Arq Bras Cardiol volume 71, (n 2), 1998

Coutinho M Conferncia Epidemiologia clnica

Princpios de Epidemiologia Clnica Aplicada Cardiologia

Mrio Coutinho
Florianpolis, SC

Atravs dos tempos, a experincia pessoal tem guiado o mdico nas suas decises. Entretanto, com o aumento exponencial, em volume e complexidade, da literatura mdica, a figura do mdico depositrio de todo conhecimento, tornou-se anacrnica. Diante deste quadro, fez-se necessria a definio de critrios de avaliao da evidncia cientfica, que orientassem o clnico a identificar os estudos vlidos e aplicveis aos cuidados dos pacientes. Porm, estamos distantes da situao ideal. Pois, estima-se que, cerca de 50% das prticas mdicas correntes, foram incorporadas na prtica sem uma avaliao cientfica rigorosa 1. A Cardiologia uma especialidade afortunada, pois dispe de grande volume de evidncia cientfica de alta qualidade, adquirida nas ltimas duas dcadas, com a realizao dos chamados mega-trials. Estes estudos randomizados controlados nos ensinaram algumas lies importantes, como, por exemplo, que uma hiptese bem fundamentada, do ponto de vista fisiopatolgico, pode ser negada pelos resultados do ensaio clnico. O caso dos anti-arrtmicos no ps-infarto 2, e o das drogas inotrpicas positivas no-digitlicas, na insuficincia cardaca 3 so bastante ilustrativos. Ambos testaram hipteses baseadas em mecanismos e processos fisiolgicos (supresso de arritmias no ps-IAM e aumento da frao de ejeo na ICC) utilizando desfechos clinicamente importantes, tais como mortalidade. Os resultados mostraram um efeito na direo contrria. As drogas testadas aumentaram a morbidade e mortalidade dos pacientes, motivo pelo qual os estudos foram suspensos precocemente. Com base nesses fracassos teraputicos, cresceu entre os cardiologistas, a necessidade de conhecer os conceitos que regem a pesquisa clnica, com o objetivo de melhor avaliar a literatura mdica e aplicar seus resultados, de maneira adequada, na clnica.

buram para este surgimento: a) a grande variabilidade de condutas clnicas, sem diferenas substanciais nos resultados clinicamente importantes; b) o crescimento exponencial do conhecimento e do volume de publicaes na rea mdica; c) a heterogeneidade qualitativa daquelas publicaes; d) os gastos crescentes no setor da sade 4. Criou-se, assim, a necessidade de se definir mtodos mais rigorosos de avaliao da evidncia cientfica, e de basear a prtica clnica na melhor evidncia disponvel. Alm disso, segundo este novo paradigma, as pesquisas clnicas devem priorizar os desfechos, clinicamente relevantes (mortalidade, morbidade e incapacidade), deixando, em segundo plano, as pesquisas que avaliam desfechos intermedirios e fisiolgicos. A Epidemiologia Clnica rene conceitos da medicina clnica e da epidemiologia tradicional, e tem por objetivo, auxiliar o clnico na soluo de questes diagnsticas, teraputicas e prognsticas, que se apresentam diariamente na prtica clnica 5. A era cientfica da arte da Medicina, iniciou-se no psguerra, com a realizao dos primeiros ensaios randomizados 6 e, desde ento, vem evoluindo. Antes desta nova era, por falta de evidncias cientficas slidas, o tratamento das doenas era feito com base em estudos observacionais, no-controlados, abertos e com amostras de tamanho pequeno. Alm disso, o saber fisiopatolgico exercia uma forte influncia sobre as condutas clnicas adotadas na prtica. Atravs do conhecimento da metodologia dos estudos clnicos publicados e da sua anlise crtica, o mdico pode decidir sobre a sua validade e aplicabilidade na clnica, sendo estes, alguns dos objetivos desta nova cincia bsica para o clnico 4.

Princpios bsicos da epidemiologia clnica

A epidemiologia clnica baseia-se em alguns fundamentos: a) no princpio das probabilidades, dado que as situaes clnicas, que envolvem diagnstico, tratamento e prognstico so incertas e necessitam de uma estimativa numrica, que traduza cada situao; b) a melhor estimativa para um paciente individual, baseia-se na experincia anterior, com grupos similares de pacientes; c) as pesquisas clnicas podem ser afetadas por erros sistemticos (vises ou biases), originados tanto do investigador quanto do paciente, que podem invalidar suas concluses; d) toda observao clnica est sob a influncia do acaso (chance); e) o 109

Epidemiologia clnica: uma nova cincia bsica para o clnico

A Epidemiologia Clnica surgiu da necessidade de tornar a medicina-arte, mais cientfica. Vrios fatores contri-

Universidade Federal de Santa Catarina - Florianpolis Correspondncia: Mrio Coutinho - Rua Percy Joo de Borba, 129 - 88036-200 Florianpolis, SC Recebido para publicao em 6/5/98 Aceito em 8/6/98

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clnico deve orientar sua prtica por observaes baseadas em princpios cientficos slidos, que incluam o controle de vises e a estimativa do papel do acaso sobre os resultados 5.

