2009; 11 (12): 622-630

Angiotensina II, su Papel Fisiolgico y Fisiopatolgico en la Enfermedad Cardiovascular y Renal

Leticia Figueira1, Julio Gonzlez2, Mara Acosta1 1 Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas, Venezuela. 2Centro de Investigaciones Mdicas y Biotecnolgicas de la Universidad de Carabobo (CIMBUC). Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo, Valencia. Venezuela.

Resumen
La Angiotensina II (Ang II) es un octapptido biolgicamente activo que cumple numerosas funciones en el organismo, ya que est involucrada en la regulacin del balance hidroelectroltico, y la presin arterial, a travs de sus acciones a nivel del tono vascular, secrecin de aldosterona y vasopresina, ingesta de agua, manejo renal de sodio y actividad simptica. La Ang II puede actuar a travs de dos receptores de Angiotensina tipo 1 (AT1) y 2 (AT2); sin embargo la mayor parte de las acciones fisiolgicas de la Ang II son mediadas por el receptor AT1. Asimismo, se ha demostrado que la Ang II est involucrada en un gran nmero de patologas como la aterosclerosis y la diabetes, entre otros. El empleo de inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (iECA) y de antagonistas de los receptores de Angiotensina II (ARA II) han conseguido bloquear la formacin o accin de la Ang II, alcanzando beneficios clnicos en hipertensin arterial e insuficiencia cardiaca. PALABRAS CLAVE: Ang II, Sistema Renina Angiotensina, AT1, AT2, iECA, ARA II.

Abstract
ANGIOTENSIN II, ITS PHYSIOLOGICAL AND PATHOPHYSIOLOGICAL ROLE IN CARDIOVASCULAR AND RENAL DISEASE
Angiotensin II (Ang II) is a biologically active octapeptide with numerous functions in the organism. It is involved in hydroelectrolytes balance and blood pressure regulation, exerting actions on the vascular tone, aldosterone and vasopressin secretion, water intake, renal sodium handling and sympathetic activity. Ang II acts through two angiotensin receptors known as type 1 (AT1) and type 2 (AT2), however, most of its physiological actions are mediated by AT1 receptors. It has been shown that Ang II has an important role in many diseases such as atherosclerosis and diabetes, among some others. The use Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEi) and angiotensin II receptors antagonists (ARA II) used to block the synthesis or action of Ang II has proved clinical benefits in hypertension and heart failure. KEY WORDS: Ang II, Renin angiotensin system, AT1, AT2 receptors, ACEi, ARA II.

Introduccin

Figura 1
ANG II. LA ANG II ES UN PPTIDO BIOLGICAMENTE ACTIVO, CONSTITUIDO POR OCHO AMINOCIDOS

l Sistema Renina Angiotensina

El Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRA) es una cascada enzimtica hormonal que regula la funcin cardiovascular, adrenal y renal, controlando el balance hidro- electroltico y la presin arterial.1 Los componentes de este sistema comenzaron a ser descubiertos en el ao 1898 por Tiegerstedt y Bergman quienes encontraron un agente presor extrado de los riones que denominaron renina.2 Posteriormente, se describi el angiotensingeno (Angt), y despus la Angiotensina II (Ang II) (Figura 1). Este ltimo es un octapptido biolgicamente activo.3,4
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La cascada se inicia cuando la renina hidroliza al Angiotensingeno sintetizado en el hgado, formando la Angiotensina I (Ang I), un decapptido sin actividad biolgica (Figura 2).3-5 La renina (EC 3.4.23.15) es una glucoprotena sintetizada a nivel renal en el aparato yuxtaglomerular, que es liberada de estas clulas en determinadas situaciones, como
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estados hipovolmicos y de hipotensin. Posteriormente la Ang I es clivada a Ang II por la accin de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) (EC 3.4.15.1) una zinc metaloproteasa; sin embargo, otras enzimas como quimasa y catepsina A, pueden catalizar esta reaccin. Posteriormente, la Ang II formada puede actuar a travs de los dos receptores de Ang, tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2).3-6

