|Revista mdica de Chile versin impresa ISSN 0034-9887 Rev. md. Chile v.128 n.4 Santiago abr.

2000 doi: 10.4067/S0034-98872000000400012 Nutricin molecular, papel del sistema PPAR en el metabolismo lipdico y su importancia en obesidad y diabetes mellitus Molecular nutrition: regulation of lipid metabolism by peroxisome proliferator activated receptors (PPAR). Their relatioship to obesity and diabetes mellitus Ricardo Uauy D1, Jessica I. Martnez A2, Cecilia V. Rojas B2 PPARs are transcription factors belonging to the super family of hormonal receptors. Their activity is regulated by fibrates, thiazolidinediones, certain anti inflammatory drugs and fatty acid derivatives, present in food. PPAR isoforms play a central role in lipid homeostasis, regulating anabolic (PPARg) and catabolic (PPARa) pathways of lipid metabolism. Additionally, these receptors participate in glucose homeostasis, influence cellular proliferation and differentiation and participate in inflammatory processes. The effects of PPARs on oxidative substrate partitioning suggests that they have a relevant role in the development of obesity and insulin resistance. (Rev Md Chile 2000; 128: 437-46). (Key-words: Diabetes mellitus; Lipid peroxidation; Obesity; Obesity in diabetes; Peroxisome proliferators) Recibido el 25 de enero, 2000. Aceptada versin corregida el 7 de marzo, 2000. Laboratorio de Biologa Molecular. Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos INTA, Universidad de Chile. 1Mdico Cirujano, PhD 2 PhD

La mantencin del balance energtico, el equilibrio entre ingesta y gasto, es un "desafo fisiolgico" para todo ser vivo, que implica ajustar el metabolismo oxidativo y la reserva de energa a los cambios en los requerimientos energticos y a la disponibilidad de fuentes calricas. La condicin ideal sera que frente a un incremento en la ingesta aumentara la oxidacin de sustratos y que frente a un dficit, disminuyera la oxidacin de stos. La termognesis metablica, resultante del desacoplamiento del transporte de electrones asociado a la sntesis de ATP, tiene escasa influencia en el gasto de energa en funcin de la ingesta. As, un balance energtico positivo conduce a la acumulacin de grasas en forma de tejido adiposo.

Las seales que modulan la adaptacin frente a un cambio en la cantidad y tipo de sustrato energtico provienen tanto del medio externo, como del ambiente interno. Dichas seales ejercen su efecto a travs de distintos mecanismos celulares. El ms conocido involucra sistemas de transduccin mediados por receptores y mensajeros intracelulares que inducen cambios en la actividad de enzimas de las rutas metablicas responsables de la homeostasis energtica. Sin embargo, en la ltima dcada se ha registrado un gran avance en la comprensn de los mecanismos basados en la regulacin de la expresin de genes cuyos productos

participan en el metabolismo energtico. Los nutrientes, incluyendo los lpidos, juegan un papel importante como reguladores de la expresn gnica. En esta revisn analizaremos el papel de un sistema de regulacin de la expresn gnica que es mediado por un grupo de protenas nucleares denominadas PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; o, receptor activado por proliferadores peroxisomales). Dicha protena tiene un papel clave en la regulacin de las vas metablicas involucradas en la mantencin del balance energtico y en la utilizacin de sustratos, en especial de la oxidacin de las grasas. Tambin se discutirn investigaciones recientes que vinculan a PPAR con obesidad y resistencia a insulina y otros procesos patolgicos.

Proliferacin peroxisomal. Los peroxisomas son organelos de las clulas de eucariotes que albergan enzimas que catalizan importantes reacciones metablicas, en su mayora vinculadas al metabolismo de lpidos1. La proliferacin de los peroxisomas puede ser estimulada por un grupo de compuestos llamados proliferadores peroxisomales, que incluye las tiazolidenedionas hipoglicmicas, plastificadores de uso industrial como el cido ftlico y herbicidas1. En 1990, se determin que en los roedores los proliferadores peroxisomales activan una protena, denominada PPAR, que estimula la proliferacin de los peroxisomas2 y al mismo tiempo, incrementa la actividad de varias enzimas responsables de la b y -co-oxidacin de cidos grasos. Pese a que estos compuestos no inducen la proliferacin de los peroxisomas en los hepatocitos humanos3, se ha determinado que el sistema PPAR cumple un papel importante en la regulacin de vas metablicas relacionadas con el balance energtico (metabolismo lipdico. gluconeognesis y termognesis) Asimismo, participa en la produccin de citoquinas involucradas en el proceso inflamatorio, en el control del crecimiento-diferenciacin celular normal (adipognesis, desarrollo de macrfagos) y tambin, en la proliferacin celular neoplsica2,4.

