. Namun demikian kosentrasi kaliumnya rendah dan tidak mengandung glukosa untuk mencegah hipoglikemia. Cairan NaCL dengan atau tanpa dekstrosa dapat dipakai, tetapi tidak mengandung elektrolit yang dibutuhkan dalam jumlah yang cukup. Jenis cairan parenteral yang saat ini beredar dan dapat memenuhi kebutuhan sebagai cairan pengganti diare dengan dehidrasi adalah Ka-EN 3B.16 Sejumlah cairan rehidrasi oral dengan osmolaliti 210 268 mmol/1 dengan Na berkisar 50 75 mEg/L, memperlihatkan efikasi pada diare anak dengan kolera atau tanpa kolera.19 Komposisi cairan Parenteral dan Oral :

NaCl 0,9 % NaCl 0,45 %+D5 NaCl 0,225%+D5 Riger Laktat Ka-En 3B Ka-En 3B Standard WHOORS Reduced osmalarity WHO-ORS EPSGAN recommendatio n

CIOsmolalitas(mOsm/L Glukosa(g/L Na+(mEq/L K+(mEq/L Basa(mEq/L (mEq/L ) ) ) ) ) ) 308 154 154 428 253 273 290 264 311 245 50 50 77 38,5 130 50 30 90 75 77 38,5 109 50 28 80 65

4 20 8

Laktat 28 Laktat 20 Laktat 10 Citrat 10 Citrat 10

27 38 111 70

20 20 20

213

60

60

70

Citrat 3

Komposisi elektrolit pada diare akut :

Komposisi rata-rata elektrolit mmol/L Macam Diare Kolera Dewasa Diare Kolera Balita Diare Non Kolera Balita Na 140 101 56 K 13 27 26 Cl 104 92 55 HCO3 44 32 14

Sumber : Ditjen PPM dan PLP,199920

Mengobati kausa Diare

Tidak ada bukti klinis dari anti diare dan anti motilitis dari beberapa uji klinis.18 Obat anti diare hanya simtomatis bukan spesifik untuk mengobati kausa, tidak memperbaiki kehilangan air dan elektrolit serta menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan. Antibiotik yang tidak diserap usus seperti streptomisin, neomisin, hidroksikuinolon dan sulfonamid dapat memperberat yang resisten dan menyebabkan malabsorpsi.21 Sebagian besar kasus diare tidak memerlukan pengobatan dengan antibiotika oleh karena pada umumnya sembuh sendiri (self limiting).12 Antibiotik hanya diperlukan pada sebagian kecil penderita diare misalnya kholera shigella, karena penyebab terbesar dari diare pada anak adalah virus (Rotavirus). Kecuali pada bayi berusia di bawah 2 bulan karena potensi terjadinya sepsis oleh karena bakteri mudah mengadakan translokasi kedalam sirkulasi, atau pada anak/bayi yang menunjukkan secara klinis gajala yang berat serta berulang atau menunjukkan gejala diare dengan darah dan lendir yang jelas atau segala sepsis15. Anti motilitis seperti difenosilat dan loperamid dapat menimbulkan paralisis obstruksi sehingga terjadi bacterial overgrowth, gangguan absorpsi dan sirkulasi.21 Beberapa antimikroba yang sering dipakai antara lain 15,18

Kolera : Tetrasiklin 50mg/kg/hari dibagi 4 dosis (2 hari) Furasolidon 5mg/kg/hari dibagi 4 dosis (3 hari)

Shigella : Trimetroprim 5-10mg/kg/hari Sulfametoksasol 25mg/kg/hari Diabgi 2 dosis (5 hari) Asam Nalidiksat : 55mg/kg/hari dibagi 4 (5 hari)

Amebiasis: Metronidasol 30mg/kg/hari dibari 4 dosis 9 5-10 hari) Untuk kasus berat : Dehidro emetin hidrokhlorida 1-1,5 mg/kg (maks 90mg)(im) s/d 5 hari tergantung reaksi (untuk semua umur)

Giardiasis : Metronidasol 15mg.kg/hari dibagi 4 dosis ( 5 hari )

