INTRODUCCIN En los ltimos aos, al producirse un aumento en la esperanza de vida y en la poblacin mundial mayor de 60 aos, han tenido lugar

una serie de cambios que han modificado el problema de la atencin sociosanitaria a los ancianos. Dentro del grupo de las enfermedades de la vejez, merecen especial atencin las demencias, tanto por su alta prevalencia como por el grado de discapacidad que determinan en el paciente y las necesidades y problemas sociofamiliares que generan, con costos elevadsimos. Desde que en 1907, Alois Alzheimer describi en un paciente con demencia de comienzo insidioso, la presencia de depsitos amiloides y los haces neurofibrilares, se discute su papel en la patogenia de la enfermedad, Son causa o consecuencia?. El alzheimer es una demencia progresiva que tiene el dficit de memoria como uno de sus sntomas ms tempranos y pronunciados. Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando. A la luz de los conocimientos actuales, se puede decir que es una enfermedad compleja, donde intervienen varios factores relacionados entre si como son las mutaciones genticas, los genes de susceptibilidad y las influencias ambientales aspectos que se tratarn en la presente revisin bibliogrfica

Enfermedad de Alzheimer Consideraciones Generales La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa ms comn de demencia en pases del mundo occidental. Alrededor de 10% de todas las personas de 70 aos o ms muestran amnesia notable y en ms de la mitad de los casos, tal deficiencia es causada por AD. Sin embargo, la enfermedad puede aparecer en cualquier decenio de la vida adulta. Se ha calculado que en EstadosUnidos el coste anual por cuidar a un solo paciente con AD en etapa avanzada de su trastorno es de unos 50000 dlares. La enfermedad tambin impone una gran carga emocional a los parientes y cuidadores. La AD muy a menudo comienza con la prdida sutil de la memoria, seguida de demencia de evolucin lenta, que dura varios aos. En lo que toca al cuadro patolgico, se advierte atrofia difusa de la corteza cerebral con agrandamiento secundario del sistema ventricular enceflico. En el estudio microscpico se advierten placas neurticas que contienen amiloide A, maraas de neurofibrillas (neurofibrillary tangles, NFT) que captan la plata en el citoplasma de neuronas, y acumulacin del amiloide A en paredes de arterias cerebrales. La identificacin de cuatro genes de susceptibilidad diferentes ha sentado las bases para que mejoren rpidamente los conocimientos de las bases biolgicas de enfermedad de Alzheimer. Manifestaciones clnicas Los cambios cognitivos en AD tienden a seguir un perfil caracterstico que comienza con deficiencias de la memoria y que termina por incluir dficit del lenguaje y visuoespaciales. Sin embargo, en alrededor de 20% de los individuos con AD, el cuadro inicial incluye manifestaciones que no caen dentro de la memoria, como sera seleccionar vocablos, y dificultades de organizacin o para usar redes electrnicas. En las etapas iniciales de la enfermedad es posible que no se identifique la prdida de la memoria o puede atribuirse a desmemoria o distraccin benigna. Una vez que las amnesias comienzan a afectar las actividades diarias o llegan a menos de 1.5 desviaciones estndar en relacin con lo normal en las pruebas estandarizadas de memoria, se define a la enfermedad como deficiencia cognitiva leve (MCI). Lentamente los problemas cognitivos comienzan a interferir en las actividades de la vida diaria, como tener un control perfectamente preciso de las finanzas, cumplir instrucciones en el trabajo, conducir vehculos de motor, ir de compras y hacer tareas domsticas. Algunos individuos no s percatan de tales e dificultades (anosognosia), en tanto que otros tienen notable introspeccin. El cambio de entorno puede desconcertar a la persona y ella perderse en caminatas o mientras conduce un automvil. En las etapas intermedias de AD, el