Figura 2
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA CLSICO Mcula densa Baroreceptor intrarenal Receptores Beta- adrenrgicos Angiotensingeno Renina Angiotensina I ECA Quimasa Catepsina A Angiotensina II

Prolil Oligopeptidasa. Posteriormente, endopeptidasas (como la quimotripsina) y carboxipeptidasas, clivan la Ang IV y la Ang 3-7 en fragmentos peptdicos menores y a aminocidos constituyentes3,7-10 (Figura 3). Por otra parte, la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ECA-2) puede hidrolizar la Ang I en Angiotensina 1-9 (Ang 1-9), e hidrolizar la Ang II en Ang 1-7. Asimismo, la ECA y la neprisilina pueden hidrolizar la Ang 1-9 a Angiotensina 1-7 (Ang 1-7). Posteriormente, la Ang 1-7 es hidrolizada a Angiotensina 2-7 (Ang 2-7), por medio de la Aminopeptidasa.3,5,11-15

Figura 3
CASCADA DE ANGIOTENSINA
Angiotensingeno
Renina

Angiotensina I
ECA Quimasa Catepsina A

ECA 2

Neprisilina Prolil endopeptidasa Timet oligopeptidasa

Angiotensina 1,9
ECA Neprisilina

Angiotensina II
ECA 2 Angiotensinasa C Angiotensina III Prolil endopeptidasa Alanil Aminopeptidasa N Glutamil Aminopeptidasa A

Angiotensina 1,7
Aminopeptidasa

Angiotensina 2,7

AT1 Acciones Biolgicas

AT2

Angiotensina IV
Carboxipeptidasa Prolil Oligopeptidasa

Angiotensina 3,7

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA CLSICO. EL PROCESO DE LIBERACIN DE LA RENINA ES CONTROLADO POR LA MCULA DENSA, EL BARORECEPTOR INTRARRENAL Y LOS RECEPTORES B-ADRENRGICOS 5. LA RENINA LIBERADA POR LAS CLULAS DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR, HIDROLIZA AL ANGIOTENSINGENO PARA FORMAR ANGIOTENSINA I, QUE POR ACCIN DE LA ECA, SE OBTIENE LA ANGIOTENSINA II. EXISTEN OTRAS ENZIMAS QUE PUEDEN HIDROLIZAR A LA ANGIOTENSINA I PARA FORMAR ANGIOTENSINA II, COMO LA QUIMASA Y CATEPSINA A. LA ANGIOTENSINA II MEDIA SUS ACCIONES BIOLGICAS AL UNIRSE A SUS RECEPTORES METABOTRPICOS AT1 Y AT2. ECA: ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA. AT1: RECEPTOR DE ANGIOTENSINA DE TIPO 1. AT2: RECEPTOR DE ANGIOTENSINA DE TIPO 2.

CASCADA DE PROCESAMIENTO DE LOS PPTIDOS DE ANGIOTENSINA. MEDIANTE LA ACCIN DE DIVERSAS ENZIMAS, LA ANGIOTENSINA I, PUEDE SER HIDROLIZADA HASTA OBTENER ANGIOTENSINA 1-9, ANGIOTENSINA 1-7 Y ANGIOTENSINA II. POSTERIORMENTE, LA ANGIOTENSINA II PUEDE SER HIDROLIZADA POR DIVERSAS ENZIMAS HASTA ANGIOTENSINA 3-7. ECA: ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA. ECA-2: ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA 2. MODIFICADO DE FIGUEIRA Y COL. 5.

