Neuropeptida adalah peptida yang disekresikan oleh neuron di otak atau medulla spinalis

yang digunakan untuk komunikasi antar sel.7 Neuropeptida yang berperan dalam regulasi homeostasis
energi diantaranya adalah:

1. Agouti related peptide (AgRP) Suatu neuropeptida yang berikatan dengan MC3r dan Mc4r
dan merangsang asupan makanan dan menyebabkan penambahan berat badan.

2. α-Melanocyte stimulating hormone (α-MSH). Suatu peptida dengan 13-asam amino yang
dihasilkan oleh proopiomelanocortin (POMC) dan juga disintesis dalam nukleus arkuata
hipotalamus, nukleus traktus solitarius di otak belakang dan hipofise. α-MSH menginhibisi
asupan makanan dan menyebabkan penurunan berat badan dengan mengaktivasi Mc3r dan
Mc4r dalam otak.

3. Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART). Molekul ini akan mengkode

neuropeptida (Cart42–89), yang diekspresikan dalam berbagai area otak dan diekspresikan
bersama POMC pada nukleus arkuata hipotalamus. Fungsi CART ini sama dengan α-MSH, yaitu
menginhibisi asupan makanan dan menyebabkan penurunan berat badan.

4. Hypocretin 1 dan 2 (juga dikenal dengan orexin 1 dan 2). Neuropeptida yang mempunyai
efek dan diproduksi oleh gen precursor yang sama pada hipotalamus lateralis yaitu
meningkatkan nafsu makan.

5. Melanin-concentrating hormone (MCH) Suatu hormon neuropeptida siklik yang diproduksi di

hipotalamus lateralis namun oleh sel yang berbeda dengan sel yang memproduksi
hypocretin/orexin. Neuron yang memproduksi MCH menerima input secara langsung dari
neuron nukleus arkuata dan melepaskan rangsang untuk asupan makanan. MCH dan α-MSH
secara struktur tidak 5 berhubungan namun mempunyai efek yang berlawananan dalam
regulasi asupan makanan.

6. Neuropeptida Y (NPY) Neuropeptida ini merangsang nafsu makan dan pada nukleus arkuata
diekspresikan pada neuron yang sama dengan AgRP. Namun, tidak seperti AgRP, NPY juga
diekspresikan pada area lain dari hipotalamus dan otak.

7. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) Suatu peptida dengan 3-asam amino yang diproduksi
oleh sel khusus dalam nukleus paraventrikular dari hipotalamus dan ditransport melalui
sirkulasi darah lokal ke hipofise. TRH akan menstimulasi pelepasan thyroid stimulating
hormone (TSH). TSH kemudian akan bersirkulasi ke seluruh tubuh menyebabkan kelenjar
tiroid melepaskan tiroksin, suatu hormon lipofilik yang berefek pada berbagai jaringan tubuh.
Molekul Perifer

Regulasi homeostasis energi juga dipengaruhi oleh sinyal dari perifer. Molekul dari perifer ini
akan dibawa ke otak dan berikatan dengan reseptornya sehingga menyebabkan aksi sesuai dengan
perannya dalam regulasi homeostasis energi. Molekul perifer ini diantaranya adalah:

 Leptin Hormon endokrin yang diproduksi secara primer oleh sel-sel lemak di jaringan
adiposa. Kadar leptin dalam darah menggambarkan jumlah simpanan lemak trigliserida di jaringan
lemak. Semakin banyak cadangan lemak maka semakin banyak leptin yang dilepaskan ke dalam darah.
Reseptor leptin dijumpai dalam jumlah banyak di hipotalamus ventromedial yang merupakan pusat
kenyang. Keberadaan leptin juga menyebabkan penekanan keinginan untuk makan melalui jalur inhibisi
terhadap NPY dan stimulasi terhadap POMC dan CART di nukleus arkuatus hipotalamus (gambar 1).

 Kolesistokinin (CCK) Kolesistokinin merupakan salah satu hormon gastrointestinal yang

disekresikan dari mukosa duodenum pada saat pencernaan makanan, terutama oleh adanya lemak.
Kolesistokinin sebagai sinyal kenyang disampaikan ke nukleus traktus solitarius melalui jaras aferen
n.vagus. Perangsangan oleh CCK terhadap n.vagus menyebabkan peningkatan lepas muatan (discharge)
n.vagus yang kemudian ditransduksikan sebagai sinyal kenyang di NTS. CCK juga diketahui
menyebabkan meningkatnya pelepasan serotonin (5-HT) di hipotalamus yang memiliki efek
menginhibisi asupan makanan.

