FARMACOCINTICA

A relao entre a administrao de um frmaco, a evoluo temporal de sua distribuio e a magnitude da concentrao obtida em diferentes regies do corpo denominada farmacocintica (o que o corpo faz com o frmaco). dividida em quatro processos: absoro, distribuio, biotransformao e excreo (figura 1).

Figura 1. Esquema simplificado da farmacocintica.

ABSORO: definida como a passagem de um frmaco de seu local de administrao para o plasma. Deve ser considerada para todas as vias de administrao, exceto a intravenosa (IV). Em muitos casos o frmaco tem que passar para o plasma pra poder chegar at seu local de ao (BIOFASE), tendo que ser primeiramente absorvido. A absoro descreve a taxa na qual um frmaco deixa seu local de administrao e o grau em que isso ocorre. Um frmaco precisa estar em concentraes adequadas nos seus locais de ao (BIOFASE) para produzir seus efeitos caractersticos. As concentraes atingidas dependem no s da quantidade administrada, mas tambm do grau e da taxa de absoro, distribuio, ligao ou localizao dos tecidos, biotrasformao e da sua excreo.

Os dois processos fundamentais que determinam a concentrao de um frmaco em dado momento e numa regio qualquer do corpo so: translocao de molculas de frmacos transformao qumica de molculas de frmacos (BIOTRANSFORMAO)

Translocao das molculas de drogas: as molculas de frmacos movem-se pelo corpo de duas maneiras: por transferncia atravs de fluxo de massa (pela corrente sangnea) por transferncia difusional (molcula por molcula, por curtas distncias)

Na transferncia por fluxo de masssa, a natureza qumica do frmaco desprezvel. O sistema cardiovascular constitui um sistema de distribuio por longas distncias muito rpido para todos os solutos, independente da sua natureza qumica. Do ponto de vista farmacocintico, o que distingue um frmaco de outro so suas caractersticas difusionais, especialmente sua capacidade de atravessar barreiras no-aquosas difuso, constitudas de membranas celulares que separam os diversos compartimentos aquosos do corpo (plasma, lquido intersticial, lquido intracelular e lquido transcelular). A difuso aquosa ocorre naturalmente como parte do mecanismo geral de transporte de frmacos, pois este processo que distribui molculas de frmacos de e para as barreiras noaquosas. A taxa de difuso de uma substncia depende principalmente de seu tamanho molecular; assim, as grandes molculas difundem-se mais lentamente que as pequenas. O que determina onde e por quanto tempo um frmaco vai estar presente no corpo aps ter sido administrado o movimento entre compartimentos, que envolve geralmente a penetrao de barreiras no-aquosas difuso.

Fatores fsico-qumicos na transferncia dos frmacos atravs das membranas: Uma vez que a absoro, distribuio, biotransformao e excreo de um frmaco so feitas atravs das membranas celulares, essencial observar os mecanismos pelos quais os frmacos atravessam as membranas e as propriedades fsico-qumicas das molculas e das membranas que influenciam essa transferncia. So caractersticas importantes de um frmaco: tamanho e o formato da molcula solubilidade no local de absoro grau de ionizao lipossolubilidade relativa das formas ionizada e no-ionizada

As barreiras ente os compartimentos aquosos no corpo so constitudas de membranas celulares e bvio que o frmaco precisa atravessar a membrana plasmtica para penetrar em uma clula. Uma camada nica de membrana separa os compartimentos intra e extracelular. Uma barreira epitelial, como a mucosa do trato gastrointestinal (TGI) ou um tbulo renal, consiste em uma camada de clulas firmemente unidas uma s outras, de modo que as molculas tm que atravessar duas camadas de membrana para passar de um lado para outro. O endotlio vascular mais complicado; os capilares so fenestrados em muitos tecidos, sendo as lacunas entre as clulas suficientemente grandes para possibilitar que molculas pequenas atravessem por difuso aquosa, mas demasiadamente pequenas para possibilitar a passagem de molculas com peso molecular superior a 30 KDa (a maioria das molculas de protenas). Em alguns rgos, especialmente SNC e placenta o endotlio contnuo e a penetrao de molculas de frmacos envolve a passagem atravs da membrana celular endotelial, o que torna esses leitos vasculares bem diferentes daqueles de outros rgos e tm grandes conseqncias farmacocinticas. Apesar dessas diferenas estruturais, a difuso e o transporte de frmacos atravs dessas fronteiras tm caractersticas comuns, visto que, em geral, os frmacos passam atravs das clulas e no entre elas. Assim, a membrana celular representa uma barreira comum.

