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TEMA 18. EXPRESIN DE LA INFORMACIN GENTICA. 1.

EXPRESION DE LA INFORMACION GENETICA Hoy se sabe que el ADN es la molcula que lleva la informacin gentica que determina la sntesis de las protenas, entre ellas las enzimas, responsables de las caractersticas estructurales y funcionales de un organismo. En 1948 Edward Tatum y George Beadle despus de diversos experimentos realizados con el moho Neurospora crassa, fueron los primeros en establecer la existencia de una relacin directa entre el ADN y la secuencia de aminocidos de un enzima y enunciaron la hiptesis un gen un enzima. Segn esta hiptesis cada gen (fragmento de ADN) contiene la informacin para que los aminocidos se unan en un determinado orden y formen una enzima. Posteriormente esta hiptesis fue ampliada enuncindose un gen una protena, ya que el gen puede codificar una protena cualquiera no necesariamente enzimtica. Hoy se ha corregido y debido a que muchas protenas estn formadas por ms de una cadena polipeptdica, resulta ms apropiado un gen una cadena polipeptdica es decir cada gen codifica, lleva informacin para la sntesis de una cadena polipeptdica. Quedaba claro que la expresin del mensaje consista en la sntesis de protenas especficas, pero no se conoca el mecanismo mediante el cual se realizaba. 2. FLUJO DE LA INFORMACIN GENTICA. En 1970 Francis Crick (uno de los descubridores de la doble hlice del ADN) enunci el dogma central de la Biologa molecular que nos indica como fluye la informacin gentica, este dogma dice lo siguiente: El ADN es la molcula que lleva la informacin gentica, puede replicarse y hacer copias de s mismo permitiendo que esta informacin pase completa de unas clulas a otras cuando se divide, igualmente puede copiar una parte de su informacin sintetizando una molcula de ARN m, la cual constituye la informacin utilizada por los ribosomas para la sntesis de una protena. transcripcin traduccin ADN ARNm protena Es decir la informacin contenida en el ADN se transforma en una determinada protena. Este proceso no se realiza de forma directa sino que en l se diferencian dos etapas: -Transcripcin: En esta etapa se copia la informacin de un fragmento del ADN, el correspondiente a un gen, al ARNm. Por lo que se sintetiza una molcula de ARNm complementaria con el fragmento de ADN correspondiente al gen. -Traduccin: En ella la secuencia de nucletidos del ARNm se traduce en una determinada secuencia de aminocidos. En esta etapa interviene adems el ARNt. En los organismos procariotas, la transcripcin y la traduccin se producen a la vez y en el mismo lugar, pues el ADN forma un cromosoma desnudo disperso por el citoplasma y, segn se transcriben los genes que contienen informacin para la sntesis de ARNm, los ribosomas los van traduciendo. En los organismos eucariotas, la transcripcin y la traduccin estn separadas en el tiempo y en el espacio: el ADN se transcribe en el ncleo, y los ARN m formados atraviesan la membrana nuclear y se dirigen al citoplasma donde los ribosomas los traducen.