Caractersticas de PPAR: es una protena de aproximadamente 56 kD que pertenece a la superfamilia de los receptores nucleares. Esta familia de receptores nucleares media los efectos, a nivel del control de la expresn gnica, de las hormonas esteroidales, de los glucocorticoides, de la tiroxina, del cido retinoico y de la vitamina D. Se conocen 3 isoformas de PPAR, denominadas a, b (o d) y g, que son codificadas por genes individuales con alto grado de similitud. Adems, existen tres variantes transcripcionales derivadas del gen PPARg. denominadas g1, g2 y g3.

Los PPARs participan en la regulacin de la expresn de genes especficos, a travs de un mecanismo que es comn a los miembros de la superfamilia de receptores nucleares. La Figura 1 ilustra, en trminos generales, el control de la transcripcin de genes mediada por PPAR. La unn del ligando a PPAR resulta en la activacin de ste como factor transcripcional. El receptor dimeriza, formando un heterodmero con el receptor del cido 9-cis retinoico (RXR). El receptor activado se une a secuencias de DNA especficas (PPRE, PPAR response element, o elemento de respuesta a proliferadores peroxisomales), presentes en los genes bajo control. En los ltimos aos, se ha identificado una veintena de protenas que se asocian al extremo carboxlico de los receptores nucleares y que actan como co-activadores o co-represores de la transcripcin5. La unn del ligando induce un cambio conformacional en el receptor nuclear, que permite el reclutamiento de los coactivadores o corepresores de la transcripcin.

FIGURA 1. Mecanismo bsico de accin de PPAR La activacin de PPAR involucra la conversn del receptor a una forma transcripcionalmente activa. Esto implica la unin tanto del ligando como de presuntos coactivadores al receptor y la formacin de un heterodmero con el receptor del cido retinoico. El receptor activado por el ligando se une al elemento especfico de respuesta en el DNA (PPRE), controlando la transcripcin de genes blanco. La identificacin de los ligandos endgenos de PPAR ha sido compleja. La activacin de PPAR, evaluada a travs de ensayos de activacin transcripcional de un gen reportero, no constituye una prueba irrefutable de una interaccin ligando-receptor, ya que no permite descartar que el verdadero ligando sea un metabolito del presunto activador. Recientemente, mediante ensayos de unn, se ha demostrado la unn de cidos grasos marcados radioactivamente a PPAR.

Por otra parte, los ligandos exgenos han permitido discriminar los efectos funcionales vinculados a la activacin de las isoformas de PPAR. As, PPARa es activado preferentemente por proliferadores peroxisomales como clofibrato, WY-14.643 y LY-171883. Los cidos grasos poliinsaturados (PUFAs), los eicosanoides derivados de PUFAs esenciales, los fibratos y las drogas hipoglicemiantes del tipo de tiazolidinedionas son activadores de PPAR6. Entre los cidos grasos, el cido linoleico (18:2 n-6) y el cido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) son los mejores activadores de PPARa (Figura 2): el cido araquidnico (22:4 n-6) y eicosanoides como el leukotrieno B4 y el cido 8-hidroxieicosatetraenoico (8-HETE) tambin son activadores. PPARb es activado por cido linoleico y por DHA, mientras que PPARg es activado por DHA y no por el cido linoleico. Algunos compuestos derivados de la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), como el cido 13-hidroxioctadecanoico (13-HODE) y el cido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), tambin son activadores de PPARg. Las prostaglandinas pertenecientes a las series A, D y J activan PPARg. La prostaglandina J2 y, particularmente los metabolitos de sta, la "D12-PGJ2 y la 15-deoxy-"D12,14PGJ2,

presentan la mayor potencia en la activacin de PPARg. Hasta ahora no se ha identificado un ligando exgeno especfico de PPARb.

FIGURA 2. Activacin de PPARa por cidos grasos. La activacin mediada por distintos cidos grasos es referida al efecto del proliferador peroxisomal Wy 14.643 (Wy) (Adaptado de Gottlicher M. et al6).