individuo no puede trabajar, se pierde y confunde fcilmente, y necesita supervisin diaria. Como aspecto sorprendente, no se pierden algunos aspectos de socializacin, el comportamiento corriente ni la conversacin superficial. El idioma sufre alteraciones; en primer lugar el nombre de las cosas, despus la comprensin y por ltimo la fluidez verbal. En algunos individuos, la afasia es un signo temprano y notable. Las dificultades para seleccionar vocablos y las circunlocuciones pudieran constituir un problema incuso si l estudios formales demuestran que la asignacin de nombres y aspectos fluidos estn intactos. La apraxia emerge y la persona tiene dificultad para realizar tareas motoras seriadas. Los dficit visuoespaciales comienzan a interferir en la colocacin de ropas personales, comer, resolver

acertijos simples y copiar figuras geomtricas. La persona quiz no pueda realizar clculos sencillos o incluso "dar la hora". En las etapas tardas de la enfermedad algunas personas todava caminan, pero vagan sin rumb o fijo. Se advierte prdida del juicio, de la capacidad de razonamiento y cognitivas. Son frecuentes los delirios organizados, de tipo sencillo, que abarcan los de robo, infidelidad o identificacin errnea. Alrededor de 10% de los individuos con AD terminan por mostrar el sndrome de Capgras y creen que su cuidador ha sido cambiado por un impostor. A diferencia de la DLB, en que el sndrome mencionado es una manifestacin temprana, en la enfermedad de Alzheimer el sndrome emerge en etapa ulterior del trastorno. La prdida de inhibiciones y la agresin pueden alternar con etapas de pasividad y retraimiento. Fcilmente se perturban los patrones de sueo y vigilia, y el vagabundeo nocturno se torna una situacin difcil para los miembros de la familia. Algunos individuos muestran una marcha festinante, en que la rigidez muscular generalizada se acompaa de lentitud y torpeza de movimientos. El aspecto de los pacientes suele sugerir mal de Parkinson, pero rara vez tienen temblor. En la etapa final de AD la persona se torna rgida, muda, incontinente e invlida en la cama. Puede necesitar auxilio incluso en tareas muy sencillas como comer, vestirse y la limpieza de sus esfnteres despus de defecar y orinar. Puede mostrar hiperactividad de reflejos tendinosos. A veces se observa espontneamente movimientos mioclnicos (contracciones repentinas y breves de diversos msculos de todo el cuerpo) o en reaccin a estimulacin fsica o auditiva. El mioclono plantea la posibilidad de una prionopata , pero la evolucin de la AD es mucho ms larga. Tambin pueden observarse convulsiones generalizadas. A menudo la persona fallece por malnutricin, infecciones secundarias, mbolos pulmonares o una cardiopata. La duracin tpica de AD es de ocho a 10 aos, pero puede evolucionar en un lapso de uno a 25 aos. Por razones desconocidas, algunas personas con AD tienen un deterioro constante en sus funciones, en tanto que otras tienen etapas de estabilidad duraderas sin deterioro grave. Etapas de la Enfermedad de Alzheimer Estadio 0: Caracterizado por independencia en el trabajo, compras, finanzas y actividad social. Estadio 1: Aparicin de negligencia moderada y dificultades para encontrar palabras adems de: prdida de objetos, olvido de nombres de familiares, frecuenci del fenmeno a "tenerlo en la punta de la lengua" y prdida de la percepcin espacial expresada en no saber volver a casa. Estadio 2: Frecuentes y severas quejas de prdida de memoria y lenguaje, incapacidad de funcionar independientemente fuera del hogar. Comienzan a requerir asistencia para higiene, vestirse y alimentacin. Estadio 3: Dejan de reconocer a su pareja, hijos e incluso su propio reflejo en el espejo. Comienzan a sufrir de mutismo o balbuceo incoherente. Presentan alucinaciones, delirios y conductas excntricas tales como almacenar de todo. Tambin comienzan a darse convulsiones, incontinencia y reflejos infantiles.