Antisekretorik - Antidiare
Salazer lindo E dkk 22 dari Department of Pedittrics, Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima,Peru, melaporkan bahwa pemakaian Racecadotril ( acetorphan ) yang merupakan enkephalinace inhibitor dengan efek anti sekretorik serta anti diare ternyata cukup efektif dan aman bila diberikan pada anak dengan diare akut oleh karena tidak mengganggu motilitas usus sehingga penderita tidak kembung .Bila diberikan bersamaan dengan cairan rehidrasi oral akan memberikan hasil yang lebih baik bila dibandingkan dengan hanya memberikan cairan rehidrasi oral saja .Hasil yang sama juga didapatkan oleh Cojocaru dkk dan cejard dkk.untuk pemakaian yang lebih luas masih memerlukan penelitian lebih lanjut yang bersifat multi senter dan melibatkan sampel yang lebih besar.23

Probiotik
Probiotik merupakan bakteri hidup yang mempunyai efek yang menguntungkan pada host dengan cara meningkatkan kolonisasi bakteri probiotik didalam lumen saluran cerna sehingga seluruh epitel mukosa usus telah diduduki oleh bakteri probiotik melalui reseptor dalam sel epitel usus. Dengan mencermati penomena tersebut bakteri probiotik dapat dipakai dengan cara untuk pencegahan dan pengobatn diare baik yang disebabkan oleh Rotavirus maupun mikroorganisme lain, speudomembran colitis maupun diare yang disebabkan oleh karena pemakaian antibiotika yang tidak rasional rasional (antibiotik asociatek diarrhea ) dan travellers,s diarrhea. 14,15,24

Terdapat banyak laporan tentang penggunaan probiotik dalam tatalaksana diare akut pada anak. Hasil meta analisa Van Niel dkk 25 menyatakan lactobacillus aman dan efektif dalam pengobatan diare akut infeksi pada anak, menurunkan lamanya diare kira-kira 2/3 lamanya diare, dan menurunkan frekuensi diare pada hari ke dua pemberian sebanyak 1 2 kali. Kemungkinan mekanisme efekprobiotik dalam pengobatan diare adalah : Perubahan lingkungan mikro lumen usus, produksi bahan anti mikroba terhadap beberapa patogen, kompetisi nutrien, mencegah adhesi patogen pada anterosit, modifikasi toksin atau reseptor toksin, efektrofik pada mukosa usus dan imunno modulasi.14,24

Mikronutrien
Dasar pemikiran pengunaan mikronutrien dalam pengobatan diare akut didasarkan kepada efeknya terhadap fungsi imun atau terhadap struktur dan fungsi saluran cerna dan terhadap proses perbaikan epitel seluran cerna selama diare. Seng telah dikenali berperan di dalam metallo enzymes, polyribosomes , selaput sel, dan fungsi sel, juga berperan penting di dalam pertumbuhan sel dan fungsi kekebalan .19 Sazawal S dkk 26 melaporkan pada bayi dan anak lebih kecil dengan diare akut, suplementasi seng secara klinis penting dalam menurunkan lama dan beratnya diare. Strand 27 Menyatakan efek pemberian seng tidak dipengaruhi atau meningkat bila diberikan bersama dengan vit A. Pengobatan diare akut dengan vitamin A tidak memperlihatkan perbaikan baik terhadap lamanya diare maupun frekuensi diare. 19 Bhandari dkk 28 mendapatkan pemberian vitamin A 60mg dibanding dengan plasebo selama diare akut dapat menurunkan beratnya episode dan risiko menjadi diare persisten pada anak yang tidak mendapatkan ASI tapi tidak demikian pada yang mendapat ASI.

Mencegah / Menanggulangi Gangguan Gizi

Amatlah penting untuk tetap memberikan nutrisi yang cukup selama diare, terutama pada anak dengan gizi yang kurang. Minuman dan makanan jangan dihentikan lebih dari 24 jam, karena pulihnya mukosa usus tergantung dari nutrisi yang cukup.Bila tidak makalah ini akan merupakan faktor yang memudahkan terjadinya diare kronik29 Pemberian kembali makanan atau minuman (refeeding) secara cepat sangatlah penting bagi anak dengan gizi kurang yang mengalami diare akut dan hal ini akan mencegah berkurangnya berat badan lebih lanjut dan mempercepat kesembuhan. Air susu ibu dan susu formula serta makanan pada umumnya harus dilanjutkan pemberiannya selama diare penelitian yang dilakukan oleh Lama more RA dkk30 menunjukkan bahwa suplemen nukleotida pada susu formula secara signifikan mengurangi lama dan beratnya diare pada anak oleh karena nucleotide adalah bahan yang sangat diperlukan untuk replikasi sel termasuk sel epitel usus dan sel imunokompeten. Pada anak lebih besar makanan yang direkomendasikan meliputi tajin ( beras, kentang, mi, dan pisang) dan gandum ( beras,

gandum, dan cereal). Makanan yang harus dihindarkan adalah makanan dengan kandungan tinggi, gula sederhana yang dapat memperburuk diare seperti minuman kaleng dan sari buah apel. Juga makanan tinggi lemak yang sulit ditoleransi karena karena menyebabkan lambatnya pengosongan lambung.31

