NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Nm. 5.

1998

EDITORIAL

Acidosis lctica
F. J. Gainza1, I. Gimeno1 y R. Muiz1,2
1Servicio

de Nefrologa. Hospital de Cruces. Barakaldo. Bizkaia. 2Facultad de Medicina. Universidad del Pas Vasco.

La acidosis metablica lctica es un trastorno severo del metabolismo intermediario, que conlleva una elevada tasa de mortalidad. Puede presentarse en el contexto de isquemia tisular extensa, fallo cardiocirculatorio o shock sptico, o desencadenarse por determinados txicos y frmacos, como el etilenglicol y biguanidas, respectivamente. Estas ltimas se encuentran dentro del grupo de antidiabticos orales y son frmacos ampliamente utilizados. Coincidiendo con el caso clnico de acidosis metablica lctica asociada a la utilizacin de metformina, que aparece en el presente nmero de NEFROLOGIA, repasamos en esta editorial la interesante y algo complicada fisiopatologa de la acidosis lctica y revisamos su controvertido tratamiento. Adems pretendemos alertar, o simplemente recordar, a los profesionales mdicos sobre el peligro de utilizar metformina si concurren factores de riesgo asociados, como insuficiencia renal, heptica o cardaca. CONCEPTOS GENERALES SOBRE ACIDOSIS LACTICA Para comprender la gnesis de la acidosis lctica y los puntos donde podemos incidir para su tratamiento merece la pena repasar algunos conceptos fisiolgicos, etiopatognicos y fisiopatlogicos de la acidosis lctica. Recuerdo fisiolgico En la figura 1 queda reflejada esquemticamente la va metablica de produccin de cido lctico.
Correspondencia: Dr. Fco. Javier Gainza Servicio de Nefrologa Hospital de Cruces B. de Cruces, s/n Barakaldo-Bizkaia 48903

Glucosa
(1 mmol)

Triosafosfato

Aminocidos(alanina)

Neoglucognesis LDH O2

Lactato
(2 mmol)

H+

Lctico

Pirvico

CO2 + H2O
Ciclo de Krebs

NAD+/NADH

+ Consumo de bicarbonato Regeneracin HCO

3

CO2 + H2O
Catabolismo anaerbico (45%) (2 mmol de ATP) Catabolismo aerbico (55%) (36 mmol de ATP)

Fig. 1.La glicolisis aporta energa para la fosforilizacin del adenosin difosfato (ADP), que se convierte en adenosin 5-triosafosfato (ATP), el cual al hidrolizarse vuelve a ADP y proporciona la energa necesaria para el trabajo celular (fundamentalmente transporte celular). La va aerbica es 18 veces ms rentable que la anaerbica. LDH: enzima lactato-deshidrogenasa. NAD+: forma oxidada del dinucletido nicotinamida-adenina. NADH: forma reducida del dinucletido nicotinamida-adenina.

Como consecuencia de los procesos catablicos de combustin de sustancias que contienen carbono se producen cidos voltiles en la forma de gas CO2 (de 16.000 a 20.000 milimoles por da) y cidos no voltiles relativamente fuertes como cido lctico, cidos del ciclo tricarboxlico, cetocidos, etc. 1. A un pH fisiolgico de 7,4 el cido lctico se encuentra disociado en lactato y cido lctico en una proporcin de 4.000:1 (ya que su pKa es de 3,79). La produccin de hidrogeniones es equimolar a la del lactato y stos se tamponan consumiendo bicarbonato circulante. Ello implica un consumo de este tamps que ulteriormente es regenerado a nivel de hgado, rin y msculo. El lactato es un anin orgnico metabolizable. As, en el hgado se convierte en anhdrido carbnico y 357