Diagnstico En los comienzos de la enfermedad habr que descartar otras causas de demencia. Los estudios neuroimagenolgicos no sealan un perfil especfico y nico de AD y pueden ser normales sus resultados en los comienzos de la enfermedad. Al evolucionar la AD, se advierte atrofia cortical difusa y las radiografas de MRI indican atrofia del hipocampo. Los estudios de imag enologa funcional en AD indican hipoperfusin o hipometabolismoen la corteza temporoparietal posterior. El EEG es normal o presenta una lentificacin inespecfica. Son normales tambin los datos del estudio corriente de lquido cefalorraqudeo. El deterioro progresivo y lento en la memoria y la orientacin, los resultados normales de estudios de laboratorio y las imgenes de MR o CT que indican slo atrofia di usa o con predominio f posterior de corteza e hipocampo, sugieren fuertemente AD. El diagnstico clnico de la enfermedad que se plantea despus de la evaluacin cuidadosa se confirma en la necrop en sia casi 90% de las veces, y los casos mal diagnosticados suelen incluir alguno de los dems trastornos demenciales. Aspectos epidemiolgicos Los principales factores de riesgo de que surja AD son la ancianidad y el antecedente familiar positivo. La frecuencia de la enfermedad aumenta con cada decenio de la vida adulta y llega a 20 a 40% de la poblacin a los 85 aos de vida. El antecedente familiar positivo de demencia sugiere una causa gentica de AD. Ser mujer tambin puede constituir un factor de riesgo independiente de la mayor longevidad de las mujeres. Algunas personas con AD tienen el antecedente de un traumatismo craneoenceflico con concusin, que al parecer constituye un factor relativamente pequeo de riesgo. La AD es ms o menos comn en grupos con un nivel acadmico menor, pero la enseanza incluye la capacidad de resolver pruebas y se advierte que la AD afecta a personas de todos los niveles intelectuales. En un estudio se observ que la capacidad de expresar lenguaje escrito complejo en los comienzos de la vida adulta guardaba relacin con un menor peligro de AD. Se ha achacado a innumerables factores ambientales que incluyen contaminacin por aluminio, mercurio y virus, ser causas de AD, pero no se ha demostrado que intervengan de manera significativa. Los datos de algunas investigaciones sugieren que el uso de antiinflamatorios no esteroideos se acompaa de un menor peligro de AD, propuesta que no ha sido confirmada en grandes estudios prospectivos. Al parecer las enfermedades vasculares no constituyen causa directa de AD, pero la angiopata amiloide puede culminar en infartos o hemorragias por isquemia. Se ha estudiado como posibles factores de riesgo de AD el incremento de los niveles de homocistena y colesterol, la hipertensin y el ejercicio insuficiente. Aspectos patolgicos Las alteraciones histopatolgicas ms intensas por lo comn aparecen en el hipocampo, la corteza temporal y el ncleo basal de Meynert (septum lateral). Los signos microscpicos ms importantes son placas "seniles" neurticas y NFT. Las lesiones mencionadas se acumulan en corto nmero en el envejecimiento normal del encfalo, pero aparecen en cantidades excesivas en AD. Las placas neurticas contienen un "centro" que incluye amiloide A , proteoglucanos, Apo 4,

antiquimiotripsina 1 y otras protenas. El amiloide A es una protena de 39 a 42 aminocidos que se obtiene por procedimientos proteolticos de una protena transmem brana mayor, que es la protena precursora de amiloide (amyloid precursor protein, APP), que posee actividad neurotrfica y neuroprotectora. Se desconoce la funcin normal del amiloide A . Las fibrillas de amiloide soluble pudieran constituir el elemento patolgico inicial en AD, que culmina en la formacin de placas neurticas. El centro de la placa est rodeado de restos de neuronas en degeneracin, microglia y macrfagos. La acumulacin de amiloide A en arteriolas cerebrales, llamada angiopata por amiloide puede ocasionar hemorragias en lbulos cerebrales. La NFT est formada de neurofilamentos "prensados" que captan sales de plata, en el citoplasma neuronal, y que representan la protena tau fosforilada anormalmente y que asume la forma de filamentos helicoidales en pares, en la microscopia electrnica. Tau es