Asimismo, la Ang II puede ser convertida a Angiotensina III (Ang III) por medio de la Glutamil Aminopeptidasa A (EC: 3.4.11.7). Por su parte, la Ang III, por medio de la Alanil Aminopeptidasa N de membrana (EC: 3.4.11.2) es convertida a Angiotensina IV (Ang IV), y sta es convertida a Angiotensina 3 -7 (Ang 3-7) por medio de la Carboxipeptidasa P o una
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El sistema renina angiotensina tisular En la dcada de 1970, Ganten y col demostraron que los componentes del SRA podan ser producidos localmente en diferentes rganos y tejidos, lo cual cambi la visin clsica del SRA.16 El SRA local o tisular ha sido encontrado en rganos como el corazn, rin, sistema nervioso central, reproductivo, vasos sanguneos, pncreas, glndulas adrenales, tejido adiposo y linftico. Es importante destacar que para poder considerar
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la existencia de un SRA local, los componentes del sistema como el angiotensingeno, las enzimas, la angiotensina y los receptores se deben encontrar a nivel de los tejidos; asimismo el sistema local debe estar regulado independientemente de la regulacin sistmica.1,17-19 Asimismo, la Ang II ha sido inicialmente considerada como el efector final del SRA; sin embargo actualmente es conocido que otros productos de degradacin del SRA son tambin pptidos biolgicamente activos, y no slo metabolitos producidos en este sistema, ejemplo de ello son: el heptapptido des Asp1-Ang II conocido como Ang III, el hexapptido des Asp1, des Arg2-AngII conocido como Ang IV, y el heptapptido des Phe8-Ang II 3,5,20,21, referido como Ang 1-7. Por otra parte, es conocido que la Ang II y la Ang III son agonistas completos de los receptores AT1 y AT2; por su parte la Ang IV se une con poca afinidad a los receptores AT1 y AT2, pero con alta afinidad y especificidad al receptor de Angiotensina tipo 4 (AT4).22,23 Los receptores AT1 y AT2 Los receptores AT1 y AT2, son receptores metabotrpicos, pertenecientes a la familia de receptores de siete dominios transmembrana, acoplados a protena G. El gen que codifica al AT1 en humanos se encuentra ubicado en el cromosoma 3q21-q25, el cual codifica para una protena de 359 residuos de aminocidos de aproximadamente 41 KDa. El AT1 se encuentra distribuido en rganos como hgado, rin, cerebro, vasos sanguneos, pulmn, glndulas adrenales, corazn. En el cerebro existe una alta densidad de receptores AT1 en estructuras como la pituitaria anterior, rea postrema, eminencia media, ncleo del tracto solitario, geniculado lateral, regin anterior ventral del tercer ventrculo, ncleos paraventricular, supraptico, ventral medio, regin preptica del hipotlamo, rgano subfornical, rea tegmental ventral, ncleo olivar inferior.3,22,24,25 Las vas de sealizacin del receptor AT1 son diversas, como la inhibicin de la adenilato ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C, D, A2, y canales de calcio. Asimismo, el receptor AT1 est acoplado a cascadas de sealizacin intracelular que regulan la transcripcin de genes y la expresin de protenas que median la proliferacin y crecimiento celular.3,22,26,27 Por su parte, el gen del receptor AT2 en el humano, se encuentra ubicado en el cromosoma Xq22INFORMED Vol. 11, N 12, 2009

