RESUMEN

Contexto La alta prevalencia de resistencia a la trimetoprima-sulfametoxazol y otros antimicrobianos entre Escherichia coli causando graves La cistitis en las mujeres ha llevado a un mayor uso de antibiticos alternativos. Uno de estos antibiticos, amoxicilina-clavulnico, no ha sido bien estudiados. Objetivo Para comparar la eficacia de un rgimen de 3 das de amoxicilina-clavulnico a la de un rgimen de 3 das de ciprofloxacino en el tratamiento de la cistitis aguda en las mujeres. El estudio de primaria hiptesis fue que la amoxicilina-clavulnico y ciprofloxacino grupos de tratamiento sera diferente en la curacin clnica. Diseo, Marco, y los pacientes Aleatorio, simple ciego tratamiento del estudio de 370 mujeres, de entre 18 y 45 aos, con sntomas de la cistitis aguda no complicada y un cultivo de orina con menos por lo menos 102 unidades formadoras de colonias por mililitro de uropatgenos de un centro universitario de salud para estudiantes o un mantenimiento de la salud organizacin. Intervenciones Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente para recibir amoxicilina-clavulnico (500 mg/125 mg dos veces al da) o ciprofloxacina (250 mg dos veces al da) durante 3 das y fueron seguidos durante 4 meses. Principales medidas de resultado La medida de resultado principal fue la clnica cura. Las variables secundarias del estudio de inters fueron microbiolgicos cura y vaginal E coli la colonizacin en la de 2 semanas de seguimiento visita. Resultados La curacin clnica se observ en 93 (58%) de 160 las mujeres tratadas con amoxicilina-cido clavulnico en comparacin con 124 (77%) de 162 mujeres tratadas con ciprofloxacino (P<.001). La amoxicilina-clavulnico no fue tan eficaz como el ciprofloxacino, incluso entre las mujeres infectadas con cepas susceptibles a la amoxicilina-cido clavulnico (65 [60%] de 109 mujeres en el grupo de amoxicilinacido clavulnico frente a 114 [77%] de 149 mujeres en el grupo de ciprofloxacina; P= 0,004). La diferencia en las tasas de curacin clnica se produjo casi en su totalidad en las primeras 2 semanas despus del tratamiento. cura microbiolgica a las 2 semanas se observ en 118 (76%) de 156 mujeres tratadas con amoxicilina-cido clavulnico en comparacin con 153 (95%) de 161 mujeres tratados con ciprofloxacina (P<.001). En esta visita, el 45% de las mujeres en el grupo de amoxicilina-cido clavulnico en comparacin con un 10% en el grupo de ciprofloxacina haba colonizacin vaginal con E coli (P<.001). Conclusiones Un rgimen de 3 das de amoxicilina-clavulnico no es tan eficaz como la ciprofloxacina para el tratamiento de episodios agudos La cistitis no complicada, incluso en mujeres infectadas por el susceptibles cepas. Esta diferencia puede deberse a la capacidad inferiores de amoxicilina-cido clavulnico para erradicar la vagina E coli, Facilitando reinfeccin temprana.

