ACIDO FOLICO Y RIESGO DE CNCER COLORECTAL

SNTESIS DE EVIDENCIA

Dr. Miguel Araujo Enero 2008

INDICE
SNTESIS DE EVIDENCIA...................................................................................................1 1. INTRODUCCION.............................................................................................................2 2. OBJETIVO .........................................................................................................................3 3. METODOLOGA...............................................................................................................3 4. RESULTADOS..................................................................................................................5 5. CONCLUSIONES.............................................................................................................6 Tabla 1: Caractersticas de los estudios de revisin seleccionados.....................................7

Tabla 2: Resultados de los estudios de revisin seleccionados...........................................8 Tabla 3: Caractersticas de los estudios primarios analizados..........................................17 6. REFERENCIAS...............................................................................................................19

1. INTRODUCCION
En aos recientes Chile y otros pases como EE.UU. y Canad han implementado normas para la fortificacin de la harina con cido flico, con el objetivo de que las embarazadas reciban cantidades adecuadas del nutriente y prevenir as los defectos de tubo neural. Los resultados en EE.UU. indican que la medida ha sido ampliamente efectiva, con reducciones del riesgo entre un 27% y 50%.1 En Chile la reduccin observada ha sido del 40%.2 Pese a estos hallazgos, a la evidencia que sugiere adems un efecto protector del cido flico sobre las enfermedades cardiovasculares, y a las recientes recomendaciones de la Food Standards Agency (FSA)3 al respecto, en pases europeos y en EE.UU. la medida

todava se discute, principalmente por incertidumbres en torno a sus potenciales efectos adversos, relacionados con: El efecto de enmascaramiento que podra producir un aumento en la ingesta sobre la deteccin de anemia por dficit de vitamina B12 en adultos mayores. Nueva evidencia que sugiere un aumento en el riesgo de cncer colorectal asociado a la suplementacin de cido flico en sujetos con lesiones preneoplsicas previas.

Ms all de esta controversia, a la fecha parece universalmente aceptado que las mujeres en edad frtil deben recibir aportes extras de cido flico en torno a los 400 mcg diarios para limitar el riesgo de defectos de tubo neural en los recin nacidos.1 Respecto al riesgo de cncer de colon, una revisin de estudios de cohorte ajustadas del Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN)1 muestra que, pese a que varias de ellas no aportan resultados estadsticamente significativos, la gran mayora exhibe consistentemente un efecto a favor de los niveles de ingesta de cido flico (al comparar los percentiles de mayor ingesta con los de menor ingesta), que se expresa en un menor riesgo de cncer colorectal, tanto en hombres como en mujeres. Un metaanlisis reciente de 7 estudios de cohorte y 9 estudios de casos y controles4 llega a conclusiones similares. Las dudas en este tema surgen entonces en forma especfica de estudios publicados en fecha reciente (Cole5, Mason6, Van Guelpen7, Young-In Kim8), que sugieren una asociacin entre la suplementacin a niveles suprafisiolgicos con un mayor riesgo de cncer colorectal, y a los datos epidemiolgicos nacionales (Hirsch, 2007)9, que muestran que la tasa de egresos hospitalarios por cncer de colon es la que ms ha aumentado despus de iniciada la fortificacin de harina con folato. La presente revisin analiza la evidencia al respecto, y pretende aportar informacin para la toma de decisiones sobre la seguridad de la suplementacin con cido flico a la harina de trigo en los niveles dispuestos por la normativa chilena, y si es recomendable continuar con la fortificacin de otros alimentos con cido flico. Cabe sealar por ltimo que la regulacin chilena es la que establece mayores niveles de aporte de cido flico en la harina (220 g/100g), mientras en la mayora de los pases donde existe mandatoria o voluntaria- oscila en valores entre 100 y 150 g/100g.

2. OBJETIVO
Realizar una revisin sistemtica de la literatura cientfica disponible respecto al riesgo de contraer cncer colorectal derivado de la ingesta de suplementos de cido flico en la harina de trigo y otros alimentos fortificados con el mismo.