23, y codifica para una protena de 363 aminocidos de aproximadamente 40 KDa, ubicado en rganos como corazn, pulmn, riones, cerebro. En el cerebro, los niveles ms altos del receptor, se ubican en la amgdala, geniculado lateral, ncleo hipogloso, ncleo de la oliva inferior, caudado putamen, globo plido, locus coeruleus, tlamo, rea tegmental ventral. En cuanto a su va de sealizacin, se encuentran la estimulacin de la fosfolipasa A2, fosfatasas de Tyr y Ser/Thr (MKP-1, PP2A, SHP-1) y desfosforilacin de protenas, inactivacin de las quinasas de las protenas activadas por mitgenos (MAPK), cierre de canales de calcio tipo T.3,22,28,29 Es importante destacar que existen evidencias que indican que el receptor AT1 es el que media la mayor parte de los efectos fisiolgicos de la Ang II; sin embargo el AT2 juega un papel muy importante en la fisiologa cardiovascular. Asimismo, mientras el AT1 se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo, el AT2, se expresa en gran medida en el feto, y su expresin disminuye despus del nacimiento.30 Asimismo, ha sido demostrado que el receptor AT1 sufre rpida desensibilizacin e internalizacin despus de la estimulacin con agonistas; en contraste con el receptor AT2 que no sufre este proceso y acta principalmente a travs de una protena Gi y una fosfatasa de tirosina, para ejercer acciones predominantemente inhibitorias sobre la respuesta celular mediada por el receptor AT1 y receptores de factores de crecimiento.31 Por ejemplo, ambos receptores juegan un papel fundamental en regular la funcin de las clulas musculares lisas vasculares, aunque difieren en sus acciones, ya que el receptor AT1 est asociado con crecimiento, inflamacin, y vasoconstriccin. El AT2 generalmente se encuentra asociado a acciones opuestas, estimulando apoptosis y vasodilatacin.32 Papel Fisiolgico de la Ang II La Ang II fue aislada en ao 1940 por Braun Menendez y col y Page y Helmer, e inicialmente fue caracterizada como un vasoconstrictor muy potente que incrementa la resistencia vascular perifrica, elevando la presin arterial.33 Inicialmente el SRA haba sido definido como un sistema endocrino, donde la Ang II regulaba la presin sangunea y el balance electroltico, mediante sus acciones a nivel del tono vascular, secrecin de aldosterona, manejo renal de sodio, sed, ingesta de
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agua, actividad simptica y liberacin de vasopresina. Sin embargo, posteriormente se ha demostrado que el SRA regula otras funciones y se halla involucrado en diversas enfermedades.3,34-37 La Ang II desempea un papel fisiolgico muy importante en el sistema cardiovascular, teniendo influencia tanto a nivel cardaco como a nivel vascular, ya que la unin de la Ang II al receptor AT1, activa una cascada de sealizacin que lleva a la contraccin de las clulas musculares lisas y al mantenimiento del tono vascular. La Ang II tiene efectos directos a nivel cardaco, ya que incrementa la actividad miocrdica (inotropismo y cronotropismo positivo) que parece ocurrir por incremento en las corrientes de Calcio a travs de los canales tipo L.38,39 Participa en la remodelacin del miocardio. Asimismo, la Ang II es capaz de incrementar la resistencia vascular perifrica;40 este ltimo efecto es debido tanto a una accin directa sobre los vasos sanguneos, como a una accin indirecta a nivel cerebral; ya que la Ang II estimula al sistema nervioso simptico, promueve la liberacin de sustancias vasoconstrictoras como la vasopresina, y es capaz de inhibir el reflejo del baroreceptor.41 En este ltimo caso, el efecto de la Ang II parece ser mediado por el xido ntrico (ON) generado por la activacin de la xido ntrico sintasa (ONs); por lo tanto, segn Paton y col, la activacin de los receptores AT1 en los vasos sanguneos dentro del ncleo del tracto solitario puede disparar una secuencia de eventos que llevan a la inhibicin del baroreflejo cardiaco.42,43 Es importante tener en cuenta que la respuesta presora inducida por la Ang II, es mediada a travs de los receptores AT1 localizados en los rganos circunventriculares (Subfornical, la regin anterior ventral del tercer ventrculo, rea postrema) que de manera indirecta o directa proyectan a los ncleos paraventricular y supraptico para inducir la liberacin de vasopresina. De igual manera, es relevante tener presente que la respuesta presora inducida por la Ang II circulante parece ser mediada principalmente por el subfornical y el rea postrema. Adems, la Ang II por medio de los receptores AT1 en el bulbo raquideo ventrolateral anterior, es capaz de incrementar la presin arterial, mediante la activacin del sistema nervioso simptico y la liberacin de catecolaminas en la mdula suprarrenal.3,44