F. J. GAINZA y cols.

agua (ecuacin 1) o en glucosa neoglucognesis (ecuacin 2). Cada una de estas reacciones termina en la regeneracin de bicarbonato: [1] CH3-CHOH-COO + 3O2HCO3 + 2CO2 + 2H2O [2] 2CH3-CHOH-COO + 2H2O+2CO22 HCO3+C6H12O6 Etiologa y fisiopatologa de la acidosis lctica Las principales causas de acidosis lctica quedan descritas en la tabla I. Las dos situaciones en las que se puede producir una acidosis metablica lctica son: 1) produccin exagerada de cido lctico (capacidad sobrecargada) por incremento de la glicolisis, que puede ocurrir tras infusin de catecolaminas o en estados de alcalosis y, 2) falta de metabolizacin. Clsicamente se separaban en estados de hipoxia (tipo A) y sin hipoxia clara (tipo B). La concentracin normal de lactato es de 1 a 2,2 mEq/L (9 a 20 mg/dL) y la de piruvato de 0,1 a 0,25 mEq/L (relacin normal 10:1). Hablamos de acidosis lctica cuando los niveles en sangre son superiores a 5 mmol por litro y el pH inferior a 7,35 2-4. En la insuficiencia circulatoria y respiratoria se impide la correcta oxigenacin celular. La consecuencia de ello es que el piruvato (procedente del metabolismo anaerbico de la glucosa y de los aminocidos, fundamentalmente alanina) no se incorpora al ciclo aerbico de Krebs, dentro de las mitocondrias, desvindose el metabolismo hacia la conversin a cido lctico. La produccin de energa anaerbica es pobre: dos molculas de ATP por cada 36 ATP de la aerbica. Por lo que, para mantener constante la fuente de energa, se acelera la glicolisis anaerbica producindose ms cido lctico.

Concentraciones elevadas de [H+] intracelular se soportan aceptablemente bien. Como revisa el artculo de Halperin y cols. 5, el problema se agrava con la hipoxia; sin hipoxia se producen 72 mmol/min de ATP sin producir H+, con hipoxia del 50% se producen por la va anaerbica 36 mmol/min de ATP y 36 mmol/min de H+ y con hipoxia del 100% se producen 72 mmol/min de ATP y otros tantos de H+. La tasa de consumo de O2 por el cerebro es de 3 mmol/min (25% del consumo total en reposo). En condiciones aerbicas por cada 18 mmol de ATP producidos se consumen 0,5 mmol de glucosa. En condiciones anaerbicas, para mantener esta produccin, se deben consumir 9 mmol (18 veces ms). Pero la concentracin fisiolgica de glucosa es de 5 mmol/L y el flujo sanguneo cerebral de 1 L/min. La elevacin en la concentracin de [H+] supone una inhibicin para la glicolisis anaerbica al inhibirse la fosfofructocinasa-1 (PFK-1). PAPEL DE LOS ANTIDIABETICOS ORALES (ADO) EN LA GENESIS DE LA ACIDOSIS LACTICA El objetivo de la utilizacin de ADO es bajar la concentracin de la glucosa en sangre hacia valores normales mejorando las alteraciones fisiopatolgicas de la diabetes mellitus no insulino dependiente o tipo II, caracterizada por la resistencia a la insulina, aumento en la produccin heptica de glucosa y por un impedimento en la secrecin de insulina por las clulas beta pancreticas 6. Los ADO ms antiguos son las sulfonilureas, su principal accin es la de estimular la secrecin de insulina por las clulas beta pancreticas, siendo la hipoglucemia su principal efecto adverso. La segunda categora de frmacos ADO son las biguanidas, especialmente la metformina, que actan principalmente disminuyendo la produccin heptica de glucosa. En tercer lugar se encuentran los inhibidores de la a-glucosidasa, que retrasan la digestin de carbohidratos y de esta forma la absorcin de glucosa 6. Recientemente se han introducido ADO que reducen la resistencia perifrica a la insulina. Derivados de la tiazolidinediona, concretamente la troglitazona, con buenos resultados en ensayos clnicos 7. Sin embargo, este frmaco parece producir alteraciones hepticas en un 1,9 por ciento, aunque reversibles con su suspensin 8. Prcticamente desde la instauracin de las biguanidas como hipoglucemiantes orales, aproximadamente en 1950, se han venido reportando numerosos casos de acidosis lctica. De entre ellas la fenformina result ser la ms peligrosa debido a una ventana teraputica ms estrecha, a su semivida ms

Tabla I. Causas de acidosis lctica.

