Renal Cell Carcinoma

3. EPIDEMIOLOGI, ETIOLOGI DAN PATOLOGI

3.1 Kanker sel ginjal mewakili 2-3% dari semua kanker, dengan insiden tertinggi di
negara-negara barat. Selama dua decade terakhir kejadian RCC meningkat sekitar
2%, baik diseluruh dunia maupun di Eropa. Di negara-negara Eropa Barat kejadian
ini stabil selama decade terakhir. Pada tahun 2012, ada sekitar 84.400 kasus baru
RCC dan 34.700 kematian terkait kanker ginjal di Uni Eropa. Di Eropa, tingkat
kematian secara keseluruhan untuk RCC meningkat hingga awal 1990-an dan stabil
atau menurun setelahnya. Kematian telah menurun sejak 1980-an di negara-negara
Skandinavia dan sejak awal 1990-an di prancis, jerman, Austria, belanda dan italia.
Namun, dibeberapa negara Eropa (Kroasia, Estonia, Yunani, Irlandia, Slovakia),
angka kematian masih menunjukkan tren yang meningkat. Data dari Amerika
Serikat juga menunjukan peningkatan insiden.
Ada dominasi laki-laki 1,5:1, dengan insiden puncak antara 60 dan 70 tahun. Faktor
etiologi termasuk merokok, obesitas dan hipertensi. Memiliki kerabat tingkat
pertama dengan RCC juga meningkatkan risiko RCC. Sejumlah faktor lain yang
terkait dengan risiko RCC yang lebih tinggi atau lebih rendah termasuk kebiasaan
diet spesifik, paparan kerja terhadap karsinogen spesifik, asetaminofen dan obat
antiinflamasi nonsteroid non-aspirin [16], sayuran silangan, nefrolitiasi , dan
hepatitis virus. Namun, data dari literatur masih belum meyakinkan. Konsumsi
alkohol moderat tampaknya memiliki efek perlindungan untuk alasan yang tidak
diketahui. Profilaksis yang efektif termasuk menghindari merokok dan obesitas.
Karena peningkatan deteksi tumor dengan ultrasound (US) dan computed
tomography (CT), jumlah RCC yang didiagnosis secara kebetulan telah meningkat.
Tumor ini biasanya lebih kecil dan stadiumnya lebih rendah.

3.1.1 Ringkasan bukti dan rekomendasi

Ringkasan bukti LE
Factor resiko berat yang teridentifikasi termasuk merokok, 2a
obesitas dan hipertensi. Dianggap sebagai factor resiko utama
untuk RCC
Rekomendasi Grade
Pencegahan primer RCC, mengurangi merokok dan Strong 
menurunkan berat badan
3.2 Diagnosis histologis
Karsinoma sel ginjal terdiri dari spektrum luas entitas histopatologi yang dijelaskan
dalam klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) 2016. Ada tiga jenis RCC
utama: clear cell (ccRCC), papiler (pRCC - tipe I dan II) dan chromophobe
(chRCC). Klasifikasi tipe kanker sel ginjal telah dikonfirmasi oleh analisis
sitogenetik dan genetik . Karsinoma duktus kolektivus dan tumor ginjal lain yang
jarang terjadi dibahas dalam Bagian 3.3.
Diagnosis histologis meliputi, selain tipe RCC; evaluasi tingkat nuklir, fitur
sarcomatoid, invasi vaskular, nekrosis tumor, dan invasi sistem pengumpulan dan
lemak peri-renal, kategori pT atau bahkan pN. Sistem penilaian WHO/ISUP
(International Society of Urological Pathology) empat tingkat telah menggantikan
sistem penilaian Fuhrman.

3.2.1 Clear cell renal cell cancer

Secara keseluruhan, RCC sel jernih (ccRCC) dibatasi dengan baik dan kapsul
biasanya tidak ada. Permukaan potongan berwarna kuning keemasan, seringkali
dengan perdarahan dan nekrosis. Kehilangan kromosom 3p dan mutasi gen von
Hippel-Lindau (VHL) pada kromosom 3p25 sering ditemukan, termasuk gen
supresor tumor tambahan termasuk SETD2, BAP1, dan PBRM1; semua gen
diidentifikasi di dekat gen VHL dalam wilayah yang sering dihapus di ccRCC.
Secara umum, ccRCC memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan
pRCC dan chRCC bahkan setelah stratifikasi untuk stadium dan grade. Tingkat
kelangsungan hidup kanker spesifik (CSS) lima tahun adalah 91%, 74%, 67% dan
32% untuk TNM stadium I, II, III dan IV (pasien yang dirawat antara 1987-1998).
Untuk detail lebih lanjut, lihat Bagian 6.3 - Faktor histologis.

3.2.2 Papillary renal cell cancer

Papillary RCC (pRCC) adalah morfotipe RCC kedua yang paling sering ditemui.
RCC papiler secara tradisional dibagi menjadi dua jenis. pRCC tipe 1 dan 2, yang
terbukti berbeda secara klinis dan biologis; pRCC tipe 1 dikaitkan dengan
mengaktifkan mutasi germline MET dan pRCC tipe 2 dikaitkan dengan aktivasi
jalur NRF2-ARE dengan setidaknya tiga subtipe. Secara makroskopis, pRCC
berbatas tegas dengan pseudokapsul, berwarna kuning atau coklat, dan struktur
lunak. Dibandingkan dengan ccRCC, pRCC memiliki tingkat tumor terbatas organ
yang secara signifikan lebih tinggi (pT1-2N0M0) dan tingkat CSS lima tahun yang
lebih tinggi. RCC papiler tipe 1 lebih umum dan umumnya dianggap memiliki
prognosis yang lebih baik daripada pRCC tipe 2. Pertumbuhan sferis eksofitik,
perubahan pseudo-nekrotik dan kapsul semu adalah tanda khas pRCC tipe 1. Tumor
rapuh. Pada CT pasca-kontras, area sentral hipodens tumor yang dikelilingi oleh
jaringan tumor vital terlihat, disajikan sebagai margin peningkat kontras serpiginosa
pada CT.
3.2.3 Chromophobe (chRCC)
Secara keseluruhan, chRCC berwarna cokelat pucat, relatif homogen dan tangguh,
massa berbatas tegas tanpa kapsul. Chromophobe RCC tidak dapat dinilai (oleh
sistem penilaian Fuhrman), karena atypia nuklir bawaannya. Sistem penilaian
alternatif telah diusulkan, tetapi belum divalidasi. Hilangnya kromosom Y, 1, 2, 6,
10, 13, 17 dan 21 adalah perubahan genetik yang khas. Prognosisnya relatif baik,
dengan tingkat kelangsungan hidup bebas rekurensi (RFS) lima tahun yang tinggi,
dan CSS sepuluh tahun. Sistem Penilaian WHO/ISUP yang baru menggabungkan
tumor chromophobe oncocytic hybrid entitas sebelumnya dengan chRCC.

3.3 Tumor Ginjal Lainnya

Tumor ginjal lainnya merupakan sisa 10-15% dari tumor korteks ginjal. Ini
termasuk berbagai karsinoma yang tidak umum, sporadis, dan familial, beberapa
hanya baru-baru ini dijelaskan, serta sekelompok karsinoma yang tidak
diklasifikasikan. Ringkasan tumor-tumor ini disajikan pada Tabel 3.1, tetapi
beberapa tumor yang relevan secara klinis dan entitas yang sangat langka disebutkan
di bawah.

3.3.1 Carcinoma associated with end-stage renal disease; acquired cystic disease-
associated RCC

Perubahan degeneratif kistik (acquired cystic kidney disease [ACKD]) dan insiden
RCC yang lebih tinggi adalah ciri khas ESKD (penyakit ginjal stadium akhir).
Kanker sel ginjal pada ginjal stadium akhir asli ditemukan pada sekitar 4% pasien.
Risiko seumur hidup mereka mengembangkan RCC setidaknya sepuluh kali lebih
tinggi daripada populasi umum. Dibandingkan dengan RCC sporadis, RCC yang
terkait dengan ESKD umumnya multisentrik dan bilateral, ditemukan pada pasien
yang lebih muda (kebanyakan laki-laki), dan kurang agresif. Hasil yang relatif
lamban dari tumor pada ESKD adalah karena cara diagnosis dan jalur molekuler
spesifik terkait ACKD yang masih harus ditentukan. Meskipun spektrum histologis
tumor ESKD mirip dengan RCC sporadis, bentuk yang dominan adalah pRCC.
Tumor yang tersisa sebagian besar adalah ccRCC. Subtipe spesifik RCC yang
terjadi hanya pada ginjal stadium akhir telah digambarkan sebagai Acquired Cystic
Disease-related RCC (ACD-RCC) dengan perilaku klinis lamban, kemungkinan
karena deteksi dini pada pasien dengan ESKD pada tindak lanjut berkala.
3.3..2 Papillary Adenoma

Tumor ini memiliki arsitektur papiler atau tubular dengan tingkat nuklir rendah dan
mungkin berdiameter hingga 15 mm, atau lebih kecil, menurut klasifikasi WHO
2016

3.3.3 Hereditary Kidney Tumours

Lima sampai delapan persen RCC adalah keturunan; sampai saat ini ada sepuluh
sindrom RCC herediter yang diketahui, terkait dengan mutasi germline spesifik,
histologi RCC, dan komorbiditas. Sindrom RCC herediter sering disarankan oleh
riwayat keluarga, usia onset dan adanya lesi lain yang khas untuk masing-masing
sindrom. Usia rata-rata untuk RCC herediter adalah 37 tahun; 70% tumor RCC
herediter ditemukan di desil terendah (<46 tahun) dari semua tumor RCC. Tumor
ginjal herediter ditemukan pada entitas berikut: sindrom VHL, pRCC herediter,
sindrom Birt-Hogg-Dubé (lihat Hybrid oncocytoma-chromophobe carcinoma),
leiomyomatosis dan RCC herediter (HLRCC), tuberous sclerosis (TS), germline
succinate dehydrogenase (SDH). ) mutasi, sindrom kanker kolorektal non-poliposis,
sindrom tumor rahang hiperparatiroidisme, fosfatase dan tensin homolog (PTEN)
sindrom harartoma (PHTS), translokasi kromosom 3 konstitusional, dan ccRCC
nonsindromik familial. Karsinoma meduler ginjal dapat dimasukkan karena
hubungannya dengan hemoglobinopati herediter.

Pasien dengan sindrom kanker ginjal herediter mungkin memerlukan intervensi

bedah berulang. Pendekatan hemat nefron dengan waktu yang tepat
direkomendasikan dengan pengecualian sindrom Hereditary Leiomyomatosis and
RCC (HLRCC) dan succinate dehydrogenase (SDH), di mana pengawasan
direkomendasikan sampai tumor padat terbesar mencapai diameter 3 cm, untuk
mengurangi intervensi

Pengawasan aktif untuk VHL, BDH dan HPRCC harus, pada pasien individu,
mengikuti kinetika pertumbuhan, ukuran dan lokasi tumor daripada menerapkan
interval tindak lanjut tetap standar. Skrining rutin untuk lesi ginjal dan ekstra-ginjal
harus mengikuti pedoman internasional untuk sindrom ini. Perawatan multi-disiplin
dan terkoordinasi harus ditawarkan, jika sesuai.

Meskipun tidak turun-temurun, translokasi fusi somatik TFE3 dan TFEB dapat
mempengaruhi 15% pasien dengan RCC yang lebih muda dari 45 tahun dan 20-45%
dari anak-anak dan dewasa muda dengan RCC.
3.3.4 Angiomyolipoma
Angiomyolipoma (AML) adalah tumor mesenchymal jinak, yang dapat terjadi
secara sporadis, dan empat kali lebih sering terjadi pada wanita. Angiomyolipoma
juga terjadi pada tuberous sclerosis dan menyumbang sekitar 1% dari tumor yang
diangkat melalui pembedahan. Ultrasound, CT, dan magnetic resonance imaging
(MRI) sering mengarah pada diagnosis karena adanya jaringan adiposa. Biopsi
jarang berguna. Sebelum operasi, mungkin sulit untuk membedakan antara tumor sel
otot polos dan tumor epitel. Angiomyolipoma dapat ditemukan pada tuberous
sclerosis di kelenjar getah bening (LNs), tetapi tidak bermetastasis, dan memiliki
genesis multisentrik. Angiomyolipoma dapat disebabkan oleh pertumbuhan tipe
angiotrofik yang meluas ke vena ginjal atau vena cava inferior. Angiomyolipoma
dengan keterlibatan LN dan trombus tumor adalah jinak. Hanya AML epiteloid yang
berpotensi ganas. Angiomyolipoma memiliki tingkat pertumbuhan yang lambat dan
konsisten, dan morbiditas minimal. Komplikasi utama dari AML ginjal adalah
perdarahan retroperitoneal atau perdarahan ke dalam sistem pengumpulan urin, yang
dapat mengancam jiwa. Kecenderungan perdarahan berhubungan dengan komponen
angiogenik tumor yang meliputi pembuluh darah ireguler dan aneurisma. Faktor
risiko utama untuk perdarahan adalah ukuran tumor, tingkat komponen angiogenik,
dan adanya tuberous sclerosis. Indikasi intervensi adalah nyeri, perdarahan, atau
kecurigaan keganasan

3.3.4.1 Penanganan
Pengawasan aktif (AS) adalah opsi yang paling tepat untuk sebagian besar AML.
Faktor risiko untuk intervensi tertunda termasuk ukuran tumor > 4 cm dan gejala
saat diagnosis. Emboli arteri selektif (SAE) tampaknya menjadi pilihan lini pertama
yang digunakan untuk pengobatan aktif setelah AS dihentikan. Embolisasi arteri
selektif adalah pengobatan yang efisien untuk devaskularisasi AML, tetapi hanya
untuk pengurangan volume.
Meskipun SAE mengontrol perdarahan pada keadaan akut, SAE memiliki nilai
jangka panjang yang terbatas. Jika operasi dipilih, sebagian besar kasus AML dapat
dikelola dengan operasi hemat nefron konservatif (NSS), meskipun beberapa pasien
mungkin memerlukan nefrektomi lengkap. Ablasi frekuensi radio (RFA) dapat
menjadi pilihan juga. Volume AML dapat dikurangi dengan target mamalia
rapamycin (mTOR) inhibitor everolimus. Uji klinis fase II dan perluasan label
terbuka dari manajemen medis dengan everolimus pada AML yang tidak
memerlukan intervensi bedah, menunjukkan tingkat respons 81,6 (64,5%) (> 50%
atau pengurangan volume tumor 30%) pada minggu ke-96, mengkonfirmasikan
profil keamanan jangka panjang everolimus. Sirolimus dapat dikombinasikan
dengan operasi yang ditangguhkan.
3.3.4.2 Ringkasan
Berbagai tumor ginjal ada, dan sekitar 15% jinak. Semua lesi ginjal memerlukan
pemeriksaan untuk perilaku ganas.