Membrana celular: A membrana celular consiste em uma camada dupla de lipdeos anfipticos (molculas que apresentam em uma as extremidades afinidade pela gua, definida como cabea hidroflica, e na outra extremidade estruturas hidrofbicas, denominadas cauda apolar), com suas cadeias de hidrocarbonetos orientadas para dentro, formando uma fase hidrofbica contnua, e suas cabeas hidrfilas voltadas para fora. Cada molcula de lipdeo na camada dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo membrana fluidez, flexibilidade, grande resistncia eltrica e relativa impermeabilidade a molculas altamente polares. As protenas da membrana embutidas na camada dupla servem como receptores que proporcionam vias de sinalizao eltricas ou qumicas e alvos seletivos para as aes das drogas.

Figura 2. A clula.

Figura 3. Modelos propostos de membrana celular (Gorter e Grendel (1925): biomembranas com bicamadas lipdicas; Danielli e Davdson (1935): acrescentava a sobre a bicamada lipdica de algumas membranas protenas globulares; Robertson (1961): microscopia eletrnica conceito de unidade de membrana: bicamada lipdica encontra-se entre camadas compactas de protenas; Singer e Nicolson (1972): modelo do mosaico fludo protenas encontram-se inseridas na bicamada lipdica).
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Em geral, so quatro as maneiras pelas quais molculas pequenas atravessam membranas celulares: difuso atravs do lipdio difuso atravs dos poros aquosos (filtrao) transporte mediado por carreadores (difuso facilitada ou transporte ativo) pinocitose

Entre essas, a difuso atravs do lipdio e o transporte mediado por transportadores so particularmente importantes. Difuso atravs de lipdeos: as substncias no-polares dissolvem-se livremente em solventes no-polares, como os lipdeos, penetrando, portanto muito facilmente as membranas celulares por difuso simples ou passiva (figura 4) seguindo um gradiente de concentrao em virtude de sua solubilidade na camada lipdica. Essa transferncia diretamente proporcional grandeza do gradiente de concentrao atravs da membrana e ao coeficiente de partio lipdeo: gua do frmaco. Quanto maior o coeficiente, maior a concentrao do frmaco na membrana e mais rpida sua difuso. A concentrao de um frmaco no-eletroltico livre igual em ambos os lados da membrana depois que se atinge um estado de equilbrio. H uma estreita relao entre a solubilidade em lipdios e a permeabilidade de membrana celular a diferentes substncias. Por essa razo, a lipossolubilidade um dos mais importantes fatores determinantes das caractersticas farmacocinticas de um frmaco, podendo-se prever, com base no conhecimento da lipossolubilidade de um frmaco, muitas de suas propriedades, como a razo de absoro pelo TGI, a penetrao no crebro e outros tecidos e a durao de sua ao. No caso dos compostos inicos, as concentraes de equilbrio dependem de diferenas no pH atravs da membrana que podem influenciar o estado de ionizao da molcula em cada lado da membrana e do gradiente eletroqumico do on.

Figura 4. Difuso atravs de lipdeos.

Difuso atravs de poros aquosos (filtrao): esse tipo de transporte no to importante, pois esses poros, cuja existncia ainda controversa, tm provavelmente dimetro pequeno demais (ao redor de 0,4 nm de dimetro) para possibilitar a passagem das molculas da maioria dos frmacos (que geralmente tem dimetro superior a 1 nm), embora sejam considerados a principal via pela qual a gua e outras pequenas molculas polares (ex.: uria) atravessam membranas celulares. Muitas membranas biolgicas so relativamente permeveis gua, seja por difuso ou por fluxo, o qual pode trazer consigo pequenas substncias hidrossolveis. A maioria das membranas celulares s permite a passagem de gua, uria e outras molculas hidrossolveis pequenas atravs desses mecanismos. Estas substncias no costumam atravessar as membranas celulares quando suas massas moleculares so superiores a 100 ou 200 Da. O fluxo volumoso atravs dos poros intercelulares o principal mecanismo de passagem das drogas por muitas membranas endoteliais capilares, com a importante exceo do SNC. As lacunas intercelulares so suficientemente grandes para que a difuso atravs de muitos capilares seja limitada pelo fluxo sangneo e no pela lipossolubilidade das drogas ou pelos gradientes de pH. As junes de ocluso so caractersticas dos capilares do SNC e de vrios epitlios. Como conseqncia, a difuso intercelular pequena.

