BJID 2006; 10 (June

)

ISSN 1413-8670

1

Volume 10 •

Supplement 1

August 2006

THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases

EDITOR Anastácio Q. Sousa

I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

PUBLISHED BY CONTEXTO

APOIO GlaxoSmithkline Brasil

August 2006
Printed in Brazil www.bjid.com.br

2

BJID 2006; 10 (June)

THE BRAZILIAN SOCIETY OF INFECTIOUS DISEASES
The Brazilian Society of Infectious Diseases is conducted for scientific purposes, for the advancement and promulgation of knowledge relevant to infectious diseases.

OFFICERS 2005-2006

President João Silva de Mendonça

Vice President Denise Vantil Marangoni

First Secretary Juvêncio José D. Furtado

Second Secretary Érico Antônio Gomes de Arruda

First Treasurer Roberto Marcio da Costa Florim

Second Treasurer Flávio de Queiroz Telles Filho

Federal Alagoas - Raquel Guimarães Amazonas - Eucides Batista da Silva Bahia - Fernando Badaró Ceará - Anastácio Queiroz de Sousa Distrito Federal - Dea Márcia da Silva M. Pereira Espírito Santo - Carlos Urbano Gonçalves Ferreira Jr. Goiás - Luiz Antonio Zanini Maranhão - Graça Viana Mato Grosso do Sul - Andréa L. de S. Campos Minas Gerais - Carlos Starling Pará - Helena Andrade Zeferino Brígido Paraíba - Luciana Holmes Simões Paraná - Alceu Fontana Pacheco Jr. Pernambuco - Martha Maria Romeiro F. Fonseca Piauí - Kelsen Dantas Eulálio Rio de Janeiro - J. Samuel Kierszembaum Rio Grande do Norte - Hênio G. Lacerda Rio Grande do Sul - Luciano Goldani Rondônia - André Luis de Freitas Alves Santa Catarina - Silvia Cristina C. Flores São Paulo - Hamilton Antônio Bonilha de Moraes Sergipe - Angela Maria Silva Tocantins - Hertz Ward de Oliveira

www.bjid.com.br

BJID 2006; 10 (June)

3

THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES
An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases EDITOR Anastácio Q. Sousa Esper Georges Kallas (BR) Flávia Rossi (BR) Guido Levi (BR) Guillermo Prada (CO) Henry Masur (US) Jefrey Shaw (BR) John R. David (US) Jorge Arias (BR) José Tavares Neto (BR) Kleber Luz (BR) Marcelo Ferreira (BR) Marcos Antônio de Ávila Vitória (BR) Maria Aparecida Shikanai Yasuda (BR) Marinella Dellanegra (BR) Mark Wainberg (CA) Mauro Schechter (BR) Mitermayer Galvão dos Reis (BR) Naftale Katz (BR) Raimundo Paraná (BR) Raúl Istúriz (VE) Reinaldo Salomão (BR) Ricardo Diaz (BR) Richard Guerrant (US) Richard Locksley (US) Richard B. Roberts (US) Robert Schooley (US) Rod Hay (GB) Rodolfo Teixeira (BR) Rogério de J. Pedro (BR) Sérgio Cimerman (BR) Sérgio Coutinho (BR) Sylvia Lemos Hinrichsen (BR) Warren D. Johnson, Jr. (US) Zilton Andrade (BR)

ASSOCIATE EDITORS Adauto Castelo (BR) André Villela Lomar (BR) Antônio C. Pignatari (BR) Carlos Brites Alves (BR) Hélio Sader (BR) João Silva de Mendonça (BR) Márcio Nucci (BR) Roberto Badaró (BR) Roberto Focaccia (BR)

PRODUCTION STAFF Luciana Bastianelli, Managing Editor Heloísa Carvalho, Submissions Manager Taís Cupertino, Secretary

EDITORIAL BOARD Achilea L. Bittencourt (BR) Aluízio Prata (BR) Antônio Alci Barone (BR) Antônio Andrade (BR) Antônio Campos Neto (BR) Antônio Carlos Nicodemo (BR) Arnaldo Colombo (BR) Celso Ramos Filho (BR) Cláudio Sérgio Pannuti (BR) Diana Pedral-Sampaio (BR) Dirceu Grecco (BR) Eduardo Gotuzzo (PE) Eduardo Netto (BR)
www.bjid.com.br

4

BJID 2006; 10 (June)

The Brazilian Journal of Infectious Diseases is an official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases and is published bimonthly by Contexto - Rua Alfredo Magalhães, 04/ Barra, 40140-140, Salvador-Bahia-Brazil. The editorial offices are at Contexto.

Permissions Copyright 2006 by The Brazilian Journal of Infectious Diseases and Contexto Publishing. All rights reserved. Except as authorized in the accompanying statement, no part of the BJID may be reproduced in any form or by any electronic or mechanical means, including information storage and retrieval systems, without the publisher's written permission. Authorization to photocopy items for internal or personal use, or the internal or personal use by specific clients is granted by The Brazilian Journal of Infectious Diseases and Contexto Publishing for libraries and other users. This authorization does not extend to other kinds of copying such as copying for general distribution, for advertising or promotional purposes, for creating new collective works, or for resale.

Editorial Office Correspondence concerning subscriptions, advertisements, claims for missing issues, changes of address and communications to the editors should be addressed to Dr. Anastácio Q. Sousa, The Brazilian Journal of Infectious Diseases - BJID, Rua Alfredo Magalhães, 04/Barra, 40140-140, Salvador-BahiaBrazil; phone: (55 71) 3264-2971; fax (55 71) 32643326; or should be sent by e-mail: bjid@bjid.com.br. Contributors please consult the Instructions for Authors in this issue or visit www.bjid.com.br

Postmaster Send address changes to BJID, Rua Alfredo Magalhães, 04/Barra, 40140-140, Salvador-Bahia-Brazil. Subscriptions Subscription rates (1 year) for The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID): Domestic Foreign (R$) (US$) Individuals 100 100 Institutions 150 150 Special* 60 60
*Students, interns, residents and fellows. Information by Contexto: Home-page: www.bjid.com.br E-mail: bjid@bjid.com.br Phone/Fax: (55 71) 3264-2971 / 3264-3326. © 2006 by The Brazilian Journal of Infectious Diseases and Contexto Publishing. All rights reserved. Now Indexed in MEDLINE, EMBASE/EXCERPTAMEDICA, LATINDEX, LILACS, SUBIS DATABASE, SIIC, SCIELO, CAS

Advertising Board Publication of an advertisement in the BJID does not imply endorsement of its claims by the Brazilian Society of Infectious Diseases, by the Editors or by Contexto. Correspondence regarding advertising should be addressed to the Advertising Board which includes:

APOIO GlaxoSmithkline Brasil

CAPA: Hepatite C. Da direita para a esquerda: corte histológico 1 = hepatite auto-imune pré-tratamento; corte histológico 2 = hepatite auto-imune pós-tratamento; corte histológico 3 = fibrose pré-tratamento; corte histológico 4 = fibrose pós-tratamento.