4. STAGING AND CLASSIFICATION SYSTEMS

4.1 Staging
Sistem klasifikasi Tumor Node Metastasis (TNM) direkomendasikan untuk
penggunaan klinis dan ilmiah, tetapi memerlukan penilaian ulang terus menerus
dengan versi terbaru yang diterbitkan pada tahun 2017. Sebuah suplemen diterbitkan
pada tahun 2012 (Tabel 4.1), dan nilai prognostik terakhir dikonfirmasi dalam studi
tunggal dan multi-lembaga. Ukuran tumor, invasi vena, invasi kapsul ginjal,
keterlibatan adrenal, dan LN dan metastasis jauh termasuk dalam sistem klasifikasi
TNM (Tabel 4.1). Namun, beberapa ketidakpastian tetap ada:
• Subklasifikasi tumor T1 menggunakan potongan 4 cm mungkin tidak optimal pada
NSS untuk kanker terlokalisasi.
• Nilai stratifikasi ukuran tumor T2 telah dipertanyakan.
• Sejak versi 2002, tumor dengan invasi lemak sinus ginjal telah diklasifikasikan
sebagai pT3a.
• Invasi lemak sinus ginjal mungkin membawa prognosis yang lebih buruk daripada
invasi lemak perinefrik tetapi bagaimanapun juga
termasuk dalam kelompok tahap pT3a yang sama.
• Sub-tahap T (pT2b, pT3a, pT3c dan pT4) mungkin tumpang tindih.
• Untuk staging M yang memadai, pencitraan pra-operasi yang akurat (CT dada dan
perut) harus dilakukan
4.2 Anatomic classification systems
Sistem klasifikasi anatomi objektif, seperti Aspek dan Dimensi Praoperasi yang
Digunakan untuk sistem klasifikasi Anatomi (PADUA), R.E.N.A.L. skor
nefrometri, indeks-C, Sistem Skor Kompleksitas Berbasis Arteri (ABC) dan sistem
skor NePhRO Zonal, telah diusulkan untuk menstandarisasi deskripsi tumor ginjal.
Sistem ini meliputi penilaian ukuran tumor, sifat eksofitik/endofit, kedekatan
dengan sistem pengumpul dan sinus ginjal, dan lokasi kutub anterior/posterior atau
bawah/atas.
Penggunaan sistem semacam itu sangat membantu karena memungkinkan prediksi
objektif dari potensi morbiditas NSS dan teknik ablasi tumor. Alat-alat ini
memberikan informasi untuk perencanaan perawatan, konseling pasien, dan
perbandingan nefrektomi parsial (PN) dan seri ablasi tumor. Namun, ketika memilih
opsi perawatan yang paling optimal, skor anatomi harus selalu dipertimbangkan
bersama dengan fitur pasien dan pengalaman ahli bedah.

5. DIAGNOSTIC EVALUATION
5.1 Symptoms
Banyak massa ginjal tetap asimtomatik sampai stadium lanjut penyakit. Lebih dari
50% RCC terdeteksi secara kebetulan oleh pencitraan non-invasif yang menyelidiki
berbagai gejala non-spesifik dan penyakit perut lainnya. Trias klasik nyeri pinggang,
hematuria yang terlihat, dan massa abdomen yang teraba jarang terjadi (6-10%) dan
berkorelasi dengan histologi agresif dan penyakit lanjut.
Sindrom paraneoplastik ditemukan pada sekitar 30% pasien dengan RCC
simtomatik. Beberapa pasien simtomatik datang dengan gejala yang disebabkan oleh
penyakit metastasis, seperti nyeri tulang atau batuk terus-menerus

5.1.1 Physical examination

Pemeriksaan fisik memiliki peran terbatas dalam diagnosis RCC. Namun, temuan
berikut harus segera dilakukan pemeriksaan radiologis:
• teraba massa abdomen;
• limfadenopati servikal yang teraba;
• varikokel yang tidak mereduksi dan edema ekstremitas bawah bilateral, yang
menunjukkan keterlibatan vena.
5.1.2 Laboratory findings
Parameter laboratorium yang biasanya dinilai adalah kreatinin serum, laju filtrasi
glomerulus (GFR), hitung sel darah lengkap, laju endap darah, studi fungsi hati,
alkali fosfatase, laktat dehidrogenase (LDH), kalsium terkoreksi serum, studi
koagulasi, dan urinalisis. Untuk massa ginjal sentral yang berbatasan atau
menginvasi sistem pengumpul, sitologi urin dan kemungkinan penilaian endoskopi
harus dipertimbangkan untuk menyingkirkan kanker urothelial.
Split fungsi ginjal harus diperkirakan menggunakan skintigrafi ginjal dalam situasi
berikut :
• ketika fungsi ginjal terganggu, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kreatinin
serum atau secara signifikan
penurunan GFR;
• ketika fungsi ginjal penting secara klinis - misalnya, pada pasien dengan ginjal
soliter atau multipel atau bilateral
tumor.
Skintigrafi ginjal adalah pilihan diagnostik tambahan pada pasien dengan risiko
gangguan ginjal di masa depan karena gangguan komorbiditas.

5.2 Imaging Investigation

Kebanyakan tumor ginjal didiagnosis dengan USG abdomen atau CT yang
dilakukan untuk alasan medis lainnya. Massa ginjal diklasifikasikan sebagai padat
atau kistik berdasarkan temuan pencitraan.

5.2.1 Presence of enhancement

Dengan massa ginjal padat, kriteria yang paling penting untuk membedakan lesi
ganas adalah adanya peningkatan. Secara tradisional, US, CT dan MRI digunakan
untuk mendeteksi dan mengkarakterisasi massa ginjal. Kebanyakan massa ginjal
didiagnosis secara akurat dengan pencitraan saja. Contrast enhanced US yang
ditingkatkan kontras dapat membantu dalam kasus-kasus tertentu.

5.2.2 Computed tomography atau magnetic resonance imaging

Computed tomography atau MRI digunakan untuk mengkarakterisasi massa ginjal.
Pencitraan harus dilakukan sebelum dan sesudah pemberian bahan kontras intravena
untuk menunjukkan peningkatan. Pada pencitraan CT, peningkatan massa ginjal
ditentukan dengan membandingkan unit Hounsfield (HU) sebelum dan sesudah
pemberian kontras. Perubahan lima belas, atau lebih, HU menunjukkan peningkatan.
Computed tomography atau MRI memungkinkan diagnosis RCC yang akurat, tetapi
tidak dapat membedakan onkositoma dan AML bebas lemak dari neoplasma ginjal
ganas. CT abdomen memberikan informasi tentang:
• fungsi dan morfologi ginjal kontralateral
• perluasan tumor primer
• keterlibatan vena
• pembesaran LN lokoregional
• kondisi kelenjar adrenal dan organ padat lainnya
Angiografi CT dengan kontras abdomen berguna pada kasus tertentu untuk
informasi rinci tentang suplai vaskular ginjal
Jika hasil CT tidak pasti, kontras ditingkatkan ultrasound (CEUS) adalah alternatif
yang berharga untuk lebih mengkarakterisasi lesi ginjal

Pencitraan resonansi magnetik dapat memberikan informasi tambahan tentang

keterlibatan vena jika luasnya trombus tumor inferior vena cava (IVC) tidak
terdefinisi dengan baik pada CT.
Pencitraan resonansi magnetik diindikasikan pada pasien yang alergi terhadap media
kontras CT intravena dan pada kehamilan tanpa gagal ginjal. Teknik MRI canggih
seperti difusi-tertimbang dan pencitraan perfusi-tertimbang sedang dieksplorasi
untuk penilaian massa ginjal.
Pada pasien dengan RCC herediter yang khawatir tentang paparan radiasi CT scan
yang sering, MRI dapat ditawarkan sebagai alternatif.

5.2.3 Investigasi lainnya

Arteriografi ginjal dan venacavografi inferior memiliki peran terbatas dalam
pemeriksaan pasien RCC tertentu. Pada pasien dengan tanda-tanda gangguan fungsi
ginjal, renogram isotop dan evaluasi fungsi ginjal total harus dipertimbangkan untuk
mengoptimalkan pengambilan keputusan pengobatan.
Tomografi emisi positron (PET) tidak direkomendasikan.

5.2.4 Investigasi radiografi untuk mengevaluasi metastasis RCC

CT dada akurat untuk staging dada. Ada konsensus bahwa sebagian besar metastasis
tulang bergejala pada saat diagnosis; dengan demikian, pencitraan tulang rutin
umumnya tidak diindikasikan. Namun, pemindaian tulang, CT otak, atau MRI dapat
digunakan dengan adanya tanda dan gejala klinis atau laboratorium tertentu.

5.2.5 Klasifikasi Bosniak massa kistik ginjal

Sistem klasifikasi ini mengklasifikasikan kista ginjal ke dalam lima kategori,
berdasarkan tampilan pencitraan CT, untuk memprediksi risiko keganasan. Sistem
ini juga menganjurkan pengobatan untuk setiap kategori (Tabel 5.1).
5.3 Renal Tumour Biopsy
Biopsi tumor ginjal perkutan dapat mengungkapkan histologi massa ginjal yang
tidak dapat ditentukan secara radiologis dan dapat dipertimbangkan pada pasien
yang merupakan kandidat untuk AS massa kecil, untuk mendapatkan histologi
sebelum perawatan ablatif, dan untuk memilih bentuk strategi perawatan medis dan
bedah yang paling cocok dalam pengaturan penyakit metastasis.
Biopsi ginjal tidak diindikasikan untuk pasien komorbid dan lemah yang dapat
dipertimbangkan hanya untuk manajemen konservatif (watchful waiting) terlepas
dari hasil biopsi. Karena akurasi diagnostik pencitraan perut yang tinggi, biopsi
tumor ginjal tidak diperlukan pada pasien dengan massa ginjal peningkat kontras
yang direncanakan operasi.

Pengambilan sampel perkutan dapat dilakukan dengan anestesi lokal dengan biopsi
inti jarum dan/atau aspirasi jarum halus (FNA). Biopsi dapat dilakukan dengan
panduan US atau CT, dengan hasil diagnostik yang serupa .Jarum ukuran delapan
belas ideal untuk biopsi inti, karena menghasilkan morbiditas yang rendah dan
menyediakan jaringan yang cukup untuk diagnosis. Teknik koaksial yang
memungkinkan beberapa biopsi melalui kanula koaksial harus selalu digunakan
untuk menghindari potensi penyemaian tumor.
Biopsi inti harus lebih disukai untuk karakterisasi massa ginjal padat. Sebuah SR
dan meta-analisis kinerja diagnostik dan komplikasi biopsi tumor ginjal (RTB) baru-
baru ini dilakukan oleh Panel ini. Lima puluh tujuh artikel termasuk total 5.228
pasien dimasukkan dalam analisis. Biopsi inti jarum ditemukan memiliki akurasi
yang lebih baik untuk diagnosis keganasan dibandingkan dengan FNA. Studi lain
menunjukkan bahwa pola padat, ukuran tumor yang lebih besar dan lokasi eksofitik
merupakan prediktor dari biopsi inti diagnostik.
Di pusat yang berpengalaman, biopsi inti memiliki hasil diagnostik yang tinggi,
spesifisitas, dan sensitivitas untuk diagnosis keganasan. Meta-analisis yang
disebutkan di atas menunjukkan bahwa sensitivitas dan spesifisitas biopsi inti
diagnostik untuk diagnosis keganasan masing-masing adalah 99,1% dan 99,7%.
Namun, 0-22,6% dari biopsi inti adalah non-diagnostik (8% dalam meta-analisis).
Jika biopsi non-diagnostik, dan temuan radiologis mencurigakan keganasan, biopsi
lebih lanjut atau eksplorasi bedah harus dipertimbangkan. Biopsi berulang telah
dilaporkan menjadi diagnostik pada sebagian besar kasus (83-100%)

Akurasi RTB untuk diagnosis histotipe tumor baik. Tingkat kesesuaian median
antara histotipe tumor pada RTB dan pada spesimen bedah dari PN berikut atau
nefrektomi radikal (RN) adalah 90,3% dalam analisis yang dikumpulkan.
Penilaian tingkat tumor pada biopsi inti sangat menantang. Dalam analisis
gabungan, akurasi keseluruhan untuk penilaian nuklir buruk (62,5%), tetapi
meningkat secara signifikan (87%) menggunakan sistem dua tingkat yang
disederhanakan (tingkat tinggi vs. kadar rendah).
Jumlah ideal dan lokasi biopsi inti tidak ditentukan. Namun, setidaknya dua inti
berkualitas baik harus diperoleh, dan area nekrotik harus dihindari untuk
memaksimalkan hasil diagnostik. Biopsi perifer lebih disukai untuk tumor yang
lebih besar, untuk menghindari area nekrosis sentral. Dalam cT2 atau massa ginjal
yang lebih besar, beberapa biopsi inti yang diambil dari setidaknya empat area
peningkat solid terpisah di tumor ditunjukkan untuk mencapai hasil diagnostik yang
lebih tinggi dan akurasi yang lebih tinggi untuk mengidentifikasi fitur sarkoma
tanpa meningkatkan tingkat komplikasi.
Biopsi inti dari massa ginjal kistik memiliki hasil dan akurasi diagnostik yang lebih
rendah dan tidak direkomendasikan sendiri, kecuali terdapat area dengan pola padat
(kista Bosniak IV). Gabungan FNA dan biopsi inti dapat memberikan hasil yang
saling melengkapi, terutama untuk lesi kistik kompleks.
Secara keseluruhan, biopsi perkutan memiliki morbiditas yang rendah. Penyemaian
tumor di sepanjang saluran jarum adalah anekdot. Penyembuhan hematoma
subkapsular/perinefrik secara spontan dilaporkan pada 4,3% kasus dalam analisis
gabungan, tetapi perdarahan yang signifikan secara klinis tidak biasa (0-1,4%; 0,7%
dalam analisis gabungan) dan umumnya sembuh sendiri.
5.4 Summary of evidence and recommendations for the diagnostic assessment of
renal cell cancer

6. PROGNOSTIC FACTORS
6.1 Klasifikasi
Faktor prognostik dapat diklasifikasikan menjadi: anatomis, histologis, klinis, dan
molekuler.

6.2 Faktor anatomi

Ukuran tumor, invasi vena, invasi kapsul ginjal, keterlibatan adrenal, dan LN dan
metastasis jauh termasuk dalam sistem klasifikasi TNM (Tabel 4.1).