INTRODUCCIN Agudas infecciones no complicadas del tracto urinario (ITU) se encuentran entre las ms comunes infecciones bacterianas en las mujeres. El manejo de estas infecciones se ha hecho ms complicada en los ltimos aos por la creciente resistencia a los antimicrobianos, especialmente a -Lactmicos y trimetoprim-sulfametoxazol. El estndar actual para el tratamiento emprico de la cistitis aguda no complicada es trimetoprim-sulfametoxazol durante 3 das. Debido a que la prevalencia de la resistencia a la trimetoprima-sulfametoxazol de los uropatgenos est aumentando, sin embargo, las fluoroquinolonas son cada vez ms utilizarse como tratamiento emprico para la gestin de la cistitis.1-2 El aumento de la resistencia a fluoroquinolonas en muchos agentes patgenos que causan de atencin de salud asociados y la comunidad de infecciones adquiridas ha expresado su preocupacin acerca de la utilidad futura de este potente y frecuentemente prescritos clase de antibiticos.3 Es importante, por lo tanto, que los antibiticos ahorradores de las fluoroquinolonas se utilizan cuando sea apropiado. En el caso de la cistitis aguda, nitrofurantona y fosfomicina trometamol se han defendido como fluoroquinolonas ahorradores alternativas a la trimetoprima-sulfametoxazol.4 Amoxicilina no se recomienda para el tratamiento emprico de las infecciones urinarias debido a de la alta prevalencia de resistencia asociados con esta droga,4 pero el uso de amoxicilina-cido clavulnico es cada vez mayor.2 Sin embargo, hay pocos datos sobre la eficacia de corta duracin amoxicilina-clavulnico regmenes para el tratamiento de la cistitis, y no se publicarn estudios sobre la eficacia de la amoxicilina-cido clavulnico en el tratamiento de la cistitis aguda en la era actual de la amoxicilina de alto nivel resistencia. Por lo tanto, en comparacin, a travs de un estudio doble ciego aleatorizado juicio, los regmenes de 3 das de amoxicilina-clavulnico y ciprofloxacino para el tratamiento de mujeres con cistitis aguda no complicada y se usan a largo plazo de seguimiento para evaluar la infeccin recurrente. Nosotros Tambin se evaluaron los efectos de estos antibiticos en la colonizacin vaginal con Escherichia coli y la relacin de estos efectos a las infecciones recurrentes. MTODOS Poblacin de estudio El estudio se llev a cabo en la Universidad de Washington Estudiantes Centro de Salud y de Group Health Cooperative de julio de 1998 a mayo de 2002. La Universidad del Centro de Salud Estudiantil de Washington proporciona atencin primaria de aproximadamente el 85% de los 34 000 estudiantes matriculados en la universidad. Grupo Cooperativo de Salud es una organizacin de mantenimiento de la salud de modelo mixto, con aproximadamente 475 000 afiliados ubicados en el oeste del estado de Washington. Este ensayo del tratamiento cumplido una de las 5 principales objetivos de un gran estudio longitudinal al azar para examinar los efectos de antimicrobianos en la recurrencia de infeccin del tracto urinario y de la flora vaginal. Para la investigacin la cuestin de la diferencia en la recurrencia de infeccin urinaria entre los antibiticos grupos de tratamiento, el tamao de la muestra se calcul para proporcionar una mayor que el poder del 90% para detectar una diferencia del 20% o ms entre los 2 grupos.

Las mujeres eran elegibles para la inscripcin si estaban sanos, entre 18 y 45 aos de edad, y haba disuria, frecuencia y / o urgencia. Las mujeres eran elegibles para la inscripcin si estaban embarazadas o si haba evidencia de pielonefritis (tales como la temperatura mayor de 38 C, dolor de espalda severo, o el ngulo costovertebral sensibilidad), antecedentes de alergia significativa a una fluoroquinolona o la penicilina, una enfermedad crnica que requiere supervisin mdica, una anormalidad anatmica o funcional del tracto urinario, o haban recibido antibiticos tpicos o sistmicos vaginal dentro de las los ltimos 14 das. Los Comits de Revisin de Sujetos Humanos de la Universidad de Washington y el Group Health Cooperative aprob el estudio, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. Procedimientos del Estudio En la visita inicial, los participantes se sometieron a una historia dirigida y el examen fsico, una entrevista con un estndar cuestionario del estudio, una coleccin de muestras de orina a mitad de camino evaluar la bacteriuria y piuria, y una muestra de exudado vaginal recoleccin para evaluar la colonizacin bacteriana. Raza y origen tnico se auto-reportados en el cuestionario. Los participantes fueron asignados al azar a las asignaciones de tratamiento por el estadstico, con un bloqueo esquema de asignacin al azar con un tamao de bloque variable no revelado personal de la clnica. Las asignaciones se colocaron en recipientes cerrados, de forma secuencial sobres numerados, que se abrieron en el momento de la inscripcin. Las mujeres recibieron amoxicilina-clavulnico (500 mg/125 mg dos veces al da) o ciprofloxacino (250 mg dos veces al da) para cada uno de 3 das. Se les pidi que regresaran a la clnica cada 2 semanas durante 4 meses o hasta que se retir de los sntomas persistentes o la IU recurrente. En cada visita, las pruebas realizadas en el visita inicial se repitieron. En la primera visita de seguimiento (2 semanas), los participantes se les pregunt cuntas pldoras del estudio que haban adoptadas. Laboratorio de Estudios Mtodos de recogida de muestras de orina y la vagina y el aislamiento, la identificacin de la orina, y la cuantificacin y uropatgenos vaginal han sido descritas previamente.5-6 culturas dentro de la vagina se consideraron positivo para E coli si haba 1 + crecimiento en un semicuantitativa escala. El mtodo del disco de KirbyBauer se utiliz para determinar a los antimicrobianos la susceptibilidad de las cepas causantes. La esterasa leucocitaria prueba se realiz en cada muestra de orina midstream y clasificados como positiva si al menos el rastro. El ADN genmico de aislamiento, la digestin con endonucleasas de restriccin, gel electroforesis y la hibridacin Southern blot se realizaron segn lo descrito previamente.7 Total E coli ARN ribosomal (Sigma, St Louis, Mo) fue marcado radiactivamente, por extensin, del azar cebadores utilizando la transcriptasa inversa.8 Ribotipificacin se llev a cabo utilizando PvuII y EcoRI. Slo aislados muestra del 100% en el los patrones de los fragmentos de restriccin polimorfismo de la longitud se clasificaron idnticos el uno al otro. Principales medidas de resultado