No todos los genes llevan informacin para la sntesis de protenas; algunos solo se transcriben y no se traducen, ya que solo son portadores de informacin para la sntesis de determinados tipos de ARN, como ARNt y ARNr, que colaboran, junto con el ARNm en la sntesis de protenas. Los genes que poseen informacin directa para la sntesis de protenas son los que al transcribirse dan molculas de ARNm. En los procariotas los genes son unidades continuas, mientras que en los eucariotas estn fragmentados, es decir estn constituidos por fragmentos carentes de informacin llamados intrones intercalados con otros que si tienen informacin llamados exones. Adems tanto en procariotas como en eucariotas existen secuencias que no se transcriben, pero desempean un papel importante en la regulacin de la expresin gnica ya que constituyen las seales que indican el inicio o el final de un gen, que se va a transcribir. En la actualidad este dogma ha tenido que ser modificado debido al comportamiento de algunos virus que tienen ARN como material gentico. Los retrovirus (VIH) que llevan la informacin en el ARN, poseen una enzima llamada retrotranscriptasa o transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de ARN vrico, a este proceso se le llama retrotranscripcin. Igualmente algunos virus que llevan ARN como material gentico, poseen un enzima la ARN replicasa capaz de replicar el ARN. Por todo ello el dogma central de la biologa quedara de la siguiente forma. Transcripcin Traduccin ADN ARN Protena Retrotranscripcin 3.TRANSCRIPCION Es el proceso mediante el cual se copia la informacin (secuencia de nucletidos) de un fragmento del ADN, el correspondiente a un gen, en el ARN. Por consiguiente mediante la transcripcin se va a sintetizar una molcula de ARN. En este proceso intervienen unas enzimas llamadas ARN-polimerasas o ARN-pol que tienen las siguientes caractersticas: -Utilizan como molde una de las cadenas del fragmento de ADN y la van leyendo en sentido 35 y van uniendo ribonucletidos en sentido 5'3', teniendo en cuenta su complementariedad con los nucletidos de la cadena del segmento de ADN que se utiliza como molde (hay que tener presente que en el ARN la base complementaria de la adenina es el uracilo). -En el proceso para formar el ARN se utilizan ribonucletidos trifosfatos (ATP, GTP, CTP y UTP). .La energa necesaria para crear el enlace que une a los ribonucletidos se obtiene de la hidrlisis de los mismos. Cada ribonucletido trifosfato se hidroliza dando un grupo P-P, energa y un ribonucletido monofosfato que se unir mediante un enlace ster a la cadena de ARN en formacin. La cadena de ARN se sintetiza en sentido 5'3' y la secuencia de este ARN transcrito ser complementaria a una de las cadenas del gen, a la que se tomo como molde, e idntica a la otra que no se transcribi. En los procariotas slo existe un tipo de ARN-polimerasa que sintetiza los tres tipos de ARN. En los eucariotas existen 3 tipos de ARN-polimerasa: ARN-pol I, sintetiza los ARNr; ARN-pol II, sintetiza los ARNm y ARN-pol III, sintetiza los ARNt. En los eucariotas debido a que los genes estn fragmentados, los ARN transcritos tienen que pasar por un proceso de maduracin para convertirse en ARN funcionales.

La transcripcin en los eucariotas ocurre en el ncleo y es similar a la de los seres procariotas, en ella se diferencian cuatro etapas: iniciacin, elongacin, terminacin y maduracin. Iniciacin El proceso comienza cuando la ARN-pol reconoce en el ADN que se va a transcribir una regin que indica el inicio del proceso. Esta regin se denomina regin promotora, esta formada por una determinada secuencia de nucletidos, en la que abundan la A y la T En la sntesis del ARNm y en eucariotas se han identificado dos regiones promotoras (TATA y CAAT). A esta regin se une la ARN-pol. y desenrolla una vuelta de hlice al ADN con lo que la hebra del ADN que actuar como molde queda al descubierto y podr ser leida por el enzima. Elongacin En esta etapa se van aadiendo los ribonucletidos y la cadena de ARN se va formando. El proceso ocurre de la siguiente manera: la ARN-pol, se desplaza por la hebra molde y va leyendo la secuencia de nucletidos en sentido 3'5' y va aadiendo ribonucletidos complementarios con ellos a la cadena de ARN que se esta formando, los cuales se unirn en sentido 5'3' mediante enlaces ster. A medida que la enzima se desplaza, el ADN recupera su forma inicial de doble hlice. En los eucariotas en la formacin del ARNm cuando se han transcrito los 30 primeros nucletidos del gen, al ARNm en formacin se le aade en el extremo 5' un nucletido especial metil-guanosina-trifosfato que forma una especie de caperuza que servir para que sea reconocido por los ribosomas como el extremo por donde se debe iniciar la traduccin. Terminacin La ARN-pol contina aadiendo ribonucletidos a la cadena de ARN en formacin hasta que reconoce