ACTUALIZACIN

Ascitis y sndrome hepatorrenal en la cirrosis heptica

R. Gonzlez-Alonso, L. Crespo, X. Garca-Aguilera y A. Albillos Martnez
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Universidad de Alcal. Madrid. CiberEHD. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE Evaluacin de la ascitis. Se debe realizar paracentesis diagnstica en la ascitis de reciente comienzo, en los pacientes con cirrosis que precisan de ingreso, y en los que presentan clnica infecciosa y/o deterioro de la funcin heptica o renal sin causa objetivable El anlisis inicial de la ascitis debe incluir recuento celular, cultivo y gradiente de albmina seroasctico. Tratamiento de la ascitis no complicada. No se recomienda reposo en cama Restriccin de sal en la dieta a 5,2 g/da El frmaco inicial es la espironolactona a dosis de 100 mg/da, que se puede incrementar hasta 400 mg/da Si existen edemas o no respuesta a espironolactona se aadir furosemida a dosis de 40 mg/da hasta un mximo de 160 mg/da Si existe ascitis tensa se realizar una paracentesis evacuadora total con reposicin de albmina y se instaurar tratamiento diurtico. Tratamiento de la ascitis refractaria. Se considera ascitis refractaria aquella resistente a diurticos o la ascitis intratable con diurticos por la aparicin de efectos adversos Su tratamiento inicial son las paracentesis evacuadoras repetidas y la mxima dosis de diurticos tolerada Como alternativa se puede realizar una derivacin percutnea portosistmica intraheptica, especialmente indicada cuando se precisan ms de tres paracentesis/mes, existe hidrotrax heptico o ascitis tabicada Se debe considerar el trasplante heptico en toda cirrosis con ascitis, especialmente en caso de ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontnea y sndrome hepatorrenal En el tratamiento de la hiponatremia se aconseja restringir la ingesta de agua y suspender los diurticos si el sodio srico es inferior a 126 mmol/l, y si es inferior a 121mmol/l, adems expandir el volumen plasmtico. Sndrome hepatorrenal. El sndrome hepatorrenal es el desarrollo de fallo renal funcional en pacientes con insuficiencia heptica avanzada e hipertensin portal, en ausencia de otras causas de fracaso renal. Puede ser espontneo o secundario a un evento precipitante, como una peritonitis bacteriana espontnea El tratamiento de eleccin es terlipresina y albmina, y como alternativa una derivacin percutnea portosistmica intraheptica.

Introduccin
La ascitis es la complicacin ms frecuente de los enfermos con cirrosis e hipertensin portal, de forma que un 50% de enfermos con cirrosis compensada la desarrollar a lo largo de 10 aos de seguimiento1. La acumulacin de lquido en la cavidad abdominal es un marcador pronstico en los pacientes con cirrosis, y se asocia a un 50% de mortalidad a los dos aos. La causa ms frecuente de ascitis es la cirrosis heptica (75-85%); el resto de causas son debidas a enfermedades malignas (10%), insuficiencia cardiaca (3%), tuberculosis (2%), pancreatitis (1%) y otras enfermedades ms infrecuentes2.

Fisiopatologa de la formacin de ascitis, la hiponatremia dilucional y el sndrome hepatorrenal en la cirrosis