Populao e amostra
Populao um grupo de indivduos que vive num determinado contexto (p.ex. habitantes do Brasil) ou que tm uma caracterstica comum (p.ex. idade >60 anos). Ao estudarmos uma populao, muitas vezes no possvel obter dados da sua totalidade, por isso, recorremos a amostras da populao. A amostra pode ser obtida por convenincia (p.ex. pacientes internados em uma unidade hospitalar) ou de maneira aleatria (p.ex. hipertensos adultos de um bairro, detectados em inqurito de morbidade, precedido por um processo de amostragem aleatria). A amostragem aleatria, por ser composta ao acaso e no depender de critrios do investigador, representativa da populao. Por exemplo, se examinarmos uma amostra aleatria de 10% da populao adulta do bairro, e encontrarmos 20% de hipertensos, temos razovel segurana em afirmar que, aproximadamente, 20% das pessoas adultas do bairro so portadoras de hipertenso. A escolha aleatria da amostra tira do investigador o poder de definir, de antemo, quem far parte da amostra, evitando, assim, o vis de seleo (ver adiante). Se a amostra de convenincia, no possvel se determinar quais foram os reais critrios de sua seleo, o que a torna suspeita de vis.

Nmeros, probabilidades, risco e estatstica

A Epidemiologia Clnica tem por objeto a pesquisa quantitativa e usa nmeros e probabilidades para expressar desfechos clnicos, sintomas e incapacidade. Nmeros so formas claras e objetivas de expressar e comunicar informaes, eliminando a subjetividade e tornando possvel as comparaes. Predizer, com certeza, um desfecho clnico no possvel, motivo pelo qual usamos as probabilidades. Estas expressam a experincia prvia de pessoas semelhantes ao paciente em questo, observadas por um perodo. Por exemplo, a mortalidade no 1 ano em pacientes com IAM inferior no-complicado menor que 1%, ao passo que em pacientes com IAM anterior e insuficincia ventricular esquerda h uma probabilidade cinco vezes maior de bito no 1 ano. Estas estimativas so feitas com base em estudos prospectivos, e a melhor estimativa disponvel para estabelecer prognsticos na clnica. As estimativas probabilsticas so expressas em decimais, que variam entre zero (impossibilidade) e um (certeza). Muitas vezes, transformam-se os decimais em porcentagens para melhor entendimento e comunicao. Todos tm uma noo razovel de probabilidades e acaso, e o jogo a forma mais popular de v-los em ao. A probabilidade de tirarmos cara jogando uma moeda de 1/ 2=0,5 ou 50%. Da mesma forma, se apostarmos que, um dado honesto, ao ser jogado, mostrar o nmero 5, teremos 1/6=0,17 ou 17% de probabilidade de acerto. 110

Na atividade clnica diria, lidamos com probabilidades, mesmo que, de maneira informal. Por exemplo, ao estimarmos o risco de um paciente desenvolver um infarto do miocrdio, com base em seus fatores de risco, ou ao avaliarmos os resultados de um teste diagnstico no contexto dos dados clnicos do paciente. A estatstica uma disciplina que lida com dados numricos coletados de maneira sistemtica e os classifica, tabula e analisa. Atravs de procedimentos indutivos, ela generaliza os resultados de uma amostra para a populao em estudo. Existem duas classes de procedimentos indutivos estatsticos: a estimao de parmetros e os testes de hiptese. No 1, procede-se a uma descrio dos dados e sua preciso (p.ex, mdia e desviopadro, ou taxa de eventos e intervalo de confiana). Os objetivos estatsticos na pesquisa clnica so: a descrio dos dados, a estimao de parmetros, a explorao de associaes entre as variveis, a comparao de grupos e, finalmente, os modelos de regresso. Na pesquisa clnica, o evento de interesse pode ser visto como uma resposta binria. Isto , se estamos interessados em um dos seguintes desfechos no portador de doena aterosclertica coronria: infarto do miocrdio ou bito. Cada categoria de desfecho pode ser considerada uma resposta binria: infarto x no-infarto e bito x no-bito. Ou de um modo geral, sucesso ou insucesso. Com base nisto, podemos derivar taxas de risco do evento e medidas de preciso daquelas taxas (ver adiante). Conceitua-se risco como "a probabilidade de um indivduo desenvolver uma mudana no seu status de sade, ao longo de um determinado perodo de tempo". Os conceitos de risco e probabilidade, assim como a sua aplicao prtica, constituem instrumentos, que nos auxiliam na interpretao dos resultados dos estudos clnicos de interveno e dos estudos observacionais. O domnio destes princpios estatsticos se constitui num dos pilares da epidemiologia clnica. Em artigos subseqentes desta srie estes tpicos devero ser detalhados.

