BIOFARMASETIKA

RATE LIMITING STEP

OLEH :

NAMA : LUSI PARIDA

NIM : 04329507043
PRODI : S1 FARMASI TK 1V

Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan

Bani Saleh
JANUARI 2016
 RATE LIMITING STEP

Biopharmaceutic Classificasion System (BCS) yaitu suatu usaha atau langkah awal dalam
membuat bahan obat dengan mengukur permeabilitas dan kelarutan suatu zat. Pada BCS ini
terdapat 4 golongan obat yaitu :
1. Kelas I. Permeabilitas tinggi, kelarutan tinggi
Contoh obatnya : metoprolol (antihipertensi golongan  bloker)
Metoprolol merupakan obat yang sangat mudah diabsorbsi dan kecepatan absorbsinya
lebih besar dibandingkan ekskresinya.
2. Kelas II. Permeabilitas tinggi, kelarutan rendah
Contoh obatnya: glibenclamide (antidiabetic golongan sulfonilurea)
Bioavailibilitasnya dibatasi oleh kecepatan solvasinya. Ada hubungan antara
bioavailibilitas secara in vivo dan in vitro.
3. Kelas III. Permeabilitas rendah, kelarutan tinggi
Contoh obatnya : cimetidin (golongan obat maag/tukak lambung)
Absorbsinya dibatasi oleh kecepatan permeasinya tetapi obat tersebut dapat tersolvasi
dengan cepat. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau durasi di dalam
gastrointestinal, maka kriteria kelasi I bisa digunakan.
4. Kelas IV. Permeabilitas rendah, kelarutan rendah
Contoh obatnya: HCT (hidroklortiazid) ( golongan obat diuretik thiazid)
Senyawa ini mempunyai bioavailibilitas yang rendah sekali. Biasanya tidak diabsorbsi
dengan baik di sepanjang mucosa intestinal dan variabilitasnya tinggi.

Rate limiting step  adalah tahap yang paling lambat di dalam suatu rangkaian proses kinetik.
Tahap ini disebut juga tahap penentu kecepatan.
Rate limiting step terbagi menjadi 2 yaitu :
1. Permeasi : bagaimana absorpsi obat dalam plasma darah.
2. Disolusi : bagaimana absorpsi obat dalam membran.

Obat-obat yang bersifat hidrofil mempunyai permeasi yang lambat dalam membran
gastrointestinal yang bersifat lipid, sehingga permeasinya rate limiting step untuk obat-obat
golongan ini. Obat-obat lipofil mempunyai kemampuan melarut dalam cairan yang jelek,
sehingga disolusi obat ini menjadi rate limiting step.
Permeabilitas yaitu kemampuan suatu zat obat untuk menembus membran sel. Suatu obat
dikatakan permeabel ketika obat  yang terabsorpsi dalam usus  >90% atau lebih dosis yang
digunakan, berdasarkan keseimbangan massa atau dalam perbandingan dengan obat dosis
intravena.  Permeabelitas  merupakan salah satu fokus pembahasan dari BCS. Secara tidak
langsung batasan permeabilitas didasarkan pada banyaknya obat yang diabsorpsi dalam tubuh
manusia dan secara langsung pada pengukuran kecepatan transfer massa yang melewati
membrane usus manusia. Sistem lain yang tidak menggunakan manusia yang dapat memprediksi
absorpsi obat dalam tubuh manusia boleh digunakan ( seperti metode kultur in vitro) sistem
inilah yang coba dikembangkan dalam pembuatan sediaan obat  melalui BCS.
Permeabilitas suatu zat sangat mempengaruhi bioekivalensi dan bioavailabilitas suatu obat.
Permeabilitas sangat memiliki keterkaitan dengan Rate Limiting Step yaitu tahap yang
menentukan kecepatan proses absorsbsi obat secara keseluruhan atau tahap terlambat atau tahap
yang paling lama  dalam rangkaain proses kinetik. Rate Limiting Step dipengaruhi oleh disolusi
dan permeasi, hal ini dipengaruhi oleh obat yang masuk dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat 
lipofil Rate Limiting Stepnya berada pada proses disolusi (obat masuk kedalam membran) pada
tahap ini absorpsi obat berjalan secara cepat.  Sementara  untuk obat-obat yang bersifat hidrofil
Rate Limiting Stepnya berada pada tahap permeasi  yaitu dimana obat masuk kedalam plasma
darah  pada proses ini absorpsi obat berjalan lambat.
            Disolusi yaitu Suatu produk obat yang lepas segera dianggap cepat terdisolusi bila > 85
% jumlah obat yang tertera dapat terdisolusi dalam waktu 15 menit menggunakan Aparatus I
Disolusi USP pada 100 RPM atau Aparatus II pada 50 RPM dalam larutan media sebanyak 900
mL atau kurang. Larutan media terdiri dari 0,1N HCl atau cairan lambung buatan atau larutan
dapar pH 4,5 dan dapar pH 6,8 atau cairan usus buatan.kegiatan diatas merupakan serangkaian 
pengujian untuk mengetahui pada menit keberapa obat dapat terdisolusi sempurna dengan
menggunakan alat yang dimodifikasi sedemikian rupa hingga menyerupai kondisi organ
pencernaan pada manusia, seperti pada pembuatan larutan dapar yang menyerupai pH lambung
dan pH usus agar pegujian obat sesuai pada in vitro dan in vivo.
 Bioavaibilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi
sistemik. Fase biofarmasetik melibatkan seluruh unsur-unsur yang terkait mulai saat permberian
obat hingga terjadinya penyerapan zat aktif. Peristiwa tersebut tergantung pada cara pemberian
dan bentuk sediaan. Pada hal ini obat harus melalui tiga tahap utama yaitu
1) liberasi (pelepasan)
2) disolusi (pelarutan) dan
3) absorpsi (penyerapan)
Pada proses liberasi, proses pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan tergantung pada jalur
pemberiaan dan bentuk sediaan serta dapat terjadi secara cepat.Yang kemudian pelarutan zat
aktif didalam tubuh. Dan selanjutnya penyerapan zat aktif dengan masuknya molekul-molekul
obat kedalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati membran biologik.
Penyerapan ini hanya dapat terjadi bila zat aktif berada dalam bentuk terlarut.
Adapun faktor–faktor yang mempengaruhi proses absorpsi obat di saluran cerna antara lain:
 Bentuk sediaan
 Sifat kimia fisika obat
 Faktor biologis