3. METODOLOGA
3

3.1 Bsqueda bilbiogrfica: Fuentes: Medline, LILACS, DARE, HTA Database, Cochrane Database of Sstematic Reviews, sitios web de organismos regulatorios y de consenso internaiconal(www.fda.org [Dood and Drugs Administration], www.eurreca.org [EURopean micronutrients RECommendations Aligned], www.efsa.europa.eu [European Food Safety Authority], listas de referencias de artculos identificados. Cobertura temporal de la bsqueda: hasta Diciembre 2007. 3.2 Criterios de inclusin: Estudios en seres humanos que hayan evaluado el riesgo de cncer colorectal asociado a la suplementacin de los alimentos con cido flico en poblacin general. Estudios que aporten resultados clnicos: frecuencia de cncer u otros desenlaces finales (excluye estudios limitados a resultados intermedios o subrogantes). Diseos de investigacin: revisiones, estudios analticos controlados (experimentales u observacionales), estudios de correlacin y anlisis de estadsticas poblacionales. 3.3 Criterios de exclusin: Estudios en los que la exposicin al acido flico no es evaluada en forma aislada de los aportes de otros micronutrientes que puedan confundir los resultados (ej. estudios que evalan asociacin con aporte de miltivitamnicos). Estudios en los que los desenlaces evaluados se limitan a la ocurrencia de lesiones benignas (adenomas) sobre el riesgo de cncer. Estudios que se limitan al anlisis de mecanismos de accin de los folatos o a la asociacin de variables genticas en la carcinognesis. Estudios en subgrupos especficos con alto riesgo de cncer colorectal (ej. pacientes con colitis ulcerosa). 3.4 Anlisis crtico formal segn criterios predefinidos. Revisiones Calidad de la bsqueda bibliogrfica Calidad del anlisis crtico de los estudios incluidos en la revisin

Estudios experimentales Mtodo de asignacin Enmascaramiento Prdidas de seguimiento

Estudios de cohorte, estudios de casos y controles 4

- Ajuste de variables confusoras 3.5 Sntesis de resultados Se confeccion tablas con la descripcin general de los estudios seleccionados, sus resultados, y condiciones de validez interna. Se entrega una sntesis cualitativa de los resultados del conjunto de los estudios.

4. RESULTADOS
4.1 Consideraciones metodolgicas La mayora de los estudios recurre al uso de cuestionarios para estimar la ingesta de folatos a partir de la dieta, lo cual tiene como limitacin la inexactitud de la medicin y que los contenidos estimados de la dieta no reflejan necesariamente biodisponibilidad. Otra opcin utilizada es la medicin de folato srico o en glbulos rojos, especialmente esta ltima, que se correlaciona bien con la ingesta de los ltimos 4 meses, mientras los niveles sricos slo lo hacen con la ingesta de los dos limos das. La limitacin principal de los estudios observacionales relacionados con cncer y factores dietticos es la imposibilidad de ajustar todas las variables potencialmente confusoras, lo que hace que sus resultados no puedan considerarse en la mayora de los casos concluyentes. Es importante en tal sentido analizar el conjunto de la evidencia disponible y la tendencia general y direccin de los resultados, antes que los hallazgos puntuales de alguna investigacin. Otra limitacin importante se produce en los estudios de cohorte con seguimientos de largo plazo en los que la exposicin (ingesta o niveles de folato) fue medida exclusivamente en forma basal al ingreso de los participantes a la cohorte, lo cual no refleja necesariamente lo ocurrido con los sujetos durante el seguimiento. 4.2 Estudios seleccionados y sntesis de resultados 4.2.1 Estudios de revisin

Se identific 6 estudios de revisin en torno al tema10 11 12 1 8 4. La mayora no cumple condiciones metodolgicas de una revisin sistemtica buena calidad, pero en conjunto parecen recopilar los estudios principales publicados hasta el ao 2005. En trminos generales, los resultados de estas revisiones sugieren un efecto protector del cido flico sobre el riesgo de cncer colorectal, aunque de baja magnitud.

Ver tablas 1 y 2 para el detalle de estas revisiones. A continuacin de stas hemos includo dos grficas extradas de los trabajos de Rampersaud y Sanjoaquin que permiten apreciar visualmente la direccin de los resultados de los estudios.