Pemberian susu rendah laktosa atau bebas laktosa diberikan pada penderita yang menunjukkan gejala klinik dan laboratorium intoleransi laktosa. Intoleransi laktosa berspektrum dari yang ringan sampai yang berat dan kebanyakan adalah tipe yang ringan sehingga cukup memberikan formula susu biasanya diminum dengan pengenceran oleh karena intoleransi laktosa ringan bersifat sementara dan dalam waktu 2 3 hari akan sembuh terutama pada anak gizi yang baik. Namun bila terdapat intoleransi laktosa yang berat dan berkepanjangan tetap diperlukan susu formula bebas laktosa untuk waktu yang lebih lama. Untuk intoleransi laktosa ringan dan sedang sebaiknya diberikan formula susu rendah laktosa. Sabagaimana halnya intoleransi laktosa, maka intoleransi lemak pada diare akut sifatnya sementara dan biasanya tidak terlalu berat sehingga tidak memerlukan formula khusus.Pada situasi yang memerlukan banyak energi seperti pada fase penyembuhan diare, diet rendah lemak justru dapat memperburuk keadaan malnutrisi dan dapat menimbulkan diare kronik 32

Menanggulangi Penyakit Penyerta

Anak yang menderita diare mungkin juga disertai dengan penyakit lain. Sehingga dalam menangani diarenya juga perlu diperhatikan penyakit penyerta yang ada. Beberapa penyakit penyerta yang sering terjadi bersamaan dengan diare antara lain : infeksi saluran nafas, infeksi susunan saraf pusat, infeksi saluran kemih, infeksi sistemik lain (sepsis,campak ), kurang gizi, penyakit jantung dan penyakit ginjal 33.

Kesimpulan

Diare masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang utama, karena masih tingginya angka kesakitan dan kematian. Penyebab utama diare akut adalah infeksi Rotavirus yang bersifat self limiting sehingga tidak memerlukan pengobatan dengan antibiotika. Pemakaian antibitika hanya untuk kasus-kasus yang diindikasikan.Masalah utama diare akut pada anak berkaitan dengan risiko terjadinya dehidrasi. Upaya rehidrasi menggunakan cairan rehidrasi oral merupakan satu-satunya pendekatan terapi yang paling dianjurkan. Penggantian cairan dan elektrolit merupakan elemen yang penting dalam terapi diare akut. Pemakaian anti sekretorik,probiotik, dan mikronutrien dapat memperbaiki frekuensi dan lamanya diare. Hal lain yang perlu diperhatikan adalah pemberian makanan atau nutrisi yang cukup selama diare dan mengobati penyakit penyerta.

Diare Persisten pada Anak

Oleh : Dr. Deddy Satriya Putra, SpA
( Ilmu Kesehatan Anak RSUD Arifin Achmad / FK UNRI )

Pendahuluan
Diare persisten merupakan penyebab penting kematian pada anak di negara berkembang. Kemudian karena diare berhubungan dengan diare persisten yang semakin meningkat pada pertengahan tahun 1980-an. Organisasi Kesehatan Dunia mengakui bahwa usaha untuk mengendalikan diare persisten belumlah cukup. Beberapa studi sejak itu telah dilakukan untuk dapat merumuskan strategi penatalaksanaan dan pengendalian diare persisten.1 Sekitar 10 15 % episode diare akut akan menjadi diare persisten yang sering menyebabkan status gizi memburuk dan meningkatkan kematian. Diare persisten menyebabkan 30 50 % dari semua kematian karena diare di negara berkembang.23 Makalah ini membahas : definisi, angka kejadian, etiologi, patofisiologi, patogenesis, diagnosis dan penatalaksanaan diare persisten