www.bjid.com.br

bjid. Junior Evaldo Stanislau Affonso de Araújo. www. Grupo de Consenso Aline G. Diaz Roberto Focaccia Rodrigo Angerami* Umbeliana Barbosa Oliveira Venâncio Avancini* * Revisores não participantes da reunião de consenso.Pavan* Marta Heloísa Lopes* Neiva S. 10 (June) 5 I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) Coordenação Organização Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Sociedade Brasileira de Infectologia – Comitê de Hepatites João Silva de Mendonça Roberto Focaccia Fernando Lopes G.br . Vigani Ana Teresa Rodrigues Viso André Cosme de Oliveira Antonio Alci Barone Edgard DeBortholi Edson Abdala Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Evandro S. Gonçales Norma de Paula Cavalheiro Ricardo S.BJID 2006.L. de Melo Fátima Mitiko Tengan Fernando Lopes Gonçales Jr João Silva de Mendonça José Carlos Fonseca José Fernando de Castro Figueiredo* Marcel Cerqueira* Marcelo Simão Ferreira Maria Helena P.com.

Gonçales (UNICAMP) Perfis Sorológicos Anômalos. Umbeliana Barbosa Oliveira (IIER) Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Professor Evaldo Stanislau Affonso de Araújo (HC-FMUSP) Professor Antônio Alci Barone (HC-FMUSP) Abordagem Terapêutica Sequencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Professor Fernando L.C.Maria Helena Postal Pavan (UNICAMP) Professor Marcelo Simão Ferreira (UF-Uberlândia) Prevenção da Hepatite B e Delta Professora Marta Heloísa Lopes (HC-FMUSP) Abreviaturas de Instituições DMIP: Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias HC FMUSP: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo LIM 47: Laboratório de Investigação Médica 47 FMUSP: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IIER: Instituto de Infectologia Emílio Ribas HSPE: Hospital do Servidor Público Estadual UNICAMP: Universidade de Campinas www. Edgard DeBortholi Santos (IIER) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra. (UNICAMP) Tratamento da Hepatite D Professor José Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Co-Infecção: HIV-VHB Dr. Rodrigo Nogeuira Angerami (UNICAMP) Mensuração do HBV DNA Professor João Silva de Mendonça (HSPE) Professor Ricardo S.com. 10 (June) I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) Histórico das Hepatites B e Delta Dr. L.br . (UNICAMP) Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB Professor José Fernando de Castro Figueiredo (FMUSP – Ribeirão Preto) Dr. Genótipos e Mutantes do VHB Professora Neiva S. Diaz (UNIFESP) Anatomia Patológica da Hepatite B Professor Venâncio Avancini Ferreira Alves (HC-FMUSP) Professor Evandro Sobroza de Mello (HC-FMUSP) História Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Dr. L. Gonçales (UNICAMP) Professor Fernando Lopes Gonçales Jr. Gonçales Jr. Ana Teresa Rodriguez Viso (HC-FMUSP) História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica Professor João Silva de Mendonça (HSPE) Dra.André Cosme de Oliveira (HC-FMUSP) Professor Marcel C. Machado (HC-FMUSP) Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-transplante na Hepatite B Professor Edson Abdala (HC-FMUSP) Professora Fátima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de ReAgudizações (Flare) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra. José Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde Professora Fátima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Professor Evaldo Stanislau Affonso de Araújo (HC-FMUSP) Patogenia da Hepatite B e Delta Professor Antônio Alci Barone (HC-FMUSP) Dra.bjid.Aline Gonzalez Vigani (UNICAMP) Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação Professora Norma de Paula Cavalheiro (HC-FMUSP) Professora Neiva S.6 BJID 2006.

Antônio Alci Barone 23 Perfis Sorológicos Anômalos. Aline Gonzalez Vigani 19 Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação Neiva S. João Silva de Mendonça 67 Co-Infecção HIV-VHB Marcelo Simão Ferreira. 57 Abordagem Terapêutica Seqüencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Fernando Lopes Gonçales Jr. C. Antônio Alci Barone 50 Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizações (Flare) Roberto Focaccia.Roberto Focaccia.br . Venâncio Avancini Ferreira Alves 72 Prevenção da Hepatite B e Delta Marta Heloísa Lopes www.BJID 2006.bjid. 29 Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB José Fernando de Castro Figueiredo. André Cosme de Oliveira 2 6 Histórico das Hepatites B e D José Carlos Ferraz da Fonseca Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde Fátima Mitiko Tengan. Maria Helena Postal Pavan 36 Anatomia Patológica da Hepatite B Evandro Sobroza de Mello. Genótipos e Mutantes do VHB Neiva S. Diaz. Fernando Lopes Gonçales Jr. Edgard DeBortholi Santos. Norma de Paula Cavalheiro 53 Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Evaldo Stanislau Affonso de Araújo. Umbeliana Barbosa Oliveira 15 História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica João Silva de Mendonça. Machado. Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 46 Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-Transplante na Hepatite B Edson Abdala. L. Gonçales.com. L. 10 (June) 7 THE BRAZILIAN BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES August 2006 Volume 10 • Supplement 1 1 Apresentação Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 40 H i s t ó r i a N a t u r a l e M a n u s e i o d o Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Marcel C. Fátima Mitiko Tengan 11 Patogenia da Hepatite B e Delta Ana Teresa Rodriguez Viso. Rodrigo Nogueira Angerami 63 Tratamento da Hepatite D José Carlos Ferraz da Fonseca 32 Mensuração do HBV DNA Ricardo S. Gonçales.

the main author will receive a login and a password. they can also register a proper login and password.br . we will include a service to check the impact of each article published in BJID) Abstracts (The visitors have free access to the abstracts of the current year. There are the rules for publishing in the Journal). the main author will receive a login and a password. following the specific rules described in this section. phone number. 9 (June) 185 BJID on line The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID) is now present in a new Web Site: www. The reviewer will receive a message with a login an a password. and the contacts of the BJID) Links (Interesting links about infectious diseases and institutions) This website reserved a new space to the authors who have already submitted papers to the Journal and/or those have papers in the submission process in BJID with the following sections: On-line Submission Process (The authors now could send the papers by e-mail. With them. e-mail.br.com. he could access the entire article. If other authors want to check the status of their article via on-line. Publications (In this section. with which the author will be able to consult the status of the article. past publications. the abstracts will be available to be consulted. they can also register a proper login and password. After he comments in a specific form. including spaces for advertising) Editors (This section includes all the editorial board of BJID) Subscriptions (In this section. The BJID is an official publication of The Brazilian Society of Infectious Diseases and it is a vehicle for original publications in this field.BJID 2005. review process. The BJID is published bi-monthly by Contexto Publishing (Salvador/BA. This new website is divided into the following sections: Home (A new design was established for BJID. and extend the BJID´s instructions for authors to infectious-disease specialists worldwide. it will be sent to the author automatically. and can help the authors who want to submit papers to BJID to follow.bjid. If the visitors would like the full text. submission process. the address. with which the author will be able to consult the status of the article. Also. it will be available the full text of last volumes 1997 to 2003 in pdf format) Sponsors (This space is reserved to the advertising board of the BJID and the institutions that support the Journal. If other authors want to check the status of their article via on-line. www. Full instructions for authors are provided in English and Portuguese. Index Listing (The visitors can check the status of the BJID in the medicus indexa round the world. Brazil) since 1997. Immediately after the submission of the article. they need to ask the permission to our office).com. The aim of this site is to familiarize visitors with BJID' contents by providing online subscriptions. The authors now can consult the review process of the submitted articles via on-line. The visitors can be addressed directly to the sponsor they want by a link) About us (This section inform the visitors about the production staff of the Journal. abstracts. Immedialely after the submission of the article. the authors now can consult the review process of the submitted articles via on-line. the visitor could subscribe the BJID online) Instructions to Authors (This section is in Portuguese and in English. In a nearly future. On-line Review Process (The reviewers now can receive the article and make all the edition process by internet.bjid. For example: every each issue.