4.2.2

Estudios primarios

La bsqueda de literatura aport 2 estudios de cohorte adicionales no incluidas en las revisiones ya citadas (Rossi13, Zhang14). En el estudio de Rossi con seguimiento a ms de 20 aos el autor no demostr asociacin entre los niveles de folatos basales y la morbilidad o mortalidad por cncer colorectal. La cohorte de Zhang, por su parte, observ que la ingesta de folatos a travs de la dieta se asoci inversamente al riesgo de cncer colorectal en mujeres que no estaban recibiendo suplementos de folato (RR ajustado 0.46, 95% CI: 0.26, 0.81), pero la asociacin no se presentaba respecto de los folatos totales (RR 1.16, 95% CI: 0.76, 1.79). Se analiz adems en forma especfica los estudios en los que se basa la hiptesis de un rol dual de los folatos en el riesgo de cncer colorectal, sugiriendo que niveles suprafisiolgicos de folato aumentaran el riesgo de este cncer. Tanto el ensayo aleatorizado de Cole, como el estudio de casos y controles de Van Guelpen, si bien apoyan esta teora, lo hacen a travs del anlisis de subgrupos y en muestras restringidas de pacientes, lo que limita la validez de sus hallazgos (ver tabla 3). El anlisis de las tendencias en la incidencia de cncer colorectal en EE.UU. y Canad publicada por Mason15, por otra parte, tampoco puede considerarse evidencia slida dadas las limitaciones inherentes al diseo de investigacin utilizado.

5. CONCLUSIONES
Existe evidencia de estudios observacionales que sugiere en general un rol protector de los folatos sobre el riesgo de cncer colorectal a escala poblacional. No existe evidencia concluyente de que la ingesta de folatos a niveles suprafisiolgicos pueda aumentar el riesgo de desarrollo de cncer colorectal, pero parece razonable reducir los aportes dietticos al mnimo indispensable para la prevencin de los defectos de tubo neural, hasta confirmar o descartar dicho riesgo.

Tabla 1: Caractersticas de los estudios de revisin seleccionados

Tipos de estudios incluidos en la revisin Cohortes prospectivas (CP) y estudios de casos y controles (CC). Cohortes prospectivas (CP) y estudios de casos y controles (CC). Cohortes prospectivas (CP) y estudios de casos y controles (CC). Cobertura temporal de la bsqueda No reportada, ltimo estudio incluido corresponde a 2001. No reportada, ltimo estudio incluido corresponde a 2000. No reportada, ltimo estudio incluido corresponde a 2004.

Estudio Giovannucci, 2002

Exposicin evaluada Ingesta de folatos (alta vs. baja ingesta)

Desenlaces Riesgo de cncer colorectal Riesgo de cncer colorectal Riesgo de cncer colorectal

Calidad metodolgica de la revisin a. Amplitud de la bsqueda bibliogrfica: No se reportan mtodos de bsqueda. b. Calidad del anlisis crticico: No se indica. a. Amplitud de la bsqueda bibliogrfica: No se reportan mtodos de bsqueda. b. Calidad del anlisis crtico: No se indica. a. Amplitud de la bsqueda bibliogrfica: No se reportan mtodos de bsqueda. b. Calidad del anlisis crtico: No se indica. Menciona ciertas condiciones de validez interna en algunos de los estudios (uso de estratificacin, ajuste de variables confusoras). a. Amplitud de la bsqueda bibliogrfica: No se indica. b. Calidad del anlisis crticico: Segn protocolo "SACN Framework for the Evaluation of Evidence (2002)", no incluido en la publicacin. No se entregan resultados de anlisis crtico de los estudios.

Rampersaud, 2002

Ingesta, suplementacin o estado de folatos (alta vs. baja ingesta o estado, suplementacin S/N) Ingesta, suplementacin o estado de folatos (alta vs. baja ingesta o estado, suplementacin S/N)

Bollheimer, 2005

SACN, 2005

Ingesta de folatos (alta vs. baja ingesta), folato srico.

Riesgo de cncer colorectal

Cohortes prospectivas (CP), Metaanlisis de CP y CC (MA)

Octubre 2005

Kim, 2007

Ingesta, suplementacin o estado de folatos (alta vs. baja ingesta o estado, suplementacin S/N)

Riesgo de cncer colorectal

No especificado

No reportada, ltimo estudio incluido corresponde a 2006.

a. Amplitud de la bsqueda bibliogrfica: No se reportan mtodos de bsqueda. b. Calidad del anlisis crtico: No se indica.