El resultado principal del estudio fue la eficacia del frmaco del estudio basado en clnica cura. Las mujeres se consider que la curacin clnica si lo hicieran no tienen sntomas persistentes o recurrentes, infeccin del tracto urinario. Una mujer fue considera que tiene una infeccin urinaria persistente si, tras el frmaco en estudio tratamiento, que tenan sntomas persistentes que justifiquen el retratamiento. Una mujer se consideraba que tena una infeccin urinaria recurrente si hubiera resolucin Los sntomas iniciales de su infeccin urinaria despus del tratamiento, pero luego se desarroll sntomas recurrentes justifican retratamiento. Una persistente o recurrente IU se considera que la cultura-confirm si haba en por lo menos 102 unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro de uropatgenos de la orina. Las variables secundarias del estudio fueron: (1) estudio de eficacia de los medicamentos basados en el cura microbiolgica en la primera visita despus del tratamiento (2 semanas), (2) la colonizacin vaginal con E coli en todos los posttratamiento visitas, y (3) la asociacin entre la colonizacin vaginal con E coli y sntomas persistentes o recurrentes ITU. Las mujeres fueron considerados microbiolgicamente curarse si, en un asintomticos Dos semanas de visita de seguimiento, tenan menos de 105 UFC / mL de todos los uropatgenos y por lo menos una cada de 1-log en el recuento de colonias de la uropatgeno causal en comparacin con el cultivo de orina en la inscripcin. Las mujeres que tenan sntomas de infeccin urinaria persistente o recurrente que justifiquen retratamiento antes de la visita de 2 semanas tambin fueron clasificados como si microbiolgicamente curar sus cultivos de orina tena menos de 102 UFC / ml y que no estaban tomando antibiticos en el momento del cultivo de orina. Las asociaciones entre la susceptibilidad antimicrobiana de los inicialmente infectar cepas clnicas y microbiolgicas los resultados fueron evaluados. Para IU confirmada por cultivo, uropatgenos con la cuenta ms alta de colonias fueron considerados los causantes patgeno, pero si dos o ms organismos tenido el mismo recuento de colonias (A menos de <1 log) se consideraron copathogens. Coagulasa-negativos estafilococos, estreptococos hemolticos, lactobacilos, difteroides, y se mezcla la flora gram-positivos fueron clasificados como nonuropathogens momento de la inscripcin y el seguimiento. Los anlisis estadsticos Todas las mujeres que fueron incluidos y aleatorizados para recibir tratamiento Se incluyeron en el anlisis de las caractersticas demogrficas y de comportamiento y la historia de IU, que consiste en utilizar y las distribuciones de frecuencia. Las mujeres Se incluyeron en el anlisis si cumplan con los criterios de inscripcin, haba por lo menos 102 UFC / mL de uropatgenos en su matrcula orina, y regres a la clnica durante al menos 1 posteriores a la aleatorizacin visita a la clnica. Infeccin de uropatgenos en la matrcula IU se Tambin se describen, as como sus perfiles de susceptibilidad a los antibiticos. Las curvas de Kaplan-Meier se construyeron para examinar las tasas de curacin en el perodo de seguimiento, y la prueba de razn de verosimilitud se utiliza para probar las diferencias entre los grupos de tratamiento. Comparaciones de proporciones entre los dos grupos de tratamiento fueron evaluados con el 2 estadstica. Las mujeres fueron seguidas hasta que se retiraron para los sntomas de infeccin urinaria persistente o recurrente o al final del estudio. SAS versin 8.2 (SAS Institute, Cary, NC) fue utilizado para todos los anlisis. La significacin estadstica se consider P<0,05.