Los PPARs muestran una distribucin tisular amplia: sin embargo, el patrn de expresn cuantitativo es caracterstico de cada isoforma. As, los niveles de PPARa son altos en grasa parda, en hgado, en msculo esqueltico, en rin y en glndula adrenal. Los humanos tienen niveles de PPARa ms bajos que los observados en roedores, lo que se correlaciona con el menor efecto heptico de los proliferadores peroxisomales7,8. PPARb muestra un patrn de expresn ubicua, con niveles comparativamente mayores en msculo esqueltico, cardaco y en tejido nervioso (particularmente en cerebelo). PPARg se expresa predominantemente en tejido adiposo blanco y en niveles ms bajos, en bazo, en intestino, en los ganglios linfticos.

Los efectos metablicos de PPARa y de PPARg se conocen en forma ms precisa que la funcin de PPARb. La activacin de PPARa estimula la oxidacin de los cidos grasos en tejidos que se caracterizan por su alta utilizacin de cidos grasos como sustratos energticos (hgado, corazn, riones, y tejido adiposo pardo). Por otro lado, PPARg regula la diferenciacin de las clulas precursoras de los adipocitos y favorece la acumulacin de triglicridos en los ellas.

PPARa y su efecto sobre el metabolismo de los lpidos. Una prueba concreta de la funcin de PPARa en las vas metablicas responsables del balance energtico se obtuvo de la inactivacin, mediante una mutacin

generada en el gen PPARa, en ratones. Esto demostr que PPARa modula la expresn constitutiva de genes que codifican enzimas mitocondriales del catabolismo de cidos grasos y adems, media la induccin de las enzimas de b-oxidacin mitocondrial y peroxisomal de cidos grasos9. Pese a que PPARa tambin se expresa en el tejido heptico humano, su relevancia fisiolgica es menos clara debido la falta de respuesta a los compuestos que s estimulan la proliferacin de peroxisomas en los ratones. PPARa tambin regula la expresn de genes de la sntesis y transporte de colesterol10, aparte de aquellos involucrados en la b- y v-oxidacin de lpidos. Entre las protenas cuyo nivel es regulado por PPARa cabe mencionar: la acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga, la acil-CoA oxidasa, la hidroxiacil-CoA hidrata/deshidrogenasa, la cetoacil-CoA-tiolasa, la acil-CoA hidrogenasa, la hidroximetilglutaril-CoA sintetasa (enzima limitante para la sntesis de colesterol a partir de mevalonato), la apolipoproteina A-ll (necesaria para formar las lipoprotenas de alta densidad o HDL) y los citocromos P450 (que hidroxilan cidos grasos en posicin v)11. Genes involucrados en el transporte heptico, en la hidrlisis de triglicridos y en la activacin metablica de cidos grasos (derivados de acyl-CoA) portan PPRE para PPARa. Este PPAR tambin tiene un rol en la homeostasis lipdica en el corazn, controlando la expresn de la carnitina palmitoiltransferasa I12, que participa en la oxidacin de cidos grasos. As, la accin regulatoria de PPARa sobre el metabolismo de lpidos se ejerce sobre la captacin, activacin y b-oxidacin mitocondrial/peroxisomal de cidos grasos.

Otro blanco de PPARa son los genes que codifican la apopoprotena A-I y apoprotena A-II, constituyentes de lipoprotenas de alta densidad (HDL). Un nivel elevado de HDL se relaciona con un menor riesgo de enfermedades coronarias13. El efecto protector de HDL estara relacionado con la regulacin trascripcional de las apoprotenas constitutivas de las lipoprotenas y VLDL, apoA-I y apoA-II. El control en la expresn de estas protenas por la dieta y las drogas hipolipidmicas del tipo fibrato, explicaran la elevacin de las HDL circulantes en respuesta a dietas ricas en grasas saturadas o a la administracin de clofibrato14.

PPARg: diferenciacin de adipocitos y obesidad. La funcin ms estudiada de PPARg es aquella vinculada al proceso de adipognesis. PPARg es uno de una serie de factores de transcripcin que participa en este proceso15. La expresn ectpica de PPARg en lneas celulares de origen mesodrmico resulta en la diferenciacin de stas en adipocitos. PPARg tambin regula la expresn de varias protenas responsables de la acumulacin de lpidos (triglicridos) en los adipocitos, por ejemplo, la protena ligante de cidos grasos aP2, la protena transportadora de cidos grasos (FATP), la acil-CoA sintetasa (ACS), la lipoprotena lipasa (LPL) y la enzima mlica (ME). Por otra parte, la diferenciacin de los adipocitos tendra repercusn en la respuesta inmune, dada la secrecin de citoquinas, como adipsina y TNF-a, por estas clulas. Las isoformas PPARa y b, tambin se expresan en los adipocitos, aunque en menor nivel que PPARg2.