Variveis e medidas
A pesquisa clnica quantitativa implica na medida de variveis, que constituir-se-o nos dados a serem descritos e analisados, ao final do estudo. Quando se considera o tpico mensurao, importante se fazer a distino entre os diferentes tipos de variveis. Fundamentalmente, elas podem ser divididas em categricas (morto/vivo, homem/mulher) e contnuas (presso arterial (PA), altura, peso). Variveis categricas podem assumir apenas certos valores e so chamadas de discretas, ao passo que, as variveis contnuas, em teoria, podem assumir um nmero infinito de valores. Variveis categricas podem ser nominais ou ordinais. As variveis nominais no obedecem a nenhuma ordem inerente. Por exemplo, sexo (feminino e masculino), tipo sangneo (A,B,AB,O) e hbito de fumar (sim ou no). Quando uma varivel nominal s tem duas categorias ela chamada de dicotmica ou binria. As variveis ordinais,

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Droga A

Segundo IAM

Segundo IAM

75 a c b d

100

175 (a+b)

Sem novos eventos

925

900

1825 (c+d)

le, porm hoje usado como uma aproximao razovel, e algumas vezes equivalente, do RR, em especial, em doenas pouco freqentes (incidncia <5%). OR e RR apontam sempre na mesma direo, e as diferenas numricas, que possam existir, so, em geral, de pouco significado prtico. Alm disso, o clculo do OR mais simples do que o do RR 7. A RRR o complemento do RR (RRR= 1- RR), isto , ela nos d a magnitude do efeito teraputico da droga A em termos de benefcio, ou seja, expressa em que proporo a droga A diminui a taxa de eventos em relao ao placebo.

1000 (a + b)

1000 (b + d)

2000 (a + b + c + d)

Fig. 1 - Clculo das medidas de avaliao com dados hipotticos. 1) Risco relativo (RR) = (a / a + c) / (b / b + d) = (75/1.000) / (100/1.000) = 0,75 / 0,100 = 0,75 ou 75%; 2) reduo absoluta de risco (RAR) = (a / a + c) - (b / b + d) = 0,100 - 0,075 = 0,025 ou 2,5%; 3) reduo relativa de risco (RRR) = RAR / (b / b + d) = 0,025 / 0,100 = 0,25 ou 25%; 4) nmero necessrio de tratar (NNT) = 1 / RAR = 1 /0,025 = 40; 5) odds ratio (OR) = (a . d) / (b . d) = (75 . 900) / (100 . 925) = 0,73 ou 73%.

Medida de preciso: intervalo de confiana

A preciso estatstica de uma estimativa pontual expressa pelo intervalo de confiana, usualmente, o intervalo de confiana de 95% em torno da estimativa. Sua interpretao a seguinte: em um estudo livre de vises, existe uma probabilidade de 95% de que o intervalo inclua o real efeito clnico da interveno sob investigao. Quanto mais estreito for este intervalo, maior a probabilidade de que aquela seja a real magnitude do efeito. Por outro lado, intervalos muito amplos nos do menos segurana na estimativa do efeito clnico da interveno 8. A preciso estatstica aumenta com o poder estatstico do estudo, que por sua vez, depende do tamanho da amostra (ver adiante). No exemplo da figura 1, houve uma RRR de 25% (0,25) na incidncia de um 2 IAM com o uso da droga A. O intervalo de confiana de 95% calculado foi de 0,22 a 0,28 (22% a 28%), ou seja, com 95% de probabilidade, o efeito da droga A se situa dentro deste intervalo, diminuindo entre 22 e 28% a incidncia de eventos. O intervalo de confiana contm informao similar de um teste de significncia estatstica. Se o valor correspondente ausncia de efeito (diferena entre tratamentos igual a zero ou RR igual a 1) est fora do intervalo de 95%, o resultado significativo para um nvel de P igual a 0,05. Da mesma forma, se o intervalo contm o zero ou o um (conforme o caso), o resultado no significativo. No exemplo acima, se o intervalo de confiana fosse de -0,20 a +0,45, teramos, basicamente, duas informaes importantes: 1, o intervalo contm o zero, ou seja, ausncia de diferena entre os tratamentos e, portanto, no , estatisticamente, significativo; 2, o intervalo de confiana muito amplo, isto , varia de menos 20% a mais 45%, refletindo que estamos lidando com uma amostra de tamanho pequeno. Alm disso, o efeito clnico da interveno, pode tanto ser benfico, quanto ausente, ou mesmo, prejudicial, uma vez que o intervalo abrange nmeros negativos e positivos. Portanto, o intervalo de confiana uma forma simples de avaliar o efeito clnico em estudos experimentais, alm de fornecer informaes sobre a significncia estatstica e a magnitude daquele efeito.

por outro lado, possuem uma ordem inerente e podem mostrar uma gradao, por exemplo, pequeno-mdio-grande, leve-moderado-severo. Porm, os intervalos entre as categorias so subjetivos, como no caso da classificao por cruzes do edema perifrico, ou dos sopros cardacos. Variveis contnuas tm ordem inerente e o intervalo entre valores sucessivos constante. Como, por exemplo, a concentrao de substncias bioqumicas no sangue (sdio, creatinina, colesterol), peso corporal e PA 5.