en la cadena de ADN una seal de terminacin que indica el final de la transcripcin. En procariotas esta seal es una secuencia palindrmica (tiene la misma lectura de izquierda a derecha que al revs, y es rica en G y C) En eucariotas la secuencia terminadora es TTATTT. A continuacin en la formacin del ARNm acta otra enzima llamada poli-A polimerasa que aade al extremo 3' del ARNm recin formado una cola poli-A, formada por fragmento de unos 200 nucletidos de adenina que colaboran en su transporte a travs de la membrana nuclear. Maduracin Son las transformaciones que sufren los ARN transcritos para hacerse funcionales. En los procariotas, las molculas de ARNm transcritas no necesitan ninguna transformacin previa a la traduccin. Sin embargo los ARNr y los ARNt precisan de un proceso de maduracin para convertirse en ARNr y en ARNt funcionales, en este proceso se cortan en fragmentos ms pequeos. En los eucariotas debido a que los genes estn fragmentados (contienen exones e intrones), los ARNm transcritos tienen intercalados intrones (fragmentos sin informacin) y exones (fragmentos con informacin), por ello necesitan pasar por un proceso de maduracin en el cual se eliminan los intrones y los exones se unen entre s formndose ARNm funcional, a este proceso se le denomina de corte y empalme y en l intervienen unas enzimas llamadas ribonucleoproteinas pequeas nucleolares o espliceosomas. Los ARNr y los ARNt tambin sufren un proceso de maduracin. En l los ARN t se modifican algunas de sus bases introduciendo diversos radicales y se aade el triplete CCA al extremo 3.

4.CODIGO GENETICO La informacin que lleva el ADN esta determinada por la secuencia de nucletidos. Watsn y Crick sealaron que esta secuencia de nucletidos deba determinar la secuencia de aminocidos de la protena. La informacin del ADN se transcribe (copia) al ARNm y este es el que determina la secuencia de aminocidos de la protena. Por lo tanto debe de existir una relacin entre los nucletidos (bases) del ARNm y los aminocidos de la protena, esa relacin constituye el cdigo gentico. El cdigo gentico es por tanto la clave que permite transformar la informacin gentica que est codificada en un lenguaje de 4 letras (A,G,C,U) a un lenguaje de 20 letras distintas los aminocidos. El fsico Gamow formulo la hiptesis de que el cdigo gentico esta formado por tripletes de nucletidos a los que se denomino codones, cada uno de los cuales codifica un aminocido. El razonamiento que realizo fue el siguiente: Si los codones estuviesen formados por una sola base, solo habra 4 codones distintos, como hay 20 aminocidos distintos, un mismo codn tendra que determinar varios aminocidos, lo cual hara que una misma informacin se tradujese de forma diferente. Si los codones estuviesen formados por dos bases, el n de codones diferentes serian VR24 = 42 = 16 con lo cual pasara lo mismo. Si los codones estn formados por 3 bases el n de ellos seria 43 = 64 suficientes para que haya codones diferentes para codificar todos los aminocidos. Posteriormente se descifro el cdigo, es decir se descubri que aminocido codifica cada codn del ARNm, en ello desempearon un papel importante Severo Ochoa y Nieremberg y otros. El cdigo gentico podemos definirlo como el conjunto de tripletes de nucletidos del ARNm, denominados codones que codifican todos los aminocidos. Presenta las siguientes caractersticas: El cdigo es universal, es decir es igual en todos los seres vivos. Por lo tanto un determinado codn codifica el mismo aminocido en todos los organismos. Esto es una prueba del origen comn de todos los seres vivos. Hoy da se han detectado algunas excepciones en protozoos. El cdigo esta degenerado, es decir hay ms codones que aminocidos lo que significa que un mismo aminocido esta determinado por ms de un codn. Los codones distintos que codifican un mismo aminocido se llaman sinnimos, solo suelen variar en el ltimo nucletido. Adems hay 3 codones que no codifican aminocidos y se llaman codones sin sentido o mudos determinan el final de la sntesis y hay un codon (AUG) que codifica la metionina y determinan el inicio. El que haya codones sinnimos puede resultar ventajoso ya que si se produce algn cambio en algn nucletido (mutacin) puede no tener consecuencias No presenta solapamiento. Los codones se disponen linealmente unos a continuacin de otros sin que entre ellos haya espacios ni se solapen, es decir compartan ningn nucletido. Se leen en un nico sentido 53. 5.TRADUCCION Es el proceso mediante el cual la informacin contenida en el ARNm, es decir la secuencia de codones del ARNm se traduce en una determinada secuencia de aminocidos, es decir en una determinada protena. En este proceso interviene el ARNt que se encarga de transportar los aminocidos, que estn libres en el citoplasma, hasta los ribosomas y all son dispuestos en el orden que determina los codones del ARNm.

