GH

Il GH, o Growth Hormone, il cosiddetto ormone della crescita perch stimola lincremento del peso corporeo e lallungamento dellindividuo. Le fasi in cui maggiormente avviene lo stimolo della crescita riguardano la prima e la seconda infanzia, caratterizzata da periodi di stasi che possono durare fino a 60 giorni, e la pubert, in cui laccrescimento pi lineare e garantita anche dagli ormoni sessuali, che hanno come ultimo compito di saldare le cartilagini epifisarie. Nella crescita intervengono anche altri ormoni, come lIGF1 che ha maggiore azione tra i 14 e i 17 anni e gli ormoni tiroidei, che hanno un effetto permissivo su IGF1 e GH e favoriscono la crescita armonica. Un altro ormone che funziona in concomitanza agli androgeni, al GH e allIGF1 linsulina, infatti nei soggetti diabetici la crescita ridotta. La somministrazione di cortisolo durante la crescita puberale potrebbe inficiare questultima. Il GH prodotto dallipofisi anteriore, che ne contiene circa 15 mg, ed contenuto nelle cellule laterali della ghiandola pituitaria in alcuni granuli che possono raggiungere 700 micrometri di diametro. Ci sono diversi geni che codificano per il GH, tutti sul cromosoma 17q 22-24: 1) hGH-N, la forma normale, caratterizzata da 191 amminoacidi e del peso di 22 KDa, nel 10% dei casi viene sintetizzata una forma che manca degli amminoacidi 32 e 46 di 20 kDa; 2) hGH-V caratterizzata da 191 amminoacidi, 13 dei quali sono diversi da quelli della hGH-N, ed nel sangue materno durante la gravidanza; 3) hCS, hCSb ( uno pseudo gene ) e hGS sono sintetizzati dai trofoblasti della placenta. Il GH nel sangue presente in una quantit che varia da 1 a 5 mg e la secrezione al giorno va dai 500 microgrammi ai 2 mg, mentre la sua emivita di circa 20 minuti. Il catabolismo avviene nel fegato e la proteina da 61 kDa che trasporta il GH fortemente omologa al recettore extracellulare epatico per il GH, unipotesi potrebbe essere che queste proteine trasportatrici sono il frutto di sfaldamento cellulare. Questa proteina trasportatrice ad alta affinit con GH, ed chiamata GHBP, che abbassa la clearance renale e aumenta la riserva ematica di GH, inoltre il GH libero ( attivo ) in equilibrio con quello legato alle proteine. Vi unaltra proteina trasportatrice di circa 100 kDa che ha bassa affinit col GH, che, a livello ematico, si associa con altre molecole di GH, per dare vita alle forme big e big big. Per lo studio degli effetti del GH si sfruttata la cartilagine epifisaria di ratto, ponendola in coltura con GH e zolfo radioattivo, utilizzato dai condrociti per produrre condroitin-solfato. Sebbene ci si aspettasse che lo zolfo venisse incorporato nelle cellule, cos non accadde, si dovette mettere nella coltura anche il plasma di ratto per ottenere dei risultati: questo significa che il GH ha anche effetti indiretti: linsulin-like growth factor-1 ( IGF-1 ) provoca questi effetti secondari. LIGF-1, in passato, venne identificata come la somatomedina c ( una di quattro ), chiamata cos perch il suo rilascio stimolato dal GH, ed molto simile alla proinsulina, solo che alle tre catene ( A, B e C ) se ne aggiunge una quarta: D. LIGF-1 composto da 70 amminoacidi ed prodotto a livello epatico e locale, inoltre ha unemivita di 5 ore ed trasportato dalle cosiddette IGFBPs, di cui ne troviamo 5 isoforme, e la IGFBP-III ( 95% delle IGFBPs ) trasporta la maggior parte dellIGF-1. IGF-1 diverso da IGF-2, che viene prodotto durante la vita embrionale ed composto da 67 amminoacidi e la sua secrezione non stimolata da GH. Gli effetti di IGF-1 si riscontrano mediante la riduzione degli