Transporte na membrana mediado por um carreador (ou protena carreadora): Embora a difuso passiva atravs da camada dupla predomine na absoro e distribuio de muitas drogas, mecanismos mais ativos e seletivos podem ter participaes importantes. Muitas membranas celulares possuem mecanismos de transporte especializados que regulam a entrada e sada de molculas fisiologicamente importantes, como carboidratos, aminocidos, neurotransmissores e ons metlicos. Em geral, esses sistemas de transporte envolvem uma molcula transportadora que se liga molcula ou ons a serem transportados e os passam para o outro lado da membrana. Esses sistemas podem operar de modo passivo, sem gasto de energia; neste caso eles s facilitam o processo de equilbrio transmembrana da substncia transportada na direo de seu gradiente eletroqumico; o mecanismo chama-se difuso facilitada. Podem ser altamente seletivos para frmacos com estruturas de configurao especfica e so necessrios para o transporte de compostos endgenos cuja velocidade de movimentao atravs das membranas biolgicas por difuso simples seria muito lenta. Ocorre transporte ativo de alguns frmacos atravs das membranas neuronais, do plexo coride, das clulas tubulares renais e dos hepatcitos. As caractersticas do transporte ativo so: seletividade, inibio competitiva por congneres, necessidade de energia, saturabilidade e movimento contra gradiente eletroqumico, podem ser importantes no mecanismo de ao dos frmacos que esto sujeitos a transporte ativo ou que interferem no transporte ativo de metablitos ou neurotransmissores naturais.

Figura 5. Transporte mediado por carreadores ou protenas carreadoras.

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A pinocitose envolve a invaginao de uma parte da membrana celular e o encerramento, no interior da clula, de uma pequena vescula contendo componentes extracelulares (lquidos). O contedo da vescula pode ento ser liberado na clula ou expulso pelo outro lado desta. Este mecanismo parece ser importante no transporte de algumas macromolculas (ex.: insulina, que atravessa a barreira hematoenceflica por este processo) mas no h nenhuma evidncia de que contribua de modo aprecivel para o movimento de molculas pequenas. A importncia da pinocitose provavelmente desprezvel na farmacocintica.

Figura 6. Pinocitose.

Eletrlitos fracos e influncia do pH: Muitas molculas so cidos ou bases fracas, podendo existir tanto na forma ionizada como no- ionizada, variando a razo entre as duas formas com o pH. De maneira geral, as molculas no-ionizadas so lipossolveis e podem difundir-se atravs da membrana celular. Por outro lado, as molculas ionizadas geralmente no conseguem penetrar na membrana lipdica por causa de sua baixa lipossolubilidade. Portanto, a distribuio transmembrana de um eletrlito fraco geralmente determinada por seu pKa e pelo gradiente de pH atravs da membrana.

Para cidos fracos: A razo entre o frmaco no-ionizado e o ionizado em cada pH calculada pela equao de Handerson-Hasselbach.

pKa = pH + log [AH] [A-] A- + H+ Em pH cido, onde a concentrao de H+ elevada, o equilbrio

HA

se desloca para esquerda, ou seja, predomina a forma molecular HA. Ento, no suco gstrico, a absoro de um frmaco cido fraco alta.

HA

A- + H+

Em pH bsico, como plasma 7,4, onde a concentrao de H+

baixa, o equilbrio se desloca para direita, predominando a forma ionica do frmaco, portanto a absoro fica prejudicada.

Para bases fracas: A constante de dissociao pKa dada pela equao de Handerson-Hasselbach: pKa = pH + log [BH+] [B] BH+ B + H+ Em pH cido, onde a concentrao de H+ elevada, o equilbrio

se desloca para esquerda, ou seja, predomina a forma inica BH+. Ento, no suco gstrico, a absoro de um frmaco base fraca pequena. BH+ B + H+ Em pH bsico, como plasma 7,4, onde a concentrao de H+

baixa, o equilbrio se desloca para direita, predominando a forma molecular do frmaco, portanto a absoro alta.

Regra geral: base bem absorvida em meio bsico cido bem absorvido em meio cido Em qualquer caso, a forma ionizada BH+ (no caso de bases) e A- (no casa de cidos) tem lipossolubilidade muito baixa e praticamente incapaz de passar por uma membrana, exceto nos raros casos onde exista um mecanismo de transporte especfico. Para a maioria dos frmacos, a forma no-carregada suficientemente lipossolvel para possibilitar a passagem rpida pela membrana, embora haja excees (antibiticos aminoglicosdeos) em que mesmo a molcula no-carregada suficientemente lipossolvel para atravessar membranas. A formao de gradientes de concentrao de eletrlitos fracos atravs de membranas com um gradiente de pH um processo puramente fsico e no requer um sistema de transporte ativo. Tudo que se precisa uma membrana preferencialmente permevel a uma forma do eletrlito fraco e um gradiente de pH atravs da membrana. A formao do gradiente de pH um processo ativo.