Essa é a terceira vez que o núcleo desse grupo de consenso se reúne. as mesmas não possuem nosso “tempero”. entre os quais. assim. evidentemente. a exemplo das outras edições. “aidólogos”. certamente. Boa leitura e até a próxima ! Evaldo Stanislau Affonso de Araújo Comitê de Hepatites da SBI e Grupo de Consenso www. para atingir esse objetivo. a Infectologia é uma das especialidades em que essa assertiva é mais perceptível. como alguns dizem.bjid. reforçados por colegas de outros centros do Brasil e com a força da SBI. mais uma vez tivemos o decisivo apoio da indústria farmacêutica que. franca e independente. Pelo apoio ético e a não-interferência em nosso trabalho. discutimos o Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para o manuseio e terapia da Hepatite C. com tecnologias inimagináveis há poucos anos. Nosso desafio futuro sempre é superar e aprimorar os anos anteriores. Se existem revisões Grupo do I Consenso da SBI para Manuseio e Terapia da hepatite B (e Delta) internacionais. mas pelo conhecimento de nossa realidade médica. acarretam a morte de milhões de pacientes e consomem. a maior causa de transplante hepático no mundo. Dessa vez. com medicamentos desenvolvidos de forma moderna. as hepatites são tão relevantes que não cabem entre os “hepatitólogos” apenas e. na atualidade. Nas duas ocasiões anteriores. As hepatites virais não foram citadas antes de forma proposital para o destaque em separado que merecem.com. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 1 I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) A Medicina é uma área da ciência na qual os desafios nunca são fáceis ou menores e. Colegas de larga experiência e dedicação ao estudo das hepatites virais e áreas correlatas realizaram uma discussão profunda. externamos nosso agradecimento ao Laboratório GlaxoSmithkline Brasil. No entanto. auxiliando a quem necessita. somos hoje. de forma ética. contribuir para que a assistência se aprimore e se difunda. Desde a antiguidade lutamos contra infecções bacterianas. as doenças emergentes e re-emergentes. social e econômica. aos pacientes. O surgimento da Aids. Assim. em 2007. no melhor conhecimento da interação parasita-hospedeiro e. nesse sentido. As doenças crônicas do fígado.br . Pretendemos. mormente as causadas pelas hepatites virais. que lhes traga a possibilidade de uma assistência médica tecnicamente adequada e a garantia do tão desejado acesso ao médico competente. esperamos que nossas reflexões sejam úteis e.BJID 2006. significativo montante de recursos econômicos. nos propusemos a realizar o I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B e. Aos leitores. “hepatitólogos”. representado não apenas pela profunda erudição do grupo. Tudo isso foi percebido pela Sociedade Brasileira de Infectologia que constituiu os seus diversos Comitês. sempre em datas atreladas a um de nossos congressos nacionais ou regionais. em que pese todo o sub-diagnóstico existente. aos portadores da hepatite B. apoiou a reunião dos especialistas e a edição de uma separata no The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID). as infecções hospitalares e em imunodeprimidos. virais e parasitárias. As discussões e o clima fraterno se ampliam a cada reunião. Avançamos ainda nas ferramentas diagnósticas. Na verdade. constituem. mas sempre temos novos desafios. que resultou em uma revisão do tema e no Consenso propriamente dito. as “velhas” doenças tropicais e a tuberculose estão todas aí a nos ameaçar. atualizar o Consenso de Hepatite C. na terapia. Não foi diferente agora. onde publicamos o Proceedings do “I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B (e Delta)”. o das Hepatites Virais. o Comitê de Hepatites da SBI deliberou entre suas prioridades a realização desse I Consenso sobre Hepatite B.