Definisi
Diare persisten didefinisikan sebagai berlanjutnya episode diare selama 14 hari atau lebih yang dimulai dari suatu diare cair akut atau berdarah (disentri)4. Kejadian ini sering dihubungkan dengan kehilangan berat badan dan infeksi non intestinal.5 Diare persisten tidak termasuk diare kronik atau diare berulang seperti penyakit sprue, gluten sensitive enteropathi dan penyakit Blind loop4. Walker-Smith mendefinisikan sebagai diare yang mulai secara akut tetapi bertahan lebih dari 2 minggu setelah onset akut6

Angka Kejadian
Dari 8 studi komunitas di Asia dan Amerika Latin didapati persentase diare persisten antara 3 sampai 23% dari seluruh kasus diare. Pada 7 studi lainnya insiden diare persisten sangat bervariasi. Di India insiden diare persisten per tahun sekitar 7 kasus tiap 100 anak yang berumur 4 tahun atau kurang dan 150 kasus di Brazil. Pada seluruh studi insiden tertinggi pada anak dibawah 2 tahun.1 WHO dan UNICEF memperkirakan pada tahun 1991 diare persisten terjadi 10% dari episode diare dengan kematian sebanyak 35% pada anak di bawah 5 tahun 1,6. Studi di Banglades, India, Peru dan Brazil mendapatkan kematian sekitar 45% atau 30-50% kematian dari diare persisten.1 Meskipun insiden diare persisten paling banyak terjadi pada anak di bawah 2 tahun, namun kematian sering terjadi pada anak 1 4 tahun dimana malnutrisi sering timbul. Hal ini dikarenakan kamatian oleh karena diare persisten sering berhubungan dengan malnutrisi.1,8 Tabel 1. Lamanya episode diare.1
Negara Indonesia Guatemala Peru Peru Bangladesh Bangladesh Bangladesh India Persentase lamanya episode diare (%) 1-7 hari 8-14 hari >14 hari 83 14 4 53 27 19 79 14 7 88 9 3 66 21 14 71 22 7 50 27 23 35 55 10

Tabel 2 Insiden diare persisten ( 100 anak/tahun) berdasarkan kelompok umur.1

Negara India Nepal Peru Bangladesh Bangladesh Bangladesh Brazil

<1 thn. 31 15 31 75 58 64 171

1 tahun 9 17 22 25 57 74 216

Kelompok Umur 2 tahun 3 tahun 6 2 12 10 16 29 28 55 39 67 43 160 90

4 tahun 1 10 6 33 43 60

0-4 thn. 7 14 26 34 48 59 150

Etiologi
Sejumlah studi telah mencoba menemukan patogen utama yang berhubungan dengan diare persisten. Informasi ini berguna untuk meramalkan perjalanan penyakit dan membantu memutuskan apakah perlu pemakaian antibiotik.1,3 Empat studi di India, Bangladesh dan Peru menemukan bahwa Rotavirus, Aeromonas, Campylobacter, Shigella dan Giardia Lamblia sama seringnya pada diare akut dan diare persisten. Cryptosporidium lebih sering pada diare persisten dibanding diare akut di Bangladesh. Bukti dari beberapa studi menyatakan bahwa Entero-adherent E Coli terutama dihubungkan dengan diare persisten1,8. Studi Ashraf, dkk di Bangladesh mendapatkan bakteri patogen dari isolasi feses berupa Diaregenic E coli sebesar 66% (ETEC,EAEC dan EPEC) diikuti C jejuni 32%.9 Terdapat banyak bakteri, virus dan parasit sebagai penyebab diare karena infeksi, sejumlah patogen baru memperlihatkan agen penyebab diare yang sering ditemukan. Tabel 3. Penyejuk infeksi diare
Enteropathogen Virus Rotavirus Enteric adenovirus (types 40.41) Calicivirus Astrovirus Cytomegalovirus Bakteri Vibrio cholera and other vibrios Enterotoxigenik E coli (ETEC) Enteropathogenic E coli (EPEC) Enteroaggregative E coli (EAggEC) Enteroinavsive E coli (EIEC) Enterohaemorraghic E coli (EHEC) Shigella spp Salmonella spp Campylobacter spp Yersinia spp Clostridium defficile Mycobacterium tuberculosis Protozoa Giardia intestinalis Cryptosporidium parvum Microsporidia Isospora belli Cyclospora cayetanensis Entamoeba histolytica Balantidium coli Diare Akut + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Disentry + + + + + + + + + + + + + + + Diare persisten + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Helminths Strongyloides stercoralis Schistosoma spp Sumber 10