Fatores que modificam a absoro: Alm dos fatores fsico-qumicos que afetam o transporte atravs de membranas muitas variveis influenciam a absoro das drogas. Sem levar em conta o local, a absoro depende da solubilidade do frmaco. Em soluo aquosa, os frmacos so absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em soluo oleosa, suspenso ou forma slida, porque se misturam mais prontamente fase aquosa no local da absoro. A velocidade de dissoluo pode ser o fator limitador da absoro dos frmacos administrados na forma slida. As condies no local de absoro alteram a solubilidade em especial no TGI. A aspirina, relativamente insolvel no meio gstrico cido, um exemplo comum de frmaco desse tipo. A concentrao influencia sua velocidade de absoro. Os frmacos administrados em solues altamente concentradas so absorvidos mais rapidamente que aqueles em solues de baixa concentrao.
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A circulao no local de administrao tambm afeta a absoro do frmaco. O aumento do fluxo sangneo, determinado por massagem ou aplicao local de calor, potencializa a velocidade de absoro do frmaco; a reduo do fluxo sangneo, provocada por vasoconstrio, choque ou outros fatores patolgicos pode retardar a absoro.

A rea da superfcie absortiva qual o frmaco exposto um dos determinantes importantes da velocidade de absoro. Os frmacos so absorvidos com maior rapidez em superfcies com grandes reas como o epitlio alveolar pulmonar, a mucosa intestinal ou em alguns casos, depois da aplicao extensa na pele. A superfcie absortiva determinada em grande parte pela via de administrao. Cada um desses fatores, separadamente ou em conjunto com os outros, podem ter efeitos acentuados na eficcia clnica e na toxicidade de um frmaco.

Biodisponibilidade: Quantidade de uma droga que atinge seu local de ao (BIOFASE) ou um lquido biolgico a partir do qual o frmaco tem acesso a seu local de ao. Por exemplo: um frmaco absorvido pelo estmago e intestino precisa passar primeiro pelo fgado antes de atingir a circulao sistmica. Se o frmaco for metabolizado no fgado ou excretado na bile, parte dele ser inativada ou desviada antes que seja distribuda aos seus locais de ao. A biodisponibilidade diminui consideravelmente se a capacidade metablica ou excretora do fgado para o agente em questo for grande (o chamado efeito de primeira passagem). Essa reduo depende do local anatmico a partir do qual ocorre absoro: outros fatores
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anatmicos, fisiolgicos e patolgicos podem influenciar na biodisponibilidade e a escolha da via de administrao do frmaco deve basear-se no conhecimento dessas condies. Alm do mais, fatores que modificam a absoro de um frmaco podem alterar sua biodisponibilidade. A aplicao dos conhecimentos de biodisponibilidade em estudos comparativos de duas ou mais formulaes diferentes, com os mesmos princpios ativos, nas mesmas concentraes, administrados pelas mesmas vias, em uma mesma espcia denominado de bioequivalnia.

DISTRIBUIO: sada do frmaco da corrente sangnea para o tecido-alvo. Depois de absorvido ou injetado na corrente sangnea, o frmaco pode distribuir-se para os lquidos intersticial e celular. Alguns rgos como corao, rins, fgado, crebro e outros bem perfundidos recebem grande parte da droga nos primeiros minutos depois de sua absoro. A oferta de droga ao msculo, maioria das vsceras, pele e gordura mais lenta, e esses tecidos podem exigir vrios minutos a vrias horas para que seja atingido o estado de equilbrio estvel.

Compartimentos de lquidos corporais: O corpo constitudo de 50 a 70% de gua. A gua corporal distribui-se por quatro compartimentos principais: o lquido extracelular compreende plasma sangneo (4,5% do peso corporal); lquido intersticial (16%, espaos) e linfa (1-2%); lquido intracelular (30-40%) a soma do contedo lquido de todas as clulas do corpo e o lquido transcelular (2,5%) inclui o lquido cefalorraquidiano, intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial e as secrees digestivas. Para passar de um compartimento extracelular para os compartimentos transcelulares, um frmaco tem de atravessar uma barreira epitelial, como a hematoenceflica, deve ser capaz de penetrar em clulas. Em cada um desses compartimentos aquosos, molculas de frmacos existem geralmente tanto em soluo livre como em forma ligada; alm disso, frmacos que so cidos fracos ou bases fracas existem como uma mistura em equilbrio das formas carregada e nocarregada, com a posio de equilbrio dependente do pH. O padro de equilbrio de distribuio entre os diversos compartimentos depende da: permeabilidade atravs de barreiras teciduais; ligao no interior dos compartimentos; partio do pH; partio lipdeo : gua.