amminoacidi a livello ematico, con la conseguente crescita di organi, formazione delle cartilagini epifisarie e produzione di proteine. Sono stimolate la glicogenosintesi e la formazione di trigliceridi, successivamente alla captazione del glucosio. Altri esperimenti hanno suggerito che il GH ha anche effetti diretti: se in un ratto, privato delladenoipofisi, si immette IGF-1 e non GH, il ratto cresce ma non normalmente, infatti se immettiamo del GH nel femore di un topo e nellaltro un placebo, il femore col GH cresce di pi. Per quanto riguarda lazione del GH si sviluppata la teoria delle 2 cellule: il GH stimola la differenziazione dei precondroblasti che producono il recettore per lIGF-1 e lIGF-1 stessa. Quindi le cellule figlie, differenziatesi, sfruttano lIGF-1, che si ottiene anche dalla scissione del complesso, di 150 KDa, della proteina trasportatrice dellIGF1 e di ALS. Il GH chiamato anche ormone somatotropo, perch stimola la crescita di tutto lorganismo e la produzione di proteine, inoltre favorisce il riassorbimento di Na+ favorendo la ritenzione idrica ed aumentando il volume corporeo. Per quanto riguarda la glicemia, i due ormoni hanno effetti opposti: il GH provoca iperglicemia ( per gliceogenolisi e per aumento della gluconeogenesi, che usa il glicerolo proveniente dalla scissione degli acidi grassi ) e lipolisi ( aumento FFA ), mentre lIGF-1 provoca ipoglicemia e lipogenesi. Una volta che il GH agisce, gli acidi grassi vengono beta-ossidati e vengono formate grandi quantit di acetil-CoA, che pu bloccare il ciclo di Krebs e dar vita ai corpi chetonici. Un eccesso di GH provoca chetosi. Inoltre si innalza la soglia di resistenza allinsulina, cosicch il glucosio non captato al livello dei miociti e degli adipociti. GH ed IGF-1 hanno due metodi dazione differenti, quindi gli effetti sul metabolismo si misurano in base ad una fase tardiva e ad una fase precoce. La fase precoce caratterizzata da ipoglicemia, diminuzione dei FFA e degli amminoacidi liberi, inoltre viene stimolata la glicogenosintesi e la produzione di trigliceridi nel muscolo e nelladiposo, riducendo di glicogenolisi e di lipolisi: leffetto insulino simile. SI deduce che leffetto predominante quello dellIGF-1. Gli effetti tardivi sono opposti, GH-mediati, e data lelevata produzione di Acetil-Coa dalla beta ossidazione, molto di questo Acetil-Coa, che per essere smaltito ha bisogno dellossalacetato, stagna poich il ciclo di Krebs non riesce a smaltirlo tutto, quindi si formano i corpi chetonici. In ogni caso laumento di glicemia utile per permettere alle cellule nervose di utilizzare il glucosio, poich non pu consumare i corpi chetonici. Il recettore per il GH caratterizzato da 600 aa, pesa 70 KDa, e nel momento in cui si lega allormone si dimerizza e fosforila JAK2, una proteina citoplasmatica, che una volta attiva provoca i seguenti effetti: 1) vengono attivate le STAT: STAT 1 e STAT 3, una volta fosforilate, eterodimerizzano e legano Il DNA, mentre la STAT 5 non dimerizza ma lega anchessa il DNA. STAT 1 e STAT 3 si legano a SIE ( elemento sis-inducibile ) e STAT 5 lega GLE, o dominio dellinterferone gamma; 2) unaltra via riguarda lattivazione di p90 mediante una MAP-K, che poi attiva due SRF ( fattore di risposta sierico ) ed una TCF ( fattore fattore complesso ternario ) che si legano al SRE ( elemento di risposta al siero ); 3) unaltra ipotetica via riguarda lattivazione della PKC che fosforila IRS, che attiva nolo la fosfatidil-inositolo 3 chinasi che fosforila PIP2 a PIP3. Quindi viene attivata GLUT-4.