1) Cuadros con proporcin lactato/piruvato conservada: Alcalosis Infusin de adrenalina 2) Cuadros con proporcin incrementada Con hipoxia (Tipo A): Parada cardaca Shock y/o sepsis Ejercicio fsico extremo Con perfusin tisular normal (Tipo B): Biguanidas Pancreatitis aguda Fallo heptico Diabetes mellitus Enfermedades neoplsicas: leucemia, feocromocitoma Intoxicaciones: isoniacida, sobredosis de teofilina, etilenglicol, metanol Deficiencia aguda de tiamina (beriberi pernicioso) Deficiencias enzimticas congnitas Forma mixta (Tipo A ms B)

358

larga y a diferencias en su mecanismo de accin sobre el metabolismo. Ello llev en 1976 a ser retirada en los Estados Unidos. La acidosis lctica en pacientes con diabetes mellitus tratados con metformina es una complicacin muy rara y suele estar asociada, casi siempre, con alguna situacin subyacente que por si sola podra ocasionar este trastorno hidroelectroltico tan severo. Durante el perodo comprendido desde su introduccin en los Estados Unidos, mayo de 1995, hasta junio de 1996 se haban comunicado a la FDA 66 casos, estimndose que 1 milln de americanos tomaban este frmaco 2. De ellos, tan slo en 47 casos se confirm el diagnstico. Farmacologa de la metformina La metformina es una dimetilbiguanida que acta como antihiperglucemiante aumentando la sensibilidad a la insulina a nivel heptico y perifrico 9. Disminuye la liberacin de glucosa heptica, y produce prdida de peso asociada preferentemente a la prdida de tejido adiposo 10. Es por ello ampliamente utilizada en el manejo del paciente con diabetes mellitus no insulino-dependiente o tipo II. La farmacocintica de la metformina se explica bien desde un modelo bicompartimental abierto. Tras una relativa eliminacin rpida del espacio central (semivida de 2 horas) le sigue una eliminacin lenta del espacio profundo (semivida de 12 a 14 horas) 9. La metformina carece de metabolismo heptico. Su eliminacin es renal por secrecin activa tubular. Por tanto, se acumula en pacientes con insuficiencia renal en relacin inversa a su aclaramiento de creatinina. Aunque la excrecin es ms lenta en pacientes con insuficiencia renal, es posible que la acumulacin peligrosa del frmaco slo se de en situaciones de insuficiencia renal crnica avanzada o fracaso renal agudo 11. Etiopatogenia de la acidosis metablica lctica asociada a metformina La acidosis lctica se ha descrito casi siempre en el contexto de insuficiencia renal aguda o crnicas3, 4, 12-16. Su utilizacin est igualmente contraindicada en insuficiencia heptica y en estados de hiperglucemia severa. Recientemente, se ha publicado un caso 17 con funcin heptica y renal normal, en el que se especula con que se hubiera podido desencadenar como consecuencia de diuresis osmtica, deshidratacin y la consecuente hipoperfusin renal. 359