6.3 Faktor histologis

Faktor histologis termasuk tingkat tumor, subtipe RCC, fitur sarcomatoid, invasi
mikrovaskular, nekrosis tumor, dan invasi sistem pengumpulan. Kelas nuklir
Fuhrman adalah sistem penilaian yang paling banyak diterima. Meskipun
dipengaruhi oleh perbedaan intra dan antar pengamat, tingkat nuklir Fuhrman
merupakan faktor prognostik independen. Sistem dua atau tiga strata yang
disederhanakan mungkin sama akuratnya untuk prognostik seperti skema penilaian
empat tingkat klasik. Sistem penilaian WHO/ISUP (International Society of
Urological Pathology) yang baru yang akan menggantikan penilaian Fuhrman, perlu
divalidasi untuk sistem prognostik dan nomogram.
Dalam analisis univariat, pasien dengan chRCC vs. pRCC vs. ccRCC memiliki
prognosis yang lebih baik. Namun, informasi prognostik yang diberikan oleh tipe
RCC hilang ketika dikelompokkan ke stadium tumor.
Perbedaan stadium tumor, grade dan CSS antara tipe RCC diilustrasikan pada Tabel
6.1.

Pada semua tipe RCC, prognosis memburuk dengan stadium dan derajat
histopatologi (Tabel 6.2 dan 6.3). Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) lima tahun
untuk semua jenis RCC adalah 49%, yang telah meningkat sejak tahun 2006
mungkin karena peningkatan RCC yang terdeteksi secara tidak sengaja dan
pengenalan inhibitor tirosin kinase (TKI). Perubahan sarkoma dapat ditemukan pada
semua tipe RCC dan setara dengan tumor derajat tinggi dan sangat agresif.
Dua subkelompok pRCC dengan hasil yang berbeda telah diidentifikasi. Tipe 1
memiliki prognosis yang baik. Tipe 2 sebagian besar adalah tumor tingkat tinggi
dengan kecenderungan untuk metastasis. Untuk lebih jelasnya, lihat Bagian 3.2
Diagnosis histologis. Kanker sel ginjal dengan translokasi Xp 11.2 memiliki
prognosis yang buruk. Insidennya rendah, tetapi harus ditangani secara sistematis
pada pasien muda. Klasifikasi jenis kanker sel ginjal telah dikonfirmasi oleh analisis
sitogenetik dan genetic

6.4 Faktor klinis

Ini termasuk status kinerja (PS), gejala lokal, cachexia, anemia, jumlah trombosit,
rasio neutrofil / limfosit, protein C-reaktif (CRP) dan albumin.

6.5 Molekular Factors

Banyak penanda molekuler seperti carbonic anhydrase IX (CaIX), vascular
endothelial growth factor (VEGF), hypoxia-inducible factor (HIF), Ki67
(proliferasi), p53, p21, PTEN (phosphatase dan tensin homolog) (siklus sel ), E-
cadherin, osteopontin CD44 (pelekatan sel), CXCR4, dan siklus sel lainnya serta
penanda proliferatif sedang diselidiki. Tak satu pun dari penanda ini yang secara
jelas meningkatkan akurasi prediksi sistem prognostik saat ini, tidak ada yang
divalidasi secara eksternal, dan penggunaan rutinnya dalam praktik klinis saat ini
tidak direkomendasikan. Beberapa studi retrospektif dan program skrining
molekuler besar telah mengidentifikasi gen yang bermutasi di ccRCC dengan hasil
klinis yang berbeda. Ekspresi gen BAP1 dan PBRM1, terletak pada kromosom 3p di
wilayah yang dihapus di lebih dari 90% ccRCC, telah terbukti menjadi faktor
prognostik independen untuk kekambuhan tumor. Laporan yang dipublikasikan ini
menunjukkan bahwa pasien dengan tumor mutan BAP1 memiliki hasil yang lebih
buruk dibandingkan dengan pasien dengan tumor mutan PBRM1. Data yang
divalidasi dari seri bedah dapat memprediksi kekambuhan menggunakan enam belas
tanda tangan gen. Tanda tangan ini kemungkinan akan diadopsi dalam uji klinis dan
dapat membantu dalam pengaturan klinis pada waktunya

Pengakuan akan relevansi potensial imunoterapi sebagai pendekatan manajemen

RCC semakin berkembang. Informasi prognostik sitokin dan blokade molekul
penghambat imun seperti PD-L1 telah menunjukkan hasil terapi yang menjanjikan.
Bukti yang muncul dari perubahan kromosom, melalui Genome-Wide Association
Studies (GWAS), miRNA, SNP, dan metilasi gen semuanya berkontribusi untuk
meningkatkan informasi diagnostik dan prognostik. Sejumlah penelitian telah
mengkonfirmasi informasi prognostik berdasarkan perolehan daerah kromosom 7q,
8q dan 20q, dan hilangnya kromosom pada daerah 9p, 9q dan 14q, yang
berhubungan dengan kelangsungan hidup yang buruk. Tes berbasis metilasi CpG
juga secara independen memprediksi kelangsungan hidup di ccRCC. Kolaborasi
internasional saat ini sedang menyelidiki lokus GWAS untuk informasi prognostik.
6.6 Prognostic Systems and Nomograms
Sistem prognostik pasca operasi dan nomogram yang menggabungkan faktor
prognostik independen telah dikembangkan dan divalidasi secara eksternal. Ini
mungkin lebih akurat daripada tahap TNM atau tingkat Fuhrman saja untuk
memprediksi kelangsungan hidup. Keuntungan nomogram adalah kemampuannya
untuk mengukur akurasi prediktif (PA), memungkinkan semua parameter prediktif
baru dievaluasi secara objektif. Sebelum diadopsi, variabel atau sistem prognostik
baru harus menunjukkan bahwa PA-nya lebih unggul daripada skema prognostik
pasca operasi konvensional. Baru-baru ini, nomogram pra-operasi baru dengan PA
yang sangat baik telah dirancang
7. DISEASE MANAGEMENT
7.1 Treatment of localised RCC
7.1.1 Pendahuluan
SR mendukung temuan bagian 7.1.2 hingga 7.2.4.2. Tinjauan tersebut mencakup
semua literatur yang diterbitkan relevan membandingkan manajemen bedah RCC
lokal (T1-2N0M0). Acak atau kuasi-RCT dimasukkan. Namun, karena jumlah RCT
yang sangat terbatas, studi non-acak (NRS), studi observasional prospektif dengan
kontrol, studi pasangan yang cocok retrospektif, dan studi komparatif dari database
pendaftar yang terdefinisi dengan baik juga disertakan.

7.1.2 Perawatan bedah

7.1.2.1 Operasi hemat nefron vs. nefrektomi radikal
Beberapa seri retrospektif serta satu RCT prospektif termasuk pasien dengan RCC
terbatas organ dengan ukuran terbatas, masing-masing tahap T (pT1), telah
menunjukkan CSS yang sebanding untuk PN vs. RN. Namun, uji coba yang secara
langsung membandingkan kedua pendekatan dalam hal keamanan onkologisnya
jarang tersedia, oleh karena itu, data yang disajikan didasarkan pada perbandingan
data yang tersedia dari seri retrospektif yang menyertakan kohort pasien yang
berbeda dan, sebagian, ukurannya terbatas.
Selain itu, PN vs. RN terbukti lebih baik dalam menjaga fungsi ginjal secara umum,
sehingga menurunkan risiko perkembangan gangguan metabolisme atau
kardiovaskular

Jika dibandingkan dengan pendekatan bedah radikal, untuk NSS, beberapa analisis
retrospektif dari database besar telah menyarankan penurunan kematian spesifik
jantung serta peningkatan OS dibandingkan dengan RN. Namun, dalam beberapa
seri ini berlaku hanya untuk populasi pasien yang lebih muda dan/atau pasien tanpa
komorbiditas yang signifikan pada saat intervensi bedah. Analisis database
Medicare tidak bisa menunjukkan manfaat OS untuk pasien > 75 tahun ketika RN
atau PN dibandingkan dengan manajemen non-bedah. Seri lain yang membahas
pertanyaan ini dan juga termasuk pasien Medicare menyarankan manfaat OS pada
populasi pasien RCC yang lebih tua (75-80 tahun) ketika menjalani operasi daripada
manajemen non-bedah. Shuch dkk. membandingkan pasien yang menjalani PN
untuk RCC dengan non-kanker, kelompok kontrol yang sehat melalui analisis
database retrospektif, menunjukkan manfaat OS untuk kohort kanker. Hasil yang
bertentangan ini menunjukkan bahwa pembaur statistik yang tidak diketahui
menghambat analisis retrospektif dari pendaftar tumor berbasis populasi.
Sebaliknya, satu-satunya percobaan acak prospektif tetapi ditutup sebelum
waktunya dan sangat kurang bertenaga, percobaan yang tersedia sejauh ini tidak
menunjukkan inferioritas RN vs. PN dalam hal OS. Secara keseluruhan, keuntungan
OS yang disarankan untuk PN vs. RN tetap menjadi masalah yang belum
terselesaikan.
Telah disarankan bahwa penurunan fungsi ginjal yang lebih jelas setelah RN
berdampak negatif pada pasien OS. Pasien dengan fungsi ginjal pra-operasi yang
normal dan penurunan GFR karena perawatan bedah, umumnya datang dengan
fungsi ginjal yang stabil dalam jangka waktu yang lebih lama. Sebaliknya, OS yang
merugikan pada pasien dengan penurunan GFR yang sudah ada sebelumnya
tampaknya tidak diakibatkan oleh gangguan fungsi ginjal lebih lanjut setelah
operasi, melainkan dari komorbiditas medis lain yang menyebabkan CKD pra-
bedah. Namun, khususnya pada pasien dengan CKD yang sudah ada sebelumnya,
PN adalah pengobatan pilihan untuk membatasi risiko perkembangan ESKD yang
memerlukan hemodialisis.
Hanya sejumlah penelitian yang tersedia yang membahas kualitas hidup (QoL)
setelah PN vs. RN terlepas dari pendekatan bedah yang digunakan (terbuka vs.
invasif minimal). Kualitas hidup berperingkat lebih tinggi setelah PN dibandingkan
dengan RN, tetapi secara umum, status kesehatan pasien memburuk mengikuti
kedua pendekatan

Dalam hal morbiditas/komplikasi intra dan peri-operatif yang terkait dengan PN vs.
RN, tidak ada perbedaan dalam lama rawat inap, jumlah unit sel darah merah (RBC)
yang diterapkan , atau kehilangan darah rata-rata intra-operatif. Tingkat komplikasi
dilaporkan secara tidak konsisten dan satu intervensi tidak disukai dibandingkan
yang lain [209]. Satu studi menunjukkan waktu operasi yang lebih lama untuk PN
terbuka, tetapi ini tidak dikonfirmasi oleh orang lain.
Mengingat hal di atas dan karena keamanan onkologis (CSS dan FS) PN telah
terbukti serupa untuk RN, PN adalah pengobatan pilihan untuk T1b RCC karena
mempertahankan fungsi ginjal lebih baik dan dalam jangka panjang membatasi
perkembangan metabolisme sebagai serta gangguan kardiovaskular. Apakah
penurunan mortalitas dari penyebab apa pun dapat dikaitkan dengan PN masih
belum terselesaikan, tetapi pada pasien dengan CKD yang sudah ada sebelumnya,
PN adalah pilihan perawatan bedah yang lebih disukai karena menghindari
kerusakan lebih lanjut dari fungsi ginjal, yang terakhir dikaitkan dengan risiko
perkembangan yang lebih tinggi. ESKD dan kebutuhan untuk hemodialisis.

Nefrektomi parsial tidak cocok pada beberapa pasien dengan RCC lokal karena:
• volume parenkim yang tersisa tidak mencukupi untuk mempertahankan fungsi
organ yang tepat;
• trombosis vena ginjal;
• lokasi tumor yang tidak menguntungkan mis. kepatuhan pada pembuluh ginjal;
• penggunaan antikoagulan.
Dalam situasi ini terapi kuratif adalah RN termasuk pengangkatan ginjal yang
mengandung tumor. Reseksi lengkap tumor primer dengan operasi terbuka atau
laparoskopi menawarkan peluang penyembuhan yang masuk akal.
7.1.2.2 Prosedur terkait
7.1.2.2.1 Adrenalektomi
Satu calon NRS membandingkan hasil RN atau PN dengan, atau tanpa,
adrenalektomi ipsilateral. Analisis multivariat menunjukkan bahwa lokasi kutub atas
tidak memprediksi keterlibatan adrenal, tetapi ukuran tumor. Tidak ada perbedaan
dalam OS pada lima atau sepuluh tahun terlihat, dengan, atau tanpa, adrenalektomi.
Adrenalektomi dibenarkan menggunakan kriteria berdasarkan temuan radiografi dan
intra-operatif. Hanya 48 dari 2.065 pasien yang menjalani adrenalektomi ipsilateral
bersamaan dimana 42 di antaranya untuk lesi jinak.