A nivel local existen dos mecanismos patognicos principales involucrados en el desarrollo de ascitis en la cirrosis: el incremento de la presin hidrosttica en los sinusoides hepticos, que retrgradamente aumenta la presin en los capilares esplcnicos, y la marcada vasodilatacin arterial esplcnica, que se asocia invariablemente a la hipertensin portal sinusoidal. La principal consecuencia de estos cambios es un incremento en el escape de lquido desde los sinusoides hepticos y capilares esplcnicos hacia el espacio intersticial. Inicialmente, este lquido es neutralizado por un aumento de su retorno hacia el sistema linftico. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, el escape de lquido supera el retorno linftico, conduciendo al trasvase del mismo a la cavidad peritoneal. Una vez formada, la ascitis es reabsorbida a travs de estomas microscpicos localizados en la superficie peritoneal del diafragma que comunican directamente la cavidad abdominal con los vasos linfticos supradiafragmticos. El desarrollo de ascitis clni702
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camente significativa ocurre cuando la formacin de ascitis es mayor Hipertensin portal que su reabsorcin a travs de los sistemas linfticos diafragmticos. Adems de estos factores locaVasodilatacin esplcnica les, existen otros mecanismos sistmicos necesarios para la formacin Aumento del flujo en la Disminucin del volumen de ascitis. La marcada vasodilatacin microcirculacin esplcnica arterial efectivo arterial esplcnica de los pacientes con cirrosis e hipertensin portal Aumento de la presin y Hipotensin arterial avanzada conduce a un estado de permeabilidad capilar hipotensin arterial3. Dos mecanisActivacin de sistemas vasoactivos mos compensatorios van a intentar La formacin de linfa endgenos (ARP, SNS, ADH) excede su retorno mantener estable la presin arterial. El primero de ellos, y con ms Retencin renal Alteracin de la Vasoconstriccin relevancia en las fases iniciales de la de sodio y agua excrecin de renal agua libre cirrosis, es un incremento del gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca, estaSndrome Hiponatremia hepatorrenal Ascitis do conocido como circulacin hidilucional perdinmica. Pero a medida que progresa la enfermedad y aumenta la hipertensin portal y, en conseFig 1. Fisiopatologa de la formacin de ascitis, la hiponatremia dilucional y el sndrome hepatorrenal en la cirrosis. ADH: hormona antidiurtica; ARP: actividad de renina plasmtica; SNS: sistema nervioso simptico. cuencia, la vasodilatacin esplcnica, el gasto y la frecuencia cardiaca no se incrementan como les correspondera para el grado de desEvaluacin de la ascitis censo de la resistencia vascular sistmica. La presin arterial es compensada entonces por una intensa y persistente estimulacin de los sistemas vasoactivos endgenos (sistema renina-anEl diagnstico de ascitis se establece a travs de la exploragiotensina, sistema nervioso simptico y hormona antidiurcin fsica, de las pruebas de imagen, fundamentalmente ecotica [ADH]). Estos sistemas no son capaces de revertir la grafa abdominal, y del anlisis de la composicin del lquido vasodilatacin arterial esplcnica, probablemente debido a asctico. una liberacin local de xido ntrico y otras sustancias vasodilatadoras en el rea esplcnica, pero s aumentan la presin arterial como consecuencia de la vasoconstriccin inducida Evaluacin general en otros territorios de la circulacin sistmica (riones, cerebro, msculo y piel). Las arterias renales son muy sensibles Aunque la causa ms frecuente de ascitis es la cirrosis, es imal efecto vasoconstrictor de la angiotensina, la noradrenalina portante excluir otras causas a travs de la historia clnica. La y la vasopresina, y la accin de estos vasoconstrictores es existencia de ascitis puede detectarse a travs de la exploracontrarrestada por el aumento de vasodilatadores intrarrenacin fsica, por la existencia de matidez cambiante cuando la les, como las prostaglandinas. Con la progresin de la enfercantidad de lquido en la cavidad peritoneal es superior a medad este mecanismo protector es superado, lo que se tra1.500 ml. Idealmente el enfermo debe ser evaluado en ausenduce en una marcada vasoconstriccin renal y una reduccin cia de tratamiento diurtico, y hay que recoger informacin de la perfusin y filtrado glomerular renales. La disminucin acerca de la funcin heptica (bilirrubina, albmina y actividel filtrado glomerular conduce a una mayor retencin de dad de protrombina o ratio internacional normalizada sodio y agua en el tbulo proximal con disminucin del so[INR]), la funcin renal (creatinina srica, BUN o urea, sodio que alcanza la nefrona distal, lo que va a condicionar en dio srico y urinario) y el grado de la alteracin circulatoria primer trmino el desarrollo de ascitis refractaria. La expre(determinacin de la presin arterial). En la evaluacin de la sin clnica de la vasoconstriccin renal extrema es el snascitis, la ecografa es una tcnica sensible y detecta cantidadrome hepatorrenal (SHR)4. des tan pequeas como 100 ml, y nos informa sobre la apariencia del hgado, pncreas y ganglios linfticos, adems de El otro mecanismo central implicado en la formacin de otros datos de hipertensin portal, como la esplenomegalia. ascitis es el incremento en la reabsorcin de sodio y agua a nivel de los tbulos renales, estimulada por el sistema renina-angiotensina y el sistema nervioso simptico. La ascitis no se desarrolla en la cirrosis si no existe retencin de lquido. El aumento en Estudio del lquido asctico la secrecin de ADH reduce la habilidad renal para excretar agua libre y esto contribuye a la retencin de fluido, y es el El anlisis del lquido asctico extrado con paracentesis abmecanismo principal de la hiponatremia dilucional en la cidominal es el mtodo ms rpido y coste-efectivo para el rrosis5 (fig. 1). diagnstico de la causa de la ascitis. Est indicado en la ascitis
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de reciente comienzo, en los enfermos con cirrosis que precisan de ingreso hospitalario, especialmente si presentan hemorragia digestiva alta, y en enfermos hospitalizados que presentan clnica infecciosa local o sistmica y/o deterioro de la funcin heptica o renal sin causa objetivable6. La paracentesis es un procedimiento sencillo que debe hacerse en condiciones de esterilidad. A pesar de que el 70% de los pacientes con ascitis tienen alteraciones de la coagulacin, slo en un 1% de ellos se desarrolla un hematoma de pared, por lo que no est indicada la infusin de plaquetas o plasma de manera profilctica. Complicaciones graves como hemoperitoneo o la puncin de un asa intestinal son excepcionales (inferior a 1/1.000 paracentesis). La nica contraindicacin de esta tcnica es la existencia de datos clnicos de fibrinolisis o de coagulacin intravascular diseminada, lo cual ocurre en menos del 1 de los procedimientos7. El estudio del lquido asctico incluye la determinacin de la concentracin total de protenas y de albmina, el recuento celular y el cultivo. La determinacin de albmina debe hacerse simultneamente en sangre, ya que cuando la diferencia entre ambas (gradiente de albmina seroasctico [GASA]) es superior o igual a 1,1 g/dl indica que la ascitis es debida a hipertensin portal con un 97% de sensibilidad8,9. Otras causas por las que este gradiente es superior a 1,1 g/dl son la insuficiencia cardiaca y el sndrome nefrtico. La concentracin de protenas es de utilidad pronstica ya que un valor inferior a 1,5 g/dl implica un riesgo ms elevado de desarrollo de peritonitis bacteriana espontnea (PBE). El recuento celular y el cultivo en el lquido asctico permiten descartar una peritonitis bacteriana. Para aumentar la positividad del cultivo se deben inocular 10 ml de lquido asctico en frascos de hemocultivos, con lo que se logra una sensibilidad cercana al 80%. Se recomienda que el paciente firme un consentimiento informado previo a una paracentesis diagnstica o teraputica2.

de sodio. La eficacia del tratamiento se evala por dos parmetros: la prdida de peso y la excrecin urinaria de sodio de 24 horas. La recogida de orina es adecuada cuando la excrecin de creatinina en orina est entre 15-20 mg/kg/da en los hombres y 10-15 mg/kg/da en las mujeres7. Una creatinuria menor es indicativa de recogida incompleta de orina. En la cirrosis de etiologa etlica es de gran importancia mantener la abstinencia, ya que al disminuir el componente inflamatorio puede reducirse la hipertensin portal y favorecer el control de la ascitis. Por otra parte, en los enfermos con cirrosis por virus C se ha observado que aquellos tratados con interfern pegilado y ribavirina presentan con menor frecuencia recidiva de la ascitis que los que no haban recibido tratamiento, y esta frecuencia an es menor en los que alcanzan una respuesta viral sostenida10. En los enfermos con ascitis siempre se debe considerar que el tratamiento de eleccin es el trasplante heptico, ya que ste aumenta su supervivencia. Sin embargo, hay que tener presente que en los ltimos aos se ha implantado el uso del sistema MELD para seleccionar a los pacientes en lista de espera, y que este modelo no tiene en cuenta la existencia y grado de ascitis como ocurra con la clasificacin Child-Pugh, pues se ha observado que la inclusin de las complicaciones de la hipertensin portal (ascitis, encefalopata, sangrado variceal y PBE) en el modelo no mejora su capacidad predictiva de la supervivencia11. Esto es debido a que la disminucin en la supervivencia que se asocia a dichas complicaciones est ms ligada a la enfermedad heptica avanzada, determinada por la puntuacin MELD, que a la complicacin en s misma. Por otra parte, se ha sugerido que la presencia de un sodio bajo y ascitis persistente identifican a un subgrupo de pacientes con una mayor tasa de mortalidad a pesar de un MELD bajo. Esta ha sido la razn de la aparicin del MELD-sodio, que incluye el valor del sodio srico en el modelo.