Reservatrios de drogas: Os frmacos podem-se acumular nos tecidos em concentraes maiores do que as esperadas a partir dos equilbrios estveis de difuso, como resultado dos gradientes de pH, da ligao a componentes intracelulares ou da distribuio nos lipdios. Os compartimentos orgnicos nos quais um frmaco se acumula so reservatrios
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potenciais. A concentrao do frmaco no plasma e em seu local de ao mantida e seus efeitos farmacolgicos prolongados quando a quantidade armazenada est em equilbrio estvel com aquela no plasma e liberada medida que a concentrao plasmtica cai. Contudo, quando contm grande capacidade e enche-se rapidamente, o reservatrio altera a distribuio do frmaco de modo que so necessrias quantidades iniciais maiores do frmaco para proporcionar uma concentrao terapeuticamente eficaz no rgo-alvo.

Protenas plasmticas: A ligao de um frmaco s protenas plasmticas limita sua concentrao nos tecidos e no seu local de ao, visto que apenas o frmaco livre est em equilbrio estvel atravs da membrana. A distribuio pode ser limitada pela ligao do frmaco s protenas do plasma, principalmente a albumina no caso dos frmacos cidos e a glicoprotena 1- cida no caso das drogas bsicas; a ligao costuma ser reversvel. Um frmaco fortemente ligado tem pouco acesso a locais de ao intracelulares e pode ser metabolizado e eliminado lentamente. Nas concentraes teraputicas, a frao do frmaco que fica livre em soluo aquosa pode ser de at 1%, estando o restante associado a protenas plasmticas. A quantidade de um frmaco que se liga s protenas vai depender de trs fatores: concentrao de frmaco livre; sua afinidade pelos locais de ligao; concentrao de protenas plasmticas. Como a ligao com as protenas plasmticas no seletiva, muitos frmacos com caractersticas fsico-qumicas semelhantes podem competir entre si e com substncias endgenas por esses locais de ligao. Por exemplo, sabe-se que o deslocamento da bilirrubina livre do local de ligao com a albumina pelas sulfonamidas e outros nios orgnicos aumenta o risco de encefalopatia da bilirrubina no recm-nascido (Kernicterus). Como as respostas aos frmacos, quer eficaz quer txica, dependem das concentraes livres, as concentraes livres em equilbrio estvel s mudam se forem alteradas a entrada do frmaco (taxa de administrao) ou a depurao do frmaco no-conjugado. Assim, as concentraes livres em equilbrio estvel independem do grau de ligao protena. Entretanto uma alterao transitria nas concentraes livres imediatamente aps uma dose de um frmaco competidor poderia preocupar no caso de frmacos com ndice teraputico estreito. Na albumina plasmtica, a existncia de um mesmo local de ligao para diferentes frmacos, pode levar competio entre eles, de modo que a administrao de um frmaco A poder reduzir a ligao de um frmaco B s mesmas protenas, levando um aumento de sua concentrao livre no plasma. Para fazer isso, o frmaco A necessita ocupar uma frao considervel dos locais de ligao. Muitos frmacos no afetam a ligao de outros por ocuparem (em concentraes plasmticas teraputicas) apenas uma frao pequena dos
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locais disponveis. Apenas alguns frmacos causam efeitos inesperados por deslocar outros frmacos, como as sulfonamidas que ocupam cerca de 50% dos locais de ligao (em concentraes teraputicas). A competio entre frmacos pela ligao s protenas, pode levar a interaes clinicamente importantes entre frmacos. Uma ligao mais extensa s protenas plasmticas torna mais lenta a eliminao do frmaco. Frmacos que esto fortemente ligados a protenas permanecem principalmente no compartimento plasmtico.