Medidas de benefcio clnico

Medir eventos a atividade cotidiana do pesquisador clnico. Os resultados de uma pesquisa clnica so expressos em nmero de eventos e taxas, onde o denominador representa o nmero de pessoas em risco (todos os membros do grupo) e o numerador representa o nmero de eventos ocorrido no grupo. Por exemplo, em um ensaio clnico randomizado em pacientes ps-IAM, 75 pacientes num total de 1.000, do grupo, que receberam a droga A, sofreram um 2 IAM no 1 ano. Por outro lado, 100 em 1.000 do grupo placebo tiveram um 2 IAM naquele perodo. A partir destes nmeros, podemos derivar cinco importantes medidas de efeito clnico: a reduo absoluta do risco (RAR), o risco relativo (RR), a reduo relativa do risco (RRR), o nmero necessrio de tratar (NNT) e a razo de chances (odds ratio (OR)) (fig. 1). A RAR mostra a dimenso real e absoluta do efeito da interveno e produz outra importante medida, o NNT. No exemplo da figura 1, o NNT de 40 significa que, se aplicarmos os resultados prtica, ser necessrio tratar 40 pessoas com a droga A, para evitar um 2 infarto no 1 ano. Este ndice til, pois coloca, numa perspectiva clnica, os resultados da pesquisa. O RR estima a relao entre a magnitude do efeito da interveno (droga A) e o placebo, sendo que, se <1, revela benefcio da interveno, e se >1, um efeito indesejvel. OR ou razo de chances foi originariamente desenvolvida para estimar o risco em estudos de caso-contro-

Validade interna e validade externa

A validade interna define, at que ponto, os resultados de um estudo so corretos para a amostra de pacientes estudados. Chama-se interna porque se aplica s condies da111

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quele grupo em particular, e no, necessariamente, a outros grupos. A validade interna determinada pela qualidade do planejamento e da execuo do estudo, incluindo adequada coleta e anlise dos dados. Os erros sistemticos e o acaso podem ameaar a validade interna do estudo, e as medidas para seu controle devem ser previstas durante as fases iniciais de planejamento de um estudo de qualidade. A validade interna uma condio necessria, mas no suficiente, para que um estudo clnico possa ser considerado de utilidade prtica. Validade externa diz respeito ao grau de aplicabilidade, ou de generalizao, dos resultados de um estudo em particular, para outros contextos. Ao ler um relatrio de um estudo, o clnico deve se perguntar, assumindo que os resultados sejam verdadeiros: eles so aplicveis aos meus pacientes?. Se a resposta for positiva, teremos o que chamamos de validade externa. Este um conceito subjetivo, e depende do julgamento do mdico, que deve decidir se a amostra do estudo em questo, to parecida com os seus pacientes, a ponto dos seus resultados serem aplicveis na prtica 5.

Confiabilidade e validade de um teste diagnstico

Testes diagnsticos fazem parte da rotina mdica. Entretanto, sua interpretao est condicionada confiabilidade dos resultados. Um teste confivel, quando seus resultados so reproduzidos, consistentemente, aps a repetio do teste por uma ou mais vezes, em diferentes momentos e lugares. Em outras palavras, a medida realizada reprodutvel em diferentes situaes, isto , com diferentes observadores, ou com o mesmo observador em ocasies diferentes, separados por um curto espao de tempo. So sinnimos de confiabilidade: reprodutibilidade, preciso, fidedignidade e repetibilidade. Por exemplo, quando dosamos uma enzima miocrdio-especfica (CK-MB) para detectar um IAM, os resultados devem ser similares, se o teste for repetido, na mesma amostra de sangue, por mais de uma vez. A confiabilidade deve se diferenciada da acurcia do teste. A acurcia de um teste medida pelo nmero de verdadeiro-positivos e verdadeiro-negativos em relao a todos os indivduos testados. Poucos falso-positivos e falsonegativos refletem uma alta acurcia.

co das doenas cardiovasculares ocorreu nas ltimas duas dcadas. Graas aos mega-trials (ISIS, GISSI, GUSTO e outros), a cardiologia dispe de enorme volume de evidncia sobre intervenes na doena coronria. Porm, antes dos ensaios randomizados controlados se tornarem o padro de avaliao de intervenes teraputicas, um longo caminho foi percorrido. Grande parte da prtica mdica era baseada em estudos observacionais, ensaios no-controlados, sries de casos e outros estudos metodologicamente frgeis. Esse panorama ainda no se modificou completamente e estima-se que apenas cerca de 15% dos procedimentos mdicos, atualmente, so apoiados por evidncia cientfica vlida. A busca da verdade envolve a aplicao rigorosa do mtodo cientfico que, parte de uma hiptese de trabalho, testa-a num experimento e, finalmente, aceita-a ou refuta-a. Ao se testar uma hiptese, procura-se controlar todas as potenciais fontes de erros sistemticos e aleatrios do estudo, para que, ao final, suas concluses, possam ser consideradas vlidas. Desta forma, podemos falar de aproximaes da verdade, uma vez que a verdade absoluta uma abstrao. Portanto, esquematicamente, a verdade na pesquisa cientfica, pode ser definida como o resultado de uma observao emprica, controlados os erros sistemtico e aleatrio; verdade = observado - (erro sistemtico + erro aleatrio).