Clasificacin de la ascitis
Clnicamente, la ascitis se clasifica en ascitis no complicada y ascitis refractaria. La ascitis no complicada es aquella que no presenta signos de infeccin ni se asocia a SHR. Se subdivide en: grado 1 o ascitis leve, slo detectable por ecografa, grado 2 o ascitis moderada, y grado 3 o ascitis a tensin, que causa una marcada distensin de la pared abdominal. La ascitis refractaria se define como aquella que no puede ser movilizada mediante tratamiento mdico o que reaparece precozmente. Incluye la ausencia de respuesta a dosis mximas de diurticos (ascitis resistente a diurticos) o la imposibilidad de emplear estos a dosis adecuadas por la aparicin de efectos adversos (ascitis intratable con diurticos).

Tratamiento de la ascitis no complicada

Medidas generales La restriccin de la ingesta de sodio a 2 g/da (88 mEq/da) facilita la eliminacin de la ascitis y retrasa la reacumulacin de lquido. Adems, por s sola consigue eliminar la ascitis en el 10% de los pacientes al crear un balance negativo de sodio. Restricciones mayores del sodio diettico son de difcil cumplimiento, pueden conducir a malnutricin proteica, y por ello son de escasa utilidad2. La prdida de lquido y la disminucin de peso estn directamente relacionadas con el balance de sodio. Es la restriccin de sodio y no la de lquido la que provoca la prdida de peso, por lo que no se aconseja restringir la ingesta de agua, salvo en aquellos casos en los que exista hiponatremia dilucional grave (sodio srico inferior a 120125 mEq/l). Actualmente no est indicado el reposo en cama para los pacientes con ascitis no complicada, pues no existen ensayos clnicos que demuestren la utilidad de esta medida, y sin embargo puede inducir atrofia muscular y otras complicaciones. Tratamiento de la ascitis moderada El tratamiento esencial de los pacientes con ascitis y cirrosis son los diurticos, y los que ms se utilizan son los diurticos

Tratamiento de la ascitis
Los principales estndares del tratamiento de la ascitis en pacientes con cirrosis son la restriccin de sal en la dieta y los diurticos orales, que consiguen movilizar la ascitis en el 90% de estos enfermos4. El objetivo principal del tratamiento sintomtico de la ascitis es conseguir un balance negativo
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distales y los de asa, en concreto la espironolactona y la furosemida, respectivamente. Solo el 10-15% de los pacientes tiene una natriuresis superior a 80 mEq/da, y son los nicos candidatos a restriccin aislada de sodio.

Ascitis moderada Restriccin de sodio 2 g/da Espironolactona 100 md/da furosemida 40 mg/da Control de peso y natriuresis