algumas esféricas e outras tubulares. Fica patente com os dois exemplos acima citados que as grandes descobertas da Medicina podem ser produtos finais de observações inesperadas. ao estudarem por técnicas de imunofluorescência fragmentos de tecido hepático obtido por biópsia hepática de pacientes italianos soropositivos para o HBsAg. já que os portadores da síndrome de Down eram todos negativos para o AgAu ao nascimento? Testando amostras de soro dos portadores de Down. um geneticista americano chamado Baruch Blumberg e cols. comprovou-se que o antígeno SH de Prince AM era o mesmo Antígeno Austrália de Blumberg. analisou por microscopia eletrônica o soro de um portador crônico do antígeno Austrália e encontrou numerosas partículas. a referida investigadora tinha servido de controle negativo para o AgAu. ele verificou que a ALT apresentava níveis significativos e elevados entre os positivos para tal antígeno.bjid. Blumberg e cols. revelou os seguintes resultados: de um total de 1704 amostras testadas para o AgAu. quando comparada com pacientes leucêmicos (10%) e portadores de Down vivendo em casa (1%). enquanto as tubulares cerca de 22nm de largura e 150 nm de comprimento. com objetivos completamente diferentes dos objetivos iniciais e achados finais da pesquisa. O referido antígeno foi denominado por Prince de antígeno SH. findaram na descoberta de um novo agente viral das hepatites. Estudos subseqüentes sobre o AgAu revelaram uma alta freqüência deste entre portadores da Síndrome de Down institucionalizados (30%). como descreveremos a seguir. De acordo com Blumberg B (2002). Tais partículas reagiam com o soro dos pacientes convalescentes www. 10 (Supplement 1-August) Histórico das Hepatites B e D José Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas. Entretanto. chamado Bayer M (citado por Blumberg BS. identificaram no soro pertencente a um aborígine australiano a presença de um antígeno que reagia como o soro de dois doentes hemofílicos politransfundidos. Qual a razão destes achados. 23/3 (13%) e aborígines australianos.br . Testada para o AgAu. 38 (2. sendo que a maioria foi reativa entre nativos de Taiwan. ou seja. Após a descoberta do referido antígeno e de acordo com próprio Blumberg. Em 1967. em razão da origem da amostra do paciente e publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA) em 1965. fato não observado entre os AgAu negativo. Segundo Louis Pasteur. No mesmo ano da descoberta de Prince. Inicialmente. Os revisores da revista Annals of Internal Medicine informaram ao autor que os resultados encontrados não eram convincentes para suportarem a hipótese de que o AgAu estaria associado à hepatite. “What is this Australia antigen?”. em 1964. A distribuição do AgAu em várias populações. Previamente. Certo dia. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia) Histórico da Hepatite B Na história das grandes descobertas da medicina. 2002). uma investigadora do laboratório de Blumberg. o maior louvor dessas descobertas científicas está na competência dos técnicos em decifrar tais achados inesperados e explaná-los corretamente. relativo a hepatite sérica. As esféricas mediam cerca de 22nm de diâmetro.Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias. Um outro exemplo da descoberta “por acaso” na medicina foi a do vírus da hepatite D (Delta) em 1977 por Mário Rizzetto e cols. 208/12 (5. um outro americano e pertencente a equipe de Blumberg. com o título “A New antigen in Leukemia sera”. sejam de caráter experimental ou de biologia molecular. desenvolveu quadro clínico e bioquímico de hepatite aguda. estudando anticorpos contra lipoproteínas séricas em pacientes que tinham recebido transfusão de sangue.2 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. hoje designado de vírus da hepatite D. isolou um outro antígeno no sangue durante o período de incubação de uma hepatite póstransfusional. 1929). Estudos posteriores. Prince AM em 1968. ela foi positiva. como reportado no estudo inicial e pioneiro de Blumberg. Posteriormente. A peça final da ligação entre o AgAu e a hepatite aconteceu quando Barbara Werner. A princípio.com. O referido antígeno descoberto foi denominado pelos autores como Antígeno Austrália (AgAu). a chamada descoberta “acidental” ou “por acaso” é notória e podemos citar como exemplo a conhecida história da descoberta da penicilina (Alexander Fleming. sugeriram pela primeira vez que a alta freqüência do AgAu no soro de pacientes com hepatite aguda poderia estar relacionada com um suposto “vírus” introduzido entre humanos por transfusões de sangue. os autores identificaram um novo sistema antígeno/anticorpo distinto do VHB. levantou a hipótese de que a presença de tal antígeno entre pacientes leucêmicos poderia ser uma predisposição herdada para leucemia ou um agente causal ou até um fator predisponente para o desenvolvimento da leucemia. Independentemente dos achados de Blumberg em 1965 e 1967.Faculdade de Ciências da Saúde. “o acaso favorece apenas as mentes preparadas” e a descoberta do VHB teve também caráter puramente acidental ou “por acaso”..3%) foram positivas. Blumberg focando a associação da leucemia com o AgAu. tal publicação foi rejeitada inicialmente e aceita após intensa revisão dos autores. um questionamento o deixava perplexo e uma devida pergunta o deixava preocupado.7%).

Os resultados forma parciais.br . protegendo os vacinados contra o VHB em 95% dos casos. Os resultados obtidos nesses dois estudos. como também seu anticorpo correspondente (anti-HBe). Uma retrospectiva na história da descoberta da vacina contra o VHB começa em 1971 com Samuel Krugman. C. sem proteção adequada. Conhecida a história da descoberta do VHB e os meios de prevenir a doença que o vírus provoca. New York” o soro MS2 (vírus inativado pelo calor de 98° durante um minuto). Correntemente o VHB é dividido em oito genótipos (A. de acordo com as publicações de Greennberg HB et al. demonstraram que o emprego do interferon humano leucocitário e fibroblasto ocasionavam significativa queda dos marcadores de replicação viral do VHB. apesar de preliminares e do número pequeno de pacientes estudados. Novas descobertas com relação a biologia do VHB revelam que este vírus tem uma diversidade viral complexa e apresenta diferentes subtipos e genótipos. Finalmente. Em 1972. fazia-se necessário encontrar drogas que pudessem atuar sobre a replicação do vírus e interferissem na patogenia da doença crônica. Estudos posteriores confirmaram que a partícula de Dane de 27 nm representava o virion completo do VHB. A primeira tentativa científica de tratar pacientes com hepatite crônica B com drogas de efeito antiviral. O% entre portadores de Hansen. e ayr. Durante a década de setenta. e Demyter J et al. A partícula de Dane constituía-se de um invólucro externo e um núcleo. estudos dirigidos entre pacientes de origem italiana e grega revelaram uma rápida e progressiva doença hepática crônica HBsAg reativa. que eles chamaram de antígeno e do vírus da hepatite B (HBeAg). utilizando testes de imunodifusão.com. em 1986.BJID 2006. D.bjid. Em 1989.0% entre portadores de leucemia. E. Estudos posteriores revelaram que as partículas encontradas por Bayer eram apenas um produto da síntese em excesso do antígeno de superfície pelos hepatócitos infectados. F. de boa tolerabilidade e eficaz. que são associados com diferentes mutações nas regiões dos genes pré-core e promoter core basal durante a soroconversão do HBeAg para anti-HBe. Entre 1975 e 1976 diversos grupos de pesquisa publicaram resultados do emprego de uma vacina mais purificada. em 1970. fez parte do arsenal terapêutico em todo mundo. sendo constituída por um ácido nucléico (DNA) e do antígeno central do VHB (HBcAg). passando posteriormente a ser designado de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). o uso de plantas e infusões de várias naturezas foram utilizadas no tratamento dos pacientes portadores da então chamada icterícia infecciosa ou por soro homologo. sendo que o invólucro externo correspondia ao antígeno Austrália. Estudando amostras de pacientes brasileiros para o referido antígeno. até hoje utilizada. Grande parte das amostras estudadas pertenciam a indivíduos e pacientes nativos de Porto Alegre (RS) e Florianópolis (SC). dois estudos independentes e realizados entre pacientes anti-HBe positivo originários de algumas áreas do mediterrâneo. sugerindo que o AgAu estaria presente na sua superfície.6% para o AgAu. O efeito conseguido pelas duas drogas era temporário. Os referidos pacientes. O autor inoculou em crianças americanas portadoras de deficiência mental da escola “Willowbrook State School for the Mentally Handicapped. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 3 de hepatite. demonstraram por microscopia eletrônica em soros positivos para o antígeno Austrália uma terceira partícula de forma esférica e medindo cerca de 42nm. a vacina contra o VHB produzida por engenharia genética. de 4.5% entre indivíduos sadios. revelaram que a maior causa da discrepância entre a presença do HBV-DNA e ausência do HBeAg estaria relacionado com a infecção de uma cepa variante do VHB incapaz de produzir o HBeAg (mutante precore 1896). descobriram antígenos distintos do HBsAg. Todavia. principalmente ocasionada pelo VHB. ocorreu no ano de 1976. de pacote viral completo do VHB. apesar de serem HBeAg negativos. Em 1971. tais com alfa interferon humano leucocitário e interferon humano fibroblasto. na realidade. ou seja. somente em 1981 foi registrada a vacina derivada do plasma de portadores saudáveis do HBsAg. Confirmada a relação da descoberta de Blumberg com o VHB. A presença sérica do HBeAg entre portadores do VHB foi identificada como um marcador de replicação viral e de alta infectividade com o HBV-DNA. B. negativa para o HBeAg e positiva para o anti-HBe. estudos retrospectivos conduzidos em 1974 revelaram que a retirada abrupta da droga durante o tratamento estava freqüentemente associada à elevação das aminotransferases e a efeitos colaterais de média gravidade. a vacina derivada de plasma foi substituída pela nova descoberta da medicina. ayw. As dificuldades de obter as referidas drogas e seu custo exorbitante fizeram caí-las em esquecimento www. H). Em 1986. evitando assim a progressão para as formas mais graves de doença. O vírus B foi o primeiro vírus humano patogêncio a ser seqüenciado. Tais partículas seriam. Até o início dos anos setenta. adr. Estudos randomisados mostraram que tal vacina era bem tolerada e eficaz. No entanto. Finalmente. Diferenças antigênicas no antígeno de superfície do vírus B (HBsAg) estabelecem quatro subtipos: adw. G. o próximo desafio dos pesquisadores seria descobrir uma vacina capaz de prevenir a doença. Dane DS e cols. invólucros virais vazios não infectivos. Almeida J e cols. com prevalência total de 0. caracterizaram o que chamaram de Partícula de Dane. tinham evidências de alta replicação viral e eram positivas para o HBV-DNA. A primeira publicação sobre a presença do AgAu no Brasil deu-se em 1970 por Salzano FM& Blumberg BS. o uso de corticóide (prednisona) no tratamento da hepatite crônica de qualquer etiologia. Magnus e Espmark. Estudos recentes sugerem que os genótipos do VHB possam influir na gravidade da doença e resposta ao tratamento. os autores revelaram uma prevalência de 0.