Patofisiologi dan Patogenesis

Diare persisten menyebabkan berlanjutnya kerusakan mukosa dan lambatnya perbaikan kerusakan mukosa yang menyebabkan gangguan absorpsi dan sekresi abnormal dari solute dan air.4,11 Proses ini disebabkan oleh infeksi, malnutrisi, atau intoleransi PASI (non human milk) secara terpisah atau bersamaan. Patofisiologi Diare Persisten Infeksi usus sebelumnya Kurang Energi Protein (KEP) Intoleransi non Human Milk (PASI Intoleransi Lakosa Intoleransi protein susu sapi Sumber 12 Infeksi parenteral sebagai penyakit penyerta atau sebagai komplikasi seperti campak, otitis media akut, infeksi saluran kencing dan pneumonia dapat menyebabkan gangguan imunitas. Menurunnya imunitas yang disebabkan faktor etiologi seperti pada shingellosis, dan rotavirus yang diikuti enteropathi hilang protein, Kurang Energi Protein (KEP) dan kerusakan mukosa sendiri yang merupakan pertahanan lokal saluran cerna.3,4,13 KEP menyebabkan diare menjadi lebih berat dan lama karena lambatnya perbaikan mukosa usus.14 Pasien KEP secara histologi memiliki mukosa usus yang tipis, penumpulan mikrovili mukosa dan indek mitosis yang rendah sehingga mengganggu absorpsi makanan. Diare persisiten sering berhubungan atau bersamaan dengann intoleransi laktosa dan protein susu sapi, tapi angka kejadian sebenarnya tidak diketahui.4 Intoleransi laktosa dan protein susu sapi dapat terjadi secara terpisah atau bersamaan. Kedua keadaan ini muncul sekunder karena kerusakan mukosa usus akibat infeksi, KEP atau reaksi alergi protein susu sapi atau protein lain.12 Beberapa penelitian berbasis rumah sakit di India dan Brazil mendapatkan 28 64 % bayi KEP dengan diare persiten mengalami intoleransi laktosa dan 7 35 % dengan intoleransi protein susu sapi.15,16,17 Titik sentral patogenesis diare persisten adalah kerusakan mukosa usus yang pada tahap awal disebabkan oleh etiologi diare akut. Berbagai faktor resiko melalui interaksi timbal balik menyebabkan rehabilitasi kerusakan mukosa terhambat dan memperberat kerusakan.13 Faktor resiko tersebut adalah usia penderita, karena diare persisten ini umumnya terjadi pada tahun pertama kehidupan dimana pada saat itu pertumbuhan dan pertambahan berat badan bayi berlangsung cepat. Berlanjutnya paparan etiologi diare akut seperti infeksi Giardia yang tidak terdeteksi dan infeksi shinggella yang resisten ganda terhadap antibiotik dan infeksi sekunder karena munculnya C. Defficile akibat terapi antibiotika. Infeksi oleh mikro organisme tertentu dapat menimbulkan bakteri tumbuh lampau yang menyebabkan kerusakan mukosa usus karena hasil metaboliknya yang bersifak toksik, sehingga terjadi gangguan penyerapan dan bakteri itu sendiri berkompetisi mendapatkan mikronutrien. Gangguan gizi yang terjadi sebelum sakit akan bertambah berat karena berkurangnya masukan selama diare dan bertambahnya kebutuhan serta kehilangan nutrien melalui usus. Gangguan gizi tidak hanya mencakup makronutrien tetapi juga mikronutrien seperti difisiensi Vitamin A dan Zinc. Faktor resiko lain berupa pemberian jenis makanan baru dan menghentikan pemberian makanan selama diare akut, menghentikan atau tidak memberikan ASI sebelum dan selama diare akut dan pemberian PASI selama diare akut.4,12,13