Espironolactona. Los diurticos distales, y especialmente la espironolactona, son los de eleccin en la Peso < 0,5 kg/da Peso < 0,5 kg/da Peso NaO > 78 mEq/da NaO < 78 mEq/da cirrosis debido a que la retencin de sodio en esta patologa es fundaMantener dosis Dosis diurticos mentalmente consecuencia del hide diurticos peraldosteronismo y del aumento resultante en la retencin de sodio No respuesta dosis mxima (espironolactona 400 mg, furosemida 160 mg) en el tbulo distal. Adems, en la cio intolerancia a diurticos rrosis existe un incremento de la reabsorcin de sodio en la nefrona Ascitis refractaria proximal, lo que disminuye la cantidad de sodio que llega a la rama ascendente del asa de Henle, lugar Fig. 2. Tratamiento de la ascitis moderada. NaO: sodio urinario. de accin de los diurticos de asa. En el rin los diurticos distales bloquean la reabsorcin de sodio en el tbulo distal al inhibir competitivamente el efecto tuproduce al disminuir el volumen intravascular y al efecto de bular de la aldosterona. El efecto natriurtico de la espirola furosemida que inhibe la excrecin de agua libre en el asa nolactona comienza al menos tres das despus de iniciar su de Henle. La encefalopata se relaciona tambin con la alteadministracin, y al ser prolongada la vida media de los meracin circulatoria que condiciona un incremento de la protabolitos, el efecto persiste hasta tres das despus de suspenduccin renal de amonio y descenso de su aclaramiento. der su administracin. Otras complicaciones asociadas a los diurticos son hiperkalemia y acidosis metablica, hipokalemia, calambres musculares por deplecin de magnesio o reduccin del volumen inFurosemida. El diurtico de asa ms usado en estos pacientravascular y ginecomastia por el efecto antiandrognico de tes es la furosemida, que acta disminuyendo la reabsorcin la espironolactona. En casos de ginecomastia dolorosa, la esde cloruro sdico en el segmento grueso de la rama ascenpironolactona se puede sustituir por otro diurtico distal dente del asa de Henle, careciendo de efecto a nivel distal. como el amiloride, si bien su potencia natriurtica es meTras su administracin oral, la accin de la furosemida conor12, o administrarse tamoxifeno a dosis de 20 mg dos veces mienza en 30 minutos, es mxima en 1-2 horas y finaliza en 3-4 horas. La va intravenosa no es recomendable, consideal da. Cuando aparecen calambres deben administrarse surando su buena disponibilidad oral y la posibilidad de reduplementos de lactato de magnesio (1-3 g/da por va oral). Si cir agudamente la tasa de filtrado glomerular en la cirrosis. esta medida no es efectiva puede emplearse quinidina oral a La administracin aislada de furosemida no est indicada ya dosis de 250 mg cada 8 horas. que slo produce una buena respuesta natriurtica en el 50% de los pacientes con cirrosis. La furosemida potencia el efecPosologa. La dosis inicial de diurticos aconsejada en los to de la espironolactona cuando se asocia a esta y reduce la pacientes con ascitis moderada es de 100-200 mg de espiroincidencia de alteraciones en la kalemia. El empleo de otros nolactona, aadiendo 40 mg de furosemida en aquellos con diurticos de asa como la torasemida no ha demostrado venedemas. La toma matinal de todos los diurticos mejora el tajas frente a la furosemida en estos enfermos. cumplimiento. La respuesta ideal es lograr una disminucin de peso de 200-500 mg/da en los pacientes sin edema y de 500-1.000 mg/da en los pacientes con edema. Si en 4-5 das Efectos adversos. Los diurticos ocasionan efectos adversos no se observa esta respuesta y la excrecin de sodio en orina en el 25% de los pacientes con cirrosis, siendo los ms imes superior a 80 mEq/l, el paciente est haciendo una inadeportantes la insuficiencia renal (20%), la hiponatremia (20%) cuada restriccin de sodio de la dieta y debe insistirse en este y la encefalopata (25%). La insuficiencia renal generalmenpunto13. Si la natriuresis es baja, debe aumentarse progresite es de grado moderado y reversible, y se produce por un desequilibrio entre la prdida de lquidos secundaria a los vamente la dosis de diurticos manteniendo la proporcin diurticos y la reabsorcin de la ascitis, lo que conduce a de100 mg de espironolactona/40 mg de furosemida, hasta una plecin del volumen intravascular. Por ello, esta complicadosis mxima de 400 mg y 160 mg, respectivamente (fig. 2). cin es menos frecuente en los pacientes con edemas. La hiExisten algunas situaciones especiales, como son los pacienponatremia es consecuencia del aumento de la ADH que se tes alcohlicos activos que presentan hipopotasemia, en los
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que debe emplearse espironolactona aislada. En casos de enfermedad asociada del parnquima renal debe disminuirse la proporcin espironolactona/furosemida por el riesgo de hiperpotasemia. El tratamiento de mantenimiento, una vez eliminada la ascitis, consiste en disminuir la dosis de diurticos a la mitad, manteniendo la dieta hiposdica. Seguidamente, si la ascitis no reaparece, se puede reintroducir de manera progresiva el sodio en la dieta y, por ltimo, intentar suspender los diurticos. Tratamiento de la ascitis tensa Paracentesis evacuadora. El tratamiento apropiado de la ascitis tensa en la cirrosis se basa en la paracentesis evacuadora y posterior tratamiento de mantenimiento con dieta hiposdica (inferior a 80 mEq/da) y diurticos para evitar la reacumulacin de ascitis2. Se recomienda que la paracentesis evacuadora sea total y no parcial, y adems debe asociarse a la expansin de volumen mediante albmina a la dosis de 8 g por litro de ascitis extrada, para evitar la disfuncin circulatoria postparacentesis. El tratamiento con paracentesis evacuadoras comparada con el tratamiento aislado con diurticos es ms rpido, efectivo, reduce la duracin de la estancia hospitalaria y se asocia a una incidencia similar de complicaciones14. La paracentesis evacuadora se realiza bajo anestesia local, mediante la introduccin de un trcar en el espacio peritoneal y la extraccin del lquido libre por gravedad o mediante la conexin a una bomba de succin. Contraindicaciones relativas de la paracentesis evacuadora son la existencia de PBE, una actividad de protrombina inferior al 40% y/o menos de 40.000 plaquetas/ l. La movilizacin de la ascitis produce una disminucin de la presin intraabdominal y un aumento del retorno venoso. Estos cambios se asocian a un incremento del gasto cardiaco, reduccin de las presiones cardiopulmonares y disminucin de la actividad de los sistemas vasoconstrictores durante las primeras 12 horas. Cuando la extraccin de lquido asctico es superior a 5 litros, el 18% de los enfermos tratados con paracentesis total y seroalbmina (8 g/l)15 desarrollan una acentuacin de la vasodilatacin arterial ya existente, deplecin de la volemia efectiva y activacin de los sistemas vasoactivos endgenos16. Estas alteraciones en la hemodinmica sistmica se denominan disfuncin circulatoria postparacentesis y se asocian a nivel esplcnico con un aumento del gradiente de presin portal16. Esta disfuncin se diagnostica a nivel neurohumoral por un aumento de la actividad de renina plasmtica superior al 50% hasta un valor final superior a 4 ng/ml/h. Esta alteracin es clnicamente asintomtica, pero puede conducir al desarrollo de insuficiencia renal (11%) e hiponatremia (17%). Si la extraccin de ascitis es inferior a 5 litros la reposicin de volumen puede efectuarse utilizando un expansor plasmtico sinttico, como la poligelina (8 g/l)2. Por otro lado, se han realizado ensayos clnicos que comparan la administracin postparacentesis de agentes vasoconstrictores, noradrenalina y terlipresina con el tratamiento con albmina, y han demostrado que estos frmacos tambin previenen la disfuncin circulatoria17-19.
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Tratamiento de la ascitis refractaria

La ascitis refractaria ocurre en un 5-10% de los pacientes con ascitis20. Las principales caractersticas clnicas de los pacientes con ascitis refractaria incluyen la recurrencia frecuente de la ascitis tras paracentesis evacuadoras, un incremento del riesgo de desarrollar SHR tipo 1 y una disminucin de la supervivencia. En la actualidad existen dos posibilidades de tratamiento, las paracentesis evacuadoras seriadas seguidas de expansin con albmina y la derivacin percutnea portosistmica intraheptica (DPPI). Las derivaciones quirrgicas han cado en desuso por la alta frecuencia de complicaciones. El trasplante heptico debe considerarse en estos pacientes pues, una vez que la ascitis se hace refractaria, el 50% de los pacientes muere en 6 meses y el 75% al ao7. Derivacin percutnea portosistmica intraheptica La DPPI consiste en la creacin, a travs de la vena yugular, de una comunicacin entre las circulaciones portal y sistmica mediante la interposicin de una prtesis autoexpandible entre una vena supraheptica y una rama portal. Con este procedimiento se consigue disminuir la presin portal y los diferentes eventos que conducen a la formacin de la ascitis, por lo que su eficacia ha sido valorada en el tratamiento de la ascitis refractaria21. Hemodinmicamente la DPPI aumenta el gasto cardiaco, disminuye las resistencias vasculares perifricas e incrementa la presin en la aurcula derecha y la presin capilar pulmonar22. A pesar de la disminucin de las resistencias vasculares, se produce una disminucin de los niveles de vasoconstrictores endgenos, lo que indica un aumento del volumen arterial efectivo. Derivacin percutnea portosistmica intraheptica frente a paracentesis evacuadoras. Dos recientes metaanlisis han comparado el tratamiento con DPPI y paracentesis evacuadora total en la ascitis refractaria23,24. En el primero de ellos se conclua que el tratamiento con DPPI era ms eficaz que la paracentesis en el control de la ascitis, con una menor tasa de recurrencia de la misma, pero sin que esto se tradujera en una aumento de la supervivencia en este grupo de tratamiento23. Adems, los pacientes tratados con DPPI presentaban un mayor riesgo de desarrollar encefalopata heptica y mayor gravedad de esta complicacin. En el metaanlisis ms reciente, en el que se han analizado pacientes individuales y no ensayos, tambin se ha observado una menor tasa de recurrencia de la ascitis y un mayor nmero de episodios de encefalopata en los pacientes tratados con DPPI, pero con mayor supervivencia libre de trasplante en este grupo24. Complicaciones de la derivacin percutnea portosistmica intraheptica. Contraindicaciones. Las principales complicaciones de la DPPI son la encefalopata heptica y la disfuncin de la prtesis. La encefalopata aparece en el 40% de los casos, especialmente en los mayores de 60 aos, insuficiencia heptica avanzada o encefalopata previa, y en el 25% es refractaria al tratamiento convencional. La disfuncin, que clnicamente cursa con reaparicin de la ascitis, se