Alter H. leukemia and hepatitis. 1988. Contudo. que receberam vacina contra a varíola (via parenteral). Krugman S.200:365-373. na Alemanha. já que o número de portadores crônicos do VHB ainda encontra-se em fase de ascensão. recomeçaram os estudos no tratamento da hepatite crônica B e o pioneiro nesses estudos foi Schalm SW em 1982. cinco drogas fazem parte do tratamento da hepatite crônica B: Interferon alfa recombinate. De acordo com os resultados obtidos no referido estudo (citado por Freitas J). para que a história do VHB possa ser concluída? Com certeza.S.4 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Hungerford D. descrever uma outra história. Esses resultados e os obtidos através de infecções induzidas em experiência em primatas não humanos confirmaram que a expressão deste novo agente infeccioso somente ocorria em indivíduos e animais infectados pelo vírus da hepatite B (VHB). o Interferon alfa (IFN) tem sido a única opção terapêutica no tratamento das hepatites crônicas pelo VHD. A primeira tentativa científica de tratar pacientes com hepatite crônica D com drogas imunossupresivas (corticóide) e imunoestimulantes (levamisole). inciou-se em 1895 com o estudo e publicação de Lürman A dos fatos ocorridos entre trabalhadores do estaleiro de Breman. O que falta. Como podemos observar. seria uma nova variante do VHB ou um novo agente viral. Na década de noventa. et al. com ou sem doença hepática.bjid. Cada genótipo do vírus D apresenta uma distribuição geográfica diferente e doença hepática associada. os descobridores desse novo sistema denominaram-no de sistema Delta.. ensaios controlados com interferon alfa recombinante no tratamento da hepatite crônica B revelaram uma resposta virológica por grupo estudados que variou de 26% a 32%. Giles J. De acordo com o ano de aprovação da Federal Drugs Association (FDA). já que o uso de outras drogas antivirais. do ponto de vista científico. sendo identificados até o presente momento três genótipos do VHD. 2002: Interferon alfa peguilado.P. constituído pelo antígeno Delta (HDAg) e anticorpo anti-Delta (anti-HD). 1982. Estudos posteriores a 1977 revelaram que este novo agente viral das hepatites poderia ser encontrado em outras regiões do mundo e que. Adefovir. Histórico da Hepatite D Em 1977. estudos genéticos e seqüenciais do genoma do VHD revelam uma alta heterogeneidade deste vírus. www. 10 (Supplement 1-August) temporário. Blumberg B. o agente transmissor seria o ainda não descoberto vírus da hepatite B (VHB). Entecavir. previamente designado de Agente Delta.br . Referências Bibliográficas 1. 2005. com várias seqüências isoladas. Annals of Internal Medicine 1967. Rizzetto e cols.S. Hammond J. diferenciados e denominados de tipo I. Desde os primeiros pacientes tratados com o interferon alfa recombinante em 1982 e até o presente momento. associado à infecção pelo VHB. Journal of American Medical Association 1965. Nesse mesmo estudo.. não sendo positivo dentro do grupo-controle. Infectious hepatitis: evidence for two distinctive clinical. novas drogas surgiram e são referenciadas como opção de primeira linha no tratamento da hepatite crônica B. Gerystley B. estudo piloto e de caráter clínico sugeriu que o Interferon alfa poderia inibir a replicação do VHD e o controle da hepatite D em um mesmo grupo de pacientes. Inicialmente.. apesar da existência da vacina há mais de vinte anos. a história da “hepatite sérica” ou do próprio VHB. 3. Até o presente momento. é considerada como um dos fatos mais importantes da medicina no último século. A descoberta do VHB por Blumberg em 1965. 2.. ocorreu no ano de 1983. Lamivudina. descreviam pela primeira vez um novo sistema imunológico. desenvolveram quadro de icterícia após 2 meses a 8 meses da aplicação.A. Visnich A. Entre 1985 e 1987. A junção da medicina profilática e terapêutica seria o suporte ideal para que possamos num futuro bem próximo.. Mario Rizzetto et al.S. O referido estudo ainda hoje é considerado como um modelo nos estudos epidemiológicos das hepatites de etiologia viral. nos demais o HBsAg fora negativo. a expansão total e mundial da vacinação contra o VHB e a descoberta de novas drogas capazes de destruir ou suprimir o vírus definitivamente. através de estudos de transmissão parenteral em chimpanzés.66:924-31. foi proposta e aceita uma nova nomenclatura para o agente Delta: vírus da hepatite Delta. o mesmo era altamente infeccioso. pelo período de incubação. apresentou resultados não satisfatórios. 191 dos 1289 trabalhadores do porto de Bremen (Alemanha). a história da hepatite B ainda não pode e nem deve ser considerada como penúltimo capítulo. De acordo com os autores. A serum antigen (Australia antigen) in Down’s syndrom. epidemiological. merecido ganhador do premio Nobel de Medicina (1978) por tal achado. Journal of the American Medical Association 1967.com.. Somente em 1982. tal sistema. 2005.J. demonstraram que os anticorpos específicos do sistema delta (anti-delta) eram somente detectados em portadores do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). erradicar totalmente a doença ocasionada pelo VHB e quem sabe. com a descoberta do interferon alfa recombinante. Em 1983..J. sendo o subtipo Ia e tipo III considerados os mais graves.IIb) e III. Em 1990. estudos de análise do genoma do VHD entre pacientes infectados de origem africana sugerem a existência de mais três tipos diferenciados de genótipos do VHD. constituído de antígeno e anticorpo. Blumberg B. Provavelmente. preparada a partir de linfa humana.191:541-6. Em 2002. A “new” antingen in leukemia sera. and immunological types of infection. II (IIa. como a Ribavirina e Lamivudina.