7.1.2.2.2 Diseksi kelenjar getah bening untuk kelenjar getah bening yang secara
klinis negatif (cN0)
Indikasi untuk diseksi kelenjar getah bening (LND) bersama dengan PN atau RN
masih kontroversial. Penilaian klinis status LN didasarkan pada deteksi pembesaran
LN; baik dengan CT/MRI atau palpabilitas intraoperatif dari kelenjar yang
membesar. Kurang dari 20% dari nodus metastasis yang dicurigai (cN+) positif
untuk penyakit metastasis pada pemeriksaan histopatologi (pN+). Baik CT dan MRI
tidak cocok untuk mendeteksi penyakit ganas pada nodus dengan bentuk dan ukuran
normal. Untuk LN yang positif secara klinis (cN+) lihat Bagian 7.2.2.
Untuk pasien dengan LNs negatif secara klinis (cN0) enam uji klinis telah
mengevaluasi nilai klinis LND, yang terakhir termasuk satu RCT dan lima studi
perbandingan

Studi retrospektif yang lebih kecil telah menyarankan manfaat klinis yang terkait
dengan limfadenektomi yang kurang lebih luas lebih disukai pada pasien dengan
risiko tinggi penyebaran limfogen. Jumlah metastasis LN (< / > 4) serta perluasan
intra dan ekstrakapsular dari metastasis intranodal berkorelasi dengan prognosis
klinis pasien dalam beberapa penelitian. Hasil kelangsungan hidup yang lebih baik
terlihat pada pasien dengan jumlah LN positif yang rendah (<4) dan tidak ada
ekstensi ekstranodal. Berdasarkan analisis database SEER retrospektif dari > 9.000
pasien, tidak ada efek LND yang diperpanjang pada kelangsungan hidup spesifik
penyakit (DSS) pasien dengan node negatif yang dibatasi secara patologis. Namun,
pada pasien dengan penyebaran limfogenik yang terbukti secara patologis (pN+),
peningkatan sepuluh untuk jumlah nodus yang dibedah menghasilkan peningkatan
absolut 10% pada DSS. Selain itu, dalam kohort yang lebih besar dari 1.983 pasien
Capitano et al. menunjukkan bahwa LND yang diperpanjang menghasilkan
perpanjangan CSS yang signifikan pada pasien dengan fitur prognostik yang tidak
menguntungkan (misalnya, diferensiasi sarkoma, ukuran tumor besar).
Hanya satu RCT prospektif yang mengevaluasi nilai klinis LND yang
dikombinasikan dengan pengobatan bedah RCC primer yang telah dipublikasikan
sejauh ini. Dengan insiden hanya 4%, penyebaran limfatik tampaknya sangat
rendah. Menyadari yang terakhir, hanya efek pementasan dikaitkan dengan LND
(super) diperpanjang. Percobaan ini termasuk persentase yang sangat tinggi dari
pasien dengan tumor pT2, yang tidak pada peningkatan risiko untuk metastasis LN.
Selain itu, hanya 25% pasien dengan tumor pT3 yang menjadi sasaran LND
lengkap. Template LN yang digunakan oleh penulis juga tidak disebutkan dengan
jelas.
Pendekatan bedah yang paling optimal masih kontroversial. Studi retrospektif
menunjukkan bahwa perluasan LND harus melibatkan LN yang mengelilingi
pembuluh darah besar ipsilateral dan regio inter-aortocaval dari crus diafragma ke
arteri iliaka komunis. Keterlibatan LN antar-aortocaval tanpa keterlibatan hilus
regional dilaporkan pada 35-45% kasus. Setidaknya lima belas LN harus dihapus.
Sentinel LND adalah teknik investigasi

7.1.2.2.3 Embolisasi
Sebelum nefrektomi rutin, embolisasi tumor tidak memiliki manfaat. Pada pasien
yang tidak layak untuk operasi, atau dengan penyakit yang tidak dapat dioperasi,
embolisasi dapat mengontrol gejala, termasuk hematuria yang terlihat atau nyeri
pinggang. Indikasi ini akan diulang dalam Bagian 7.2 dan 7.3 dengan referensi
silang ke ringkasan bukti dan rekomendasi di bawah ini.
7.1.3 Teknik nefrektomi radikal dan parsial
7.1.3.1 Teknik nefrektomi radikal
Tidak ada RCT yang menilai hasil onkologis dari laparoskopi vs. RN terbuka.
Sebuah studi kohort dan tinjauan database retrospektif tersedia, sebagian besar
kualitas metodologis rendah. Hasil onkologis serupa untuk laparoskopi vs RN
terbuka ditemukan. Data dari satu RCT dan dua NRS menunjukkan lama tinggal di
rumah sakit secara signifikan lebih pendek dan kebutuhan analgesik yang lebih
rendah untuk kelompok RN laparoskopi dibandingkan dengan kelompok terbuka.
Waktu pemulihan juga secara signifikan lebih pendek. Tidak ada perbedaan dalam
jumlah pasien yang menerima transfusi darah yang diamati, tetapi kehilangan darah
perioperatif secara signifikan lebih sedikit pada kelompok laparoskopi pada ketiga
penelitian. Tingkat komplikasi bedah rendah dengan interval kepercayaan yang
sangat lebar. Tidak ada perbedaan komplikasi, tetapi waktu operasi secara signifikan
lebih pendek pada kelompok nefrektomi terbuka. Skor QoL pasca operasi serupa.
Beberapa studi perbandingan berfokus pada hasil perioperatif laparoskopi vs. RN
untuk tumor ginjal > T2. Secara keseluruhan, pasien yang menjalani laparoskopi RN
terbukti memiliki perkiraan kehilangan darah yang lebih rendah, nyeri pasca operasi
yang lebih sedikit, lama rawat inap yang lebih pendek dan pemulihan dibandingkan
dengan mereka yang menjalani RN terbuka. Komplikasi intra-operatif dan pasca-
operasi serupa pada kedua kelompok. Tidak ada perbedaan signifikan dalam CSS,
PFS dan OS yang dilaporkan.
Pendekatan terbaik untuk RN adalah pendekatan retroperitoneal atau transperitoneal
dengan hasil onkologis serupa di dua RTC dan satu studi kuasi-acak. Variabel
kualitas hidup serupa untuk kedua pendekatan.
RN laparoskopi dengan bantuan tangan vs. standar dibandingkan dalam satu RCT
dan satu tinjauan database. Perkiraan tingkat OS, CSS, dan RFS lima tahun dapat
dibandingkan. Durasi operasi secara signifikan lebih pendek dalam pendekatan
bantuan tangan, sementara lama tinggal di rumah sakit dan waktu untuk aktivitas
non-berat lebih pendek untuk kohort RN laparoskopi standar. Namun, ukuran
sampelnya kecil.
RN laparoskopi dengan bantuan robot vs. RN laparoskopi dibandingkan dalam satu
penelitian. Tidak ada kekambuhan lokal, port-site atau metastasis jauh, tetapi ukuran
sampel kecil dan tindak lanjut singkat. Hasil serupa terlihat dalam studi kohort
observasional yang membandingkan RN laparoskopi 'portless' dan 3-port. Hasil
peri-operatif serupa.
7.1.3.2 Teknik nefrektomi parsial
Studi yang membandingkan PN laparoskopi dan PN terbuka tidak menemukan
perbedaan dalam PFS dan OS di pusat-pusat dengan keahlian laparoskopi. Rata-rata
perkiraan kehilangan darah lebih rendah dengan pendekatan laparoskopi, sedangkan
kematian pasca operasi, trombosis vena dalam, dan kejadian emboli paru serupa.
Waktu operasi umumnya lebih lama dengan pendekatan laparoskopi dan waktu
iskemia hangat lebih pendek dengan pendekatan terbuka. Dalam perbandingan
pasangan yang cocok, penurunan GFR lebih besar pada kelompok PN laparoskopi
pada periode pasca operasi segera tetapi tidak setelah tindak lanjut 3,6 tahun.
Dalam studi perbandingan lain, pendekatan bedah bukanlah prediktor independen
untuk CKD pasca operasi. PN laparoskopi retroperitoneal dan transperitoneal
memiliki hasil perioperatif yang serupa. Enukleasi tumor sederhana juga memiliki
tingkat PFS dan CSS yang serupa dibandingkan dengan PN dan RN standar dalam
sebuah penelitian besar.
PN laparoskopi dengan bantuan tangan (HALPN) jarang dilakukan. Sebuah studi
perbandingan baru-baru ini terbuka vs HALPN menunjukkan tidak ada perbedaan
dalam OS atau RFS pada jangka menengah tindak lanjut. Para penulis mengamati
tingkat komplikasi 30 hari intraoperatif dan semua derajat pasca operasi yang lebih
rendah pada HALPN dibandingkan pada pasien PN terbuka, tetapi tidak ada
perbedaan yang signifikan pada komplikasi Clavien Grade tinggi. Laju filtrasi
glomerulus tiga bulan setelah operasi lebih rendah pada HALPN dibandingkan pada
kelompok PN terbuka.
Kelayakan PN laparoskopi off-clamp dan PN single-site laparo-endoskopi telah
ditunjukkan pada pasien tertentu tetapi penelitian yang lebih besar diperlukan untuk
mengkonfirmasi keamanan dan peran klinis mereka.
Saat ini, hasil onkologis dari PN berbantuan robot vs. laparoskopi atau PN terbuka
hanya dibandingkan dalam penelitian dengan tindak lanjut jangka pendek. Satu studi
baru-baru ini secara prospektif membandingkan hasil perioperatif dari serangkaian
PN berbantuan robot dan terbuka yang dilakukan oleh ahli bedah berpengalaman
yang sama. PN yang dibantu robot lebih unggul daripada PN terbuka dalam hal
perkiraan kehilangan darah yang lebih rendah dan masa rawat inap yang lebih
pendek. Waktu iskemia hangat, waktu operasi, komplikasi segera-awal dan jangka
pendek, variasi kadar kreatinin, dan margin patologis serupa di antara kelompok].
Sebuah meta-analisis baru-baru ini, termasuk serangkaian NSS, dengan variabel
kualitas metodologis membandingkan hasil perioperatif dari PN yang dibantu robot
dan laparoskopi. Kelompok robotik memiliki tingkat konversi yang lebih rendah
secara signifikan ke operasi terbuka dan operasi radikal, waktu iskemia hangat yang
lebih pendek, perubahan yang lebih kecil dalam perkiraan GFR setelah operasi dan
lama perawatan yang lebih pendek. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
antara kedua kelompok mengenai komplikasi, perubahan kreatinin serum setelah
operasi, waktu operasi, perkiraan kehilangan darah dan margin bedah positif
(PSMs).

7.1.3.3 Margin positif pada spesimen histopatologi tumor yang direseksi

Margin bedah positif ditemukan pada sekitar 8% PNs. Studi yang membandingkan
teknik reseksi yang berbeda (terbuka, laparoskopi, robotik) tidak meyakinkan.
Kebanyakan percobaan menunjukkan bahwa analisis bagian beku intra-operatif
tidak memiliki pengaruh pada risiko PSM yang pasti. Status PSM terjadi lebih
sering pada kasus di mana pembedahan sangat penting, termasuk tumor bilateral.
Margin bedah positif meningkatkan risiko kekambuhan penyakit, terutama pada
pasien dengan gambaran patologis yang merugikan (pT2a-pT3a, grade III-IV).
Pengaruh status margin pada hasil onkologis jangka panjang masih harus
ditentukan, tetapi PSM tidak perlu diterjemahkan ke dalam CSS yang lebih buruk.
Oleh karena itu, RN atau reseksi margin memberikan pengobatan yang berlebihan
dalam banyak kasus, tetapi sebagian kecil pasien akan menyimpan keganasan
residual. Pasien dengan PSM harus diberi tahu bahwa mereka akan menjalani
program pengawasan (pencitraan) yang lebih intens dan berisiko tinggi untuk terapi
lokal sekunder. Namun, perlindungan dari kekambuhan tidak dijamin oleh margin
bedah negative

7.1.4 Pendekatan terapeutik sebagai alternatif untuk pembedahan

7.1.4.1 Perawatan bedah versus non-bedah
Studi berbasis populasi membandingkan hasil onkologis dari pembedahan (RN atau
PN) dan manajemen non-bedah untuk tumor <4 cm. Analisis menunjukkan
kematian spesifik kanker yang secara signifikan lebih rendah pada pasien yang
diobati dengan operasi. Namun, pasien yang ditugaskan untuk kelompok
pengawasan lebih tua dan cenderung lebih lemah dan kandidat yang kurang cocok
untuk operasi. Tingkat kematian penyebab lain pada kelompok non-bedah secara
signifikan melebihi kelompok bedah. Analisis pasien yang lebih tua (> 75 tahun)
gagal menunjukkan manfaat yang sama dalam mortalitas spesifik kanker untuk
perawatan bedah

7.1.4.2 Pengawasan
Pasien lanjut usia dan pasien komorbid dengan massa ginjal kecil yang tidak
disengaja memiliki mortalitas spesifik RCC yang rendah dan mortalitas penyebab
bersaing yang signifikan. Pengawasan aktif didefinisikan sebagai pemantauan awal
ukuran tumor dengan pencitraan perut serial (US, CT, atau MRI) dengan intervensi
tertunda yang disediakan untuk tumor yang menunjukkan perkembangan klinis
selama masa tindak lanjut. Konsep AS berbeda dengan konsep menunggu dengan
waspada. Penantian waspada disediakan untuk pasien yang komorbiditasnya
merupakan kontraindikasi pengobatan aktif berikutnya dan tidak memerlukan
pencitraan tindak lanjut, kecuali jika diindikasikan secara klinis.
Dalam seri AS terbesar yang dilaporkan, pertumbuhan tumor ginjal rendah dan
perkembangan penyakit metastasis dilaporkan hanya dalam jumlah terbatas pasien.
Sebuah studi perbandingan institusi tunggal mengevaluasi pasien berusia> 75 tahun
menunjukkan penurunan OS bagi mereka yang menjalani pengawasan dan
nefrektomi relatif terhadap NSS untuk tumor ginjal T1 klinis. Namun, pasien yang
dipilih untuk surveilans berusia lebih tua dengan komorbiditas yang lebih besar.
Pada analisis multi-variat, jenis manajemen tidak terkait dengan OS setelah
disesuaikan dengan usia, komorbiditas, dan variabel lainnya. Tidak ada perbedaan
signifikan secara statistik dalam OS dan CSS yang diamati dalam penelitian lain RN
vs PN vs AS untuk massa ginjal T1a dengan tindak lanjut 34 bulan.
Hasil awal dari registri Intervensi dan Pengawasan Tertunda multi-institusional
untuk Massa Ginjal Kecil (DISSRM) baru-baru ini diterbitkan. Calon, NRS ini
mendaftarkan 497 pasien dengan massa ginjal padat berukuran <4 cm yang memilih
AS atau intervensi aktif primer. Pasien yang memilih AS lebih tua, memiliki skor
ECOG yang lebih buruk, lebih banyak komorbiditas, tumor yang lebih kecil, dan
lebih sering lesi multipel dan bilateral. Kelangsungan hidup keseluruhan untuk
intervensi primer dan AS adalah 98% dan 96% pada dua tahun, dan 92% dan 75%
pada lima tahun, masing-masing (p = 0,06). Pada lima tahun, CSS adalah 99% dan
100%, masing-masing (p = 0,3). Pengawasan aktif tidak dapat memprediksi OS atau
CSS dalam pemodelan regresi dengan tindak lanjut yang relatif singkat.
Secara keseluruhan, hasil onkologis jangka pendek dan menengah menunjukkan
bahwa pada pasien tertentu dengan usia lanjut dan/atau komorbiditas, AS tepat
untuk awalnya memantau massa ginjal kecil, diikuti, jika diperlukan, dengan
pengobatan untuk perkembangan.
Sebuah studi multisenter menilai kualitas hidup pasien yang menjalani intervensi
segera vs AS. Pasien yang menjalani intervensi segera memiliki skor QoL yang
lebih tinggi pada awal, khususnya untuk kesehatan fisik. Manfaat yang dirasakan
dalam kesehatan fisik bertahan setidaknya selama satu tahun setelah intervensi.
Kesehatan mental, yang mencakup domain depresi dan kecemasan, tidak
terpengaruh secara negatif saat berada di AS

7.1.4.3 Terapi ablatif

7.1.4.3.1 Cryoablasi
Cryoablation dilakukan dengan menggunakan pendekatan perkutan atau dengan
bantuan laparoskopi. Dalam studi perbandingan, tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat komplikasi keseluruhan antara laparoskopi dan cryoablasi
perkutan. Satu studi perbandingan melaporkan OS, CSS, dan RFS serupa pada 172
pasien laparoskopi dengan tindak lanjut yang lebih lama dibandingkan dengan 123
pasien yang diobati perkutan dengan tindak lanjut yang lebih pendek. Rata-rata lama
rawat inap di rumah sakit yang lebih pendek ditemukan dengan teknik perkutan.
Tidak ada penelitian yang membandingkan strategi surveilans dengan cryoablasi.
Sebuah SR baru-baru ini termasuk 82 artikel melaporkan tingkat komplikasi
berkisar antara 8 dan 20% dengan sebagian besar komplikasi ringan. Meskipun
definisi yang tepat dari kekambuhan tumor masih kurang, penulis melaporkan RFS
yang lebih rendah dibandingkan dengan PN.