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debe a estenosis de la prtesis por proliferacin de la neontima y afecta al 70% de los pacientes al Ascitis refractaria ao de su implantacin, con las prtesis convencionales, el 77% de Valoracin de trasplante heptico los cuales precisarn de una reintervencin para restaurar el funcioParacentesis total con albmina (8 g/l) namiento de la DPPI y un 70% Dieta hiposdica Diurticos (si NaO > 30 mEq/da) una reintervencin adicional al ao de la primera. La frecuencia de la disfuncin se reduce notablemente Buena respuesta Mala respuesta (necesidad de paracentesis > 1/mes, utilizando prtesis recubiertas. fallo tcnico paracentesis) Esta elevada incidencia de disfunParacentesis repetidas cin obliga a controlar el funcionaDerivacin portosistmica miento de la prtesis mediante ulpercutnea intraheptica (DPPI) trasonografa con doppler, mtodo que posee una sensibilidad del 7090% para detectarla. La angiograFig 3. Tratamiento de la ascitis refractaria. fa est indicada siempre que el doppler detecte anomalas en el flujo, se produzca un resangrado, o aparezca ascitis de novo o mayor dificultad para el control de tar la excrecin de sodio, y normalizan la concentracin plasla misma. Otras complicaciones de la DPPI son enfermedad mtica de sodio25. Un ensayo clnico en fase 3 con satavaptn cardiopulmonar y anemia hemoltica. La implantacin de la para el tratamiento de la ascitis recurrente ha demostrado DPPI se asocia a un deterioro de la funcin heptica estimaque los pacientes tratados con dicho frmaco necesitan un do por un incremento en las cifras sricas de bilirrubina y demenor nmero de paracentesis evacuadoras que los tratados sarrollo de encefalopata heptica grave, fundamentalmente con placebo26. en los primeros meses despus de su aplicacin, por lo que est contraindicada en pacientes con encefalopata crnica, Child-Pugh superior a 12, edad mayor de 70 aos o disfunHiponatremia cin cardiaca con fraccin de eyeccin inferior al 50%. La hiponatremia se define como la concentracin srica de sodio inferior a 130 mEq/l27. La patognesis de la hiponatreManejo de la ascitis refractaria mia es multifactorial y se desarrolla como consecuencia de Actualmente el tratamiento ms aceptado para la ascitis reuna reduccin en la excrecin de agua. En estos enfermos, fractaria es la realizacin de paracentesis evacuadora total selos niveles plasmticos de la ADH estn aumentados debido guida de expansin con albmina (8 g/l ascitis extrada), que a estmulos hemodinmicos no osmticos, probablemente ha demostrado ser una terapia segura y eficaz en este subsecundarios a la disminucin en el volumen plasmtico grupo de enfermos. La reacumulacin de la ascitis se retrasa efectivo, lo que produce un aumento en la permeabilidad con la dieta hiposdica y manteniendo los diurticos a la mal agua. El incremento del agua corporal total resulta en hixima dosis tolerada, siempre que estos logren que la excreponatremia e hipoosmolaridad (hiponatremia dilucional). cin urinaria de sodio sea superior a 30 mEq/da. En los paUna disminucin en la produccin renal de prostaglandinas cientes que precisan de paracentesis frecuentes (ms de tres podra contribuir en la patogenia de la hiponatremia. al mes) o cuya ascitis se encuentra tabicada y la paracentesis es difcil o imposible, est indicada la implantacin de una DPPI (fig. 3).

Clnica
Frmacos acuarticos antagonistas de la hormona antidiurtica Recientemente se han utilizado en ensayos clnicos controlados los frmacos acuarticos para el tratamiento de la ascitis recurrente. Estos agentes actan antagonizando los efectos renales de la ADH. El efecto biolgico de la ADH es un aumento en la permeabilidad al agua mediado por la activacin de los receptores V2 a nivel de las clulas del tbulo colector renal. En la ltima dcada, se han sintetizado varias sustancias antagonistas selectivas del receptor V2, activas tras su administracin oral (satavaptn, lixivivaptn, tolvaptn), que estn siendo estudiadas en ensayos clnicos en fase 2-3. Estos agentes aumentan la excrecin de agua libre, sin afecLa hiponatremia puede ser asintomtica o asociarse a nuseas, vmitos, anorexia, cefalea, bradipsiquia, dificultad en la concentracin mental, letargia e incluso convulsiones. Si la hiponatremia es prolongada puede producirse una lesin neurolgica irreversible.