et al.1:588-90.com. Journal of Hepatology 1990.. Fonseca J.... 8. Desmet V. The Lancet 1970. Journal of Hepatology 2001. Iitalain Journal of Gastroenterolgy 1989. Identification of HBV variant which cannot produce precore derived HBeAg and may b responsible for severe hepatitis.39:149-52.. Carman W.B.S. 17. An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis. Historical treatment of chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. et al. Dane D. 6. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic active hepatitis.aidsportugal. Anais P.J. 25.. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A. Proceeding of the National Academy of Sciences USA 1968. Administration of human fibroblast interferon in chronic hepatitis B infection. Hadziyannis S. Bonino F.18:997-1003.C.F.I..11:145-8.br .. Hepatology 1983.BJID 2006.M. Lancet 1971. New antigen-antibody system in Australia-antigen positive hepatitis. Blumberg B. Choo Q. Chronic hepatitis in HBsAg carriers with serum HBV-DNA and anti-HBe. Virus-like particules in serum of patients with Australia antigen-associated hepatitis.R..90:1268-73. Hadziyannis S.60:814-9. Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers. 7. Rosina F. Weiner A.F. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2002. Briggs M. Niro G.J. New Jersey. et al. Heijtink R. Schoedel F. 24. et al.. et al. Stott E. Cameron C.295:517-22.G.3:656-62.B.2:791-4..H.. 11. 21. 9.A. Schalm S. Gastroenterolgy 1986. Hepatite D. Prince A.35:181-90. Hepatites Víricas: Perspectiva histórica.. Freitas J. Rizzetto M. Pollard R. Lutwick L. Almeida J. The Autralia antigen in Brazilian healthy persons and in leprosy and leukemia patients.2:645-7. Aricó S.com/hepatitte...G. Rosina R. Rizzetto M. Hepatitis Delta: The virus and disease. et al. 23. 22.. Hepatology 2002.M. Journal of Viral Hepatitis 2005. et al. Alter H. Canese M.. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. nuclear HBcAg. 14.G.J. 16. em 01 de junho de 2006 às 21:33h.J. non-B viral hepatitis genome. 5. Hepatology 1982. 2003. 15.18:997-1003... Rizzetto M. 22. De Groote J. GUT 1977. 19. Reuben A. 10. et al. Radjef N. Brunetto M.. interferon trial.21:151-4. Salzano F.A. Princeton University Press. Science 1989.1:695-8. 12.. Jacyna M.. Acessado no site http://www... 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 5 4. The unexpected outcomes of medical research: serendipity and the Australia antigen. www.. Journal of Hepatology 2003.M. Stemler M. GUT 1977. Demyter J.. Hepatitis B: The hunt for a killer virus. Hepatitis D virus (HDV) genome analysis from Africa suggest the existence of more than three world-widw genotypes. Landmarks in hepatology: the thin red line..R..D.. Canese M.36:770-3.. 18. Karvountzis G. Immunofluorescence detection of a new antigen/antibody system (Delta/anti-Delta) associated with hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers....S. Rubenstein D. Gut 1993. Treatment of hepatitis D. Journal Clinical Pathology 1970. Ivannuishina V.bjid..23:39-42. New England Journal of Medicine 1976.J. Analysis of liver. Lieberman H. Rizzetto M.34(2Suppl):S69-S73. et al.. Ferenci P. Lancet 1989..12:2-9.34(Supplemnt 1):120. Blumberg B.244:359-62. Greenberg H. 20.L.W. Aricó S. Rizzetto M. viral replication and hepatitis B virus DNA in liver and serum of HBeAg versus anti-HBe positive carriers of hepatitis B virus.2:1224-7. Kuo G.. et al..-L. Spontaneous disappearance viral replication and liver cell inflammation in HBs-Ag positive chronic active hepatitis: result of placebo vs. 13. Lancet 1976.S.

as mutações virais.br . Evaldo Stanislau Affonso de Araújo2 Professora Assistente da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. somente o soro. o mais divergente.com. Assim a exposição ao HBV em áreas endêmicas. subcontinente indiano e a Bacia Amazônica). com uma estimativa de 240 milhôes de pessoas infectadas com o genótipo B/C e 40 milhões infectados com o genótipo D. A incidência da infecção pelo HBV e os padrões de transmissão variam muito no mundo em diferentes subgrupos de populações. cerca de 45% da população global vive em áreas de alta prevalência de HBV crônico. adr e ayr) do HBV foram definidos por dois pares de determinantes mutuamente exclusivos. d/y e w/r a um determinante comum a. O genótipo G foi bem identificado em poucas amostras nos EUA e França. Em áreas altamente endêmicas como a Ásia. ayw. Os genótipos B. um fato que é responsável pelas altas taxas de infecção crônica pelo HBV nessas populações. na infância e no adulto. gravidade da doença hepática e a resposta ao tratamento podem existir. mas sua real contribuição para a alta taxa de infecção é insignificante. Alguns dados recentes sugerem que essas associações entre certos genótipos e a soroconversão de HBeAg. O sequenciamento dos genomas virais tornou-se a ferramenta mais importante utilizada na virologia descritiva e os dados do sequenciamento são utilizados agora para reconstruir a história filogenética dos vírus e delimitar os subtipos genéticos. Em áreas do mundo com padrão intermediário de infecção pelo HBV (Europa oriental e central. pode aproximar-se de 100%. o genótipo D é encontrado principalmente na área do Mediterrâneo. 2Assistente-Doutor da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP.bjid. Quatro sorotipos da HBsAg chamados subtipos (adw. prevalecem os padrões mistos de transmissão no lactente. Nessas áreas. genótipo F é encontrado exclusivamente entre as populações indígenas na América Central e Sul. Médica do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP. Exposições percutâneas ou de membranas mucosas ao HBV em sangue contaminado ou secreções corpóreas derivadas do soro são responsáveis por praticamente todas as infecções pelo HBV. os genótipos B e C são encontrados predominantemente na Ásia oriental e no sudeste asiático incluindo China e Japão. A análise genética permitiu-nos classificar o HBV em sete genótipos distintos (A-G) que possuem diferentes distribuições geográficas e associações com diferentes grupos de risco para infecção. África abaixo do Saara e no Pacífico. medida sorologicamente. Transmissão do HBV O vírus é encontrado nas mais altas concentrações no sangue e nos exsudatos serosos. Eles mostram algumas distribuições geográficas distintas. a prevalência da infecção crônica pelo HBV é menor que 1% e a taxa total de infecção é de 5-7%. Oriente Médio. Na maioria das regiões desenvolvidas do mundo. Epidemiologia dos Sorotipos e Genótipos da Hepatite B O HBV apresenta uma substancial heterogeneidade genética. O genótipo A é predominantemente encontrado no noroeste da Europa. O significado clínico dos genótipos não foi inteiramente avaliado. evidências sorológicas de infecção passada é encontrada em 10-60% da população e o risco total de tornar-se de tornar-se infectado pelo HBV é esstimado em 20-60%. Nessas áreas. C e D são predominantes no mundo. Este fato é influenciado principalmente pelo predomínio da idade de aquisição da infecção. a prevalência de positividade do HBsAg varia de 1% a 8%. O genótipo A infecta aproximadamente 3 milhões e o genótipo E 20 milhões de pessoas. 70-90% da população geralmente possui evidências sorológicas de infecção prévia pelo HBV.6 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. enquanto o leite materno e a urina permanecem www. Embora o HBsAg tenha sido identificado em uma grande variedade de fluidos corpóreos. o genótipo E é predominantemente na África ocidental e. América do Norte e África Central. 10 (Supplement 1-August) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Saúde 1 Fátima Mitiko Tengan1. No total. A endemicidade da infecção é considerada alta naquelas partes do mundo onde pelo menos 8% da população é HBsAg positivo. nove diferentes subtipos foram identificados. O risco de infecção pelo HBV continua após os primeiros cinco anos de vida. Médico do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP Epidemiologia da Hepatite B Estima-se que mais de 2 bilhões de pessoas no mundo estão infectadas pelo vírus da hepatite B e que cerca de 360 milhões sofrem de infecção crônica por esse agente. Pela subdivisão dos quatro maiores subtipos no meio da década de 70. o sêmen e a saliva mostrou-se contagioso. Estudos recentes da Ásia indicam que o genótipo B do HBV está associado com a soroconversão precoce de HBeAg mais do que o genótipo C. Quase todas as infecções ocorrem tanto durante o período perinatal ou infância precoce. explicando assim a doença menos progressiva em pacientes com genótipo B. as taxas de portador de HBsAg variam de 8% a 25% e as prevalências de anti-HBs de 60% a 85%.