una protena de microtbulos que puede actuar en el ensamblado y estabilizacin de los microtbulos que portan los organelos celulares, glucoprotenas y otros materiales importantes a travs de la neurona. La variante hiperfosforilada de tau impide su unin a los microtbulos. La AD tambin se acompaa de menores niveles de algunas protenas y neurotransmisores en la corteza cerebral, en particular acetilcolina, su acetiltransferasa de colina (enzima sinttica) y los receptores colinrgicos nicotnicos. La disminucin del nivel de acetilcolina puede ser consecuencia de la degradacin de neuronas colinrgicas en el ncleo basal de Meynert que establece proyecciones a muchas reas de la corteza. Se observa tambin disminucin de los niveles de noradrenalina en ncleos del tronco enceflico, como el locus coeruleus. Consideraciones Genticas Se ha descubierto que algunos genes intervienen de manera importante en la patogenia de algunos casos de AD, cuando menos. El primero en ser identificado fue el gen APP en el cromosoma 21. Las mutaciones puntuales en tal gen producen AD dominante autosmica de comienzo temprano. La APP es una protena transmembrana que ms tarde es cambiada a unidades de menor tamao que incluyen el amiloide A que se deposita en las placas neurticas. El pptido A por lo comn es producto de la degradacin de la APP por las secretasas beta y gamma. Slo se han identificado unas cuantas familias con mutaciones de APP que producen AD. Sin embargo, los adultos con trisoma 21 (sndrome de Down) que viven despus de los 40 aos siempre terminan por mostrar demencia progresiva sobreaadida a su retardo p squico "original" y acompaada de los tpicos cambios neuropatolgicos de AD. Es probable que la "dosis adicional" del gen APP en el cromosoma 21 sea el elemento desencadenante de AD en personas adultas con sndrome de Down, y origina amiloide cerebral en cantidad excesiva. La investigacin de grandes familias con AD multigeneracional permiti identificar dos genes de AD adicionales llamados las presenilinas. Presenilina-1 (PS-1) est en el cromosoma 14 y codifica una protena llamada S182. Las mutaciones en dicho gen originan AD de comienzo temprano (comienza antes de los 60 aos y a menudo antes de los 50) transmitida por un mecanismo autosmico dominante y fuertemente penetrante. En el gen PS-1 se han identificado ms de 50 mutaciones en las familias, con una gran heterogeneidad de races tnicas. Presenilina-2 (PS-2) est en el cromosoma 1 y codifica una protena llamada STM2. Los dos genes (PS y PS-2) son -1 muy homlogos y codifican protenas similares, que en el comienzo al parecer tenan siete

dominios transmembrana (de lo cual se acu la sigla STM [seven transmembrane domains]), pero estudios ulteriores han sugerido que los dominios son ocho y una novena regin submembrana. S182 y STM2 son protenas neuronales citoplsmicas expresadas ampliamente en todo el sistema nervioso. Muestran homologa con una protena de "citodestinacin", sel 12, que aparece en el nematodo Coenorhabditis elegans. Las personas con mutaciones en dichos genes muestran mayores niveles plasmticos del amiloide A 42, y ello sugiere un vnculo posible entre las presenilinas y APP. Hay datos de que PS-1 interviene en la degradacin de la APP desde el sitio de la secretasa gamma y tal funcin puede ser alterada por mutaciones en uno y otro genes (PS-1 o PS-2). Hasta la fecha se ha probado que las mutaciones en PS-1 son la causa ms frecuente de AD familiar de comienzo temprano y abarca 40 a 70% de este sndrome relativamente raro. Las mutaciones en PS-1 tienden a producir AD con una edad de comienzo ms temprano (media, 45 aos) y evolucin ms rpida y breve (duracin media, seis a siete aos), que la enfermedad causada por mutaciones en PS-2 (media de comienzo, 53 aos; duracin 11 aos). En algunos portadores de mutaciones de PS-2 poco comunes, su demencia comienza despus de los 70 aos. Las mutaciones en las presenilinas rara vez intervienen en los casos espordicos ms comunes de AD de comienzo tardo que se observan en la poblacin general. En la actualidad es posible a nivel de investigacin estudiar el DNA de estas mutaciones poco frecuentes, de tal manera que se cuenta ya en el comercio con medios para el anlisis mutacional