Tratamiento
Sodio srico 126 mmol/l Se debe evitar la administracin de cantidades excesivas de lquidos (superiores a 2 l/da) ya sea de forma oral o endoveMedicine. 2008;10(11):702-12

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nosa. Se puede continuar el tratamiento con diurticos, siempre que la funcin renal no se haya deteriorado. Sodio srico 125 mmol/l En pacientes con sodio entre 120 y 125 mEq/l no est claro si los diurticos deben ser suspendidos, y puede continuarse su uso con precaucin, siendo aconsejable evaluar la respuesta a los diurticos determinando la natriuresis. La suspensin del tratamiento est indicada cuando el sodio plasmtico es inferior a 120 mEq/l. En este caso, si adems existe insuficiencia renal, se recomienda la administracin de expansores de volumen con coloides o salino, a pesar de que se favorezca la retencin salina, ya que es mejor tener ascitis con funcin renal normal que desarrollar un fracaso renal potencialmente irreversible. La correccin de la hiponatremia debe hacerse de forma lenta, incrementando el sodio srico no ms de 12 mmol/l en 24 horas. Se debe tratar la hipokalemia asociada debido a que puede agravar la hiponatremia2. Antagonistas de la hormona antidiurtica En la mayora de los enfermos las medidas mencionadas no son eficaces en el tratamiento de la hiponatremia, lo que ha hecho necesaria la bsqueda de tratamientos alternativos. Los frmacos acuarticos podran ser la teraputica de eleccin, ya que estos agentes, como se ha mencionado previamente, antagonizan los efectos renales de la ADH, y normalizan la concentracin plasmtica de sodio25. Recientemente se han publicado los resultados del tratamiento con satavaptn en pacientes con cirrosis e hiponatremia dilucional, observndose un aumento en la concentracin plasmtica del sodio plasmtico en las primeras semanas de tratamiento28. El tratamiento de mantenimiento con satavaptn a lo largo de un ao mantiene el sodio plasmtico en los niveles a los que se increment, comparado con el tratamiento de mantenimiento con placebo29. Los efectos adversos de estos frmacos son la sed, y con menor frecuencia la deshidratacin, la hipernatremia, el fallo renal y la mielinolisis central pontina. Es importante comenzar con dosis bajas, y si es necesario ir aumentndolas progresivamente, para evitar algunas de estas complicaciones. En caso de que se desarrolle encefalopata heptica est indicado retirar el frmaco. Sin embargo, se precisa de ms estudios para establecer la dosis y duracin, as como la repercusin de este tratamiento sobre la morbilidad y mortalidad.

TABLA 1

Criterios diagnsticos actuales del sndrome hepatorrenal

Cirrosis con ascitis Creatinina srica > 1,5 mg/dl (133 mol/l) Ausencia de mejora de la creatinina srica (descenso por debajo de 1,5 mg/dl) despus de al menos 2 das de la retirada del tratamiento diurtico y expansin con albmina. La dosis recomendada de albmina es 1 g/kg/da hasta un mximo de 100 g/da Ausencia de shock No tratamiento actual o reciente con frmacos nefrotxicos Ausencia de enfermedad parenquimatosa renal, indicado por proteinuria > 500 mg/da, microhematuria (> 50 hemates por campo de gran aumento) y/o ecografa renal anormal
Fuente: Salerno F et al30.

Fisiopatologa del sndrome hepatorrenal

El SHR se caracteriza por una intensa hipoperfusin renal resultado de una combinada vasoconstriccin y reduccin en el flujo sanguneo renal, secundaria a una vasodilatacin arterial esplcnica30. Tradicionalmente, el SHR ha sido considerado como la expresin extrema del estado circulatorio hiperdinmico que caracteriza a los enfermos con cirrosis. La base de esta hiptesis es la relacin entre el desarrollo de deterioro de la funcin renal, el aumento en la resistencia vascular renal y la intensa activacin de los sistemas vasoactivos endgenos. La vasodilatacin arterial extrarrenal se localiza principalmente en el rea esplcnica, mientras que en otros lechos vasculares, como el cerebro o el hgado, existe una intensa vasoconstriccin. Ello contribuye al desarrollo de encefalopata e insuficiencia heptica que, con frecuencia, aparecen en pacientes con SHR. El SHR puede ser desencadenado por diversos eventos precipitantes, de los cuales los ms importantes son la infeccin bacteriana, en concreto la PBE, la hemorragia digestiva y la paracentesis evacuadora sin reposicin de albmina. Aquellos pacientes con PBE sin tratamiento antibitico adecuado y los pacientes con infeccin de cualquier tipo que no responden al antibitico desarrollan fracaso renal progresivo30.

Diagnstico del sndrome hepatorrenal

No existen unos criterios patognomnicos de SHR, y el diagnstico se basa en la exclusin de otras causas de fracaso renal. Los criterios clnicos actuales necesarios para el diagnstico de SHR se exponen en la tabla 130. Existen dos tipos de SHR. El SHR tipo 1 se caracteriza por un fracaso renal rpido y progresivo, definido por un aumento de la creatinina plasmtica al doble de su valor basal, con un valor superior a 2,5 mg/dl en menos de dos semanas; suele aparecer por un deterioro agudo de una enfermedad heptica avanzada, con frecuencia desencadenado por un evento precipitante, y cursa con insuficiencia heptica grave (ictericia, encefalopata y coagulopata). Hasta hace poco se consideraba que este sndrome era irreversible sin trasplante heptico, con una supervivencia inferior a 30 das, pero actualmente se considera que es potencialmente reversible con el tratamiento con va-

Sndrome hepatorrenal
El SHR es el desarrollo de insuficiencia renal de carcter funcional en pacientes con insuficiencia heptica avanzada e hipertensin portal, en ausencia de otras causas de fracaso renal, pudiendo ocurrir tambin en el contexto del fallo heptico agudo o hepatitis alcohlica. El SHR constituye una de las ms frecuentes y graves complicaciones de la cirrosis, ya que aparece en el 50% de los pacientes antes de fallecer y entre el 7-17% de los pacientes hospitalizados4. En los pacientes con ascitis el riesgo de desarrollar SHR es del 18% y del 39% al ao y a los 5 aos, respectivamente.
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soconstrictores. El SHR tipo 2 se caracteriza porque el deterioro de la funcin renal no sigue un curso tan rpidamente progresivo, la insuficiencia renal es moderada (creatinina srica entre 1,5 y 2,5 mg/dl) y afecta a pacientes con ascitis refractaria y funcin heptica relativamente conservada, siendo el pronstico ms favorable que en el SHR tipo 1, aunque peor que el de los enfermos con cirrosis sin insuficiencia renal.