F. J. GAINZA y cols.

Las biguanidas alteran el metabolismo oxidativo. La metformina disminuye la cantidad de glucosa producida desde el lactato (neoglucognesis) manifestndose como una reduccin en la salida de glucosa desde el hgado 10. Sin embargo, la metformina aumenta la oxidacin del lactato y la proporcin de glucosa disponible para la oxidacin, sin alterar la liberacin de lactato desde el msculo. Puede ser por ello, por lo que la frecuencia de producir acidosis lctica sea 10 a 20 veces menor que la que producira la fenformina 10. En un amplio estudio desarrollado por DeFronzo y cols. 18, que inclua dos protocolos, un total de 566 pacientes fueron asignados a recibir metformina, sin que se encontrasen elevaciones significativas de los niveles de lactato plasmtico durante el estudio. La incidencia de acidosis metablica por metformina se estima entre 3 y 9 casos por 100.000 2, 18. Tambin se ha descrito que la buformina puede ocasionar esta complicacin 19. TRATAMIENTO DE LA ACIDOSIS LACTICA El primer y ms importante paso es corregir la causa subyacente: administrar antibiticos en el caso de infeccin, frmacos inotrpicos y vasoactivos en el fallo cardiocirculatorio, suspensin del txico o de la biguanida en su caso, etc. En segundo lugar, instaurar otras medidas de soporte, incluyendo la expansin del volumen plasmtico y la infusin de glucosa. Por ltimo, es interesante discutir aspectos teraputicos tan controvertidos como la administracin de bicarbonato sdico 5, carbicarb 20, o dicloroacetato 21. La administracin de bicarbonato sdico en la acidosis lctica es un tema muy controvertido. En funcin de lo anteriormente mencionado, se puede resumir que la administracin de lcalis proporciona la disminucin de la concentracin de [H+], con lo que disminuye la inhibicin de la PFK-1, y por tanto se respeta la produccin de ATP (aunque sea por la va de la glicolisis anaerbica), mantenindose niveles aceptables de ATP en rganos como cerebro y corazn, que no pueden permitirse el lujo de la fatiga, a diferencia del msculo esqueltico. Como efectos adversos se encuentran la sobrecarga de Na+ y la produccin de CO2. Si tamponamos 10 mmol de H+ producimos 22 mmol de CO2. Es decir, 12 por la va del metabolismo oxidativo y 10 por la va del tamponamiento 5. Adems, la propia infusin de bicarbonato puede incrementar los niveles de lactato circulantes 20. Como alternativa al bicarbonato, se puede utilizar el carbicarb (bicarbonato sdico 0,33 molar y car360

bonato sdico 0,33 molar) el cual reduce a un 75% el CO2 producido por tamponamiento. Otras alternativas descritas incluyen la administracin de hidrxido sdico y mezclas de ste con carbonato sdico o aminas 20. El dicloroacetato estimula la enzima piruvato-deshidrogenasa y por tanto favorece el paso de piruvato a acetil-coenzima A dentro de la mitocondria, disminuyendo los niveles de lactato, piruvato y alanina 21. Por ltimo, la hemodilisis con bao de bicarbonato y glucosa puede proporcionar los dos elementos necesarios para la restitucin del ATP por las clulas hipxicas 15, 18, 20, 22. La hemodilisis es considerada por algunos el tratamiento de eleccin, porque no slo corrige el equilibro cido-base y elimina aniones lactato, sino que adems reduce los niveles de metformina 22. Sin embargo, al igual que en otras circunstancias de acidosis metablica severa, nosotros preconizamos pautas iniciales de dilisis cortas, asociadas a infusin de bicarbonato 1/6 Molar, para evitar cambios bruscos de pH, con riesgo incluso de desencadenar alcalosis metablica e hipopotasemia graves por reentrada de K+ al interior de la clula 23. En conclusin, desde un punto de vista general, una alteracin en la oxigenacin celular eleva la concentracin de H+ y aumenta la de lactatos, siendo la produccin de energa anaerbica 18 veces menos rentable que la aerbica. La metformina es una biguanida ampliamente utilizada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II que puede desencadenar acidosis metablica lctica severa en pacientes con factores de riesgo acompaantes, como insuficiencia renal, cardaca o heptica. El tratamiento es fundamentalmente etiolgico y de soporte y la administracin de lcalis no slo contribuye a la reduccin en la concentracin de hidrogeniones, sino que respeta la produccin de ATP. BIBLIOGRAFA
1. Cohen RM, Feldman GM, Fernndez PC: The balance of acid, base and charge in health and disease. Kidney Int 52: 287-293, 1997. 2. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian Jl, Gubbi A, Fleming GA: Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 338: 265-266, 1998. 3. Lalau JD, Lacroix C, DeCagny B, Fournier A: Metformin-associated lactic acidosis in diabetic patients with acute renal failure. A critical analysis of its pathogenesis and prognosis. Nephrol Dial Transplant 9 (Suppl. 4): 126-129, 1994. 4. Schwarzbeck A, Hastka J, Khnle F, Rambausek M: Metformin-associated lactic acidosis in diabetic patients with acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 10: 425, 1995. 5. Halperin ML, Cheema-Dhadli S, Halperin Fa, Kamel KS: Rationale for the use of sodium bicarbonate in a patient with