7.1.4.3.2 Cryoablasi versus nefrektomi parsial

Studi membandingkan PN terbuka, laparoskopi atau robot dengan cryoablasi
perkutan atau laparoskopi. Hasil onkologi beragam, dengan beberapa penelitian
menunjukkan tidak ada perbedaan dalam OS, CSS, RFS, DFS, kekambuhan lokal
atau perkembangan penyakit metastasis, dengan beberapa menunjukkan manfaat
yang signifikan untuk teknik PN untuk beberapa atau semua hasil ini. Tidak semua
penelitian melaporkan semua hasil yang terdaftar, dan beberapa kecil dan termasuk
tumor jinak. Tidak ada penelitian yang menunjukkan manfaat onkologis untuk
cryoablasi dibandingkan PN.
Hasil peri-operatif, tingkat komplikasi dan ukuran kualitas hidup lainnya dicampur.
Beberapa penelitian menemukan lama rawat inap lebih pendek dan kehilangan darah
bedah lebih sedikit dengan cryoablation, sementara juga tidak menemukan
perbedaan dalam hasil perioperatif lainnya seperti waktu pemulihan, tingkat
komplikasi atau kadar kreatinin serum pasca operasi. Dua penelitian melaporkan
tingkat Clavien spesifik, dengan sebagian besar perbedaan yang tidak signifikan,
yang dicampur untuk komplikasi intra-operatif vs pasca-operasi. Perkiraan GFR
tidak berbeda secara signifikan dalam dua penelitian, tetapi mendukung cryoablasi
pada penelitian ketiga. Perkiraan CKD baru juga beragam, dengan satu penelitian
mendukung cryoablation, yang lain sangat mendukung PN, dan yang ketiga tidak
menunjukkan perbedaan. Satu studi membandingkan PN dengan terapi ablasi, baik
cryoablation atau RFA, dan menunjukkan peningkatan DSS yang signifikan pada
lima dan sepuluh tahun untuk PN.
Sebuah studi baru-baru ini membandingkan 1.057 pasien yang diobati dengan PN
dengan 180 yang diobati dengan RFA dan 187 yang diobati dengan cryoablation
untuk tumor cT1 dan tidak menemukan perbedaan mengenai RFS antara ketiga
teknik tersebut. Kelangsungan hidup bebas metastasis lebih unggul setelah PN dan
cryoablation dibandingkan dengan RFA untuk pasien cT1a. Namun, tindak lanjut
pasien yang diobati dengan ablasi termal lebih pendek

7.1.4.3.3 Ablasi frekuensi radio

Ablasi frekuensi radio dilakukan secara laparoskopi atau perkutan. Empat penelitian
membandingkan pasien dengan tumor T1a yang diobati dengan laparoskopi atau
RFA perkutan.
Komplikasi terjadi pada hingga 29% pasien tetapi sebagian besar kecil. Tingkat
komplikasi serupa pada pasien yang diobati secara laparoskopi atau perkutan. Satu
studi dengan jumlah pasien terbatas menemukan tingkat ablasi tidak lengkap yang
lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan RFA perkutan. Namun, tidak ada
perbedaan dalam kekambuhan atau CSS yang ditemukan dalam tiga studi
perbandingan.

7.1.4.3.4 Ablasi frekuensi radio versus nefrektomi parsial

Sebagian besar publikasi tentang RFA adalah studi kohort retrospektif dengan
jumlah pasien yang rendah dan tindak lanjut yang terbatas. Tiga penelitian secara
retrospektif membandingkan RFA dengan pembedahan pada pasien dengan tumor
T1a.
Satu studi membandingkan pasien T1a yang menjalani RFA (perkutan atau
laparoskopi) atau PN dan tidak menemukan perbedaan dalam OS dan CSS. Studi
lain secara retrospektif meninjau 105 pasien T1a yang diobati dengan RFA atau RN
perkutan. Kelangsungan hidup spesifik kanker adalah 100% pada kedua kelompok.
Kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih rendah pada kelompok RFA tetapi
pasien yang diobati dengan operasi lebih muda.
Dalam studi monosentris yang membandingkan 34 pasien RFA dengan enam belas
pasien PN terbuka, tingkat komplikasi dan transfusi yang lebih tinggi ditunjukkan
pada kelompok PN. Meskipun tumor lebih besar pada pasien PN, tingkat
perkembangannya serupa (0%).
Sebuah meta-analisis baru-baru ini [305] melaporkan tingkat komplikasi yang
sebanding dan eGFR pasca operasi antara RFA dan PN. Tingkat kekambuhan tumor
lokal lebih tinggi pada kelompok RFA dibandingkan kelompok PN (OR = 1,81)
tetapi tidak ada perbedaan mengenai terjadinya metastasis jauh.

7.1.4.3.5 Cryoablasi versus ablasi frekuensi radio

Dua penelitian membandingkan RFA dan cryoablation. Tidak ada perbedaan
signifikan yang dilaporkan untuk OS, CSS, atau RFS di kedua studi. Untuk RFS
lokal pada lima tahun, satu studi melaporkan perbaikan dengan RFA, sementara
yang lain melaporkan manfaat dengan cryoablation. Satu studi melaporkan tidak ada
perbedaan dalam tingkat komplikasi Clavien antara teknik.

7.1.4.3.6 Teknik ablatif lainnya

Beberapa penelitian telah menunjukkan kelayakan teknik ablatif lainnya, seperti
ablasi gelombang mikro, ablasi laser, dan ablasi AS terfokus intensitas tinggi.
Namun, teknik ini dianggap eksperimental.

7.2 Perawatan RCC tingkat lanjut secara lokal

7.2.1 Pendahuluan
Selain ringkasan bukti dan rekomendasi yang diuraikan dalam Bagian 7.1 untuk
RCC lokal, strategi terapeutik tertentu muncul dalam situasi spesifik untuk penyakit
lanjut lokal.

7.2.2 Manajemen kelenjar getah bening yang positif secara klinis (cN+)
Di hadapan LNs positif secara klinis (cN+), LND selalu dibenarkan. Namun, tingkat
LND masih kontroversial.

7.2.3 Manajemen RCC lokal yang tidak dapat direseksi tingkat lanjut
Pada pasien dengan penyakit yang tidak dapat dioperasi, embolisasi dapat
mengontrol gejala, termasuk hematuria yang terlihat atau nyeri pinggang.
Penggunaan terapi bertarget neoadjuvant untuk mengecilkan tumor adalah
eksperimental dan tidak dapat direkomendasikan di luar uji klinis.

7.2.4 Penatalaksanaan RCC dengan trombus tumor vena

Pembentukan trombus tumor di IVC pada pasien RCC merupakan faktor prognostik
merugikan yang signifikan. Secara tradisional, pasien dengan trombus tumor vena
menjalani operasi untuk mengangkat ginjal dan trombus tumor. Reseksi bedah
agresif diterima secara luas sebagai pilihan manajemen default untuk pasien dengan
trombus tumor vena. Namun, ketidakpastian tetap ada atas pendekatan terbaik untuk
perawatan bedah pasien ini

7.2.4.1 Dasar bukti untuk pembedahan pada pasien dengan trombus tumor vena
Data apakah pasien dengan trombus tumor vena harus menjalani operasi berasal dari
rangkaian kasus. Dalam salah satu penelitian terbesar yang dipublikasikan tingkat
trombus yang lebih tinggi tidak terkait dengan peningkatan penyebaran tumor ke
LN, lemak perinefrik atau metastasis jauh. Jadi, semua pasien dengan penyakit non-
metastasis dan trombus tumor vena, dan PS yang dapat diterima, harus
dipertimbangkan untuk intervensi bedah, terlepas dari luasnya trombus tumor pada
presentas. Teknik dan pendekatan pembedahan untuk setiap kasus harus dipilih
berdasarkan luasnya trombus tumor.

7.2.4.2 Dasar bukti untuk strategi bedah yang berbeda

Sebuah SR dilakukan yang mencakup studi perbandingan saja pada pengelolaan
trombus tumor vena, di RCC non-metastasis. Hanya lima studi yang memenuhi
syarat untuk inklusi akhir, dengan risiko bias yang tinggi di semua studi.
Teknik akses minimal menghasilkan waktu operasi yang lebih pendek secara
signifikan dibandingkan dengan sternotomi median tradisional. Embolisasi pra-
operasi dikaitkan dengan peningkatan waktu operasi, kehilangan darah, rawat inap
di rumah sakit, dan kematian perioperatif pada pasien dengan T3 RCC.
Tidak ada perbedaan signifikan dalam hasil onkologis dan proses yang diamati
antara bypass kardiopulmoner dengan henti sirkulasi hipotermia dalam atau bypass
parsial di bawah normotermia atau klem kaval tunggal tanpa dukungan sirkulasi.
Tidak ada metode bedah yang terbukti lebih unggul untuk eksisi trombus tumor
vena. Metode pembedahan tergantung pada tingkat trombus tumor, dan tingkat
oklusi IVC. Manfaat dan bahaya relatif dari strategi dan pendekatan lain mengenai
akses ke IVC dan peran filter IVC dan prosedur bypass tetap tidak pasti.
7.2.5 Terapi adjuvant
Saat ini tidak ada bukti dari uji coba fase III acak bahwa terapi ajuvan menawarkan
manfaat kelangsungan hidup. Dampak pada OS dari vaksinasi tumor ajuvan pada
pasien tertentu yang menjalani nefrektomi untuk karsinoma ginjal T3 masih belum
dikonfirmasi. Hasil dari percobaan ajuvan sebelumnya mempelajari interferon-alpha
(IFN-α) dan interleukin-2 (IL-2) tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup.
Heat shock protein-peptide complex-96 (vitespen), mungkin memiliki manfaat pada
subkelompok pasien tetapi data keseluruhan dari uji coba fase III negatif.
Pengamatan serupa dilakukan dalam percobaan ajuvan girentuximab, antibodi
monoklonal terhadap carboanhydrase IX (CAIX) (ARISER). Tidak ada perbedaan
dalam DFS yang diamati dalam analisis percobaan keseluruhan, tetapi evaluasi
subkelompok pasien dengan ekspresi CAIX tinggi menunjukkan manfaat potensial
dari girentuximab pada populasi ini. Beberapa RCT yang menyelidiki adjuvant
sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib dan everolimus sedang berlangsung. Saat
ini, tidak ada bukti penggunaan adjuvant VEGF-R atau mTOR inhibitor. Salah satu
uji coba adjuvant terbesar dari sunitinib vs. sorafenib vs. plasebo dilaporkan pada
tahun 2015 (ASSURE) setelah analisis sementara dilakukan dengan 62% data yang
tersedia. Hasil menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam DFS atau
OS antara kelompok eksperimental dan plasebo dan disimpulkan bahwa terapi
ajuvan dengan sunitinib atau sorafenib tidak boleh diberikan. Studi S-TRAC
melibatkan 615 pasien dalam pengacakan 1:1 (HR: 0,76; 95% CI: 0,59-0,98; p =
0,03 untuk DFS dan OS yang belum matang). Toksisitas tingkat 3/4 dalam
penelitian ini adalah 60,5% untuk pasien yang menerima sunitinib, yang
diterjemahkan ke dalam perbedaan kualitas hidup yang signifikan untuk kehilangan
nafsu makan dan diare. Berdasarkan hasil yang bertentangan dalam dua studi yang
tersedia, Panel menilai kualitas bukti, rasio bahaya-manfaat, preferensi pasien dan
biaya. Akhirnya, panel, termasuk perwakilan dari kelompok advokasi pasien
(IKCC), memilih dan mencapai keputusan konsensus untuk tidak
merekomendasikan terapi ajuvan dengan sunitinib untuk pasien dengan RCC risiko
tinggi setelah nefrektomi.

7.3 RCC lanjutan/metastatik

7.3.1 Terapi lokal RCC lanjut/metastasis
7.3.1.1 Nefrektomi sitoreduktif
Reseksi tumor bersifat kuratif hanya jika semua deposit tumor dieksisi. Ini termasuk
pasien dengan tumor primer di tempat dan penyakit yang dapat direseksi tunggal
atau oligo-metastasis. Untuk sebagian besar pasien dengan penyakit metastasis,
cytoreductive nephrectomy (CN) adalah perawatan paliatif dan sistemik diperlukan.
Dalam meta-analisis yang membandingkan imunoterapi CN+ vs. imunoterapi saja,
peningkatan kelangsungan hidup jangka panjang ditemukan pada pasien yang
diobati dengan CN. Hanya data non-komparatif retrospektif untuk CN yang
dikombinasikan dengan agen penargetan, seperti sunitinib, sorafenib, dan lainnya,
yang tersedia. Nefrektomi sitoreduktif saat ini direkomendasikan pada pasien mRCC
dengan PS yang baik, tumor primer yang besar dan volume metastasis yang rendah.
Pada pasien dengan risiko PS atau Metastatic Renal Cancer Database Consortium
(IMDC) yang buruk, primer kecil dan volume metastasis tinggi dan/atau tumor
sarkoma, CN tidak dianjurkan.