de PS Es factible que el -1. resultado de tal prueba sea positivo slo en los casos familiares de comienzo temprano de AD. Cualquier estudio de individuos asintomticos "de riesgo" se har solamente en el marco del consejo gentico formal. Un descubrimiento de gran importancia ha sido que el gen de Apo psilon en el cromosoma 19 interviene en la patogenia de las formas familiar de comienzo tardo y espordica de AD. El gen en cuestin interviene en el transporte de colesterol (cap. 335) y posee tres alelos, llamados 2, 3 y 4. El alelo Apo 4 guarda un vnculo muy intenso con AD en la poblacin general, que incluye los casos familiares espordicos y de comienzo tardo. Poseen cuando menos un alelo 4, 40 a 65% de los pacientes con AD, en comparacin con 24 a 30% de personas bla ncas sin demencia. Sin embargo, muchos pacientes con AD no tienen el alelo 4 y algunas personas que lo tienen quiz nunca muestren la enfermedad. Sin embargo, se advierte que el alelo Apo 4, especialmente en el estado homocigoto 4/4, constituye un factor importante de riesgo de que surja AD. Al parecer acta como un modificador de la edad de comienzo (que depende de la dosis) y el comienzo ms temprano se ha vinculado con el estado homocigoto 4/4. Apo psilon pudiera intervenir en la eliminacin del amiloide; la eliminacin es muy poco eficiente en el caso de Apo 4. Apo psilon aparece en las placas de amiloide neurticas de AD y pudiera intervenir en la formacin de NFT, porque se liga a tau. Apo 4 disminuye la proliferacin neurtica en cultivos de neuronas del ganglio de la raz dorsal, lo cual quiz denote una actividad nociva en la respuesta del encfalo a lesiones. Por medio de PET se ha observado que algunos heterocigotos y homocigotos 4 con funciones cognitivas normales muestran disminucin del metabolismo de la corteza enceflica y ello sugiere posibles anormalidades presintomticas compatibles con las etapas ms tempranas de AD. Por ltimo, hay datos que sugieren que el alelo 2 pudiera tener funcin "protectora". Los mtodos de estudio de Apo psilon no estn indicados para servir como procedimientos predictivos de AD en personas normales. En individuos demente que cumplen s con los criterios clnicos de AD, detectar el alelo 4 mejora la fiabilidad del diagn stico; sin embargo, si no se le detecta ello no descarta la presencia de AD. Adems, en todo sujeto con

demencia, incluidos los que tienen el alelo 4, se necesita buscar causas reversi les de su b deficiencia cognitiva. El alelo 4 no se vincula con FTD, DLB o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Es posible que en la enfermedad de Alzheimer intervengan ms genes. Se han descrito genes que pudieran tener tal actividad, en los cromosomas 12 (macroglobulina alfa2) y 10. Tratamiento La enfermedad de Alzheimer no es curable y por ello no existe algn frmaco totalmente eficaz. Se ha centrado la atencin en el uso juicioso de inhibidores de colinesterasa; en el tratamiento sintomtico de problemas conductuales, y en general, una relacin de gran confianza (rapport) con el paciente, parientes y otros cuidadores. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) aprob el uso de tacrina (tetrahidroaminoacridina), donepezilo, rivastigmina y galantamina para tratar la AD. Se supone que actan farmacolgicamente al inhibir la colinesterasa, y como consecuencia, aumentan los niveles cerebrales de acetilcolina. Estudios comparativos indican que los inhibidores de colinesterasa mejoran las puntuaciones y el funcionamiento de los enfermos (emitidas por los cuidadores) y disminuyen la rapidez de deterioro en las valoraciones cognitivas en perodos incluso de tres aos. El individuo promedio que recibe un compuesto anticolinestersico conserva la puntuacin MMSE a los 12 meses, en tanto que en el caso de los sujetos que recibieron placebo en el mismo lapso hubo una disminucin de dos a tres puntos. Sin embargo, los compuestos en cuestin apenas tienen unaeficacia pequea, y en las etapas finales de la enfermedad su beneficio es pequeo o nulo. La tacrina es cara y puede tener efectos txicos en el hgado, y por ello rara vez se la emplea. El donepezilo no tiene tales efectos txicos y se puede administrar una vez al da (5 a 10 mg), lo cual constituye