Los ARNt en el brazo del anticodn tienen un triplete de bases denominadas anticodn que es complementario con algn codn del ARNm, este triplete anticodn es el que va a determinar que aminocido se une a cada ARNt. Estos aminocidos se unen al ARNt por el extremo 3' que se localiza en el brazo aceptor. La traduccin ocurre en los ribosomas y es similar en los procariotas y en los eucariotas, en el se diferencian varias etapas: Activacin de los aminocidos, iniciacin de la sntesis, elongacin de la cadena y terminacin de la sntesis. Activacin de los aminocidos Esta es una etapa previa a la traduccin que ocurre en el citoplasma. En este proceso los aminocidos que van a formar las protenas se unen con los correspondientes ARN t por su brazo aceptor, formndose los complejos aminoacil-ARNt. Esta etapa requiere energa que se obtienen de la hidrlisis del ATP y esta catalizada por una enzima especfico para cada aminocido llamada aminoacil-ARNt-sintetasa Inicio de la sntesis. Para que comience la sntesis de protenas hacen falta dos seales de iniciacin: la caperuza de metil guanosina del ARNm que indica al ribosoma porque extremo se empieza a leer el ARNm y el triplete iniciador AUG, que codifica el primer aminocido. Por lo tanto la traduccin comienza por el triplete AUG ms prximo a la caperuza. -En primer lugar el ARNm por el extremo 5 se une a la subunidad menor del ribosoma, la sntesis se inicia cuando aparece el codn iniciador (AUG), ya que entonces el primer aminoacil-ARNt cuyo anticodn sea complementario con este codn iniciador se unir a l por puentes de hidrgeno, formndose el complejo de iniciacin. Siempre el primer aminoacil-ARNt es el que lleva el aminocido metionina, por ello todas las protenas comienzan por este aminocido, aunque en muchos casos este aminocido posteriormente se elimina. -Este proceso esta catalizado por accin de unos factores proteicos llamados factores de iniciacin (FI), en el se consume energa que se obtiene de la hidrlisis del GTP. Al final de esta etapa al complejo de iniciacin se le une la subunidad mayor del ribosoma formndose el ribosoma completo y funcional. En el ribosoma existen dos sitios de fijacin en los que se unen los aminoacil-ARNt: El sitio P o peptidil es lugar de unin del primer aminoacil-ARNt (ARNt-metionina). En este lugar es donde se localiza el ARNt que lleva unida la cadena peptdica en formacin El sitio A o aminoacil que es donde se unirn los nuevos aminoacil-ARNt. Fase de elongacin de la cadena peptdica Esta fase consiste en el alargamiento de la cadena peptdica por la unin de sucesivos aminocidos. Se puede considerar como un proceso cclico que se repite hasta que termina la traduccin. En cada uno de estos ciclos de elongacin se diferencian tres fases sucesivas: -Primera fase: El sitio P esta ocupado inicialmente por el ARNtMet, y al sitio A, que esta vaci llega el siguiente aminoacil-ARNt cuyo anticodn es complementario al siguiente codn del ARNm, este traer su correspondiente aminocido. En esta etapa se necesita energa que se obtiene de la hidrlisis del GTP e interviene un factor de elongacin (FE-1). -Segunda fase: Ahora se rompe el enlace entre el aminocido y el ARNt que esta situado en el sitio P, y entre este aminocido y el aminocido que esta unido al ARNt que se encuentra en el sitio A se forma un enlace peptdico. Esta reaccin es catalizada por la enzima peptidil transferasa. El resultado es la formacin de un dipptido unido a un ARNt que se aloja en el sitio A, mientras que en el sitio P queda un ARNt sin aminocido. -Tercera fase: Gracias a la intervencin de un segundo factor de elongacin (FE-2) y a la energa del GTP, el ribosoma se desplaza 3 nucletidos a lo largo del ARNm en sentido