Diagnosis
Pasien dengan diare persisten melakukan pemeriksaan lebih lanjut berupa mikroskopis dan kultur feses. Pemeriksaan ini merupakan pilihan pertama. Tiga sampel feses harus dilihat dibawah mikroskop cahaya terhadap parasit oleh yang berpengalaman dan kemudian dilakukan kultur bakteri pathogen. Pemeriksaan antibodi berguna untuk konfirmasi atau mendukung pemeriksaan lain terhadap infeksi tertentu. Serum antibodi spesifik terdapat pada 80 90 % penderita amobiasis infasif, antibodi juga berguna terhadap infeksi yersinia interocolica, namun memerlukan waktu 10 14 hari guna mendapat hasilnya. Kit ELISSA untuk strongiloides dan Schistosoniasis dapat diperoleh secara luas dan digunakan skrening pertama dan terutama bagi pelancong baru kembali dari daerah indemik. Endoskopi kolon berguna jika hasil kultur dan mikroskopis feses negatif dan disentri atau diare masih berlangsung. Pemeriksaan ini berguna untuk membedakan positif infeksi atau Inflammatory Bowel Disease (IBD). Ulserasi yang menyebar dapat terjadi pada amobiasis dan tuberkulosa kolon dan sulit dibedakan dengan ulserasi karena penyakit Crohn. Psudomembran pada colon secara umum disebabkan oleh infeksi C.Dificille tetapi dapat juga ditemukan pada kolitis iskemik. Biopsi colon dapat mendeteksi adanya histolitica, cytomegalovirus, dan telur Schistosoma spp.

Jika biopsi mukosa colon dibaca dalam waktu 24 - 72 jam pertama, secara histologi dapat dilihat adanya infeksi berupa edema mukosa, mengecilnya kelenjar-kelenjar dan infiltrat inflasi akut. Tetapi jika melebihi waktu diatas akan sangat susah untuk membedakan kolitis infeksi dengan IBD non spesifik. Biopsi dapat mengungkapkan C. Defficile pseudomembran dan perkijuan granuloma dari tuberkulosa.10

Tatalaksana
Pemberian makan merupakan bagian esensial dalam tatalaksana diare persisten untuk menghindari dampak diare persisten terhadap status gizi dan mempertahankan hidrasi. Hidrasi dipertahankan dengan pemberian tambahan cairan dan cairan rehidrasi oral jika diperlukan. Kadang diperlukan pemberian cairan intravena bila gagal pemberian oral.4 Diare persisten akan mempengaruhi status gizi karena penurunan masukan makanan, gangguan penyerapan makanan, kehilangan zat gizi dari dalam tubuh melalui kerusakan saluran cerna dan meningkatnya kebutuhan energi oleh karena demam dan untuk perbaikan saluran cerna. Pemberian Air Susu Ibu (ASI) harus dilanjutkan selama diare berlangsung.1,4 Ada dua kunci dalam tatalaksana pemberian makan pada anak dengan diare persisten.1 1.Rencana laktosa dengan mengurangi jumlah susu formula dalam diet. Anak dengan diare persisten mungkin tidak toleran dengan susu sapi karena ketidak mampuan memecah laktosa, kemudian laktosa akan melewati usus halus dan menarik cairan kelumen usus sehingga akan memperberat diare. Hal ini dapat dihindari dengan mengurangi masukan laktosa sekitar 2-3 gr/kg/hari (30-50 ml/kg/hari susu sapi murni) dan mencampurkan dengan sereal. Cara lain dengan metode tradisional seperti pembuatan yoghurt mungkin efektif untuk sebagian pasien, jika tidak, maka susu soya dapat dicoba.1,4 Ashraf dkk dalam penelitiannya melaporkan 107 anak umur 4 23 bulan dengan diare persisten 57% membaik setelah diberikan diet rendah laktosa, 36% Membaik dengan diet bebas laktosa dan sukrosa, 4% dengan diet berisikan ayam, minyak kedele dan glukosa dan 2% membaik dengan progestimil.9

2.Pastikan anak mendapat makanan yang cukup.