Estudio Sanjoaquin, 2004

Exposicin evaluada Ingesta de folatos (alta vs. baja ingesta)

Tipos de estudios incluidos en la revisin Desenlaces Riesgo de cncer colorectal Artculos en ingls que proporcionen estimaciones de riesgo (con IC 95%) de cncer colorectal en relacin a ingesta total o diattica de folatos.

Cobertura temporal de la bsqueda Enero 2004

Calidad metodolgica de la revisin a. Amplitud de la bsqueda bibliogrfica: PudMed y listas de referencias de artculos seleccionados. b. Calidad del anlisis crtico: No se indica.

Tabla 2: Resultados de los estudios de revisin seleccionados

Estudio Giovannucci, 2002 Estudios incluidos en la revisin Estudios de CC: Freudenheim, 1991 (EE.UU.) Benito, 1993 (Espaa) White, 1993 (EE.UU.) Ferraroni, 1994 (Italia) Boutron-Ruault, 1996 (Francia) Slattery, 1997 (EE.UU.) Estudios de CP: Giovannucci, 1995 (EE.UU.) Glynn, 1996 (Finlandia) Giovannucci, 1998 (EE.UU.) Kato, 1999 (EE.UU.) Su & Arab, 2001 (EE.UU.) Resultados Estudios de CC: Conclusiones de los autores Un nmero creciente de estudios epidemiolgicos indica que una mayor ingesta de folato, ya sea de fuentes dietticas o de suplementos, puede disminuir el riesgo de adenoma y cncer colorectal. Observaciones No se reporta calidad metodolgica de los estudios individualmente.

RR sugieren efecto protector en mayora de los casos (8 de las 12 asociaciones evaluadas segn sexo o localizacin, con resultados estadsticamente significativos en 3 de ellas).
Resultados nulos en 4 (especialmente en hombres). Estudios de CP: RR sugieren efecto protector en todos los casos (rango 0,40-0,94); resultados estadsticamente significativos en 3 de los estudios.

Estudio Rampersaud, 2002

Estudios incluidos en la revisin Estudios de CC: Freudenheim, 1991 (EE.UU.) Benito, 1993 (Espaa) White, 1993 (EE.UU.) Ferraroni, 1994 (Italia) Boutron-Ruault, 1996 (Francia) Lashner, 1997 (EE.UU.) Estudios de CP: Giovannucci, 1995 (EE.UU.) Glynn, 1996 (Finlandia) Giovannucci, 1998 (EE.UU.) Su & Arab, 2001 (EE.UU.)

Resultados RR y OR sugieren efecto protector en mayora de los casos (11 de las 13 asociaciones evaluadas, con resultados estadsticamente significativos en 4 de ellas); slo dos estudios encontraron discreto > riesgo pero con resultados NS.

Conclusiones de los autores Los estudios de cohorte prospectivos apoyan la hiptesis de que un aumento en la ingesta de folato puede estar asociado inversamente con la incidencia de adenomas y cncer colorectal.

Observaciones No se reporta calidad metodolgica de los estudios individualmente.

Bollheimer, 2005

Estudios de CC: Lashner, 1989 (EE.UU.) Lashner, 1993 (EE.UU.) Lashner, 1997 (EE.UU.) Freudenheim, 1991 (EE.UU.) Benito, 1991 (Espaa) La Vecchia, 2002 (Italia) La Vecchia, 1997 (Italia) Ferraroni, 1994 (Italia) Meyer, 1993 (EE.UU.) Slattery, 1997 (EE.UU.) Boutron-Ruault, 1996

Estudios de CC con ajuste de covariables: Freudenheim, 1991: - Hombres: OR = 0.31 [95% CI, 0.160.59] - Mujeres: OR = 0.50 [95% CI, 0.241.03] La Vecchia, 2002: OR = 0.72 [95% CI, 0.60 0.86] Ferraroni, 1994: RR = 1.1 [95% CI, 0.79 1.53] Meyer, 1993: Efecto protector en mujeres, no en hombres (magnitud no reportada). Slattery, 1997: - Mujeres: OR = 0.9 [95% CI, 0.61.3]

Los resultados son inconsistentes y equvocos. No proveen evidencia convincente de un efecto preventivo (al menos parcial) de los folatos sobre el cncer de colon proximal ni rectal. La relevancia clnica de los vagos efectos observados es cuestionable.

Resultados se refieren solamente a los estudios en los que la revisin seala que se realiz anlisis multivariado.