TABLA 2

Tratamiento del sndrome hepatorrenal con vasoconstrictores

Autor, ao Tipo de estudio PN Respondedores* Dosis mg/da Duracin (das) 20 Supervivencia a 1 mes 4/5 (80%) Efectos adversos 0

Midodrine + octretido Angeli47, 1999 Wong48, 2004 Noradrenalina Duvoux50, 2002 Terlipresina Duhamel37, 2000 Colle38, 2002 R R R R R PN PN PN PN ECA ECA 6/12 (50%) 11/18 (61%) 12/16 (75%) 53/99 (53%) 3/7 (43%) 4/6 (67%) 12/12 (100%) 12/19 (63%) 8/9 (89%) 6/9 (67%) T: 5/12 (42%) P: 0/12 135/228 (59%) ECA T+A: 19/56 (34%) A: 7/56 (13%) T+A: 9/23 (39%) A: 2/22 (9%) 28/79 (35%) 9/78 (11,5%) 2-6 2,8 1,5-12 3,2 2-4 3-6 1-6 2-12 2 2 2 1,5-12 4-8 3-10 9 2-16 11 3-14 5-15 8-14 < 15 4-14 2 14 2-16 14 9/18 (50%) 1/16 (6%) 3/7 (43%) 37/99 (38%) nd 4/6 (67%) 3/12 (25%) 13/19 (68%) 8/9 (89%) nd nd 81/195 (42%) 27/56 (48%), 27/56 (48%)** 6/23 (26%), 4/22 (18%)*** 4/12 (30%) 0/18 (0%) 4/16 (25%) 23/99 (23%) No 1/6 (16%) 4/12 (33%) nd 1/16 (6%) 0/9 (0%) 5/12 (42%) 43/209 (21%) 5/56 (9%), 1/56 (2%) Graves: 4/23 9/79 (11%) PN 10/12 (83%) 0,5-3 mg/h 10 nd 2/12 (17%) 4/5 (80%) M: 22-37 + O: 300-600 g M: 7,5 + O: 625 g

PN

(71%)

14

nd

Tratamiento del sndrome hepatorrenal

Hasta hace poco se consideraba que el SHR era irreversible y que el nico tratamiento curativo era el trasplante heptico. Sin embargo, la generalizacin en los ltimos aos en el empleo de frmacos vasoconstrictores para el tratamiento del SHR ha mostrado que este fallo renal es potencialmente reversible. De hecho, la normalizacin de la funcin renal previa al trasplante mejora el pronstico postrasplante de estos pacientes. Otros tratamientos que se han usado en el SHR, adems de los frmacos vasoconstrictores y del trasplante heptico, son la DPPI y la dilisis extracorprea con albmina.

Halimi39, 2002 Moreau40, 2002 Danalioglu41, 2003 Uriz42, 2000 Mulkay43, 2001 Angeli44, 2006 Ortega45, 2002 Hadengue33, 998 Solanki34, 2003 Total T Sanyal35, 2006 Martn-Llahi36, 2007 Total T+A, A

ECA

6-12 4-12

15 mximo 14

Tratamiento farmacolgico con vasoconstrictores Se han utilizado dos tipos de vasoconstrictores en el tratamiento del SHR tipo 1, los anlogos de la vasopresina (ornipresina y terlipresina) y los agonistas alfa-1-adrenrgicos (noradrenalina y midodrine) (tabla 2).

*Se considera respondedor a aquel paciente que presenta una respuesta parcial o completa en trminos de funcin renal. **La supervivencia es a los 60 das. ***La supervivencia es a los 90 das. A: albmina; ECA: ensayo clnico controlado y aleatorizado; M: midodrine; nd: no declarada; O: octretido; P: placebo; PN: prospectivo no controlado; R: retrospectivo; T: terlipresina.

Anlogos de la vasopresina. Terlipresina. El objetivo del tratamiento con agonistas de los receptores V1 de la vasopresina es disminuir la vasodilatacin arterial esplcnica sin modificar las resistencias vasculares renales, aumentando la presin arterial y la perfusin renal. Estos frmacos se han utilizado junto a la administracin de albmina, pues parece que la expansin del volumen plasmtico potencia el efecto de los vasoconstrictores. El primer anlogo de la vasopresina que se utiliz hace ya 10 aos fue la ornipresina, que en diversos estudios demostr su capacidad para normalizar la creatinina en pacientes con SHR tipo 131,32, pero debido a los efectos adversos frecuentes de tipo isqumico no se divulg su uso. Posteriormente se han desarrollado otros vasoconstrictores con menos efectos secundarios, que han permitido