7.3.1.1.1 Embolisasi tumor primer

Pada pasien yang tidak layak untuk pembedahan, atau dengan penyakit yang tidak
dapat dioperasi, embolisasi dapat mengontrol gejala, termasuk hematuria yang
terlihat atau nyeri pinggang (lihat bagian rekomendasi 7.1.2.2.4).
7.3.2 Terapi lokal metastasis di mRCC
Sebuah tinjauan sistematis pengobatan lokal metastasis dari RCC di organ apapun
dilakukan. Intervensi termasuk metastasektomi, berbagai modalitas radioterapi, dan
tidak ada pengobatan lokal. Hasil yang dinilai adalah OS, CSS dan PFS, kontrol
gejala lokal dan efek samping. Penilaian risiko bias dilakukan. Dari 2.235 studi yang
diidentifikasi, hanya enam belas studi komparatif non-acak yang disertakan.
Delapan studi melaporkan terapi lokal RCC-metastasis di berbagai organ. Ini
termasuk metastasis ke organ tunggal atau beberapa organ. Tiga penelitian
melaporkan terapi lokal metastasis RCC di tulang, termasuk tulang belakang, dua di
otak dan masing-masing satu di hati paru-paru dan pankreas. Tiga studi adalah
abstrak. Data terlalu heterogen untuk meta-analisis. Ada variasi yang cukup besar
dalam jenis dan distribusi terapi sistemik (sitokin dan VEGF-inhibitor) dan dalam
melaporkan hasilnya.

7.3.2.1 Metastasektomi lengkap versus tidak ada/tidak lengkap

Semua delapan studi pada metastasis RCC di berbagai organ dibandingkan lengkap
vs tidak ada dan/atau tidak lengkap metastasektomi. Namun, dalam satu penelitian,
reseksi lengkap dicapai hanya pada 45% dari kohort metastasektomi, yang
dibandingkan dengan tanpa metastasektomi. Modalitas non-bedah tidak diterapkan.
Enam penelitian melaporkan median OS atau CSS yang secara signifikan lebih lama
setelah metastasektomi lengkap (nilai median untuk OS atau CSS adalah 40,75
bulan, kisaran 23-122 bulan) dibandingkan dengan tidak lengkap dan/atau tanpa
metastasektomi (nilai median untuk OS atau CSS adalah 14,8 bulan, kisaran 8,4-
55,5 bulan). Dari dua studi yang tersisa, satu menunjukkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam CSS antara lengkap dan tidak ada metastasektomi, dan satu
melaporkan median OS yang lebih lama untuk metastasektomi meskipun tidak ada
nilai p yang diberikan.
Tiga studi melaporkan pengobatan metastasis RCC ke paru-paru, hati, dan pankreas,
masing-masing. Studi paru-paru melaporkan OS median yang secara signifikan
lebih tinggi untuk metastasektomi vs terapi medis hanya untuk terapi target dan
imunoterapi. Demikian pula, studi hati dan pankreas melaporkan OS median yang
secara signifikan lebih tinggi dan OS lima tahun untuk metastasektomi vs tanpa
metastasektomi.

7.3.2.2 Terapi lokal untuk metastasis tulang RCC

Dari tiga penelitian yang diidentifikasi, satu membandingkan radioterapi terpandu
gambar dosis tunggal (IGRT) dengan IGRT hipofraksinasi pada pasien dengan
metastasis tulang RCC. IGRT dosis tunggal (> 24 Gray) memiliki tingkat PFS lokal
aktuaria tiga tahun yang lebih baik secara signifikan, juga ditunjukkan oleh analisis
regresi Cox. Studi lain [343] membandingkan metastasektomi/kuretase dan
stabilisasi lokal tanpa pembedahan metastasis tulang RCC soliter di berbagai lokasi.
Tingkat CSS lima tahun yang secara signifikan lebih tinggi diamati pada kelompok
intervensi.
Setelah disesuaikan untuk nefrektomi sebelumnya, jenis kelamin dan usia, analisis
multivariat masih mendukung metastasektomi/kuretase dan stabilisasi. Studi ketiga
membandingkan kemanjuran dan daya tahan penghilang rasa sakit antara radioterapi
tubuh stereotaktik dosis tunggal (SBRT) dan radioterapi konvensional (CRT) pada
pasien dengan metastasis tulang RCC ke tulang belakang. Nyeri, tingkat respons
objektif (ORR), pereda nyeri dan durasi pereda nyeri serupa.

7.3.2.3 Terapi lokal untuk metastasis otak RCC

Dua studi tentang metastasis otak RCC dimasukkan. Sebuah studi tiga tangan [346]
membandingkan stereotactic radiosurgery (SRS) vs radioterapi seluruh otak
(WBRT) vs SRS + WBRT. Setiap kelompok dibagi lagi menjadi analisis partisi
rekursif (RPA) kelas I hingga III (status pasien I disukai, II sedang dan III buruk).
OS dua tahun dan kontrol intraserebral setara pada pasien yang diobati dengan SRS
saja dan SRS + WBRT. Kedua perawatan lebih unggul dari WBRT saja pada
populasi penelitian umum dan dalam analisis subkelompok RPA. Perbandingan SRS
vs SRS + WBRT dalam analisis subkelompok RPA kelas I menunjukkan OS dua
tahun yang lebih baik dan kontrol intraserebral untuk SRS + WBRT berdasarkan
hanya tiga peserta. Studi lain membandingkan radioterapi stereotaktik fraksional
(FSRT) dengan metastasektomi (MTS) + CRT atau CRT saja. Beberapa pasien di
semua kelompok menjalani perawatan bedah dan non-bedah alternatif setelah
pengobatan awal. Tingkat kelangsungan hidup satu, dua dan tiga tahun lebih tinggi
tetapi tidak signifikan untuk FSRT seperti untuk metastasektomi + CRT, atau CRT
saja. Radioterapi stereotaktik fraksinasi tidak menghasilkan tingkat kontrol lokal dua
tahun yang lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan MTS + CRT.

7.3.2.4 Embolisasi metastasis

Embolisasi sebelum reseksi tulang hipervaskular atau metastasis tulang belakang
dapat mengurangi kehilangan darah intraoperatif. Pada pasien tertentu dengan nyeri
tulang atau metastasis paravertebral, embolisasi dapat meredakan gejala (lihat
rekomendasi Bagian 7.1.2.2.4).

7.4 Terapi sistemik untuk RCC lanjut/metastatik

7.4.1 Kemoterapi
Kemoterapi cukup efektif hanya jika 5-fluorouracil (5-FU) dikombinasikan dengan
agen imunoterapi. Namun, dalam satu penelitian, interferon-alpha (IFN-α)
menunjukkan efikasi yang setara dengan IFN-α + interleukin-2 (IL-2) + 5-FU.
Kombinasi gemcitabine dan doxorubicin bisa menjadi pilihan pada sarcomatoid dan
RCC progresif cepat
7.4.2 Imunoterapi
7.4.2.1 Monoterapi IFN-α dan dikombinasikan dengan bevacizumab
Hasil yang bertentangan ada untuk IFN-α di clear-cell (cc) mRCC. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa IFN-α dalam mRCC memiliki keuntungan bertahan
hidup yang serupa dengan terapi hormonal. Interferon-α menghasilkan tingkat
respon 6-15%, 25% penurunan risiko perkembangan tumor dan manfaat
kelangsungan hidup sederhana dibandingkan dengan plasebo. Namun, pasien
dengan penyakit risiko menengah, gagal untuk mengkonfirmasi manfaat ini.
Interferon-α mungkin hanya efektif pada beberapa subkelompok pasien, termasuk
pasien dengan ccRCC, kriteria risiko yang menguntungkan, seperti yang
didefinisikan oleh Pusat Kanker Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) dan
metastasis paru saja. Kemanjuran moderat imunoterapi dikonfirmasi dalam meta-
analisis Cochrane. Bevacizumab + IFN-α meningkatkan tingkat respons dan PFS
pada terapi lini pertama dibandingkan dengan monoterapi IFN-α. Semua studi yang
membandingkan obat yang ditargetkan dengan terapi monoterapi IFN-α
menunjukkan keunggulan untuk sunitinib, bevacizumab + IFN-α, dan temsirolimus.
Interferon-α telah digantikan oleh terapi bertarget di cc-mRCC.

7.4.2.2 Interleukin-2
Interleukin-2 telah digunakan untuk mengobati mRCC sejak 1985, dengan tingkat
respons mulai dari 7% hingga 27%. Respons lengkap dan tahan lama telah dicapai
dengan bolus IL-2 dosis tinggi, namun IL-2 tetap menjadi satu-satunya obat hingga
saat ini yang dapat menyembuhkan sebagian kecil pasien RCC. Toksisitas IL-2
secara substansial lebih besar daripada IFN-α .

7.4.2.3 Vaksin dan imunoterapi yang ditargetkan

Uji coba vaksin dengan antigen tumor 5T4 + terapi standar lini pertama (yaitu
sunitinib, IL-2 atau IFN-α) tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup
dibandingkan dengan plasebo dan terapi standar lini pertama. Beberapa studi
vaksinasi sedang berlangsung. Antibodi monoklonal terhadap kematian terprogram-
1 (PD-1) atau ligannya (PD-1L), yang memiliki efikasi dan toksisitas yang dapat
diterima pada pasien dengan RCC, saat ini sedang diselidiki dalam uji coba fase III.

7.4.2.4 Blokade pos pemeriksaan kekebalan

Blokade pos pemeriksaan imun dengan antibodi monoklonal menargetkan dan
memblokir reseptor sel T penghambat PD-1 atau antigen terkait limfosit T sitotoksik
4 (CTLA-4) yang menandakan untuk memulihkan kekebalan sel T spesifik tumor.
Sebuah uji coba fase II acak dengan rentang dosis nivolumab pada pasien RCC
metastatik mengungkapkan tingkat respons objektif yang tinggi dengan respons
yang cepat dan tahan lama pada pasien yang diobati dengan berat sebelumnya.
Percobaan fase III nivolumab vs everolimus setelah satu atau dua baris terapi
bertarget VEGF (CheckMate 025, NCT01668784) melaporkan OS yang lebih lama,
kualitas hidup yang lebih baik dan lebih sedikit efek samping Grade 3 atau 4 dengan
nivolumab dibandingkan dengan everolimus. Nivolumab memiliki OS yang lebih
unggul daripada everolimus ([HR]: 0,73, 95% CI: 0,57-0,93, p <0,002) pada RCC
refraktori VEGF dengan OS rata-rata 25 bulan untuk nivolumab dan 19,6 bulan
untuk everolimus. Pasien yang telah gagal beberapa lini terapi bertarget VEGF
dimasukkan dalam percobaan ini sehingga hasilnya dapat diterapkan secara luas.
Percobaan ini melibatkan 15% pasien MSKCC yang berisiko rendah. Tidak ada
keuntungan PFS dengan nivolumab meskipun ada keuntungan OS. Percobaan fase
III saat ini sedang menyelidiki kombinasi nivolumab dan ipilumimab vs. sunitinib
dalam pengobatan lini pertama (CheckMate 214, NCT 02231749). Kombinasi terapi
bertarget VEGF dan terapi imun juga sedang diselidiki dan termasuk:
• Ginjal Lembing 101 - NCT02684006;
• IMmotion151 - NCT02420821;
• pembrolizumab + axitinib - NCT02133742;
• lenvatinib + everolimus atau pembrolizumab - NCT02811861.
7.4.3 Terapi yang ditargetkan
Dalam ccRCC sporadis, akumulasi hypoxia-inducible factor (HIF) karena inaktivasi
VHL menghasilkan ekspresi berlebihan dari VEGF dan faktor pertumbuhan yang
diturunkan dari trombosit (PDGF), yang mendorong neo-angiogenesis. Proses ini
secara substansial memberikan kontribusi untuk pengembangan dan perkembangan
RCC. Ada beberapa obat penargetan yang disetujui untuk mengobati mRCC di AS
dan Eropa.
Sebagian besar percobaan yang dipublikasikan telah memilih subtipe karsinoma sel
jernih, sehingga tidak ada rekomendasi berbasis bukti yang kuat yang dapat
diberikan untuk subtipe non-ccRCC.
Dalam uji coba besar yang mengarah pada pendaftaran agen target yang disetujui,
pasien dikelompokkan menurut model risiko MSKCC (Tabel 7.1). Sejak kriteria
MSKCC (Motzer) dikembangkan selama era sitokin, model risiko IMDC telah
ditetapkan dan divalidasi untuk membantu prognosis yang akurat dari pasien yang
dirawat di era terapi yang ditargetkan. Neutrofilia dan trombositosis telah
ditambahkan ke daftar faktor risiko MSKCC, sementara LDH telah dihilangkan.
IMDC menerbitkan data tentang kelangsungan hidup bersyarat yang dapat
digunakan dalam konseling pasien. Model risiko IMDC telah divalidasi dan
dibandingkan dengan model Cleveland Clinic Foundation (CCF), model Prancis,
model MSKCC, dan model Kelompok Kerja Kanker Ginjal Internasional (IKCWG).
Model IMDC tidak berbeda dari model lain, menunjukkan bahwa langit-langit telah
dicapai dalam memprediksi prognosis hanya berdasarkan faktor klinis. Baik
MSKCC dan IMDC mengembangkan model untuk pengobatan lini kedua di era
terapi yang ditargetkan, sebagian, berdasarkan model risiko mereka untuk pasien
yang belum pernah menggunakan pengobatan.

7.4.3.1 Inhibitor tirosin kinase

7.4.3.1.1 Sorafenib
Sorafenib adalah inhibitor multi-kinase oral. Sebuah percobaan membandingkan
sorafenib dan plasebo setelah kegagalan imunoterapi sistemik sebelumnya atau pada
pasien yang tidak layak untuk imunoterapi. Sorafenib meningkatkan PFS (HR: 0,44;
95% CI: 0,35- 0,55; p <0,01). Kelangsungan hidup secara keseluruhan meningkat
pada pasien yang awalnya diberikan plasebo yang disensor pada crossover [381].
Pada pasien dengan mRCC yang sebelumnya tidak diobati, sorafenib tidak lebih
unggul dari IFN-α (studi fase II). Sejumlah penelitian telah menggunakan sorafenib
sebagai kelompok kontrol pada penyakit refrakter sunitinib vs. axitinib, dovitinib
dan temsirolimus. Tidak ada yang menunjukkan kelangsungan hidup yang unggul
untuk obat penelitian dibandingkan dengan sorafenib.

7.4.3.1.2 Sunitinib
Sunitinib adalah inhibitor tirosin kinase (TK) oral dan memiliki aktivitas anti-tumor
dan anti-angiogenik. Sunitinib sebagai monoterapi lini kedua (setelah sitokin) pada
pasien dengan mRCC menunjukkan respons parsial pada 34-40% dan penyakit
stabil pada > 3 bulan pada 27-29% pasien. Monoterapi lini pertama dengan sunitinib
menunjukkan PFS yang lebih lama secara signifikan dibandingkan dengan IFN-α.
Kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih besar pada pasien yang diobati
dengan sunitinib (26,4) vs INF-α (21,8 bulan) meskipun crossover.
Dalam uji coba EFFECT, sunitinib 50 mg/hari (empat minggu aktif/dua minggu
libur) dibandingkan dengan sunitinib 37,5 mg/hari tanpa henti berkelanjutan pada
pasien dengan cc-mRCC. Waktu rata-rata untuk perkembangan (TTP) dengan
sunitinib 50 mg secara numerik lebih lama dari kelompok 37,5 mg (9,9 bulan vs 7,1
bulan). Tidak ada perbedaan signifikan dalam OS yang terlihat (23,1 vs 23,5 bulan;
p = 0,615). Toksisitas sebanding di kedua lengan. Karena TTP yang tidak
signifikan, tetapi secara numerik lebih lama dengan dosis standar 50 mg, penulis
merekomendasikan penggunaan rejimen ini. Penjadwalan alternatif sunitinib (dua
minggu aktif/satu minggu libur) digunakan untuk mengelola toksisitas, tetapi data
yang kuat untuk mendukung penggunaannya masih kurang.