RESULTADOS

Poblacin de estudio Trescientos setenta y mujeres (335 en el centro de salud para estudiantes y 35 de Group Health Cooperative) fueron incluidos y aleatorizados para recibir tratamiento (Figura 1). Mujeres asignadas al azar al tratamiento 2 grupos e incluidos en el anlisis de eficacia fueron similares con respecto a las caractersticas iniciales (Tabla 1). Cuarenta y ocho mujeres Se excluyeron del anlisis: 39 tenan menos de 102 UFC / ml momento de la inscripcin y 9 no tenan seguimiento. Las 322 mujeres elegibles para el anlisis (160 asignados al azar a recibir amoxicilina-clavulnico y 162 al azar para recibir ciprofloxacina) fueron seguidos por una mediana de 103 das (rango, 2-125 das). El cumplimiento de al por lo menos 5 de los 6 dosis del frmaco en estudio fue de 99% en ambos grupos. Las mujeres que toman menos de 6 dosis del frmaco en estudio se incluyeron en los anlisis.

Figura 1. Paciente de asignacin y seguimiento de la Evaluacin * Cultivo de orina midstream recogidos en el momento de la infeccin del tracto urinario inscripcin produjo menos de 102 unidades formadoras de colonias por mililitro.

Tabla 1. Caractersticas de los participantes del estudio incluyeron en el anlisis de eficacia por el rgimen de tratamiento

Distribucin de los patgenos y la susceptibilidad a inscripcin Entre las 370 mujeres participantes, 331 mujeres tenan una o ms uropatgenos presentes en cantidades de al menos 102 UFC / ml. Escherichia coli fue el nico patgeno o copathogen en 270 (82%), estreptococos del grupo B en 28 (8%), Staphylococcus saprophyticus en 26 (8%), enterococos en 8 (2%), y Klebsiella especies y Proteus mirabilis en 7 (2%) cada uno. Los datos globales de sensibilidad a los 323 aislamientos prueba se muestran en la Tabla 2. datos de susceptibilidad para la E coli cepas fueron casi idnticos. Entre las 99 cepas que fueron resistentes a la ampicilina, 36% fueron sensibles, 33% fueron intermedios, y el 30% fueron resistentes a amoxicilina-clavulnico. Entre los 31 aislados que fueron resistencia intermedia a la ampicilina, 65% fueron sensibles a amoxicilina-clavulnico.

Tabla 2. Susceptibilidad antimicrobiana de 323 uropatgenos aislados de la Mujer en inscripcin, por rgimen de tratamiento *

El resultado del tratamiento Resultados clnicos. La tasa de curacin clnica fue significativamente menor en el grupo de amoxicilina-cido clavulnico (93 [58%] de 160) que en el grupo de ciprofloxacina (124 [77%] de 162) (P<.001) (Figura 2). Las mujeres en el grupo de amoxicilina-clavulnico haba una tasa de curacin clnica significativamente menor en comparacin con las mujeres en el grupo de ciprofloxacina, independientemente de si los pacientes estaban infectados con cepas que fueron sensibles (65 [60%] de 109 mujeres en el grupo de amoxicilina-cido clavulnico frente a 114 [77%] de 149 mujeres en el grupo de ciprofloxacina; P= 0.004) o no susceptibles (34 mujeres) (P= 0.001 frente a ciprofloxacino) a la amoxicilina-cido clavulnico (Figura 2). Aunque hubo una tendencia hacia un mejor resultado clnico en mujeres tratadas con amoxicilina-clavulnico si estaban infectados con cepas sensibles a la amoxicilinaclavulnico, esta diferencia no fue estadsticamente significativa (P= 0,17) (Figura 2). Adems, entre las 109 mujeres del grupo de amoxicilina-clavulnico infectados uropatgenos con amoxicilina-clavulnico-sensibles, las tasas de curacin no se asociaron con la susceptibilidad amoxicilina de las cepas que infectan.