com.BJID 2006. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 7 Figura 1.br . Distribuição geográfica dos genótipos do HBV www.bjid. Distribuição geográfica da infecção crônica pelo HBV Figura 2.

bolsões de infecção foram identificados perto de áreas onde a prevalência de HDV era insignificante. bile ou suco pancreático não foi relatada. Nenhuma infecção foi demonstrada em pessoas suscetíveis expostas à saliva HBsAg-positiva. o HDV permanece endêmico em áreas tropicais e subtropicais. Este risco é maior em recém-nascidos de mulheres HBeAg-positivas e varia de 70% a 90% aos 6 meses da idade. mas foi endêmica nas subpopulações de HBsAg que compartilhavam dos fatores de risco que predispunham à transmissão do viral. No Brasil. mas nunca provado. Por causa da concentração extremamente alta do vírus no sangue. Aproximadamente 90% destas crianças permanecem cronicamente infectadas. pois algumas áreas endêmicas para HBV quase que não tinham HDV. Contudo. os mecanismos exatos da transmissão são desconhecidos. A transmissão intrafamiliar era comum e provavelmente associada a hábitos higiênicos inadequados. Crianças nascidas de mães HBsAgpositivas que não se infectaram no período perinatal permanecem sob alto risco de infecção durante a infância. a inoculação indireta de HBV também pode ocorrer através de objetos inanimados. Epidemiologia da Hepatite D Dados coletados na década de 80 indicaram que menos que 5% dos portadores HBsAg no mundo estavam infectados pelo HDV. leite materno. Transmissão Horizontal e Vertical O risco da transmissão horizontal e vertical do HBV foi bem descrito. Além do mais. afetando principalmente crianças e adultos jovens. que se ocupam no uso 120 de droga de injeção e atividade sexual desprotegido de alto risco. Além do mais. inclusive aqueles na Europa do norte e Ocidental. Nas décadas de 1970 e 1980. Nos países mais desenvolvidos. os casos esporádicos da hepatite B associaram-se com tatuagem e acupuntura. o freqüente o contato interpessoal de pele ou membranas mucosas nãointatas com secreções ou sangue. a maior parte (de 80-85 %) das infecções agudas da hepatite B ocorrem entre adultos jovens. Contudo. o número de virions em montantes até muito pequenos de sangue ou fluidos corpóreos pode ser bastante alto.8 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. como entre contatos domiciliares de uma pessoa cronicamente infectada. a infecção pelo HDV ocorreu esporadicamente na população geral de HBV no mundo ocidental. A infecção tendia a ocorrer nos primeiros anos de vida. a maior parte de pessoas com HBV crônico em ¬ os fection não são conscientes que eles são infeccionados. embora a transmissão a animais por inoculação subcutânea de saliva tenha sido demonstrada. A presença de HBeAg no soro está relacionado com maiores títulos de HBV e maior contagiosidade. a contaminação de HBsAg de superfícies é comum em casas de pessoas cronicamente infeccionadas. e o HBV permanece contagioso por períodos de tempo longos em condições ambientes.bjid. A disseminação pessoa-a-pessoa pode ocorrer em situações que implicam contato interpessoal não-sexual por longos períodos. com 40-70% desses recém-nascidos tornarem-se cronicamente infectados. Exposição Percutânea As exposições de percutâneas que resultaram na transmissão do HBV incluem a transfusão de sangue ou derivados de sangue. O risco da infecção perinatal entre os recém-nascidos de mães HBeAg-negativas varia de 10% a 40%. quipamento contaminado usado para injeções terapêuticas e outros cuidados de saúde relacionado procedimentos. Como o número de portadores de HBV estimado na época era de 300 000 000. Atualmente.br . embora HBsAg ou as partículas do HBV tenham sido identificados em tais fluidos a possibilidade da transmissão por artrópodes que se alimentam de sangue tem sido discutido. Essas transportadoras silenciosas são a fonte mais provável da infecção para por ¬ filhos com múltiplos parceiros sexuais. www.com. A distribuição geográfica da infecção de HDV não acompanhou aquela do HBV. 79 ‘102 e os adultos HBsAg-positivos que se ocupam na atividade sexual de alto risco estão no alto risco de transmitir HBV. a disseminação de HDV é irregular na região. A via de transmissão principal era a propagação através da inoculação inaparente em pele e mucosa. Como o HBV é estável em superfícies ambientais por mais de 7 dias. A infecção por fezes. Três padrões epidemiológicos de infecção pelo HDV foram descritos: os padrões endêmico e epidêmico e os grupos de alto risco para aquisição do HDV (Figura 4): Padrão Endêmico A infecção pelo HDV era endêmica nas populações que vivem em torno do mar mediterranean até a década de 1990.118’ 119 Contudo. Nas áreas que mantêm endemicidade. Transmissão sexual A transmissão de HBV de pessoas com a hepatite aguda ou crônica B aos seus parceiros sexuais é uma fonte importante da infecção. urina. 10 (Supplement 1-August) controversos. saliva é o veículo mais provável de transmissão. Kenya e China. não menos que 15 000 000 de pessoas deveriam estar infectadas pelo HDV. as cepas de HBV que possuem mutações na região pré-core do genoma viral que previnem a expressão de HBeAg (variantes de HBeAg-negativo/anti-HBeAg-positivo) também se associaram com a transmissão. uso de droga injetável. lágrimas.

com.BJID 2006. Distribuição geográfica da Infecção pelo HDV www.bjid.br . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 9 Figura 3. Fatores associados à infecção pelo vírus da hepatite B 1990-2000 (EUA) Figura 4.