Erro sistemtico
O erro sistemtico, ou vis (bias, do ingls) definido como qualquer processo, em qualquer estgio da inferncia, que tende a produzir resultados e concluses, que diferem sistematicamente da verdade. Seu efeito o de distorcer a estimativa de uma varivel, por exemplo, aumentando a mdia de uma varivel (PA) ou diminuindo a prevalncia de uma caracterstica (freqncia de fumantes). Basicamente, temos trs grupos de vises, embora mais de 40 j tenham sido catalogados 9, so eles: a) vis de seleo; b) vis de aferio e c) vis de confuso (confounding). O vis de seleo ocorre quando a amostra do estudo no representativa da populao. Ele resultante da maneira como os indivduos foram selecionados para o estudo. Por exemplo, dois grupos de pacientes diferem entre si, quanto aos fatores prognsticos para os desfechos clnicos finais do estudo. Imaginemos um estudo aberto (o investigador decide para qual grupo o paciente ser alocado) com a droga A versus placebo em pacientes ps-IAM. Se o investigador tem a priori a convico de que a droga A pior do que o placebo, ele poder alocar pacientes de melhor prognstico (p.ex. com frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE) >0,40) para a droga A e os de pior prognstico (FEVE<0,40) para o grupo placebo, evitando, assim, que pacientes de maior risco sejam expostos a uma droga que, segundo suas convices, no funciona. Contudo, ao final do estudo, ele ter dois grupos heterogneos, no que concerne a um fator prognstico importante, fato que poder invalidar os resultados do estudo.

A verdade cientfica e suas determinantes

A cincia busca a verdade, esta definida como, aquilo que est de acordo com a realidade. A verdade cientfica dinmica e no-absoluta, pois, novas informaes e formas de abordar um mesmo problema so propostos a cada dia. Assim, antigos dogmas do lugar a novos conhecimentos. Isto nos alerta para o carter transitrio da verdade, e para uma permanente atitude crtica em relao a posies rgidas, baseadas na autoridade e na experincia. Uma verdadeira revoluo no tratamento e diagnsti112

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O vis de seleo pode ser evitado ao introduzirmos o acaso na seleo dos pacientes para o estudo. Por exemplo, num ensaio clnico controlado, a alocao dos pacientes para o grupo da droga A e para o grupo placebo deve ser aleatria, processo que chamamos de randomizao. Isto garante a mesma chance, a cada paciente individual, de ser alocado para um ou outro grupo. Assim, o investigador no interfere no processo, eliminando-se o vis de seleo. Na organizao dos grandes trials, o processo de randomizao centralizado e feito por via telefnica, por um sistema automatizado, no qual o investigador fornece dados bsicos do novo paciente e, a seguir, recebe um cdigo, que corresponde ao tratamento a ser administrado ao paciente (p.ex, droga A ou placebo) 10. Existem outros mtodos para o controle do vis de seleo, entre eles esto: a) restrio; b) estratificao; c) ajustes estatsticos e d) anlise de sensibilidade (melhor e pior cenrio). Para maiores detalhes sobre eles, referimos o leitor para os textos especializados. O vis de aferio (ou avaliao) se d quando os mtodos de medida diferem entre os grupos. Por exemplo, no estudo mencionado acima, se o desfecho final a ser avaliado, dependesse do julgamento do mdico (p.ex. severidade da angina do peito), e este soubesse qual droga teria sido administrada ao paciente, fatores subjetivos poderiam lev-lo a avaliar, de forma distinta, pacientes que receberam, ou no, a droga A. Para evitar o vis de aferio, trs medidas podem ser tomadas: a) condio cega, ou seja, paciente e investigador no conhecem a que grupo o paciente pertence (duplocego); b) estabelecimento e aplicao rigorosa de normas rgidas do que seja um evento e c) agir de maneira uniforme e consistente na deteco dos eventos, em todos os grupos do estudo. Eventualmente, podemos ter um estudo triplocego, no qual o estatstico responsvel pela anlise, tambm ignora qual a interveno administrada aos grupos a serem analisados. Os ensaios controlados randomizados e duplocegos so a melhor maneira de avaliar a eficcia e segurana de intervenes, pois incorporam no seu delineamento, medidas fundamentais para o controle dos vises 10. O vis de confuso ocorre quando no h comparabilidade entre os grupos estudados. Isto acontece quando variveis que produzem os desfechos clnicos, esto desigualmente distribudas entre os grupos. Dois fatores esto associados (viajam juntos) e, o efeito de um deles confundido ou distorcido pelo efeito do outro. Por exemplo, num estudo sobre fatores de risco, uma associao entre o hbito de beber caf e a doena coronria detectada. Porm, se no for considerado o fato de que os fumantes bebem mais caf do que os no-fumantes, pode se chegar errnea concluso de que o caf um fator de risco, independente para doena coronria, o que no corresponde realidade. Neste caso, o caf um fator de confuso, e no um fator causal independente para a doena coronria. O potencial de vis no significa que ele esteja sempre presente num estudo em particular. Tanto para o pesquisa-

dor, quanto para o leitor do relatrio de pesquisa, a questo do vis demanda que, antes de tudo, se saiba onde e quando procur-lo, e o que fazer para evit-lo. importante, tambm, determinar a magnitude do vis, e se ele suficientemente grande, a ponto de modificar as concluses do estudo e sua aplicao na clnica. O nus da prova, de que o vis no existe ou, se existente, no influenciou de maneira decisiva os resultados, sempre do investigador. Por isso, ele deve se precaver de todos os potenciais vises, tanto na fase de planejamento, como nas fases de coleta e anlise do estudo, de forma a garantir a validade interna do estudo 8.