Rekomendasi tatalaksana pemberian makan harus didasarkan kepada harga yang tidak mahal, mudah didapat, diterima secara kultural dan mudah disajikan di rumah.1 Untuk bayi diatas 6 bulan pemberian makanan lokal yang mengandung kalori tinggi dan lumat yang secara kultural dapat diterima. Diet pilihan lainnya berupa bubur ayam dapat dicoba. Vitamin seperti asam folat dan B12 serta mineral seperti zinc mungkin membantu dalam perbaikan usus dan meningkatkan sistim imun.1,4 Banyak acuan dan cara pemberian makanan pada penderita diare persisten. Makanan dapat diberikan dalam bentuk padat atau cair, alami atau hidrolisat atau produk nutrisi elemental sintesis, kontinue atau intermiten, diberikan secara oral atau melalui pipa lambung atau secara parenteral. Nutrisi enteral harus merupakan prioritas walaupun terjadi peningkatan volume dan frekuensi depekasi.13 Studi evaluasi efikasi makanan lokal dalam penatalaksanaan diare persisten yang dilakukan oleh Applied Diarrhoeal Disease Research Project dan WHO telah dilakukan di enam negara. Studi ini didasarkan pada prinsip, mengurangi proporsi laktosa di dalam diet untuk diare persisten. Anak-anak di Pakistan diberi suatu diet khitchri (Beras dan tanaman kacang-kacangan lentil yang dimasak dengan minyak.) dengan yoghurt, anak-anak di Peru, India, Vietnam dan Bangladesh diberi susu beras, dan anak-anak di Mexico diberi susu jagung. Anak anak yang tidak memperlihatkan perbaikan dengan makanan diatas diganti dengan pilihan kedua berupa makanan tanpa susu berupa beras yang dicampur dengan protein berupa ayam atau putih telur.7,18 Composition of Study Diets
Country Ingredients Energy Density (kcal/100gr) Protein (%) Laktosa (gr/150kcal)

Diet A Bangladesh India Mexico Pakistan Peru Vietnam Diet B Bangladesh India Mexico Pakistan Peru Vietnam

Rice milk sucrose oil Rice milk sucrose oil Maize milk sucrose oil Rice yogurt lentils (dhal) oil Rice milk sucrose oil Rice milk sucrose oil Rice egg white glucosa oil Rice chicken glucosa oil Rice chicken glucosa oil Rice chicken glucosa oil Rice egg white glucosa oil Rice chicken glucosa oil

87 87.96* 77 100 75 85 92 78 70 120 75 65

9.8 10.0 9.0 13.1 9.6 11.7 9.7 11.7 13.0 14.5 12.7 14.1

3.70 3.04 2.65 <1.80 3.67 2.54 0 0 0 0 0 0

*Energy Density Varied by age group Sumber8 Recommended Mikronutrien Intakes for Persisten Diarrhea and severe malnutrition
Intake for severe Malnutrition (mg/100kcal) Vitamin A Vitamin D Vitamin E Vitamin K Vitamin C Thiamin (B1) Riboflavin (B2) Niacin Vitamin B6 Folic acid Vitamin B12 Biotin Pantothenic Acid Potassium Calsium Phosphorus Magnesium Iron Zinc Coper Iodine Selenium Manganise 150 3 2.2 24 10 70 200 1 70 100 100 10 300 160 80 60 10 2 3 12 4.7 300 Intake for Persisten diarhea (mg/per day) 400 1600 10 40 5 20 15 20 40 160 0.7 2.8 0.8 3.2 9 36 14 50 200 0.7 2.8 20 80 3 12 800 3200 800 3200 80 320 10 - 40 14 70 280 20 80 1.25 6.0

Micronutrient

Sumber 8 Suplemen mikronutrient diberikan minimal dua kali kebutuhan sehari-hari vitamin dan mineral yang dicampur dengan makanan. Paling sedikit diberikan 6 kali perhari. Untuk mendapatkan 150 kcal /kg/hari dan tidak ada pembatasan makanan. Air sesuai dengan yang diinginkan dan ASI bebas diberikan kepada anak yang menyusui.7,13 Penelitian Abbas dkk mendapatkan bahwa absorbsi asam lemak rantai sedang tidak berpengaruh pada anak dengan diare persisten dan penambahan diet lemak pada tatalaksana diare persisten bermanfaat terhadap peningkatan masukan kalori dan kesembuhan.19 Antibiotik tidak selalu diberikan pada diare persisten kecuali pada patogen tertentu. Patogen spesifik penyebab diare persisten umumnya dapat diobati dengan pemberian antimikrobal sehingga dapat menurunkan berat dan lamanya