Reservatrios celulares: muitos frmacos acumulam-se no msculo e outras clulas em concentraes maiores do que nos lquidos extracelulares. Alguns frmacos tm grande afinidade pelo cido nuclico (mepacrina) e so fortemente captados pelo ncleo dos hepatcitos. A cloroquina tem afinidade pela melanina e captada por tecidos como a retina, ricos em melanina. O tecido adiposo constitui um grande compartimento no-polar (apolar). Se a molcula de um frmaco apolar tem um coeficiente de partio lipdeo : gua de 10, em equilbrio aproximadamente 75% do frmaco estariam dissolvidos no tecido adiposo corporal, no exercendo nenhuma funo farmacolgica, mas formando um grande reservatrio do frmaco em comunicao com o compartimento plasmtico. O segundo fator que limita o acmulo de frmacos no tecido adiposo corporal seu escasso suprimento sangneo (menos de 2% do dbito cardaco). Os frmacos so levados ao tecido adiposo e a gua corporal atingida lentamente. Para fins prticos a distribuio ao tecido adiposo corporal aps a administrao aguda s importante para alguns frmacos altamente lipossolveis (anestsicos gerais) o mesmo ocorrendo com a administrao crnica de frmacos lipossolveis (benzodiazepnicos). Frmacos lipossolveis chegam a todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. Osso: As tetraciclinas e os metais pesados acumulam-se lentamente nos ossos e dentes, por terem grande afinidade pelo clcio. Podem ser acumulados no osso por adsoro superfcie osso-cristal e incorporao final no arcabouo de cristal. O osso pode transformar-se num liberador lento de agentes txicos, como chumbo e o rdio para o sangue; assim, os efeitos destes podem persistir muito depois do trmino da exposio. Reservatrios transcelulares: as drogas tambm atravessam clulas epiteliais e podem acumular-se nos lquidos transcelulares. O principal reservatrio transcelular o TGI.

REDISTRIBUIO: Em geral o trmino do efeito do frmaco se d por biotransformao e excreo, mas tambm pode resultar da redistribuio do medicamento de seu local de ao para outros locais ou tecidos. A redistribuio um fator importante no trmino do efeito de um frmaco, principalmente quando se administra rapidamente por injeo intravenosa ou inalao um frmaco altamente lipossolvel que atua no crebro ou no sistema cardiovascular.
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O frmaco que se acumula em determinado tecido pode atuar como um reservatrio que prolonga sua ao nesse mesmo tecido ou em um local distante atingido pela circulao. Um exemplo o uso do tiopental, uma droga altamente lipossolvel. Como o fluxo sangneo para o crebro muito grande, o frmaco atinge sua concentrao mxima nesse rgo cerca de um minuto aps injeo intravenosa. A concentrao plasmtica cai medida que o tiopental difunde-se para outro tecidos, como o msculo. A concentrao no crebro acompanha a do plasma, visto que h pouca ligao deste com componentes cerebrais. Dessa forma, o incio e o trmino da ao so rpidos. Uma terceira fase de distribuio deste frmaco deve-se captao lenta e dependente do fluxo sangneo que ocorre no tecido adiposo. A administrao de doses sucessivas determina acmulo deste frmaco na gordura e outros tecidos que podem armazenar grandes quantidades do composto. Esses podem tornar-se reservatrios para manuteno da concentrao plasmtica e, portanto, da concentrao cerebral, no ou acima do limiar necessrio para anestesia. Assim, um frmaco de curta ao por causa da rpida redistribuio para locais nos quais o agente no tem efeito farmacolgico pode transformar-se em outro de longa ao quando esses locais de armazenamento ficam cheios e o trmino da ao do frmaco fica dependente da biotransformao e da excreo. Transferncia placentria de frmacos: a transferncia atravs da placenta muito importante uma vez que os frmacos podem causar anomalias congnitas. Os frmacos administrados imediatamente antes do parto tambm podem ter efeitos adversos nos recmnascidos. As drogas atravessam a barreira hematoplacentria por difuso simples. Os

frmacos no-ionizados lipossolveis entram com facilidade no sangue fetal a partir da circulao materna. A penetrao menor quando os frmacos possuem alto grau de dissociao ou pequena lipossolubilidade. A idia de que a placenta uma barreira contra drogas est incorreta, o feto fica, pelo menos at certo ponto, exposto a praticamente todos os frmacos ingeridos pela me.

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BIOTRANSFORMAO DE DROGAS

Conjunto de alteraes qumicas que as drogas sofrem no organismo, geralmente promovidas por enzimas, com a finalidade de facilitar a sua eliminao, podendo modificar: - as propriedades fsico-qumicas da droga como: a solubilidade, a polaridade, etc. - atividade biolgica (efeito farmacolgico): alteraes de intensidade da atividade biolgica (pr-drogas); alteraes da natureza da atividade biolgica (codena; morfina); alteraes de toxicidade.

Importncia: fisiolgica: determinar o trmino da atividade biolgica da droga. farmacolgica: determinar a intensidade e a natureza do efeito farmacolgico, alm do aparecimento ou no de toxicidade.