Dado el papel de PPARg en la diferenciacin y funcin de los adipocitos, se postula su participacin en el desarrollo de obesidad. Esta hiptesis es avalada por numerosas observaciones: a) Las tiazolidinedionas (TZDs), drogas antidiabticas activadoras de PPAR, reducen la expresn del gen ob, que codifica la leptina16. Consecuentemente, la activacin de PPARg por TZDs estimula la ingesta de alimentos y aumenta la cantidad de tejido adiposo en las ratas. b) Los niveles de PPAR son elevados tanto en humanos obesos como en los modelos animales de obesidad. Los seres humanos obesos muestran niveles altos del mRNA PPARg2 en el

tejido adiposo. Asimismo, se ha determinado que el ndice de masa corporal (IMC) resulta directamente proporcional a la razn PPARg2/PPARg117. Esta razn disminuye con la baja en la ingesta calrica. c) Individuos portadores de la mutacin Pro115Gln en PPARg2 tienen un IMC alto (37,9 a 47,3), en relacin a los obesos sin esta mutacin. Adems, la expresn de esta mutante en fibroblastos induce su diferenciacin hacia adipocitos y la acumulacin de triglicridos18. (Figura 3). La mutacin Pro115Gln contrarresta el efecto antiadipognico de la fosforilacin de PPARg2, impidiendo la fosforilacin de la Ser11419.

FIGURA 3. Efecto de mutaciones que interfieren con la fosforilacin de PPARg2 sobre la acumulacin de triglicridos en fibroblastos de rata. El efecto de las mutaciones se evalu en clulas NIH 3T3 que expresan en forma constitutiva la protena silvestre o las mutantes P115Q y S114A de PPARg. La mutacin P115Q ha sido encontrada en individuos obesos. La mutacin S114A es artificial (Adaptado de Ristow M. et al18). Tanto PPARa como PPARg participan en la regulacin del proceso de termognesis a travs de la expresn de las protenas desacoplantes UCP-1, UCP-2 y UCP-3 (UCP, uncoupling protein), que son responsables del aumento del gasto energtico en respuesta al fro20. PPARa media la expresn de UCP-2 en el hgado de rata20. Adems, la activacin transitoria de PPARg in vivo induce la expresn de las tres isoformas de UCP en grasa parda: mientras que su activacin crnica, confiere a la grasa parda caractersticas de tejido adiposo

blanco. La induccin de la expresn de las UCPs requiere del coactivador de receptores nucleares PGC-1, que estimula la actividad transcripcional de PPARg y del receptor de hormonas tiroideas.

PPARg y sensibilidad a insulina. El desbalance energtico persistente provocado por una ingesta calrica que excede el gasto conduce a la obesidad y frecuentemente, a trastornos metablicos asociados. La manifestacin ms tpica es la resistencia de los tejidos perifricos a la accin de insulina, especialmente del msculo esqueltico y del tejido adiposo, que en etapas avanzadas conduce a la diabetes de tipo 2. El riesgo de desarrollar la diabetes de tipo 2 se relaciona con la cantidad en tejido adiposo visceral (obesidad abdominal) y es proporcional al IMC21. Dada la asociacin observada entre obesidad, resistencia a insulina y diabetes tipo 2, la bsqueda de un nexo molecular entre estas condiciones suscita gran inters. Una estrategia ha consistido en identificar las anomalas genticas que subyacen a la respuesta a insulina y al proceso de adipognesis. As, se ha encontrado resistencia a insulina asociada a mutaciones en el receptor de insulina en los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), en la fosfatidilinositol 3-quinasa22,23 y en PPARg24.

La hiptesis de la funcin de PPARg en la respuesta a insulina es avalada por el efecto de las drogas derivadas de TZD y otros agonistas de PPARg en mejorar la sensibilidad a insulina. Se ha determinado que PPARg estimula la transcripcin del gen que codifica el transportador de glucosa GLUT4 y aparentemente, tambin la del gen para CAP, la protena asociada al protoncogen c-Cbl25 que se expresa slo en tejidos que son sensibles a insulina (adiposo, heptico y muscular). El incremento en la transcripcin de CAP se relaciona directamente con la mayor sensibilidad a insulina de los adipocitos 3T3-L1 y con el aumento de la fosforilacin en tirosina de c-Cbl, gatillada por insulina. Se postula que CAP facilitara la fosforilacin de c-Cbl por el receptor de insulina, lo que permite la unn de c-Cbl a las tirosina quinasas dependientes de insulina, Fyn y Lck, que fosforilaran al receptor de insulina26,27. La confirmacin del papel de PPARg en la expresn de CAP proporcionara la primera demostracin de un vnculo molecular directo entre PPARg y la sensibilidad a insulina25. Sin embargo, no es descartable un efecto indirecto de las TZDs sobre la respuesta a insulina: por ejemplo, modulando seales producidas por el adipocito (TNF-a) que estn asociadas a la sensibilidad a insulina28.