Efecto renal de la angiotensina II A nivel renal, la Ang II tiene efectos variables sobre la tasa de filtracin glomerular, ya que puede incrementarla mediante la vasoconstriccin de la arteriola eferente; o puede disminuirla al reducir el rea de superficie de filtracin mediante la contraccin de las clulas mesangiales.45 Por otra parte, la Ang II, promueve la reabsorcin de sodio en el tbulo proximal, mediante la estimulacin del intercambiador Na+/H+. Asimismo, la Ang II es un potente estimulador de la sntesis y liberacin de aldosterona; esta ltima es una hormona muy potente para la reabsorcin renal de sodio; y adems puede incrementar la densidad de receptores de angiotensina, una vez que atraviesa la barrera hematoenceflica.3,45 Es preciso destacar que en situaciones de disminucin del volumen del lquido extracelular, la Ang II reduce la excrecin renal de sodio alterando la hemodinamia renal, incrementando directamente la reabsorcin tubular de bicarbonato de sodio en el tbulo proximal renal; por su parte la aldosterona a nivel del tbulo colector incrementa la reabsorcin de sodio a ese nivel. Asimismo, la Ang II incrementa la sed, el apetito por la sal y la absorcin intestinal de sodio, todo lo cual incrementa el volumen extracelular.46,47 Asimismo, se ha descrito que la Ang II tiene otros efectos como promover el crecimiento celular, la migracin y el depsito de matriz extracelular y el remodelaje vascular.48 Efecto de la angiotensina en el sistema nervioso central Por otra parte, la Ang II est involucrada en otras funciones como en el aprendizaje y la memoria, ya que diferentes estudios demuestran que la Ang II tiene efectos duales sobre el aprendizaje en modelos animales; teniendo una influencia inhibitoria a bajas dosis, y una influencia facilitadora a elevadas dosis. Asimismo, se ha demostrado que la Ang II puede proveer proteccin contra convulsiones, ya que la Ang II es capaz de elevar el umbral de las convulsiones inducidas por picrotoxina en ratones.50 Papel Patolgico de la Ang II La Ang II fue identificada inicialmente como una hormona que estaba involucrada en la regulacin de la presin arterial, por medio del control del metabolismo renal del sodio y agua, de los mecanismos centrales de la sed, del tono del sistema nervioso
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simptico, y regulando el tono de las clulas de msculo liso; sin embargo posteriormente, se pudo evidenciar que la Ang II ocasionaba ciertos efectos como hipertrofia cardaca, fibrosis renal, remodelaje cardaco, entre otros, que llevaron a proponer a la Ang II como una hormona involucrada en un gran nmero de procesos patologicos; de hecho, diferentes estudios en humanos empleando inhibidores de la ECA (iECA) y bloqueantes de los receptores de Ang II (ARA II) han mostrado que mediante el bloqueo de la formacin y accin de la Ang II se obtienen beneficios clnicos, como disminucin de la incidencia de infarto, diabetes mellitus y enfermedad renal terminal.51-53 Angiotensina y apoptosis En cuanto al papel de la Ang II en la apoptosis, se ha demostrado que la Ang II por medio de los receptores AT1 y AT2 es capaz de incrementar y disminuir la apoptosis en clulas endoteliales (CE), lo cual ha sugerido que otros factores influyen en la accin de la Ang II; de hecho se ha postulado que la expresin relativa de los receptores AT1 y AT2 son determinantes en los efectos de la Ang II en las CE. La apoptosis de las CE mediada por Ang II es en parte mediada por la generacin de radicales libres de oxgeno (ERO), ya que la Ang II es capaz de incrementar la actividad de la Oxidasa de Nicotinamida Adenina Dinucletido Fosfato (NADPH-o) en las CE, incrementando la generacin de ERO por medio de los receptores AT1 y AT2. Por otra parte, la Ang II tambin es capaz de promover la apoptosis al inhibir la funcin de protenas anti apoptticas. Adicionalmente, la Ang II por medio del receptor AT1 puede alterar la funcin de la sintasa de oxido ntrico (ONs) endotelial (ONse). Sin embargo, recientemente la Ang II ha demostrado que inhibe la apoptosis de las CE microvascular por medio de los receptores AT1 al activar la va de PI3 quinasa (PI3K) y Akt, la cual estimula la expresin de una protena anti apopttica denominada survivina. Es importante destacar que los efectos anti y pro apoptticos de la Ang II pueden ser debidos al estado de las CE, al fenotipo especfico del lecho vascular y a la naturaleza de su interaccin con la matriz extracelular.54 Angiotensina y funcin endotelial En cuanto al papel de la Ang II sobre la disfuncin endotelial, es importante tener en cuenta que el endotelio actualmente es considerado un rgano autoINFORMED Vol. 11, N 12, 2009