(Francia) Levi, 2002 (Suiza) Le Marchand, 2002 (EE.UU.) Satia-About a, 2003 (EE.UU.) Estudios de CC anidados: Glynn, 1996 (Finlandia) Kato, 1999 (EE.UU.) Estudios de CP: Giovannuci, 1998 (EE.UU.) Giovannuci, 1995 (EE.UU.) Wei, 2004 (EE.UU.) Terry, 2002 (Canada) Su, 2001 (EE.UU.) Harnack, 2002 (EE.UU.) Flood, 2002 (EE.UU.) Konings, 2002 (Pases Bajos)

- Hombres: tendencia menor que en mujeres (magnitud no reportada). Satia-Abouta, 2003: - Afroamericanos: OR = 0.9 [95% CI, 0.51.6] - Blancos: OR = 0.8 [95% CI, 0.51.2] Glynn, 1996: Cuartil ms bajo de ingesta promedio de folato vs. tercer cuartil: OR = 0.34 [95% CI, 0.130.88] - Cuartil ms alto vs. cuartil ms bajo: OR = 0.51 [95% CI, 0.201.31] Kato, 1999: - Concentracin de folato srico >31 vs. < 12 nmol/l: OR = 0.52 [95% CI, 0.270.97] - Ingesta diaria de folato: NS

Estudios de CP con ajuste de covariables: Giovannuci, 1998 (mujeres): RR = 0.69 [95% CI, 0.520.93] Giovannuci, 1995 (hombres): RR = 0.86 [95% CI, 0.541.36] Wei, 2004 (reanlisis combinado de los 2 estudios de Giovannuci con 4 aos adicionales de seguimiento): - Cncer de colon proximal: RR = 0.82 [95% CI, 0.680.99] - Cncer rectal: RR = 1.18 [95% CI, 0.801.74]

Su, 2001: RR = 0.57 [95% CI, 0.340.97] Hombres: RR = 0.40 [95% CI, 0.180.88] Mujeres: RR = 0.74 [95% CI, 0.361.51] Harnack, 2002: - Cncer de colon proximal: RR = 1.12 [95% CI, 0.771.63] - Cncer rectal: RR = 0.86 [95% CI, 0.431.70] Konings, 2002: - Mujeres, cncer de colon proximal: RR = 0.68 [95% CI, 0.391.20]

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- Mujeres, cncer rectal: RR = 1.26 [95% CI, 0.782.76] - Hombres, cncer de colon proximal: RR = 0.73 [95% CI, 0.461.17] - Hombres, cncer rectal: RR = 0.66 [95% CI, 0.351.21] SACN, 2005 Estudios de CP: Flood, 2002 (EE.UU.) Konings, 2002 (Pases Bajos) Terry, 2002 (Canada) Wei, 2004 (EE.UU.) Harnack, 2002 (EE.UU.) Larsson, 2005 (Suecia) Kato, 1999 (EE.UU.) [CC anidado] Giovannuci, 1998 (EE.UU.) Giovannuci, 1995 (EE.UU.) Su, 2001 (EE.UU.) Glynn, 1996 (Finlandia) [CC anidado] Fuchs, 2002 (EE:UU.) Meta-analisis de CP y CC: - Sanjoaquin, 2005 Estudios que analizaron por separado cnceres de colon y recto: 1 estudio (Konnings, 2002) observ una asociacin inversa con cncer rectal 6 estudios no demostraron asociacin (Glynn 1996; Flood 2002; Harnack 2002; Terry 2002; Wei 2004; Larsson 2005). Estudios que evaluaron la relacin entre cncer colorectal e ingesta de folatos o concentracin de folato srico: 2 estudios (Flood 2002; Terry 2002) no encontraron asociacin significativa 1 estudio (Kato 1999) observ una asociacin inversa. 1 estudio (Glynn 1996) no encontr asociacin significativa al comparar cuartil ms alto con ms bajo, pero s entre segundo y tercer cuartil comparado con el cuartil ms bajo: OR 0.40 (95% CI, 0.16-0.96) y 0.34 (95% CI, 0.13-0.88) respectivamente. Resultados segn sexo: Hombres: - Giovannucci 1995, y Wei et al. 2004 (seguimiento a mayor plazo de la misma cohorte) no encontraron asociacin significativa entre ingesta total de folatos y cncer de colon - Su 2001, y Konnings 2002 encontraron asociacin inversa entre ingesta total de folatos y cncer de colon No se incluyen (reporte en estado de borrador). No se reporta calidad metodolgica de los estudios individualmente.