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

19. 20. 21. 22.

23.

lactic acidosis fue to a poor cardiac output. Nephron 66: 258-261, 1994. Himura H: A novel antidiabetic drug, troglitazone-Reason for hope and concern. N Engl J Med 338: 908-909, 1998. Schwartz S, Raskin P, Fonseca V, Graveline JF: Effect of troglitazone in insulin treated patients with type II diabetes mellitus. N Engl J Med 338: 861-866, 1998. Watkins PB, Whitcomb RW: Hepatic dysfunction associated with troglitazone. N Engl J Med 338: 916-917, 1998. Scheen AJ: Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 30: 359-371, 1996. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE: Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 550-554, 1995. Harrower ADB: Pharmacokinetics of oral antihyperglycaemic agents in patients with renal insufficiency. Clin Pharmacokinet 31: 111-119, 1996. Tymms DJ, Leatherdale BA: Lactic acidosis due to metformin therapy in a low risk patient. Postgraduate Med J 64: 230231, 1988. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG: Biguanide-associated lactic acidosis. Arch Intern Med 152: 2333-2336, 1992. Khan IH, Catto GRD, MacLeod AM: Severe lactic acidosis in patients receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis. Br Med J 207: 1056-1057, 1993. Lalau JD, Lacroix C, Compagnon P, DeCagny B, Rigaud JP, Bleichner G y cols.: Role of metformin accumulation in metformin-associated lactic acidosis. Diabetes Care 18: 779-784, 1995. Jurovich MR, Wooldridge JD, Force RW: Metformin-associated nonketotic metabolic acidosis. Ann Pharmacother 31: 5355, 1997. Pepper GM, Schwartz M: Lactic acodisos associated with glucophage use in a man with normal renal and hepatic function. Diabetes Care 20: 232-233, 1997. DeFronzo RA, Goodman AM, Multicenter metformin study group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 541-549, 1995. Blasco Navalpotro MA, Zaragoza Crespo R, Olivares Toledo D, Alaman Laguarda G: Acidosis lctica y buformina. Rev Clin Esp 196: 880, 1996. Sun JH, Filley GF, Hord K, Kinding NB, Bartle EJ: Carbicarb: an effective substitute for NaHCO3 for the treatment of acidosis. Surgery 102: 835-839, 1987. Stagpoole PW, Harman EM, Curry SH, Baumgartner TG, Misbin RI: Treatment of lactic acidosis with dichloroacetate. N Engl J Med 309: 390-396, 1983. Lalau JD, Westeel PF, Debussche X, Dkissi H, Tolani M, Coevoet B y cols.: Bicarbonate haemodialysis: an adequate treatment for lactic acidosis in diabetics treated by metformin. Intensive Care Med 13: 383-387, 1987. Gainza FJ, Zrraga S, Minguela I, Lampreabe I: Accidental substitution of acidic concentrate for acetate in dialysis fluid concentrate: a cause of severe metabolic acidosis. Nephron 69: 480-482, 1995.

361