 Ghrelin Suatu peptida yang banyak dihasilkan di lambung yang mempunyai efek
menstimulasi asupan makanan. Peran ghrelin akan dibahas khusus dalam sari kepustakaan ini.

 Insulin Suatu hormon yang dilepaskan dari pancreas yang mengatur homeostasis glukosa
melalui kemampuan untuk menstimulasi asupan glukosa, sintesis glukosa dan jalur lain untuk
penyimpanan energi di jaringan perifer.

Insulin juga menjadi indikator perifer untuk status energi dan berikatan dengan reseptor
pada nuleus arkuata di hipotalamus (gambar 1).11 Selain faktor-faktor di atas, pengisian lambung dan
duodenum juga menyebabkan perangsangan reseptor regang (mekanosensori) di akson serat saraf
eferen n. vagus. Sinyal tersebut dibawa ke nukleus traktus solitarius (NTS) di medula oblongata dan
dari NTS informasi ini disampaikan ke pusat regulasi makan hipotalamus dan ke area otak lainnya.7-9
Berbagai faktor yang telah disebutkan di atas merupakan sinyal yang berlangsung secara otomatis
dan tidak disadari. Pada kenyataannya, perilaku makan sering ditentukan oleh kondisi lingkungan,
sosial dan psikologis yang dapat dikendalikan secara sadar. Misalnya, 7 kebiasaan frekuensi makan,
tampilan dan rasa makanan ataupun kondisi psikologis, dapat mengubah pola makan seseorang
ogenesis.
Dalam jangka panjang, perilaku dan nafsu makan diatur oleh hormon leptin dan
insulin. Leptin adalah hormon yang disekresikan oleh jaringan lemak atau adiposa, dan
diangkut oleh sistem sirkulasi menuju hipotalamus di otak, dimana leptin bekerja. Leptin
berfungsi untuk menstimulasi penggunaan cadangan lemak menjadi energi dalam bentuk
panas dan mengurangi asupan sumber energi, dengan kata lain menurunkan nafsu makan.

Leptin mengurangi asupan makanan dan meningkatkan penggunaan cadangan lemak

sebagai energi dan panas tubuh (sumber: Nelson & Cox 2008).

Produksi leptin ditentukan oleh ukuran jaringan lemak. Saat jaringan lemak mengalami
kelebihan simpanan lemak, hal ini akan memacu sekresi leptin lebih banyak sehingga
mengurangi nafsu makan dan meningkatkan penggunaan energi. Sebaliknya, saat cadangan
lemak berkurang sekresi leptin juga akan berkurang sehingga memacu lebih banyak
penyimpanan lemak dengan merangsang peningkatan asupan makanan.

Pada tikus, mutasi pada gen yang meniadakan produksi leptin telah terbukti menyebabkan
tikus mengalami nafsu makan tak terkendali dan obesitas.

Leptin juga bekerjasama dengan insulin untuk mengurangi nafsu makan. Leptin juga
meningkatkan sensitivitas sel-sel hati dan otot terhadap insulin. Sekresi insulin sendiri
menggambarkan keseimbangan energi dan cadangan lemak saat itu juga (insulin
disekresikan oleh pankreas setelah makan atau saat kadar glukosa darah meningkat).

Dalam jangka pendek (antar waktu makan), nafsu makan diatur oleh ghrelin dan PYY3-36.
Ghrelin disekresikan oleh sel dinding lambung tepat sebelum waktu makan dan
merangsang hipotalamus di otak untuk meningkatkan nafsu makan. PYY3-36 disekresikan
oleh usus halus setelah waktu makan berfungsi untuk mengirimkan sinyal ke otak yang
mengurangi keinginan makan.

Mekanisme kerja hormon-hormon yang mengatur nafsu makan.

(Nelson & Cox 2008)

Insulin dan leptin merangsang neuron anoreksigenik (yang mengurangi nafsu makan) di
hipotalamus yang melepaskan sinyal kimia alfa-MSH (Melanocortin-stimulating hormon)
yang memberikan sinyal ke sistem saraf simpatik untuk "kurangi makan, naikkan
metabolisme". Di saat bersamaan, insulin dan leptin juga menghambat neuron
oreksigenik zaa` (neuron yang menstimulasi nafsu makan) di hipotalamus. Sekresi
insulin dan leptin akan berkurang saat cadangan lemak semakin kurang, sehingga
mengembalikan keseimbangan asupan cadangan lemak.