Erro aleatrio
O erro aleatrio decorre, exclusivamente, do acaso, e pode ser estimado por testes estatsticos. Diferente do erro sistemtico, o erro aleatrio, porque aleatrio, varia de forma uniforme em torno do valor real, porm sem modific-lo. Uma premissa bsica no uso de medidas de freqncia das doenas em epidemiologia, que se pode inferir sobre a experincia de toda uma populao com base na avaliao de apenas uma amostra (inferncia estatstica). Observaes clnicas so feitas em amostras da populao (samples) e podem, eventualmente, no representar a real situao na populao como um todo, apenas por obra do acaso (play of chance). Porm, se grandes amostras, repetidas e semelhantes, forem tomadas da populao, os resultados tendero a variar em torno do valor que representa a realidade. A divergncia entre uma observao feita na amostra, e outra feita na populao total (se isto fosse possvel), devido apenas ao acaso, chamada de variao aleatria ou randmica (random variation). Se medirmos uma varivel (p.ex. PA) repetidas vezes, teremos valores diversos entre si, mas que variam, uniformemente, em torno de um valor mdio, que representa o valor real. Quanto maior o nmero de medidas, maior ser o nmero de valores prximos da mdia e menor a variabilidade. Os valores dispersos ao redor da mdia so devidos a vrios fatores ligados ao mtodo (variabilidade biolgica, largura do manguito, calibrao inadequada, dificuldade auditiva do mdico) ou, simplesmente, pela variao aleatria na medida. Neste ltimo caso, as medidas tendem a se dispersar ao redor da mdia, ao passo que, no caso de erro sistemtico, as medidas tendem a ocupar preferencialmente um dos lados da mdia real. Se, por exemplo, um esfigmomanmetro mal calibrado estiver superestimando a PA, logicamente, a maioria dos valores estar acima do valor real e vice-versa. H, portanto, uma necessidade clara de quantificar em que grau a variao aleatria pode ser responsabilizada pelos resultados de um estudo. Isto feito atravs de testes de significncia estatstica (p.ex. qui-quadrado e teste tstudent). Se estamos estudando uma associao entre exposio a um fator de risco (p.ex. fumo) e a ocorrncia de doena coronria, e encontramos uma freqncia de coronariopatia entre os fumantes de 10 vezes maior em relao aos no-fu113

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mantes, submetemos estas taxas a um teste estatstico, que leva em considerao a variabilidade da medida e o tamanho da amostra. De um modo geral, o resultado do teste relatado em termos de valor de P, que indica a probabilidade de que um determinado efeito (no caso, alta freqncia de doena coronria em tabagistas) possa ter ocorrido apenas pelo acaso, assumindo-se que no exista relao entre exposio e doena. Portanto, se o valor de P <0,05, significa que existe no mais do que 5% (ou uma chance em 20), de se observar um resultado to extremo apenas pelo acaso, de onde se conclui que a associao entre exposio (fumo) e doena (doena coronria) estatisticamente significativa. A significncia estatstica muitas vezes interpretada de maneira errnea. Em primeiro lugar, ela no deve ser vista como um corte (sim ou no) no que se refere s concluses do estudo, mas sim, deve ser, meramente, um guia para a ao. Da mesma forma, um resultado estatisticamente significativo no eqivale dizer que o acaso no responsvel pelos resultados, mas sim que esta explicao improvvel. Em 2 lugar, a magnitude do valor de P no uma medida da sua significncia clnica, que melhor representada pelo intervalo de confiana (ver adiante), mas sim uma medida da improbabilidade de que um resultado tenha ocorrido por mero acaso. Finalmente, a significncia estatstica est intimamente ligada ao tamanho da amostra do estudo. Em estudos com grandes amostras, mesmo pequenas diferenas, muitas vezes sem significncia clnica, podem ser detectadas pelos testes estatsticos e apresentarem resultados significativos. Da mesma forma, amostras pequenas tm pouca possibilidade de mostrar resultados significativos, mesmo que existam diferenas grandes, e clinicamente importantes, entre os grupos 11. As duas fontes principais de erro - acaso e vis - no so mutuamente exclusivas. Muitas vezes, ambas esto presentes, e sua distino auxilia na abordagem, que diversa. Estes erros podem ser evitados ou controlados, se a investigao clnica for planejada e conduzida de maneira apropriada, e submetida a uma adequada anlise estatstica dos dados. Reconhecer, evitar e minimizar os vises so atribuies do pesquisador srio e do bom leitor de relatrios cientficos. Quanto ao acaso, este no pode ser eliminado, mas sua influncia pode ser minimizada pelo desenho apropriado do estudo, dando-se nfase ao tamanho adequado da amostra, em conjunto com a adequada anlise estatstica. O uso e o abuso da estatstica tm transformado, freqentemente, mentiras em verdades, especialmente para aqueles que, por ignorncia, so seduzidos pelo poder dos nmeros e dos grficos bem elaborados. A rigor, a anlise estatstica no deveria ser aplicada a estudos mal delineados e metodologicamente fracos. Caso contrrio, corre-se o risco de dar a respeitabilidade dos nmeros a um trabalho sem mrito. Conhecimentos de estatstica bsica aplicada s cincias biolgicas so de fundamental importncia para o en114

tendimento e a anlise crtica da literatura mdica. Sem este instrumental, a interpretao errnea dos relatrios de pesquisa pode resultar em conseqncias indesejveis para o paciente e a sociedade.