Local da biotransformao e sistemas enzimticos: Em geral, a converso metablica das drogas tem natureza enzimtica. Os sistemas enzimticos participantes da biotransformao dos frmacos localizam-se no fgado, embora possam estar distribudos em diversas pores celulares de outros tecidos como: rins, TGI, pele e os pulmes. Principais fraes celulares onde esto contidos os sistemas enzimticos: o Frao mitocndrica: Ex.: MAO [monoamina oxidase - degradao oxidativa das aminas biolgicas como: NA, 5-HT (5-hidroxitriptamina) e tiramina]; o Frao solvel: Ex.: esterases (degradam steres como a procana e Ach); amidases (hidrolisam a procainamida); desidrogenases (oxidao de lcoois e aldedos); transferases (transferem radicais nas reaes conjugativas); o Frao Microssmica: Ex.: citocromo P450 (oxidao de barbitricos e anfetaminas, etc.). Pr-drogas: so precursores inativos metabolizados em metablitos ativos.

PRINCIPAIS TIPOS DE REAES DE BIOTRANSFORMAO

Reaes de fase I e Reaes de fase II o Principais caractersticas: Algumas vezes, apenas uma delas j suficiente para preparar o frmaco para ser eliminado;
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Costumam ocorrer em seqncia, mas isso no uma regra; Podem ocorrer simultaneamente.

REAES DE FASE I: - Tambm so chamadas de reaes no sintticas ou de funcionalizao; - Modificam as drogas por introduo ou exposio de radicais em suas estruturas; - As mais importantes so: oxidao, reduo e hidrlise.

Sistema de monooxigenase do citocromo P450: A famlia de enzimas do citocromo P450 o principal catalisador das reaes oxidantes de biotransformao de drogas. A superfamlia de enzimas catalisa uma grande variedade de reaes oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de substratos quimicamente diferentes. As famlias 1, 2 e 3 de citocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) codificam as enzimas que participam na maioria das biotransformaes de drogas.

A) Oxidao: - So as reaes de biotransformao mais freqentes; - Na maioria das vezes, envolvem enzimas microssomais (especialmente citocromo P450). Exemplos: A1) Hidroxilao do ncleo aromtico

A2) Desaminao

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B) Reduo - So bem mais raras que as reaes de oxidao; - Tambm podem envolver enzimas microssmicas. Exemplos:

C) Hidrlise - No envolvem enzimas microssomais hepticas; - Ocorrem no plasma e na frao solvel de muitos tecidos; - So responsveis pela degradao de muitas drogas que possuem ligao ster ou amida em sua estrurura. Exemplos:

C1) Hidrlise da procana

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C2) Hidrlise do cido acetil saliclico

REAES DE FASE II: - Tambm so chamadas de reaes sintticas ou reaes de conjugao; - Modificam as drogas ou seus metablitos por conjugarem seus grupos funcionais (OH, COOH, NH2, etc.) com grupamentos de substncias endgenas (metila, c. actico, c. sulfrico, c glicurnico, etc.); - Geralmente ocorrem em 2 fases: sntese do doador do radical (sintetases) e transferncia do radical (transferases); - Muitas vezes acontecem no fgado e quase sempre geram metablitos inativos e menos lipossolveis que seus precursores; - As mais importantes so: conjugao com o cido glicurnico e com o grupo metil.

D) Conjugao

D1) Glicuronidao - Ocorre geralmente com frmacos ou metablitos que apresentam grupamento fenol, lcool ou carboxil.

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D2) com grupo metil - O doador do grupo metil sintetizado no fgado e corresponde S-adenosil metionina. - As enzimas que transferem o grupo metil so chamadas de N, O ou Smetiltransferases, conforme a posio da molcula da droga ou metablito para o qual ele transferido. - Ocorre, por exemplo, com as catecolaminas (NA; Adr), alm de outras aminas como a 5-HT).

D3) outras - Com a glicina e glutamina: ocorre com cidos carboxlicos aromticos, como o cido saliclico.

- Com o sulfato: ocorre com o cloranfenicol, aminas aromticas, fenis, esterides fenlicos ou alcolicos, etc.