Dalam jangka pendek, ghrelin disekresikan lambung dan merangsang sel syaraf oreksigenik
untuk melepaskan NPY (neuropeptida Y) yang memberikan sinyal pada sistem saraf
simpatik untuk "tambah makan, kurangi metabolisme". Setelah makan, PYY3-36
disekresikan usus halus yang menghambat sel syaraf oreksigenik mengirimkan sinyal,
sehingga sinyal "tambah makan, kurangi metabolisme" itu dihentikan.

Neuron dan Neurotransmiter di Hipotalamus yang Merangsang atau Menghambat

Perilaku Makan.

Terdapat dua jenis neuron di nukleus arkuatus yang sangat penting sebagai pengatur
nafsu makan dan pengeluaran energi (Gambar 71-2):

(1) neuron proopiomelanokortin (POMC) yang memproduksi α-

melanocytestimulating hormon (α- MSH) bersama dengan cocaine and
amphetamine related transcript (CART), dan
(2) neuron yang memproduksi zat oreksigenik neuropeptida Y (NPY) dan
agouti-related protein (AGRP). Aktivasi neuron POMC akan
mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi,
sedangkan aktivasi neuron NPY-AGRP akan meningkatkan asupan
makanan dan mengurangi pengeluaran energi. Seperti yang akan
dibahas kemudian, neuron-neuron tersebut agaknya menjadi target
utama bagi kerja beberapa hormon yang mengatur nafsu makan,
meliputi leptin, insulin, kolesistokinin (CCK) , dan ghrelin.
Kenyataannya, neuron-neuron nukleus arkuatus menjadi tempat
berkumpulnya sejumlah besar saraf dan sinyal perifer yang mengatur
penyimpanan energi.

Neuron POMC melepaskan α--MSH, yang kemudian bekerja pada reseptor

melanokortin yang terutama ditemukan di neuron nukleus paraventrikular. Meskipun
terdapat sedikitnya lima subtipe reseptor melanokortin (MCR) MCR-3, dan MCR-4 terutama
penting dalam pengaturan asupan makanan dan keseimbangan energi. Aktivasi reseptor-
reseptor tersebut akan mengurangi asupan makanan dan pada saat yang sama juga akan
meningkatkan pengeluaran energi. Sebaliknya, inhibisi MCR-3 dan MCR-4 akan sangat
meningkatkan asupan makanan dan mengurangi pengeluaran energi. Pengaruh aktivasi MCR
untuk meningkatkan pengeluaran energi kelihatannya diperantarai, paling tidak sebagian,
oleh aktivasi jaras saraf yang berjalan dari nukleus paraventrikel ke nukleus traktus
solitarius dan menstimulasi aktivitas sistem saraf simpatis.

Sistem melanokortin hipotalamus sangat berperan penting dalam pengaturan

penyimpanan energi tubuh, dan defek penghantaran sinyal di jaras melanokortin terjadi
pada obesitas yang ekstrem. Bahkan, mutasi MCR-4 menjadi penyebab monogenik (gen
tunggal) pada obesitas manusia yang paling umum dijumpai, dan beberapa penelitian
menunjukkan bahwa mutasi MCR-4 dapat menjadi penyebab sebanyak 5 sampai 6 persen
kasus obesitas parah dengan onset dini pada anak-anak. Sebaliknya, aktivasi berlebihan
pada sistem melanokortin akan mengurangi nafsu makan. Beberapa penelitian menunjukkan
bahwa aktivasi yang berlebihan tersebut, dapat berperan pada timbulnya anoreksia yang
terkait dengan infeksi berat dan tumor kanker atau uremia.

AGRP yang dilepaskan dari neuron oreksigenik di hipotalamus merupakan antagonis

alamiah terhadap MCR-3 dan MCR-4, dan kemungkinan akan meningkatkan perilaku makan
dengan cara menghambat pengaruh MSH-a untuk menstimulasi reseptor melanokortin (lihat
Gambar 71-2). Meskipun peran AGRP dalam pengaturan flsiologis asupan makanan belum
jelas diketahui, pembentukan AGRP yang berlebihan pada tikus dan manusia, akibat mutasi
gen, berkaitan dengan peningkatan asupan makanan dan obesitas. NPY juga dilepaskan dari
neuron oreksigenik di nuklei arkuatus. Bila simpanan energi tubuh rendah, neuron
oreksigenik akan teraktivasi untuk melepaskan NPY, yang akan merangsang nafsu makan.
Pada saat yang sama, pemicuan neuron POMC dikurangi, sehingga akan mengurangi aktivitas
jaras melanokortin dan merangsang nafsu makan lebih lanjut.