una ventaja respecto a los dems inhibidores de la colinesterasa. Un estudio de pacientes con AD en estadios intermedios de la enfermedad mostr una reduccin de la progresin tras un perodo de 28 semanas en aquellos tratados con memantina (20 mg/d), un antagonista del receptor NMDA. Como la memantina es bien tolerada, tiene relativamente pocos efectos secundarios y parece ser inocua cuando se toma en combinacin con inhibidores de la colinesterasa, es una opcin razonable en pacientes con AD. Sin embargo, el beneficio esperado es slo modesto. En un estudio prospectivo por observacin el uso de la terapia de reemplazo de estrgeno al parecer protegi (alrededor de 50%) de la aparicin de AD en mujeres. Los datos al parecer confirmaron los resultados de otros dos e studios ms tempranos con testigos y casos. Sin embargo, en otra investigacin prospectiva en que los testigos recibieron placebo, en que se valor la combinacin de estrgeno -progesterona en posmenopusicas asintomticas, al parecer aument la prevalencia de demencia. Los datos atemperaron profundamente el entusiasmo por las hormonoterapias para evitar la demencia. Como aspecto adicional, en el caso de AD establecida no se detect beneficio alguno con los estrgenos. En personas con AD moderadamente avanzada, en una investigacin prospectiva con los antioxidantes selegilina, tocoferol alfa (vitamina E), o ambos, se observ que se retras el internamiento de los ancianos en asilos, y la evolucin hasta la muerte. La vitamina E tiene menos posibilidades de generar efectos txicos que la selegilina y es un producto barato; por tales razones, en muchos pacientes de AD las dosis usadas en el estudio fueron de 1 000 UI dos veces al da. Sin embargo, es posible que los efectos beneficiosos de la vitamina E sean mag ros. En una investigacin comparativa de un extracto de Ginkgo biloba se identific moderada mejora en la funcin cognitiva de personas con AD y demencia de origen vascular. Los datos deben ser

confirmados antes de que se considere que Ginkgo biloba es un tratamiento eficaz contra la demencia, porque hubo un ndice grande de "desercin" de participantes y no hubo mejora en la escala de valoracin del juicio (apreciacin subjetiva) elaborada por el clnico. Ha despertado enorme entusiasmo una estrategia que se basa en la vacunacin contra la protena A . El procedimiento mencionado fue muy eficaz en los modelos de AD en ratones; hubo, desaparicin precisa de los depsitos de amiloide y se detuvo el deterioro de la esfera cognitiva. El mecanismo al parecer entraa la generacin de anticuerpos contra A que cruzan la barrera hematoenceflica y eliminan las placas neurticas. Por desgracia, en los humanos esta investigacin ocasion en algunas personas vacunadas meningoencefalitis fatal. Estn en fase de estudio las,modificaciones de la vacuna. Algunos estudios retrospectivos han sugerido que los antiinflamatorios no esteroideos y las estatinas (inhibidores de la reductasa de HMG-CoA) pueden proteger de la demencia. Estn enmarcha estudios prospectivos comparativos. Tambin estn en fase de evolucin otros estudios del,mismo tipo, diseados para disminuir los niveles sricos de homocistena, basados en datos epidemiolgicos que revelaron el vnculo entre los mayores niveles de dicho aminocido y la evolucin de la demencia. La depresin leve o moderada que es frecuente en las primeras etapas de la AD puede mejorar con los antidepresivos o los inhibidores de colinesterasa. Se usan frecuentemente los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) por sus efectos anticolinrgicos adversos de menor grado. Las convulsiones generalizadas deben tratarse con un anticonvulsivo apropiado como la fenilhidantona o la carbamazepina.

Referencias Bibliogrficas 1. Braunwald, E., Fauci, A., Hauser, S., Jameson, L., Kasper, D., Longo, D., Loscalzo, J. : Transtornos neurolgicos , Harrison, Principios de Medicina Interna, 17ed., McGraw Hill Interamericana, 2009; 2536-2548. 2. Roca Goderich, Reinaldo.: Sindrome Demencial , Temas de Medicina Interna, 4ed., Editorial Ciencias Mdicas, 2008, 545-554. 3. Farreras, P., Rozman, C., : Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas , Medicina Interna, 16ed., Elseiver Espaa, S.L., 2009, 1497-1500.