5'-3'. Este desplazamiento provoca la salida del ARNt libre situado en el sitio P y la translocacin del complejo peptidil-ARNt-ARNm del sitio A al sitio P, con lo cual el sitio A queda vaci y dispuesto a recibir a otro amioacil-ARN t cuyo anticodn sea complementario del siguiente codn. El proceso se vuelve a repetir. Terminacin: La sntesis termina cuando despus de la ltima traslocacin aparece en el sitio A uno de los codones de terminacin (UAA, UAG o UGA) ya que no hay ningn ARN t cuyo anticodn sea complementario con estos codones. Al codn de terminacin se le une un factor de terminacin (RF) que hace que la peptidil transferasa por hidrlisis separe la cadena peptdica recin formada del ARN t, provoca la salida del ARNt libre, del ARNm y la separacin de las dos subunidades del ribosoma. En esta etapa se gasta energa que procede del GTP. Tanto en eucariotas como en procariotas el ARNm puede ser ledo por varios ribosomas a la vez formndose un polisoma, como consecuencia se sintetizan varias molculas de la misma protena. La protena a medida que van saliendo del ribosoma va adquiriendo su estructura secundaria y terciaria. El ARNm una vez ledo por los ribosomas se destruye por lo que dura muy poco tiempo. 6.REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA La sntesis proteica no tiene lugar de forma continua, sino que las clulas solo sintetizan las protenas que necesitan en cada momento, por ello debe de existir un control en la expresin gnica. La regulacin de la expresin gnica se realiza principalmente en el proceso de transcripcin. Regulacin en procariotas. La regulacin de la expresin gnica en los procariotas sigue el modelo del opern, que fue descrito por Jacob y Monod a principios de los 60. Un opern consta de los siguientes elementos: -Promotor. Es la secuencia de nucletidos del ADN a la que se une la ARN-polimerasa para iniciar la transcripcin del gen o de los genes. -Genes estructurales. Son los que codifican la sntesis de las protenas (enzimas) que intervienen en un mismo proceso metablico. Se transcriben sin interrupcin, de manera que el ARNm resultante lleva informacin para varias protenas y se denomina ARNmpolicistrnico. -Gen operador. Es la secuencia de nucletidos del ADN a la que se puede unir una protena reguladora e impedir la transcripcin de los genes estructurales. Se sita entre el promotor y los genes estructurales. -Gen regulador. Se puede localizar en cualquier lugar del cromosoma. Codifica la protena reguladora que acta de represor, cuando esta se une al operador impide que la ARN-polimerasa se pueda unir al ADN y con ello imposibilita la transcripcin, cuando se separa la transcripcin es posible. Regulacin en eucariotas. La regulacin en los organismos eucariotas, especialmente en los pluricelulares es ms compleja y peor conocida. La regulacin se realiza al inicio de la transcripcin. Los mecanismos utilizados actan sobre la actividad de la ARN-polimerasa, cuya capacidad de iniciar la transcripcin depende de: -La separacin de las histonas asociadas al ADN en los nucleosomas para facilitar el acceso de la ARN-polimerasa.

-La existencia de factores activadores que responden a diversas seales intra y extracelulares. Entre la ltimas cabe citar las hormonas. Estas provocan respuestas concretas en las clulas diana. El mecanismo de accin depende del tipo de hormonas. Las hormonas esteroideas, por su naturaleza lipdica penetran dentro de la clula y tras su unin con ciertas protenas citoplasmticas receptoras, pasan al ncleo y all se fijan a determinadas secuencias del ADN induciendo la transcripcin de determinados genes. Las hormonas peptdicas, no atraviesan la membrana, sino que se unen a receptores especficos presentes en ella, lo cual provoca la activacin de la enzima adenilato ciclasa que cataliza la sntesis de AMPc a partir de ATP. Este AMPc acta como un mensajero intracelular y activa protenas reguladoras de la transcripcin.

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