7.4.3.1.3 Pazopanib
Pazopanib adalah penghambat angiogenesis oral. Dalam uji coba pazopanib vs.
plasebo pada pasien mRCC yang naif pengobatan dan pasien yang diobati dengan
sitokin, peningkatan signifikan dalam PFS dan respons tumor diamati. Median PFS
dengan pazopanib dibandingkan dengan plasebo adalah:
• 9,2 vs 4,2 bulan dalam populasi penelitian secara keseluruhan;
• 11,1 vs 2,8 bulan untuk subpopulasi yang naif pengobatan;
• 7,4 vs 4,2 bulan untuk subpopulasi pra-perawatan sitokin.
Percobaan yang membandingkan pazopanib dengan sunitinib (COMPARZ)
menetapkan pazopanib sebagai pilihan lini pertama lainnya. Ini menunjukkan bahwa
pazopanib tidak terkait dengan PFS atau OS yang secara signifikan lebih buruk
dibandingkan dengan sunitinib. Kedua obat tersebut memiliki profil toksisitas yang
berbeda, dan kualitas hidup lebih baik dengan pazopanib. Dalam studi preferensi
pasien lain (PISCES), pasien lebih memilih pazopanib daripada sunitinib (70% vs
22%: p <0,05) karena toksisitas simtomatik. Kedua penelitian tersebut terbatas
dalam hal terapi intermiten (sunitinib) dibandingkan dengan terapi berkelanjutan
(pazopanib).

7.4.3.1.4 Aksitinib
Axitinib adalah penghambat generasi kedua selektif oral VEGFR-1, -2, dan -3.
Axitinib pertama kali dievaluasi sebagai pengobatan lini kedua. Dalam percobaan
AXIS, axitinib dibandingkan dengan sorafenib pada pasien dengan pengobatan
sitokin yang sebelumnya gagal atau agen yang ditargetkan (terutama sunitinib).
PFS rata-rata keseluruhan lebih besar untuk axitinib daripada sorafenib. Perbedaan
PFS paling besar pada pasien yang pengobatan sitokinnya gagal. Bagi mereka yang
sunitinib telah gagal, axitinib dikaitkan dengan PFS yang lebih besar daripada
sorafenib (4,8 vs 3,4 bulan). Axitinib menunjukkan > Diare derajat 3 pada 11%,
hipertensi pada 16%, dan kelelahan pada 11%. Di semua tingkatan, mual tercatat
pada 32%, muntah pada 24%, dan asthenia pada 21%. Kelangsungan hidup secara
keseluruhan adalah titik akhir sekunder dari percobaan di mana crossover tidak
diizinkan. Analisis akhir OS menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan
antara axitinib atau sorafenib
Dalam uji coba fase III acak dari axitinib vs. sorafenib pada cc-mRCC naif
pengobatan lini pertama, perbedaan yang signifikan dalam median PFS antara
kelompok perlakuan tidak ditunjukkan. Sebagai hasil dari penelitian ini, axitinib
tidak disetujui untuk terapi lini pertama.

7.4.3.1.5 Cabozantinib
Cabozantinib adalah inhibitor oral TK, termasuk MET, VEGF dan AXL.
Cabozantinib diselidiki dalam studi fase I pada pasien yang resisten terhadap
VEGFR dan inhibitor mTOR yang menunjukkan respons objektif dan pengendalian
penyakit. Berdasarkan hasil ini, percobaan fase III secara acak menyelidiki
cabozantinib vs everolimus pada pasien dengan ccRCC yang gagal satu atau lebih
terapi bertarget VEGF (METEOR). Cabozantinib menunda PFS dibandingkan
dengan everolimus pada penyakit refrakter terapi bertarget VEGF sebesar 42% (HR:
0,58 95% CI: 0,45-0,75). PFS rata-rata untuk cabozantinib adalah 7,4 bulan (95%
CI: 5,6-9,1) vs 3,8 bulan (95% CI: 3,7-5,4) untuk everolimus. Percobaan merekrut
658 pasien meskipun PFS dinilai pada 375 pasien pertama. Median OS adalah 21,4
bulan (95% CI: 18,7 hingga tidak dapat diperkirakan) dengan cabozantinib dan 16,5
bulan (95% CI 14,7-18,8) dengan everolimus pada RCC yang resistan terhadap
VEGF. HR untuk kematian adalah 0,66 (95% CI: 0,53-0,83; p = 0,0003). Efek
samping tingkat 3 atau 4 dilaporkan pada 74% dengan cabozantinib dan 65%
dengan everolimus. Efek samping dikelola dengan pengurangan dosis; dosis
dikurangi pada 60% pasien yang menerima cabozantinib. Penghentian karena
toksisitas tidak berbeda nyata untuk kedua obat. Percobaan ini melibatkan 16%
pasien MSKCC yang berisiko rendah.

7.4.3.1.6 Lenvatinib
Lenvatinib adalah TKI multi-target oral VEGFR1, VEGFR2, dan VEGFR3, dengan
aktivitas penghambatan terhadap reseptor faktor pertumbuhan fibroblas (FGFR1,
FGFR2, FGFR3, dan FGFR4), reseptor faktor pertumbuhan trombosit (PDGFR),
diatur ulang selama transfeksi (RET), dan reseptor untuk faktor sel induk (KIT).
Baru-baru ini telah diselidiki dalam studi acak fase II dalam kombinasi dengan
everolimus vs lenvatinib atau everolimus saja (lihat Bagian 7.4.6.1.1.5 untuk
pembahasan hasil).

7.4.4 Antibodi monoklonal terhadap VEGF . yang bersirkulasi

7.4.4.1 Bevacizumab monoterapi dan bevacizumab + IFN-
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal yang dimanusiakan. Studi AVOREN
double-blind membandingkan bevacizumab + IFN- dengan monoterapi INF-
di mRCC [360]. Respon keseluruhan lebih tinggi pada kelompok bevacizumab +
IFN-. Median PFS meningkat dari 5,4 bulan dengan IFN-menjadi 10,2 bulan
dengan bevacizumab + IFN-. Tidak ada manfaat yang terlihat pada pasien berisiko
rendah MSKCC. Median OS dalam percobaan ini, yang memungkinkan crossover
setelah perkembangan, tidak lebih besar pada kelompok bevacizumab/IFN-
(23,3 vs 21,3)
Uji coba label terbuka (CALGB 90206), dari bevacizumab + IFN-vs. IFN-
menunjukkan median PFS yang lebih tinggi untuk kelompok kombinasi. Tingkat
respon objektif juga lebih tinggi pada kelompok kombinasi. Toksisitas keseluruhan
lebih besar untuk bevacizumab + IFN-, dengan hipertensi derajat 3 yang lebih
signifikan, anoreksia, kelelahan, dan proteinuria.

7.4.5 mTOR inhibitor

7.4.5.1 Temsirolimus
Temsirolimus adalah penghambat spesifik mTOR. Pasien dengan mRCC risiko
tinggi yang dimodifikasi dalam percobaan NCT00065468 menerima temsirolimus
lini pertama atau monoterapi IFN-, atau kombinasi keduanya. Median OS lebih
tinggi pada kelompok temsirolimus. Namun, OS dalam kelompok temsirolimus +
IFN- tidak secara signifikan lebih unggul dari IFN- saja. Toksisitas
interferon ditandai, sebagian karena dosis tinggi yang digunakan. Percobaan
INTORSECT menyelidiki temsirolimus vs. sorafenib pada pasien yang sebelumnya
gagal dengan sunitinib. Meskipun tidak ada manfaat dalam PFS yang diamati,
manfaat OS yang signifikan untuk sorafenib tercatat [398]. Berdasarkan hasil
tersebut, temsirolimus tidak direkomendasikan pada pasien dengan penyakit
refrakter VEFG TKI.

7.4.5.2 Everolimus
Everolimus adalah inhibitor mTOR oral, yang digunakan dalam pengobatan
penyakit refrakter VEGF. Studi RECORD-1 membandingkan everolimus +
perawatan suportif terbaik (BSC) vs plasebo + BSC pada pasien dengan pengobatan
anti-VEGFR yang sebelumnya gagal (atau sebelumnya tidak toleran terhadap terapi
bertarget VEGF). Data awal menunjukkan PFS rata-rata empat bulan vs 1,9 bulan
untuk everolimus dan plasebo, masing-masing. Ini diperpanjang menjadi 4,9 bulan
dalam analisis akhir (HR: 0,33). Analisis subset PFS untuk pasien yang hanya
menerima satu VEFG TKI sebelumnya adalah 5,4 bulan. Ini termasuk beberapa
pasien yang tidak toleran daripada melanjutkan terapi (PFS juga 5,4 bulan).
RECORD-1 termasuk pasien yang gagal beberapa baris terapi bertarget VEGF, dan
menerima everolimus dalam pengaturan lini ketiga dan keempat.
Studi acak fase II RECORD-3 dari sunitinib lini pertama sekuensial dan everolimus
lini kedua vs. everolimus lini pertama sekuensial dan sunitinib lini kedua dalam
mRCC naif pengobatan melaporkan median yang lebih tinggi

PFS untuk pengobatan lini pertama pada kelompok sunitinib. Titik akhir primer
adalah untuk menilai non-inferioritas PFS dari everolimus lini pertama terhadap
sunitinib lini pertama. Sejumlah besar pasien crossover tidak menerima terapi
selanjutnya yang direncanakan membuat analisis lebih lanjut menjadi kompleks dan
kurang bertenaga.

7.4.6 Strategi terapeutik

7.4.6.1 Terapi untuk pasien naif pengobatan dengan mRCC . sel jernih
Uji coba utama telah menetapkan sunitinib, pazopanib dan bevacizumab plus IFN-α
sebagai pilihan pengobatan lini pertama pada pasien naif pengobatan dengan cc-
mRCC dan skor risiko yang menguntungkan hingga menengah. Bukti untuk terapi
selanjutnya setelah temsirolimus pada pasien berisiko rendah tidak jelas. Oleh
karena itu lebih menarik untuk mengobati pasien berisiko rendah dengan sunitinib
atau pazopanib, yang keduanya diuji dalam uji coba penting pada populasi ini.

7.4.6.1.1 Mengurutkan terapi bertarget

7.4.6.1.1.1 Mengikuti perkembangan penyakit dengan satu atau lebih lini terapi
bertarget VEGF
Beberapa percobaan menyelidiki pilihan terapi untuk pasien yang berkembang pada
terapi bertarget VEGF lini pertama, termasuk studi yang menyelidiki pilihan setelah
satu atau lebih lini terapi bertarget VEGF. RECORD-1 menetapkan terapi VEGF
TKI sampai perkembangan penyakit, diikuti oleh everolimus sebagai salah satu
pilihan pengobatan untuk pasien dengan mRCC. Namun, baik nivolumab dan
cabozantinib lebih unggul daripada everolimus mengikuti desain percobaan yang
sama seperti RECORD-1. Kedua agen ini harus dianggap sebagai standar perawatan
baru pada pasien dari semua kategori risiko yang telah gagal satu atau lebih terapi
bertarget VEGF (Gambar 7.1).
Nivolumab harus dipertimbangkan untuk semua pasien yang tidak
dikontraindikasikan dalam pengaturan refrakter VEGF karena keuntungan OS yang
signifikan dibandingkan dengan everolimus, serta profil tolerabilitasnya yang
menarik. Cabozantinib adalah TKI pertama yang memiliki PFS dan OS yang lebih
unggul dibandingkan everolimus. Baik nivolumab dan cabozantinib memiliki profil
toksisitas yang berbeda.
Axitinib lebih unggul daripada sorafinib dalam hal PFS di ccRCC tahan-sunitinib
[388]. Baik nivolumab maupun cabozantinib telah diuji secara langsung terhadap
axitinib dalam rangkaian lini kedua. Namun, keuntungan OS dari kedua obat dan
tolerabilitas nivolumab atas everolimus dalam pengaturan ini membuat mereka lebih
disukai daripada axitinib.
Tolerabilitas merupakan pertimbangan penting ketika rekomendasi tidak dapat
dibuat untuk kemanjuran saja. Baik everolimus dan sorafenib telah diungguli oleh
agen lain pada penyakit refrakter VEGF dan tidak boleh menjadi standar perawatan
pada penyakit refraktori VEGF murni di mana alternatif yang lebih baik tersedia.
Saat ini tidak mungkin untuk menentukan terapi berdasarkan karakteristik dasar atau
ekspresi biomarker untuk salah satu obat di atas.
Perbandingan langsung data RECORD-1, Checkmate-25 dan METEOR dengan data
AXIS tidak disarankan karena perbedaan populasi pasien.
INTORSECT membandingkan temsirolimus vs. sorafenib setelah perkembangan
penyakit pada sunitinib. Median PFS lebih tinggi, tetapi tidak signifikan, pada
kelompok temsirolimus. Namun, ada perbedaan yang signifikan dalam OS yang
mendukung sorafenib. Tak satu pun dari agen ini direkomendasikan atau digunakan
secara luas dalam pengaturan ini. Data ini tidak selalu relevan dengan inhibitor
mTOR lain seperti everolimus.
Berdasarkan perbedaan OS, rekomendasi saat ini dapat dibuat untuk urutan terapi
target terbaik (Gambar 7.1). Dua uji coba utama, menguji nivolumab dan
cabozantinib, telah mengubah paradigma pengobatan di RCC refraktori VEGF (LE:
1a). Ada alasan kuat untuk menggunakan kedua obat secara berurutan pada lini
kedua dan ketiga setelah terapi bertarget VEGF. Ini menciptakan standar baru bagi
sebagian besar pasien.
7.4.6.1.1.2 Pengobatan setelah perkembangan penyakit dengan penghambatan
mTOR
Ada data terbatas yang menangani masalah ini. Mengingat kemanjuran terapi
bertarget VEGF pada kanker ginjal, disarankan untuk beralih ke terapi bertarget
VEGF (Konsensus Panel dalam hubungannya dengan Motzer et al. .