diare.9 Obat antimotilitas tidak direkomendasikan pada bayi dan anak karena mempunyai efek terhadap susunan saraf pusat dan dapat mendepresi pernapasan.10 Disamping antibitik sejumlah obat telah dicoba pada tatalaksana diare persisten. Cholestyramin dan bismuto subsalisilat terlihat bermanfaat pada beberapa studi tetapi tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin.1 Antimicrobial therapy of persistent infectious diarrhea
Enteropathogen Protozoa Giardia intestinalis Cryptosporidium parvum Cyclospora cayetanensis Isospora belli Microsporodial Encephalitozoon intestinalis Enterocytozoon bieneusi Entamoeba histolytica Balantidium coly Helminthes Strongyloides stercoralis Schistosoma spp S mansoni, S haematobium S japonicum Virus Cytomegalovirus Antimicrobial Theraphy Metronidazole ?Paromomycin TMP-SMX TMP-SMX ?Albendazole ?Atovaquone Metronidazol Dilaxanide furoate Mimetonidazole Albendazol Praziquantel Praziquantel Praziquantel Ganciclovir Foscarnet Maintenance therapy required Alternative (s) Tinidazole ?Nitazoxanide

?furazolidone Paromomicyn Tetracyclin Thiabendazole

Sumber 10

Kesimpulan
Diare persisten merupakan diare akut yang berlanjut lebih dari 14 hari. Diare persisten sering mengenai anak dibawah 2 tahun dan kematian sering mengenai pada anak berumur 1 4 tahun yang berhubungan dengan malnutrisi. Patogen penyebab diare persisten sama dengan diare akut. Beberapa faktor resiko dapat menyebabkan diare akut berlanjut menjadi daiare persisten. Tatalaksana diare persisten pada prinsipnya sama dengan diare akut yaitu mempertahankan hidrasi dan pemberian makanan guna menghindari dampak malnutrisi akan memperlambat proses penyembuhan.

Kepustakaan
1. WHO CDD Programme and The Applied Diarrhoeal Disease Research Project (ADDR).Clinical Updae : Persistent Diarrhoe 1992 2. Departemen Kesehatan RI Ditjen PPM & PLP Buku Ajar Diare 1995 : 93-98. 3. Black RE.Persistent diarrhea in children of develophing countries.Pediatric Infectious Disceases Journal 1993;12:751761 4. WHO/CDD Persistent diarrhea in developing contries; memorandum from a WHO meeting Bull World Health Organ 1988;66;709-17 5. World health organization. The treatment of diarrhea. A manual for physicians and other senior health workers WHO/CDR/95.3. 6. Walker-Smith JA Majasah Pediatric di bidang Gastroenterology Tropis dalam : Problem Gastroenterologi daerah Tropis, Ed edisi pertama Jakarta 2003: EGC hal 133-41 7. Wold Health Organization 1998. The Epidemiology and Etiology of Diarrhea. 8. Child Health Research Project.Synopsis : Persisten Diarrhea algorithm Oktober 1997 Number 1 9. Ashraf H, Ahmad S, Fuchs Journal of Tropical pediatrics;jun 2002;48.hal142-48 10. A C Casburn-Jones and M J G Farthing Management of infectious diarrhea Gut 2004;53;296-305

11. Sullivan PB Marsh MN Small intestinal mucosal histology in the syndrome of persistent diarrhea and malnutrition : areview.Acta suppl 1992;381:72-7 12. WHO/CHD /97.8:persistent diarrhea and breastfeeding.Geneven 1997 13. Badan koordinasi gastroenterology Anak Indonesia.Diare persisten dalam Tatalaksana Kasus Diare Bermasalah .Jakarta 1999.hal 11-9 14. Black RE: Brown KH,Becker S. Malnutrition is a detem lining factor in diarrheal duration,but not incidence:among young children in a longitudinal study in rural BangladeshAm j ClinNutr 1984;39;87-94 15. Arora NK,bhan MK,Ghai OP.Protracted diarrhea of infancy its etiology and management in 25 patient India Pediath 1981;18:272-8 16. Khoshoo V,Bhan M-Arora NK Sood D, Kwnar R, Stintzing G Leucocyte migration inhibition in cows milk protein intolerance.Acta Paediatr Scand 1986;75;308-12. 17. Thapa BR.Intractable diarrhea of infancy and its management : modified cost effective treatment .J Trap Pediarth 1994:40:157-61. 18. International Woking Group on persistent Diarrhea.Evaluation of an algorithm for the treatment of persistent diarrhea :a multicentre study : Bulletin of the world Heath Organization 1996;74 (5):478-489. 19. Abbas KA,Bilal R, Sajjad MI,Latif Z.Fat absorption in persistent diarrhea using 13C labeled trioctanoin tes.journal of Tropical Pediatrics; Apr 1999;45,hal87-94