crino y paracrino que tiene mltiples funciones. Este rgano produce sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras que estn en equilibrio en condiciones normales. Sin embargo, en la disfuncin endotelial existe un desbalance entre las sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, existiendo un dao en la vasodilatacin dependiente del endotelio debida principalmente a la disminucin de la disponibilidad de ON y al incremento de los niveles de Ang II.55 Por lo tanto, la Ang II es capaz de producir disfuncin endotelial a travs de diferentes vas, tales como incrementando el estrs oxidativo y mediante su accin proliferativa y protrombtica. La Ang II adems estimula la produccin de radicales libres, endotelina, molculas de adhesin celular, citoquinas, y el inhibidor del activador del plasmingeno -1, el cual interfiere con la accin del ON.54,56,57 Asimismo, es importante tener en cuenta que la regulacin de la funcin endotelial, es llevada a cabo por diferentes sustancias; y en este sentido el ON, prostaglandinas, bradiquinina (BK) y Ang 1-7 tienen acciones que se oponen a la de Ang II y de la endotelina.58 Debemos destacar que la Ang 1-7 promueve la liberacin de ON y prostaglandinas, potencia los efectos de la BK, inhibe el estrs oxidativo, la agregacin plaquetaria y la trombosis, lo cual podra restablecer la funcin endotelial. Adicionalmente la Ang 1-7 puede antagonizar los efectos de la Ang II no slo por la estimulacin de vasodilatadores, sino a travs de la inhibicin del receptor AT1; ya que el receptor Mas (receptor que se ha descrito para la Ang 1-7) acta como antagonista fisiolgico del receptor AT1.59,60 Por otra parte, se ha descrito que la disfuncin endotelial puede contribuir al inicio y progresin de la aterosclerosis; varios estudios han reportado que la disfuncin endotelial representa un predictor independiente de eventos cardiovasculares.55 Asimismo, diferentes estudios clnicos y experimentales muestran que los inhibidores de ECA y ARA II mejoran la disfuncin endotelial, lo cual puede ser debido al incremento en los niveles de BK, disminucin de Ang II, y al incremento de la Ang 1-7.55,61,62 De igual modo, se ha sugerido que la Ang II promueve la aterosclerosis, ya que modula los efectos de la lipoprotena de baja densidad oxidada (LDLox) sobre la funcin de las CE; ya que se ha demostrado
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en las CE que la Ang II por medio de los receptores AT1 estimula la captacin de LDLox, incrementa la produccin de ERO, la apoptosis, y promueve el incremento de la expresin de receptores a LDLox parecido a lectina (LOX-1), el cual es un receptor endotelial para la LDLox que media la respuesta inducida por la LDLox; por lo que la activacin de esta va, estimula la produccin de ERO y MAPK. Asimismo, la LDLox incrementa la expresin de receptores AT1. Por otra parte, se ha observado que la Ang II incrementa la expresin del inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1, del factor de crecimiento vascular endotelial, activa el factor nuclear kappa beta (NF-B), este ltimo induce la produccin de molculas de adhesin celular y citoquinas, las cuales juegan un papel muy importante en la progresin y desarrollo de la aterosclerosis.54,63,64

cientes con diabetes;69,70 estas mejoras parecen ser resultado de un efecto protector sobre el msculo esqueltico y los islotes pancreticos; y adems del incremento en la sensibilidad de la insulina, asociado con una disminucin del tamao de los adipocitos.66 Por lo tanto, la Ang II est involucrada en patologas como hipertensin, aterosclerosis, insuficiencia cardaca, resistencia a la insulina, y la enfermedad crnica renal; ya que la Ang II a nivel de las clulas endoteliales y las clulas cardacas es capaz de promover un conjunto de eventos como la produccin de especies reactivas de oxgeno, inflamacin, activacin plaquetaria, vasoreactividad alterada, migracin, crecimiento, fibrosis e hipertrofia de las clulas cardacas. La mejoria clnica despus del tratamiento con iECA y ARA II confirman y reafirman la importancia de la Ang II en la patognesis de estas enfermedades.51,71,72