PPARg y homeostasis de glucosa. El ayuno es una de las situaciones fisiolgicas en las cuales PPARa, activado por cidos grasos, podra aumentar la liplisis y el nivel plasmtico de cidos grasos libres. Adems, el ayuno se asocia a un aumento en la gluconeognesis mediada por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). El gen que codifica esta enzima porta un PPRE para PPARa. En ratas, se ha determinado que la activacin de PPARa por el agonista WY-14,636 induce otra de las enzimas involucradas en la homeostasis de glucosa, la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4), observacin que avala el papel de esta isoforma de PPAR en la modulacin del metabolismo de glucosa. La activacin de esta isoenzima estimula la fosforilacin del complejo piruvato deshidrogenasa, regulando la disponibilidad de glucosa en los tejidos29.

La participacin de PPARg en la homeostasis de glucosa involucra tanto la modulacin de la produccin de citoquinas del tipo de TNF-a y leptina por los adipocitos (que afectan el metabolismo de glucosa en el msculo),

como el metabolismo de lpidos, mediante el control de la expresn de genes vinculados a la lipognesis, lo que redunda en mayor sensibilidad a insulina. Adems, PPARg puede afectar la respuesta a insulina ms directamente, a travs de regular la expresn de genes involucrados en la homeostasis de glucosa, como aquel que codifica el transportador de glucosa GLUT-4.

Modulacin de PPARg por la dieta. Estudios efectuados en ratas sealan que el tipo de cidos grasos de la dieta modula la diferenciacin de los preadipocitos. Las dietas ricas en grasas saturadas inducen la hiperplasia (proliferacin las clulas precursoras) y la hipertrofia del tejido adiposo (acumulacin de triglicridos en los preadipocitos)30. Mientras que las dietas con alto contenido en PUFAs, en especial las dietas ricas con cidos grasos n-3, impiden la adipognesis31. La Figura 4 esquematiza las vas mediante las cuales la dieta influira en el desarrollo de obesidad y diabetes de tipo 2. Los efectos de los cidos grasos sobre el control de la diferenciacin del preadipocito son atribuibles a la regulacin de la expresn gnica mediada por PPARg. Se postula que los cidos grasos son ligandos endgenos de los PPARs, ya que la mayora de ellos activa en algn grado todas las isoformas de PPAR. La excepcin, son los cidos grasos de cadena corta (< C10) y los monoinsaturados de cadena larga32.

FIGURA 4.

Participacin de los cidos grasos de la dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes y dislipidemia. Se ilustra las principales vas que daran cuenta del efecto de la composicin de los cidos grasos de la dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes de tipo 2 y dislipidemia. Por otra parte, la resistencia a insulina tambin es modulada por los cidos grasos en la dieta33. Un predominio de PUFAs evita la resistencia a insulina en ratones34. Estudios in vivo en humanos revelan una estrecha relacin entre la composicin de los cidos grasos de los lpidos de la membrana de clulas musculares y la resistencia a insulina35. Se ha demostrado que niveles bajos de cidos grasos de cadena larga n-3 en los

fosfolpidos estn asociados con resistencia a insulina y obesidad36. Por otra parte el exceso de cidos grasos libres circulantes favorece la resistencia a insulina en individuos predispuestos genticamente a la obesidad. Se postula que la oxidacin heptica del exceso de cidos grasos no esterificados favorece la produccin de glucosa inhibiendo su oxidacin en el hgado y en el msculo esqueltico elevando la glicemia. El aumento en la secrecin de insulina desencadenara una hiperinsulinemia bien tolerada hasta que se produce el compromiso funcional de las clulas beta pancreticas. En estas condiciones disminuye la secrecin de insulina y aumenta el nivel de glucosa con la sangre desencadenando la diabetes. El mecanismo que subyace al efecto de los cidos grasos sobre la sensibilidad a insulina es an especulativo, postulndose una accin va PPARg. Esta hiptesis se sustenta en la accin hipoglicemiante de las TZDs, que al igual que los PUFAs activan PPAR. Sin embargo, el hallazgo de una TZD (MCC-555) que posee la mayor potencia antidiabtica y que se une con baja afinidad a PPARg, abre la posibilidad que otros mecanismos expliquen los efectos de TZDs y de los cidos grasos sobre la sensibilidad/ resistencia a insulina37. Por otra parte, un elemento a favor del papel de PPARg en la respuesta a insulina es el efecto de la mutacin Pro115Gln en PPARg que portan individuos obesos con sensibilidad normal a la insulina. La mutante que presenta actividad transcripcional independiente de ligando disminuida, ofrece un modelo lo que disocia la obesidad de la resistencia a la insulina tal como se ilustra en la Figura 5.