FATORES MODIFICADORES DA BIOTRANSFORMAO

Espcie animal: diferenas entre espcies, de vias metablicas e de velocidade de biotransformao;

Idade: recm-nascidos e idosos;

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Fatores genticos: Variaes individuais determinadas geneticamente da capacidade e/ou da velocidade das vias metablicas. Por exemplo: metabolizadores rpidos ou excelentes; metabolizadores lentos ou ruins; portadores de enzimas atpicas (pseudocolinesterase); deficientes em determinadas enzimas;

Interaes medicamentosas: induo enzimtica e inibio enzimtia; o Indutores enzimticos: Aumentam a biotransformao de outros compostos ou deles mesmos por: estmulo da atividade enzimtica e induo da sntese enzimtica.Ex.: fenobarbital, fenilbutazona, rifampicina, fenitona, griseofulvina, carbamazepina, etanol (uso crnico), etc. Principais conseqncias: aumento da velocidade de biotransformao heptica; aumento da velocidade de produo de metablitos; aumento da depurao heptica da droga; diminuio da 1/2 vida srica da droga; diminuio das concentraes sricas da droga livre e total. Possveis aplicaes clnicas: hiperbilirrubinemia em neonatos;

intoxicao por inseticidas halogenados; cirrose heptica. o Inibidores enzimticos: Diminuem ou inibem a biotransformao de outros compostos por: diminuio da sntese enzimtica; depleo de co-fatores; competio com a droga pelos seus stios de ligao enzima; por ligao enzima em stios diferentes daqueles nos quais a droga se liga (no competitiva). Principais enzimas envolvidas: colinesterases, MAO, aldedo-

desidrogenase e citocromo P450. Inibidores clinicamente importantes: cimetidina, cloranfenicol, lcool (exposio aguda), pro-poxifeno e dissulfiram. Principais conseqncias: aumento da 1/2 vida da droga no soro; aumento das concentraes sricas da droga livre e total; diminuio da velocidade de produo de metablitos; diminuio da depurao total. Possveis aplicaes clnicas: no alcoolismo (dissulfiram); na gota (alopurinol); fisostigmina, como colinomimticos de ao indireta (neostigmina, etc.); como

prostigmina,

edrofnio,

ecotiopato,

antidepressivos (IMAO inibidor da MAO). Fatores ambientais: Exposio a determinados poluentes que causam induo enzimtica (ex.: benzopireno). Fatores patolgicos: Ex.: patologias que causam diminuio do fluxo sangneo heptico ou da funo heptica (hepatite).

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DEPURAO

a taxa de eliminao do frmaco do organismo. A depurao por vrios rgos de eliminao aditiva. A eliminao de um frmaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, no fgado e em outros rgos. Quando somadas, as depuraes so iguais depurao sistmica total (depurao hepticva e depurao renal).

EXCREO DE DROGAS

Processo de eliminao de frmacos do organismo. Um medicamento pode ser excretado aps a biotransformao ou mesmo na sua forma inalterada.

Principais vias de excreo: Pulmonar: substncias gasosas ou volteis; Renal: substncias polares e hidrossolveis; Biliar: substncias com alto coeficiente de partio lipdeo : gua; Fecal: substncias no absorvidas quando administradas pela via oral ou absorvidas, porm, eliminadas pela bile.

Vias de excreo secundrias: leite materno; saliva; lgrima; suor; secreo nasal.

EXCREO RENAL

Filtrao glomerular: difuso de molculas com peso molecular inferior a 20 KDa. A albumina plasmtica (PM 68KDa) quase totalmente retida, porm as drogas atravessam livremente a barreira (exceo: heparina).

Secreo e reabsoro tubulares: at 20% do fluxo plasmtico renal filtrado no glomrulo, de modo que pelo menos 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares no tbulo proximal. Mecanismo mais eficaz de eliminao de droga pelos rins.

Difuso atravs do tbulo renal

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Excreo de frmacos expressa como depurao: A depurao renal definida como volume de plasma que contm a quantidade da substncia que removida pelo rim por unidade de tempo.

Fatores que interferem na excreo renal: Patologias: Nefrites e pielonefrites; pH da urina: Alcalinizao; Acidificao; Bicarbonato de sdio (intoxicaes por fenobarbital).

Interaes medicamentosas com frmacos que aumentam o volume urinrio (diurticos); com frmacos que competem pelo mesmo transportador (probenecida); com frmacos que alteram o pH urinrio (anticidos, alcalinizantes, acidificantes).

EXCREO BILIAR (CICLO ENTERO-HEPTICO)

Drogas que possuem grande lipossolubilidade; Peso molecular acima de 200 Da; Transporte ativo para a bile semelhante ao renal; Aumento do tempo de permanncia de drogas no organismo.

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MEIA VIDA

Tempo necessrio para que a concentrao, em g/mL de sangue, de um determinado agente teraputico se reduza metade.

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