Pada prinsipnya struktur membran sel merupakan lipid bilayer yang bersifat selektif.
Maksudnya yaitu protein bebas lipid bilayer tidak dapat ditembuas aoleh ion. Molekul yang
dapat melintasi lipid bilayer dengan cepat yaitu molekul-molekul kecil, larut dalam lipid,
hidrofobik, dan nonpolar. Untuk menyokong kemampuan transport , membran sel dibantu oleh
keberadaan protein membran transport yang mentransport zat terlarut melewati membran
sel.Protein ini terdapat dalam banyak bentuk dan dalam semua tipe membran .Setiap protein
transport akan mentransport secara spesifik zat terlarut tertentu, contohnya protein transport
hanya mentransport ion Na tidak dapat digunakanuntuk mentransport ion Ca.
Koefisien partisi dari obat juga tergantung pada polaritas dan ukuran dari molekul. Obat
dengan momen dipol yang tinggi, walaupun tidak terionisasi, mempunyai kelarutan dalam lemak
rendah, dan oleh karena itu sedikit terpenetrasi. Ionisasi bukan saja mengurangi kelarutan dalam
lemak sangat besar tetapi juga menghalangi perlintasan melewati membran yang bermuatan
Umumnya koefisien partisi lemak / air dari suatu molekul merupakan indeks yang berguna
dalam kecenderungan untuk absorpsi oleh difusi pasif. Koefisien partisi memberikan gambaran
rasio pendistribusian obat kedalam pelarut sistem dua fase, yaitu pelarut organik dan air. Bila
molekul semakin larut lemak, maka koefisien partisinya semakin besar dan difusi trans membran
terjadi lebih mudah. Tidak boleh dilupakan bahwa organisme terdiri dari fase lemak dan air,
sehingga bila koefisien partisi sangat tinggi ataupun sangat rendah maka hal tersebut merupakan
hambatan pada proses difusi zat aktif. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam
lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan Dalam hal ini koefisien partisi
terbagi 2 yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid, sehingga koefisien partisi
berpengaruh pada proses disolusi maupun permeasi. Umumnya obat semakin besar koefisien
partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat, sebaliknya semakin kecil
koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. Maka
absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal, tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil.
Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya, sedangkan jika terlalu
besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya.
 DAFTAR PUATAKA

Shargel, L, Wu-Pong, S , Yu, A.B.C., 2005, Applied Biophamaceutics and

Pharmacokinetics, Fifth Ed., Apleton & Lance Nortwolk

Notari, E.,R., 1980, Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction, 3rd

Edition, Marcel Dekker, New York