Mujeres:

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- Giovannucci 1998, Wei et al. 2004

(seguimiento a mayor plazo de la misma cohorte) y Larsson 2005 encontraron asociacin inversa entre ingesta total de folatos y cncer de colon - Su 2001, Konnings 2002, Flood 2002, Harnack 2002, Terry 2002 no encontraron asociacin significativa entre ingesta total de folatos y cncer de colon - Fuchs 2002 encontr una asociacin inversa entre ingesta total de folatos y cncer de colon slo en mujeres con historia familiar de cncer de colon El metaanlisis de Sanjoaquin 2005 concluy que los folatos pueden tener un efecto protector de baja magnitud pero la influencia de otros factores dietticos no puede descartarse. La asociacin inversa fue mayor para el folato en la dieta que para la ingesta total de folatos. Kim, 2007 Estudios de CP: Giovannuci, 1998 (EE.UU.) Giovannuci, 1995 (EE.UU.) Flood, 2002 (EE.UU.) Terry, 2002 (Canada) Harnack, 2002 (EE.UU.) Fuchs, 2002 (EE:UU.) Konings, 2002 (Pases Bajos) Wei, 2004 (EE.UU.) Larsson, 2005 (Suecia) Estudios de revisin: Giovannuci, 2002 Sanjoaquin, 2005 Estudios retrospectivos:

Colectivamente, los estudios retrospectivos sugieren una reduccin en torno al 40% en el OR de neoplasia colorectal en sujetos con la mayor ingesta de folatos comparados con aquellos con menor ingesta. Estudios prospectivos: Colectivamente, los estudios prospectivos sugieren una reduccin en torno al 20-40% del RR de neoplasia colorectal y adenomas en sujetos con la mayor ingesta de folatos comparados con aquellos con menor ingesta. Ensayos aleatorizados sobre quimioprevencin de cncer colorectal mediante folatos:

La conclusin general apoya la asociacin inversa entre el estado de folatos y el riesgo de cncer colorectal. A la fecha, los estudios experimentales en seres humanos no apoyan de manera concluyente un efecto protector de la suplementacin de folatos en la carcinognesis colorectal. Parece claro que el folato posee un efecto dual dependiendo del

No se reporta calidad metodolgica de los estudios individualmente.

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No aportan resultados clnicos en trminos de frecuencia de cncer colorectal.

tiempo y dosis de la intervencin. La deficiencia de folato tiene un efecto inhibitorio mientras la suplementacin tiene un efecto promotor de la progresin en neoplasias establecidas. Por el contrario, la deficiencia de folato parece predisponer a la transformacin neoplsica en mucosa normal, y niveles modestos de suplementacin suprimen, pero dosis suprafisiolgicas aumentan el desarrollo de cncer en mucosa normal.
En trminos generales, los estudios de cohorte muestran un 25% significativo de menor riesgo de cncer colorectal en los sujetos con mayor ingesta de folato comparados con aquellos en la categora de menor ingesta, sin evidencia de heterogeneidad entre estudios. En los estudios de CC hubo un 5% (no significativo) de Anlisis de metaregresin mostr que en los estudios de CP la asociacin fue levemente mayor para el cncer de colon comparado con el cncer rectal (p=0.03). La asociacin no vari significativamente segn la fuente de ingesta de folatos (dietario o total, p= 0.06) ni segn sexo (p= 0.74). En estudios de CC, no

Sanjoaquin, 2004

Estudios de CC: Freudenheim, 1991 (EE.UU.) La Vecchia, 1997 (Italia) Ferraroni, 1994 (Italia) Slattery, 1997 (EE.UU.) Boutron-Ruault, 1996 (Francia) Levi, 2002 (Suiza) Le Marchand, 2002 (EE.UU.) Estudios de CC anidados: Glynn, 1996 (Finlandia) Kato, 1999 (EE.UU.) Estudios de CP: Giovannuci, 1998

Estudios de CP: - Estimador combinado de RR para alto consumo diettico de folato: 0.75 (95% CI 0.640.89), sin heterogeneidad sinificativa entre estudios (p= 0.67). - Ingesta total de folatos: RR 0.95 (95% CI 0.81 1.11), sin heterogeneidad sinificativa entre estudios (p=0.33). Estudios de CC: - Estimador combinado de RR para alto consumo diettico de folato: 0.76 (95% CI 0.600.96), test de heterogeneidad altamente significativo (p=0.01) - Ingesta total de alimentos y suplementos: RR=0,81 (95% CI 0.62 1.05), sin heterogeneidad (p=0.50).