Significncia estatstica e significncia clnica

A significncia clnica e significncia estatstica no so sinnimas. Sabe-se que diferenas de efeito clnico entre duas intervenes podem ser grandes e no serem detectadas, se a amostra for pequena. Ao contrrio, em grandes amostras, diferenas de efeito, mesmo que muito pequenas, podem produzir resultados estatisticamente significativos. Por exemplo, os resultados de um estudo clnico, com alguns milhares de pacientes, mostrou uma diferena significativa, na concentrao do colesterol srico, entre um grupo tratado com uma droga A e o grupo placebo. Se esta diferena bioqumica no se traduzir em modificaes, por exemplo, na incidncia de eventos cardiovasculares, seu significado clnico ser nulo. Assim, mais importante, do que o valor do colesterol srico em si, o significado que sua reduo ter sobre o prognstico do paciente. Portanto, a significncia clnica avaliada pelo impacto que os resultados do estudo produziriam, se aplicados na prtica. Quanto maior este impacto, maior a significncia clnica.

Tamanho da amostra
Na fase de planejamento de um ensaio clnico, o clculo do tamanho da amostra fundamental, pois dele depende sua validade interna. Para tanto, so necessrios nveis adequados de significncia e poder estatstico que possam detectar diferenas entre grupos consideradas clinicamente relevantes. Um dos grandes problemas relacionados aos ensaios clnicos, est no nmero insuficiente de pacientes envolvidos e, conseqentemente, no baixo poder estatstico de detectar diferenas moderadas e pequenas (entre 10 e 20%) entre duas intervenes. As intervenes, atualmente sendo testadas em ensaios clnicos, apresentam, em geral, efeitos pequenos a moderados (raramente grandes, ou seja, acima de 50%) e, portanto, exigem amostras com alguns milhares de indivduos. O clculo do tamanho da amostra leva, portanto, em considerao trs fatores: o erro alfa, o erro beta (e seu complemento, o poder do teste) e, finalmente, a diferena a ser detectada, que seja clinicamente considerada relevante 10. O erro alfa (ou do tipo I) ocorre quando se detecta uma diferena devido apenas ao fator chance ou acaso; tratase, portanto, de um falso-positivo. Na investigao clnica, o nvel de significncia estatstica pr-fixado em, por exemplo, 5% (0,05), o que quer dizer que a probabilidade de ocorrncia pelo acaso de um resultado positivo de um para 20. Por outro lado, o erro beta (ou tipo II) aquele no qual no se detecta uma diferena que, na realidade, existe. Este , portanto, um falso-negativo. Nas pesquisas biomdicas,

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aceita-se um valor de beta igual a 0,20, como uma probabilidade pequena, ou seja, duas chances em 10 de cometer um erro tipo II. Eventualmente, este nmero pode ser menor, dependendo da importncia em se dar uma resposta definitiva questo de pesquisa. O poder estatstico da amostra dado pelo complemento do erro beta (poder = 1- e representa a probabilidade de detectar um resultado significativo, se ele de fato existe. Resumindo, o tamanho da amostra inversamente proporcional ao erro alfa, ao erro beta e magnitude da diferena considerada clinicamente significativa, e que, portanto, vale a pena ser detectada. Programas estatsticos disponveis (p.ex, EpiInfo ( ) fornecem automaticamente o tamanho da amostra, uma vez alimentados com os dados mencionados.

Contaminao e co-interveno
Nos estudos controlados randomizados (ECR) duas situaes colocam em risco a validade interna. Uma delas refere-se co-interveno, que ocorre quando, aps a randomizao, os pacientes esto livres para receber outras intervenes, alm daquela que est sendo avaliada. Se isto acontecer de forma desigual nos dois grupos (controle e interveno), os resultados podem ser afetados de maneira imprevisvel em magnitude e direo. Um exemplo clssico o da avaliao de uma teraputica no ps-IAM, na qual, durante o seguimento, outros procedimentos, como revascularizao cirrgica e mudanas de hbitos de vida (dieta, controle do tabagismo) so introduzidos de maneira indiscriminada, de tal forma que, ao final do estudo, os resultados do tratamento original ficam diludos e indiscernveis das outras intervenes. A segunda situao diz respeito contaminao, onde pacientes, originariamente, alocados para o grupo B passam a receber a terapia do grupo A ou vice-versa. Isto pode atenuar, ou mesmo anular, eventuais diferenas existentes entre os grupos. Esse fato pode ocorrer quando uma ou mais das drogas do estudo se encontram disponveis fora do seu mbito. Um exemplo muito citado o do estudo ISIS-4, no qual no grupo alocado para o placebo-nitrato, metade dos pacientes recebeu o nitrato ativo, prescrito pelo mdico assistente, o que certamente reduziu a chance de demonstrar um efeito positivo de maior magnitude daquela droga no IAM. Concluindo, a contaminao s pode ocorrer no grupo controle, que recebe uma interveno experimental, inicialmente, no-designada, ao passo que, tanto grupo controle quanto grupo de interveno podem, eventualmente, receber uma co-interveno.