retomar el uso de este tipo de frmacos en el tratamiento del SHR. El anlogo de la vasopresina ms utilizado es la terlipresina. En la tabla 2 se resumen los resultados de los estudios con terlipresina en el SHR tipo 1, que incluyen 4 ensayos clnicos controlados y aleatorizados33-36 y varios estudios piloto o retrospectivos37-45. Las conclusiones resumidas de todos ellos son las siguientes: 1. La terlipresina consigue mejorar la funcin renal en un 30-65% de los enfermos, aunque las tasas de filtrado glomerular no suelen alcanzar valores normales. 2. La eficacia del tratamiento se asocia a un incremento en la presin arterial y reduccin en la actividad del sistema renina-aldosterona y nervioso simptico; estos efectos se acompaan de un aumento en el flujo sanguneo renal, tasa de filtrado glomerular, diuresis y sodio srico. 3. La infusin de albmina incrementa la volemia efectiva y potencia el efecto de la terlipresina. 4. Los factores predictivos de respuesta al tratamiento son la edad y el grado de insuficiencia heptica.
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5. El SHR recurre hasta en un 20% de los enfermos al suspender el tratamiento, pero el retratamiento suele ser eficaz. 6. En la mayora de los casos la hiponatremia dilucional que generalmente se asocia al SHR mejora con el tratamiento. 7. Los efectos adversos (isquemia en extremidades, dolor clico abdominal y diarrea) son poco frecuentes (5-10%). 8. Parece que los pacientes que responden al tratamiento tienen mejor pronstico, aunque un ensayo clnico controlado reciente no ha conseguido demostrar este efecto35. La terlipresina se administra inicialmente a una dosis mnima de 4 mg/da, repartida en 4 o 6 dosis, que se duplica cada tres das hasta una dosis mxima de 12 mg al da si la creatinina no desciende ms de un 25% respecto al valor basal. La dosis de albmina es 1 g/kg el primer da, seguido de 20-40 g/da. En algunos estudios se controla el tratamiento con albmina con la medicin de la presin venosa central, para evitar la sobrecarga de volumen. Si la creatinina srica no disminuye ms del 30% en tres das no se debe doblar la dosis de terlipresina. El tratamiento se mantiene hasta lograr una cifra de creatinina srica inferior a 1,5 mg/dl o durante un mximo de 15 das46. La alta tasa de respuesta (de hasta casi el 70%) que en principio se objetiv con la terlipresina en el tratamiento del SHR provena de anlisis retrospectivos, estudios piloto y ensayos no aleatorizados. Los estudios ms recientes, ensayos clnicos aleatorizados y controlados de terlipresina frente a albmina35,36, encuentran tasas de respuesta ms modestas, con un beneficio neto de la terlipresina de alrededor del 30%. Sin embargo estos resultados son superiores a las tasas de recuperacin del SHR con el tratamiento con albmina, que se sitan en torno al 9-13%. Agonistas alfa-1 adrenrgicos. Dos estudios piloto han evaluado el tratamiento con midodrine en el SHR tipo 1. En ambos estudios se asoci octretido al tratamiento, probablemente para incrementar el efecto vasoconstrictor esplcnico, y albmina. Los resultados de ambos estudios son superponibles a los obtenidos con terlipresina, aunque la respuesta fue ms lenta47,48. Seguramente la mejora en el filtrado glomerular sea debida a la accin del midodrine, ya que el octretido no tiene ningn efecto sobre la funcin renal en los enfermos con SHR49. Otro estudio piloto ha comunicado resultados similares utilizando una infusin de noradrenalina (0,5-3 mg/ h) asociada a expansin con albmina50. El SHR revirti en 10 de 12 pacientes tratados. Dos enfermos presentaron dolor torcico, que desapareci al suspender el frmaco. Estos resultados requieren confirmacin en series ms amplias. El tratamiento del SHR tipo 2 con vasoconstrictores ha sido mucho menos estudiado51. En la mayora de los pacientes la terlipresina consigue normalizar la creatinina srica, pero al retirar el frmaco reaparece el fracaso renal casi invariablemente. Derivacin portosistmica percutnea intraheptica El papel de la DPPI en el tratamiento del SHR tipo 1 no est definido30. Slo 5 estudios, que incluyen un total de 91 pacientes, han sido publicados: tres de ellos en enfermos con SHR tipo 148,52,53, otro en pacientes con SHR tipo 1 o 254, y un quinto investig los efectos de la DPPI en el SHR tipo 255.
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Las conclusiones que se obtienen de estos estudios son las siguientes: 1. La DPPI disminuye la actividad de los sistemas vasoconstrictores endgenos y produce un incremento en el flujo plasmtico renal y en el filtrado glomerular, aunque menor que el observado cuando se implanta en los enfermos con ascitis refractaria. 2. La recurrencia del SHR es rara. 3. La DPPI suele inducir una reduccin de la ascitis. 4. El 30% de los pacientes desarrolla encefalopata de novo o sufre agravamiento de la encefalopata previa, que en la mayora de los casos puede controlarse con lactulosa. 5. Su beneficio sobre la supervivencia es, sin embargo, discutido. La supervivencia fue del 81% al mes y del 44% a los 6 meses. Es conveniente resaltar que estos estudios no son controlados y los enfermos con encefalopata grave, bilirrubina > 5 mg/dl o Child-Pugh superior a 12 puntos eran excluidos, por lo que la aplicabilidad de la DPPI en este tipo de pacientes est ms limitada. Estudios futuros establecern la utilidad real de la DPPI en el tratamiento del SHR y su comparacin con los tratamientos farmacolgicos descritos. Dilisis extracorprea con albmina En los ltimos aos se ha empleado un mtodo de dilisis modificado (MARS, acrnimo de molecular absorbent recirculating system), cuyo lquido del dializado contiene albmina, el cual recircula y se perfunde a travs de columnas intercambiadoras de aniones eliminando las sustancias ligadas a la albmina y el exceso de agua. Existen pocos datos en pacientes con SHR tratados con MARS56-58. Esta dilisis disminuye los niveles de creatinina srica, pero se desconoce si esta mejora es secundaria a una verdadera recuperacin de la funcin renal o a un efecto de la filtracin. Este mtodo mejora la hemodinmica sistmica en enfermos con SHR tipo 1, indicado a travs de un incremento en la presin arterial y resistencias vasculares sistmicas y a una disminucin del gasto cardiaco y de los niveles de renina y noradrenalina. El procedimiento MARS podra servir de puente hacia el trasplante heptico para el paciente con SHR tipo 1. Trasplante heptico El tratamiento ideal del SHR es el trasplante heptico. Sin embargo, los pacientes con SHR que se trasplantan tienen una estancia en Unidad de Vigilancia Intensiva (UVI) ms prolongada, mayores requerimientos de dilisis y mayor nmero de complicaciones en el postoperatorio inmediato del trasplante que los enfermos con ascitis sin SHR. La supervivencia postrasplante a los tres aos es del 60%, algo inferior a la global46. De cualquier manera, es importante el tratamiento con vasoconstrictores y albmina previo al trasplante, para mejorar la funcin renal y aumentar la supervivencia para que el paciente llegue al trasplante. La introduccin del modelo MELD para priorizar a los pacientes en la lista de espera ha resuelto en parte este problema, porque los pacientes con insuficiencia renal tienen mayor puntuacin MELD y se colocan en los primeros puestos de las listas de espera. Adems, la normalizacin de la funcin renal puede reducir la morbimortalidad postrasplante59.

ASCITIS Y SNDROME HEPATORRENAL EN LA CIRROSIS HEPTICA

Profilaxis del sndrome hepatorrenal

La PBE es la principal situacin clnica en la que es posible prevenir el desarrollo de SHR: la expansin de volumen con albmina intravenosa (1,5 g/kg de peso el primer da y 1 g/kg peso el tercer da) asociada al tratamiento antibitico en pacientes con PBE disminuye la incidencia de deterioro de la funcin renal y su mortalidad60. Recientemente se ha publicado la utilidad del norfloxacino en la profilaxis primaria de la PBE61. La administracin de dicho antibitico a pacientes con cirrosis y baja concentracin de protenas en lquido asctico (< 15 g/l), y con insuficiencia heptica avanzada (Child-Pugh 9 o bilirrubina srica 3 mg/dl) o insuficiencia renal, no slo disminuy la incidencia de PBE, sino que tambin redujo el desarrollo de SHR y aument la supervivencia.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

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