Angiotensina II y resistencia a la insulina En cuanto a la resistencia a la Insulina, la Ang II puede causar resistencia a la insulina, ya que la infusin de Ang II ha demostrado inducir resistencia a la esta hormona glucoreguladora, mientras que el bloqueo del SRA mejora la sensibilidad a la insulina.65 El mecanismo por el cual la Ang II causa resistencia a la insulina, es por modulacin de la accin de la insulina, inhibiendo la va del fosfatidil inositol y estimulando la va de las MAPK,66,67 lo cual conduce a una disminucin del transporte de glucosa, menor estimulacin de la ONse, estimulacin del crecimiento celular, incremento en la expresin de la protena quimioatrayente de monocitos tipo 1, molcula de adhesin intracelular tipo 1.66 Por otra parte, en la Diabetes mellitus, se ha observado que el SRA renal est activado, encontrando elevados niveles de Ang II tisular, lo cual puede desencadenar la nefropata diabtica, una de las principales causas de enfermedad renal terminal; por su parte, el bloqueo del SRA podra reducir los niveles tisulares de Ang II con efectos beneficiosos sobre la funcin cardiovascular y renal.68 La asociacin de la diabetes mellitus con la hipertensin, retinopata, nefropata, y enfermedad cardiovascular tiene implicado el SRA en la iniciacin y progresin de estos desrdenes; esto ha sido demostrado en diferentes estudios clnicos en los que la inhibicin del SRA ha demostrado disminuir la incidencia de complicaciones vasculares en pa627

Conclusiones

l SRA clsicamente ha sido considerado como un sistema endocrino cuyo metabolito activo, la Ang II es producida por una cascada de reacciones enzimticas de hidrlisis del angiotensingeno de origen heptico. La renina hidroliza al angiotensingeno para formar Ang I, que por accin de la ECA, es transformado a Ang II. Este sistema ha experimentado substanciales cambios conceptuales; ya que el SRA no slo se lo considera como un regulador del balance hidro electroltico del organismo; sino que desempea un papel fundamental en muchas situaciones fisiolgicas y est involucrada en cambios patolgicos cardiovasculares y renales. La Ang II ejerce variados efectos, algunos de ellos parecidos a las citoquinas, a travs del receptor AT1, estimulando varias vas de sealizacin, activando varios receptores de factores de crecimiento, promoviendo la formacin de ERO y otras respuestas proinflamatorias. Asimismo, la Ang II a travs de los receptores AT1 es capaz de modular las acciones de la insulina, y en este sentido la Ang II puede activar la va de las MAPK conllevando un incremento en la fosforilacin de sustrato de insulina tipo 1, disminuyendo la actividad de la PI3K, llevando a la disfuncin endotelial, la cual es mejorada con la administracin de bloqueantes del receptor AT1.
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Adems, la activacin del receptor AT1 estimula la produccin de ERO, incrementa la expresin de molculas de adhesin celular, endotelina y el inhibidor del activador del plasmingeno -1; por lo que existen mltiples mecanismos por los cuales el SRA contribuye a la resistencia a la insulina y a la disfuncin endotelial. Asimismo, es importante tener en cuenta que el bloqueo del SRA puede ser abordado de dos maneras, inhibiendo la formacin de Ang II, mediante el uso de iECA, o inhibiendo las acciones de la misma, mediante el uso de agentes ARA II (especficamente bloqueantes del receptor AT1). En este sentido el empleo de estos agentes farmacolgicos ha demostrado tener efectos beneficiosos en diferentes complicaciones cardiovasculares y renales, por lo que se demuestra el papel que tiene la Ang II en estas patologas.

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