Il recettore di IGF-1 simile a quello dellinsulina: due sub unit alfa e due beta. Ci sono chimere recettoriali che possono legare sia lIGF-1 che linsulina. La secrezione di GH regolata dai neuroni del nucleo arcuato, che si portano alleminenza mediana dellipofisi veicolando neurotrasmettitori legati alla secrezione di vari ormoni. Il GHRH una proteina che presenta due isoforme: una da 44 aa ed una da 40 aa. Il recettore una proteina G che rilascia cAMP allinterno della cellula. La somatostatina viene secreta sia in una forma di 14 che di 28 amminoacidi, solo che questultima ha funzione di regolazione paracrina delle insule pancreatiche. La somatostatina agisce su cinque differenti tipi di recettore. La secrezione del GH regolata secondo diverse modalit. La prima modalit sta nel rilascio di GHRH e somatostatina. La seconda lansa lunga che riguarda il rilascio di IGF-1 che va ad inibire a livello ipofisario il rilascio di GH ma viene promossa la secrezione di somatostatina, anchessa inibente il rilascio di GH, bloccando il rilascio di GHRH. E un meccanismo a feedback negativo. Un secondo livello di regolazione riguarda il leffetto che il GH ha sullipotalamo, catalizzando il rilascio di somatostatina ( questa lansa corta ). Lansa ultracorta riguarda i neuroni stessi che rilasciano GHRH e somatostatina ( funzione autocrina ). Il rilascio di GH regolato anche da ritmi circadiani: la notte secreto maggiormente, soprattutto nei bambini; ci sono dei picchi ematici giornalieri, 10 per luomo e 20 per la donna. Per quanto riguarda i picchi notturni de secrezione, si pensa che questi siano legati al sonno e in particolare alle fasi 3-4 che sono caratterizzate dal cosiddetto sonno ad onde lente, e ci pu essere legato alla stimolazione del tratto sopraottico. I secretagoghi del GH, o sostanze che ne stimolano la secrezione, sono: la GH-relina, di 28 amminoacidi, che stimola la liberazione di GHRH; NPY stimola il rilascio di somatostatina, mentre la leptina stimola il rilascio di GH; apomorfina, L-dopa, clonidina, arginina, vasopressina, encefaline, endorfina. Altre condizioni che stimolano il rilascio di GH sono: lesercizio fisico; condizioni di stress; shock ipovolemico; trauma; sepsi;digiuno prolungato; malnutrizione; ipoglicemia e pasti ricchi di proteine. A diminuire il livello ematico di GH sono fattori come lobesit, liperglicemia ( sebbene nel diabete incontrollato aumenti il GH ematico ) o laumento della quantit ematica di acidi grassi. Azione dellinsulina (utile per il confronto con lazione di IGF-1): vengono colpiti principalmente tre organi con il fine di creare uno stato ipoglicemico poich il muscolo capta il glucosio, cos come il tessuto adiposo che incorpora anche gli acidi grassi, mentre nel fegato il glucosio entra liberamente ( per via di GLUT-2 ) e viene stimolata solo la glicogenosintesi mentre vengono bloccate la gluconeogenesi e la glicogenolisi. La bassa statura si verifica nel momento in cui laltezza collocata tre deviazioni standard al di sotto della media e la crescita annua minore di quattro centimetri. Una causa pu essere lassenza o la scarsa quantit dellormone della crescita, che ha unincidenza di 1/4000 soprattutto nei maschi e alla base del problema, nella maggior parte dei casi, manca lo stimolatore ipotalamico della secrezione del GH. Fino al primo anno di vita la disfunzione non evidente, ma si accentua tra il primo e il secondo anno di vita. I sintomi sono: bassa statura, obesit, facies immatura, timbro della voce immaturo. Nel nanismo di Laron manca il trasportatore da 61 KDa ( autosomica recessiva ).