Por exemplo, em um ensaio clnico com a droga A, a ocorrncia de um IAM considerada um evento primrio. A sua deteco e registro dependem de um diagnstico preciso e correto, baseado em critrios pr-estabelecidos no protocolo do estudo. A aferio dos desfechos depende, em muitos casos, do julgamento do investigador, e h, conseqentemente, risco de vis. Se estamos lidando com desfechos, cuja aferio no d margem a interpretaes, como, por exemplo, mortalidade geral, chamamos este desfecho de duro (hard ). Porm, alguns desfechos dependem do julgamento do investigador e, portanto, so chamados de moles (soft). Um exemplo disto o da causa de morte, que muitas vezes no pode ser determinada, por no se dispor de mtodos diagnsticos ou de verificao de bito apropriados. Estes desfechos, menos consistentes, podem ser tambm chamados de desfechos intermedirios ou substitutos (surrogate end-points). Eles podem ser definidos como desfechos de um ensaio clnico, que seja baseado em um dado laboratorial ou em um sinal fsico, usado para substituir eventos ou desfechos clinicamente significativos e que interessam mais, diretamente, ao paciente, tais como morbidade e mortalidade. Espera-se que as mudanas que ocorrem nos desfechos intermedirios reflitam mudanas nos desfechos clinicamente significativos 12. Na cardiologia, podemos citar alguns exemplos de desfechos intermedirios, como supresso de arritmias, tolerncia ao exerccio na insuficincia cardaca e controle de lpides e da PA usando drogas. Na prtica, porm, nem sempre os desfechos intermedirios substituem aqueles que realmente interessam ao paciente, por isso recomendvel que os ensaios clnicos, que usam variveis laboratoriais e fisiolgicas como desfecho, sejam vistos com reserva, e que seus resultados no sejam transpostos para a prtica antes da realizao de ensaios clnicos, que usem desfechos clinicamente relevantes. O controle do vis de aferio feito pela condio cega, na qual, investigador, paciente e eventualmente, estatstico, esto cegos quanto alocao do paciente para os grupos de interveno. Elimina-se, assim, a possibilidade de interpretao tendenciosa dos eventos, uma vez que se desconhece qual tratamento est sendo administrado ao paciente.

Regresso mdia
Valores extremos de uma determinada distribuio tero valores, em mdia, menos extremos em medidas subseqentes. Este fenmeno chamado de regresso mdia e ocorre por razes puramente estatsticas. A razo que qualquer teste observado composto de duas partes: o valor real e um erro inerente. Existem vrias fontes de erro, incluindo variaes dos instrumentos de medida, variao biolgica intra-indivduo, motivao, fadiga e erros no registro dos dados 11. Como assumido que este erro aleatrio, algumas vezes ele atua aumentando, e outras, diminuindo, o valor real. 115

Desfechos clnicos
Desfechos clnicos (outcomes ou end-points) so eventos considerados importantes, e objeto da hiptese do estudo. Eles so pr-definidos no protocolo, coletados e verificados no transcorrer do estudo, ou ao seu trmino.

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Se, por exemplo, dosarmos a glicemia de jejum de uma amostra de 1.000 pessoas, cuja mdia 90mg/dL, cerca de 5% dos indivduos tero valores acima de 140mg/dL e outros 5%, valores abaixo de 50mg/dL. Numa segunda dosagem veremos que, em mdia, muitos dos 100 indivduos com glicemia anormal apresentaro valores mais prximos mdia e dentro da faixa de normalidade. A importncia deste fenmeno est no fato que, ao medirmos uma varivel contnua, por exemplo, PA, fundamental que se tenha, pelo menos, uma segunda medida naqueles indivduos que apresentam valores extremos, de forma a detectar o fenmeno da regresso mdia. Por isso, para o diagnstico de hipertenso arterial (um valor extremo na curva da normalidade da PA), recomendado a mdia de trs medidas da PA, num mesmo dia, e em trs ocasies diferentes. Em estudos no-controlados, as modificaes de uma varivel podem se dever tanto interveno quanto regresso mdia. Porm, se existe um grupo controle, ambos os grupos estaro sob os mesmos efeitos aleatrios da

regresso mdia, e portanto, os efeitos se anulam reciprocamente.

Consideraes finais
Neste artigo procuramos abordar alguns conceitos bsicos da epidemiologia clnica, colocando-os no contexto da especialidade cardiolgica. A aplicao destes conceitos mltipla, na prtica clnica, e pretende tornar o ato mdico mais objetivo e cientfico. Embora a vivncia do clnico e sua experincia diagnstica sejam imprescindveis para uma boa prtica da Medicina, somente estes atributos no so suficientes para oferecer o melhor do conhecimento mdico, atualmente disponvel. Bons mdicos combinam a competncia clnica com a melhor evidncia externa cientfica disponvel, na tomada de decises sobre seus pacientes. Portanto, a aplicao dos princpios epidemiolgicos, no contexto clnico, torna o ato mdico mais cientfico, e proporciona decises, diagnsticas e teraputicas, mais confiveis, eficazes e seguras.

Referncias
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3.

4. 5.

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