FIGURA 5. Activacin de PPARg2 dependiente e independiente de ligando en el control de la adipognesis y de la sensibilidad a insulina.

Se ilustra datos que avalan la hiptesis que dominios diferentes de PPARg seran responsables del control de la adipognesis y de la sensibilidad a insulina. El dominio de activacin dependiente de ligando, que se localiza hacia el extremo carboxlico de PPARg, se asocia al control transcripcional de los genes determinantes de adipognesis. En el extremo amino de PPARg se distingue un dominio de activacin independiente de ligando que es controlado por fosforilacin. La mutacin S114A que impide la fosforilacin se vincula con la reduccin en la sensibilidad a insulina. La mutacin P115Q, presente en individuos obesos que no desarrollan diabetes, impide la fosforilacin de PPARg2 en la Ser 114.

Participacin de PPAR en otros procesos celulares. Recientemente se ha establecido que PPARg aumenta la transcripcin de CD36, que funciona como receptor "scavenger" para el LDL oxidado en los macrfagos. El mayor contenido de LDL oxidado resulta en la activacin de PPARg que subsecuentemente incrementa la expresn de CD36. El crculo vicioso que se genera, ilustrado con la Figura 6, lleva a la formacin en las clulas espumosas (foam cells) involucradas con el proceso de ateroesclerosis38.

FIGURA 6. Papel de PPAR en la generacin de clulas espumosas La activacin de PPARg aumenta la transcripcin, de la protena CD36 en los macrfagos. El incremento de CD36 aumenta la captacin de LDL oxidado. La acumulacin de LDL oxidado en las clulas redunda en una mayor activacin de PPARg, generndose un crculo vicioso que conduce a la formacin de las clulas espumosas involucradas en el proceso de ateroesclerosis.

PPAR tambin participa en la funcin de macrfagos y de monocitos. Algunas citoquinas, como IL4, inducen a PPARg1 y a la lipoxigenasa 12/15 que cataliza la sntesis de los prostanoides 13HODE y 15-HETE39. Adicionalmente PPARg activado por la 15d-prostaglandina J2 inhibe la expresn de los genes para la NO sintetasa la gelatinasa B y los receptores "scavenger" A40. En consecuencia PPARg sera un modulador en el proceso inflamatorio38,41.

CONCLUSIONES Los PPAR son receptores nucleares activados por compuestos que inducen proliferacin peroxisomal. El gran inters por investigar el papel fisiolgico de los PPARs se sustenta en parte en el hallazgo que compuestos de uso mdico (tiazolidinedionas y ciertas drogas antiinflamatorias) participan directamente en su activacin. La funcin especfica de las isoformas de PPAR se fundamenta en su expresn tisular diferencial y en la selectividad por los ligandos. PPARa y PPARg proporcionan un nexo molecular entre nutricin y la expresn gnica. Ambos receptores juegan un papel clave en la homeostasis lipdica regulando tanto el catabolismo (PPARa) como el anabolismo (PPARg) de lpidos. Tambin cumplen una funcin en el control de la proliferacin y diferenciacin celular as como en el control del proceso inflamatorio. El estudio de los PPAR ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases moleculares de desrdenes metablicos tan comunes como obesidad y diabetes de tipo 2. Fruto de estos estudios surge la necesidad de considerar a los lpidos no slo como sustrato o producto de la maquinaria metablica, sino como reguladores de la expresn gnica. Esto proporciona sustento a las especulaciones que asignan al tipo de grasa dietaria un rol condicionante de la actual epidemia de obesidad y diabetes de tipo 2. El papel de PPAR en el fraccionamiento de sustratos hacia oxidacin o almacenamiento de energa, en forma de tejido adiposo es central al problema de la obesidad y de la resistencia a la insulina.