7.4.6.1.1.3 Pengobatan setelah perkembangan penyakit dengan sitokin

Percobaan telah menetapkan sorafenib, axitinib dan pazopanib sebagai pilihan terapi
dalam pengaturan ini dengan PFS rata-rata masing-masing 5,5, 12,1 dan 7,4 bulan.
Berdasarkan data percobaan, axitinib lebih unggul daripada sorafenib pada pasien
yang sebelumnya diobati dengan terapi sitokin.

7.4.6.1.1.4 Pengobatan setelah terapi target lini kedua

7.4.6.1.1.4.1 Perawatan setelah dua terapi bertarget VEGF
Berdasarkan hasil uji coba nivolumab dan cabozantinib, ada alasan kuat untuk
memilih kedua obat sebagai pengobatan lini ketiga setelah kegagalan dua terapi
bertarget VEGF (Gambar 7.1).

7.4.6.1.1.4.2 Perawatan setelah penghambatan VEGFR- dan mTOR

Meskipun percobaan GOLD gagal menunjukkan kemanjuran dovitinib yang lebih
unggul daripada sorafenib pada pasien dengan mRCC yang mengalami
perkembangan penyakit setelah menerima terapi bertarget VEGF dan mTOR
sebelumnya, hasilnya menunjukkan kemanjuran dan keamanan sorafenib dalam
rangkaian lini ketiga. Urutan ini tidak direkomendasikan ketika obat alternatif yang
lebih unggul tersedia.

7.4.6.1.1.4.3 Kombinasi agen yang ditargetkan

Tidak ada kombinasi agen yang ditargetkan saat ini yang direkomendasikan, namun,
ada sejumlah percobaan dengan terapi bertarget VEFG dan inhibitor mTOR. Sebuah
percobaan kecil fase II acak di mana 153 pasien menerima baik lenvatinib plus
everolimus (n = 51), lenvatinib agen tunggal (n = 52), atau agen tunggal everolimus
(n = 50) menunjukkan manfaat PFS untuk kombinasi. Lenvatinib plus everolimus
secara signifikan memperpanjang PFS dibandingkan dengan everolimus saja
(median 14,6 bulan [95% CI: 5,9-20,1] vs 5,5 bulan [3,5-7.1]; HR: 0,40; 95% CI:
0,24-0,68; p = 0,0005), tetapi tidak dibandingkan dengan lenvatinib saja (7,4 bulan
[95% CI: 5,6-10,2]; HR: 0,66; 95% CI: 0,30-1,10; p = 0,12). Dalam analisis yang
diperbarui pasca-hoc (penghentian data 10 Desember 2014), perbedaan dalam OS
antara lenvatinib plus everolimus vs. everolimus agen tunggal meningkat secara
signifikan, median OS 25,5 bulan [95% CI: 16,4-NE] vs 15,4 bulan; SDM: 0,51;
95% CI: 0,30-0,88; p = 0,024. Tingkat 3 atau lebih buruk efek samping serius terjadi
pada 23 (45%) pasien dialokasikan untuk lenvatinib plus everolimus, 23 (44%)
dialokasikan untuk lenvatinib agen tunggal, dan 19 (38%) dialokasikan untuk agen
tunggal everolimus.

7.4.6.2 Kanker ginjal non-sel jernih

Tidak ada uji coba fase III pasien dengan non-ccRCC yang telah dilaporkan.
Program akses yang diperluas dan analisis subset dari studi RCC menunjukkan hasil
dari pasien ini dengan terapi yang ditargetkan lebih buruk daripada ccRCC.
Pengobatan yang ditargetkan di non-ccRCC telah difokuskan pada temsirolimus,
everolimus, sorafenib dan sunitinib.
Subtipe non-clear-cell yang paling umum adalah RCC papiler tipe 1 dan non-tipe 1.
Ada percobaan lengan tunggal kecil untuk sunitinib dan everolimus. Sebuah
percobaan dari kedua jenis pRCC diobati dengan everolimus (RAPTOR),
menunjukkan PFS rata-rata 3,7 bulan per review sentral dalam populasi niat-untuk-
mengobati dengan OS rata-rata 21,0 bulan.
Percobaan lain menyelidiki foretinib (penghambat MET/VEGFR2 ganda) pada
pasien dengan pRCC. Toksisitas dapat diterima dengan risiko relatif tinggi pada
pasien dengan mutasi germline MET. Namun, uji coba fase II acak everolimus vs
sunitinib (ESPN) dengan desain crossover di non-cc-mRCC termasuk 73 pasien (27
dengan pRCC) dihentikan setelah analisis kesia-siaan untuk PFS dan OS. Hasil
akhir yang dipresentasikan pada pertemuan tahunan American Society of Clinical
Oncology tahun 2014 menunjukkan tren yang tidak signifikan mendukung sunitinib
(6,1 vs 4,1 bulan). Berdasarkan SR termasuk analisis subkelompok ESPN,
RECORD-3 dan uji coba fase II lainnya (ASPEN) sunitinib dan everolimus tetap
menjadi pilihan dalam populasi ini, dengan preferensi untuk sunitinib. Pasien
dengan non-cc-mRCC harus dirujuk ke uji klinis jika perlu.
Kanker saluran pengumpul resisten terhadap terapi sistemik. Ada kekurangan data
untuk mendukung terapi spesifik pada pasien ini. Ada data terbatas yang
mendukung penggunaan terapi bertarget pada subtipe histologis lainnya seperti
tumor chromophobe
7.5 RCC berulang
7.5.1 Pendahuluan
Penyakit rekuren lokal dapat terjadi setelah RN, PN dan ablasi termal. Setelah
pengobatan hemat nefron, kekambuhan mungkin intrarenal dan/atau regional, mis.
trombus tumor vena atau metastasis LN retroperitoneal. Keduanya sering diringkas
sebagai kekambuhan loco-regional. Kekambuhan untuk tumor pT1 setelah PN
diamati pada 2,2% dan umumnya dikelola dengan pembedahan tergantung pada
tingkat kekambuhan loco-regional. Setelah ablasi termal, kekambuhan loko-regional
(intrarenal dan regional) telah dijelaskan hingga 12%. Ablasi berulang sering
direkomendasikan untuk rekurensi intrarenal setelah ablasi termal. Untuk
kekambuhan lokal, reseksi bedah adalah wajib dan telah dijelaskan untuk
kekambuhan lokal yang terisolasi setelah nefrektomi.
Setelah nefrektomi, penyakit rekuren lokal didefinisikan sebagai penyakit yang
berulang di fossa ginjal atau ginjal yang tersisa. Namun, metastasis pada adrenal
ipsilateral yang tidak diangkat atau LN yang tidak direseksi membuat interpretasi
kejadian sebenarnya dari rekurensi terisolasi di fossa ginjal menjadi sulit.
Pengobatan metastasis adrenal atau metastasis LN sering dijelaskan dalam
serangkaian metastasektomi (lihat Bagian 7.3). Kekambuhan lokal terisolasi,
bagaimanapun, jarang terjadi.
Seri terbesar pada pengobatan kekambuhan terisolasi diterbitkan pada tahun 2009.
Pada 2.945 pasien yang menjalani nephrectomy penulis mengidentifikasi 54
kekambuhan lokal terisolasi di fossa ginjal. Namun, ini termasuk kekambuhan pada
adrenal dan LN ipsilateral. Ada data non-komparatif retrospektif eksklusif yang
menunjukkan bahwa reseksi lokal yang agresif menawarkan kontrol tumor lokal
yang tahan lama dan meningkatkan kelangsungan hidup. Faktor prognostik yang
merugikan adalah, margin bedah positif setelah reseksi, ukuran kekambuhan dan
gambaran histologis sarcomatoid. Dalam kasus di mana operasi pengangkatan total
tidak mungkin dilakukan karena pertumbuhan tumor dan rasa sakit yang parah,
perawatan paliatif termasuk perawatan radiasi dapat dipertimbangkan.
8. FOLLOW – UP IN RCC
8.1 Pendahuluan
Pengawasan setelah perawatan untuk RCC memungkinkan ahli urologi untuk
memantau atau mengidentifikasi:
• komplikasi pascaoperasi;
• fungsi ginjal;
• kekambuhan lokal;
• kekambuhan pada ginjal kontralateral;
• perkembangan metastasis.
Tidak ada konsensus tentang surveilans setelah pengobatan RCC, dan tidak ada
bukti bahwa diagnosis rekurensi dini vs lebih lambat meningkatkan kelangsungan
hidup. Namun, tindak lanjut penting untuk meningkatkan informasi yang tersedia
tentang RCC, dan harus dilakukan oleh ahli urologi, yang harus mencatat waktu
untuk kekambuhan atau perkembangan metastasis. Pasien yang menjalani follow-up
tampaknya memiliki OS yang lebih lama jika dibandingkan dengan pasien yang
tidak menjalani follow-up rutin.
Pendekatan individual, berbasis risiko, untuk surveilans RCC baru-baru ini
diusulkan. Para penulis menggunakan model risiko bersaing, menggabungkan usia
pasien, tahap patologis, lokasi kambuh dan komorbiditas, untuk menghitung ketika
risiko kematian non-RCC melebihi risiko kekambuhan RCC. Untuk pasien dengan
penyakit stadium rendah tetapi dengan indeks komorbiditas Charlson> 2, risiko
kematian non-RCC melebihi risiko kekambuhan perut yang sudah satu bulan setelah
operasi, terlepas dari usia pasien.
Fungsi ginjal dinilai dengan pengukuran kreatinin serum dan eGFR. Pemantauan
eGFR jangka panjang berulang diindikasikan pada kasus gangguan fungsi ginjal
sebelum, atau setelah pembedahan. Fungsi ginjal dan kelangsungan hidup non-
kanker dapat dioptimalkan dengan melakukan NSS, bila memungkinkan, untuk
tumor T1 dan T2. Kekambuhan setelah PN jarang terjadi, tetapi diagnosis dini
berguna, karena pengobatan yang paling efektif adalah operasi redux. Kekambuhan
pada ginjal kontralateral juga jarang dan mungkin berhubungan dengan margin
positif, multifokal, dan derajat. Surveilans dapat mengidentifikasi kekambuhan lokal
atau metastasis pada tahap awal. Pada penyakit metastasis, pertumbuhan tumor yang
diperpanjang dapat membatasi kesempatan untuk reseksi bedah, yang dianggap
sebagai terapi standar dalam kasus lesi yang dapat direseksi dan lebih disukai lesi
soliter. Selain itu, diagnosis dini kekambuhan tumor dapat meningkatkan
kemanjuran pengobatan sistemik jika beban tumor rendah.
8.2 Pemeriksaan apa untuk pasien yang mana, dan kapan?
Tidak ada bukti tingkat tinggi untuk mendukung skema pengawasan apapun.
Namun, surveilans radiologis intensif untuk semua pasien tidak diperlukan. Hasil
setelah operasi untuk tumor tingkat rendah T1a hampir selalu sangat baik. Oleh
karena itu masuk akal untuk membuat stratifikasi tindak lanjut, dengan
mempertimbangkan risiko berkembangnya kekambuhan atau metastasis. Meskipun
tidak ada bukti acak, penelitian besar telah memeriksa faktor prognostik dengan
periode follow-up yang lama. Satu studi telah menunjukkan manfaat kelangsungan
hidup untuk pasien yang diikuti dalam protokol pengawasan terstruktur vs pasien
yang tidak:
• Sensitivitas radiografi dada dan USG untuk metastasis kecil buruk. Surveilans
dengan modalitas pencitraan ini tidak boleh dilakukan.
• Pada tumor berisiko rendah, interval surveilans harus disesuaikan dengan
mempertimbangkan paparan dan manfaat radiasi. Untuk mengurangi paparan
radiasi, MRI dapat digunakan di luar thorax.
• Bila risiko kekambuhan sedang atau tinggi, CT dada dan perut harus dilakukan.
• Surveilans juga harus mencakup evaluasi fungsi ginjal dan faktor risiko
kardiovaskular.
• Positron-emission tomography dan PET-CT serta skintigrafi tulang tidak boleh
digunakan pada RCC
surveilans, karena spesifisitas dan sensitivitasnya yang terbatas.
• Risiko gagal ginjal akut tampaknya dapat diabaikan pada pasien dengan GFR > 20
mL/menit dan ginjal kronis
gangguan.
Kontroversi ada pada durasi optimal dari tindak lanjut. Beberapa berpendapat bahwa
tindak lanjut dengan pencitraan tidak efektif biaya setelah lima tahun; Namun,
metastasis akhir lebih cenderung soliter dan membenarkan terapi yang lebih agresif
dengan tujuan kuratif. Selain itu, pasien dengan tumor yang berkembang di ginjal
kontralateral dapat diobati dengan NSS jika tumor terdeteksi dini. Untuk tumor <4
cm, tidak ada perbedaan antara PN dan RN sehubungan dengan kekambuhan selama
tindak lanjut.
Beberapa penulis, telah merancang sistem penilaian dan nomogram untuk mengukur
kemungkinan pasien mengembangkan kekambuhan tumor, metastasis, dan kematian
berikutnya. Sistem ini telah dibandingkan dan divalidasi. Menggunakan variabel
prognostik, beberapa surveilans berbasis tahap rejimen telah diusulkan tetapi tidak
termasuk terapi ablatif. Sebuah nomogram pasca operasi tersedia untuk
memperkirakan kemungkinan bebas dari kekambuhan pada lima tahun. Baru-baru
ini, model prognostik pra-operasi berdasarkan usia, gejala, dan stadium TNM telah
diterbitkan dan divalidasi. Sebuah algoritma surveilans untuk memantau pasien
setelah pengobatan untuk RCC diperlukan, mengenali tidak hanya profil risiko
pasien, tetapi juga kemanjuran pengobatan yang diberikan (Tabel 8.1). Sistem
prognostik ini dapat digunakan untuk menyesuaikan jadwal surveilans sesuai
dengan dugaan risiko kekambuhan.
Data dari uji adjuvant umumnya didasarkan pada stratifikasi risiko sistem staging
terpadu (UISS) University of California Los Angeles, yang menjadikannya sistem
yang paling banyak digunakan dan tervalidasi.

8.4 Prioritas penelitian

Ada kebutuhan yang jelas untuk penelitian masa depan untuk menentukan apakah
tindak lanjut dapat mengoptimalkan kelangsungan hidup pasien. Informasi lebih
lanjut harus dicari pada titik waktu restaging mana yang memiliki peluang tertinggi
untuk mendeteksi kekambuhan. Penanda prognostik pada operasi harus diselidiki
untuk menentukan risiko kekambuhan dari waktu ke waktu.