13

(EE.UU.) Wei, 2004 (EE.UU.) Terry, 2002 (Canada) Su, 2001 (EE.UU.) Harnack, 2002 (EE.UU.) Flood, 2002 (EE.UU.) Konings, 2002 (Pases Bajos)

menor riesgo, con alta evidencia de heterogeneidad entre estudios.

hubo diferencias significativas segn segn desenlace, fuente de folatos, o sexo.

14

Extrado de: Rampersaud GC, Bailey LB, Kauwell GP. Relationship of folate to colorectal and cervical cancer: review and recommendations for practitioners. J Am Diet Assoc. 2002 Sep;102(9):1273-82.

Extrado de: Sanjoaquin MA, Allen N, Couto E, Roddam AW & Key TJ Folate intake and colorectal cancer risk: A meta-analytical approach. Int. J. Cancer 2005, 113:825828.

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Tabla 3: Caractersticas de los estudios primarios analizados Estudio

Cole, 2007

Diseo
ECA Intervencin : 1 mg/d de cido flico

Criterios de validez interna

Aleatorizado Doble ciego > 95% seguimiento a 3 aos (segundo seguimiento se hizo en aproximadamente un 60% de los sujetos originales).

Resultados A 3 aos, incidencia de adenoma (96.7% de los participantes) fue 44.1% para el grupo que recibi cido flico (n=221) y 42.4% para el grupo placebo (n=206) (RR no ajustado 1.04; 95% CI 0.90-1.20; P=.58). Incidencia de al menos 1 lesin avanzada 11.4% en grupo cido flico (n=57) y 8.6% para el placebo (n=42) (RR no ajustado 1.32; 95% CI, 0.90-1.92; P=.15). 607 participantes (59.5%) en un segundo seguimiento: incidencia de al menos 1 lesin avanzada fue 11.6% para el grupo cido flico (n=35) y 6.9% para el placebo (n=21) (RR no ajustado, 1.67; 95% CI, 1.00-2.80; P=.05). Casos de cncer colorectal: 4 en grupo placebo y 3 en grupo cido flico (NS). Slo se observ mayor riesgo en subgrupo con ms de 4,2 aos de seguimiento (OR ajustado 3.87, IC 95% 1.529.87, entre Q5 y Q1). En subgrupo con 4,2 o menos OR ajustado 0.55, IC 95% 0.21-1.44, entre Q5 y Q1.

Observaciones
Sujetos con historia personal de adenomas. 1 Seguimiento a 3 aos, 2 a 3-5 aos aprox. Poblacin bajo rgimen de fortificacin mandatoria de alimentos durante el perodo del estudio.

Van Guelpen, 2006

CC Exposicin: folato srico

Mason, 2007

Anlisis de tendencias en incidencia de cncer colorectal en Frecuencia de EE.UU. y endoscopa baja ha Canad mostrado aumento lineal entre 1992 y 1999, y un ascenso entre un 30 y 40% aprox. a partir de all hasta el 2002.

Ajuste de variables confusoras: regresin logstica para sexo, edad, sitio del Ca, estadio. No controladas: otras variables dietticas, uso de aspirina o AINEs, historia familiar de Ca colorectal. Estadsticas poblacionales. Inciencia justada por edad.

En ambos pases se observ freno en la tendencia previa a disminucin de la incidencia y un posterior aumento transitorio de sta a partir de 1995-1996. El freno en la tendencia se inici antes de que comenzara la suplementacin mandatoria (en Enero 1998 en EE.UU. y en Diciembre 1998 en Canad), sin embargo autores sealan que la fortificacin voluntaria habra partido a mediados de 1996 en EE.UU. y a fines de 1996 en Canad. A partir del 1998 en EE.UU. y del 2000 en Canad se recuper la tendencia al descenso.

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Extrado de: Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Jul;16(7):1325-9.

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6. REFERENCIAS

19

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1

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