1998. pelo todo. O problema gerencial e financeiro decorrerá da terapia dos casos diagnosticados.34:S130-S3.. Churchil Livingstone. Thomas HC. Thomas HC. Wright T. tanto em pacientes fazendo haemodialysis como naqueles com câncer submetidos à quimioterapia. 3 genótipos filogeneticamente distintos agrupados em áreas geográficas diferentes.4(8):1-22. et al.A. Usuários de droga intravenosa que compartilham de agulhas foram considerados vítimas principais da infecção de HDV no mundo ocidental. com prevalência na década de 1980 de 17% a 98% e uma presença consistente do anti-HDV em indivíduos anti-HBs positivos. Evans A. Europa.H. Epidemiology and Diagnosis in Viral Hepatitis. razão pela qual seu impacto não pode ser avaliado.. 5. como os jovens e adolescentes. O valor unitário do Interferon convencional e da Lamivudina não é elevado.br . Hepatitis D Virus. o impacto da Biologia Molecular per se não será tão representativo quanto a triagem sorológica. 1998. Epidemiology of Hepatitis B in Viral Hepatitis. ainda de abrangência modesta entre populações susceptíveis. Paraná R. Uma análise farmacoeconômica poderá demonstrar se a incorporação dessas tecnologias será custo-efetiva. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. o HDV foi praticamente restrito a grupos de alto risco que compartilham dos mesmos fatores de risco predisponentes como ser portador de HBsAg e exposição parenteral aparente ou inaparente a sangue não fiscalizado ou condições de promiscuidade e superpopulação. que precisam ser priorizados nas políticas de prevenção. o advento de novas terapias. ressaltando a relevância da adoção de um critério seletivo para usar os marcadores sorológicos diagnósticos. porém.L. Hepatitis B – Preventable and now treatable. Referências Bibliográficas 1. ocupando a segunda ou terceira colocação entre as principais indicações. Porém. Epidemiologia Molecular do HDV A análise genética dos isolados de HDV em várias regiões do globo mostrou que existem. Padrão Epidêmico A infecção pelo HDV ocorre em surtos epidêmicos em algumas populações ou indivíduos de alto risco. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006. Zuckerman AJ.bjid. DiBisceglie A. São descritas epidemias distintas entre os índios Yupca e Yanomanis na Venezuela. 2. Churchil Livingstone. 3. 4.com. HBV epidemiology in Latin America. O diagnóstico por Biologia Molecular ainda não existe no SUS.5 milhões. Second Edition.354:1074-6.-H.. Surtos em pequena escala de infecção pelo HDV foram relacionadas à transmissão nosocomial. mormente os antivirais. Dieterich D. Um outro relevante aspecto está associado aos custos do transplante hepático e a prevenção da infecção maciça do enxerto. Ásia oriental e ocidental e o Pacífico Sul e está associado com uma grande diversificação de manifestações crônicas. A cirrose por hepatite B é uma das principais indicações para o transplante de fígado.. 10 (Supplement 1-August) Em áreas endêmicas. Grupos de Alto Risco Na America do Norte e norte da Europa. Zuckerman AJ. porém. que foi identificado na América do Norte. p.10 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. onde a infecção pelo HDV ocorre em surtos epidêmicos entre os índios e exibe uma evolução particularmente grave. www.101:S1-S6. ambas associadas a uma taxa elevadaa de hepatite fulminante. a melhor medida a se considerar é a ampliação do acesso à Vacina contra a hepatite B. Portanto. Almeida D. Second Edition.. O genótipo III é encontrado exclusivamente no norte da Ámérica do Sul. especialmente em portador de HBsAg com doença hepática progressiva é infectado pelo HDV.T. The New England J of Medicine 2006.371-8. Han S. pelo menos. sem um tempo definido de tratamento. p. Journal of Clinical Virology 2005. Keeffe E. O custo da triagem sorológica entre candidatos a doador de sangue no Brasil e na rotina diagnóstica do Sistema Único de Saúde (SUS) atingiu entre 2000 e 2005 a representativa quantia de R$ 356. London W. hoje incluída no calendário vacinal básico. resultará em um impacto significativo. 6. Impacto na Saúde Pública do Brasil O impacto da Hepatite B crônica no Brasil ainda não se faz claro. o HDV é a causa principal de hepatite fulminante.T. O mais disseminado geograficamente é o genotipo I. Introduction to chronic heptitis B infection.M. e pode ser responsável por algumas das formas mais leves da doença pelo HDV desta região. Hoofnagle J.B. O genotipo II foi isolado somente no leste asiático.B. American Journal of Gastroenterolgy 2006.107-14. se considerarmos o parâmetro da Hepatite C.

A diminuição da replicação viral é observada com o aumento proporcional das transaminases.bjid. além disto. O VHB causa doença hepática de graus de severidade que podem variar de pessoa para pessoa. Chefe da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP e do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP 1 Patogenia da Hepatite B O vírus da hepatite B (VHB) é um vírus DNA que pertence à família hepadnaviridae e infecta preferencialmente hepatócitos. diretamente ou mediada pela produção de TNFα e INFγ. a resposta inata é induzida após a primeira semana de infecção e é mediada pelas próprias células infectadas que reconhecem a presença do vírus e respondem com a produção de interferon tipo I (INF-I) α/β que interfere na síntese viral por indução de diversas proteínas. detectáveis após a eliminação viral [13]. A eliminação do VHB na infecção aguda está associada a uma resposta vigorosa. o que é revelado na histologia como corpúsculos de Councilman [1]. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 11 Patogenia da Hepatite B e Delta Ana Teresa Rodriguez Viso1. já que na presença de pequenas quantidades de antígenos AgHBs ou AgHBe os hepatócitos preferencialmente estimulam a degranulação dos LTCD8+ e há pouca expansão clonal e pouca apoptose [11]. Antônio Alci Barone2 Médica do Centro de Referência e Treinamento em DST-AIDS. Os macrófagos e células dendríticas fagocitam as proteínas virais e as transportam aos linfonodos regionais para a resposta imune adaptativa. como a Proteína Kinase e a 2’. ativam a diferenciação dos linfócitos B. Na infecção pelo VHB. policlonal e multiespecífica dos LTCD4+ e CD8+ aos epítopos do VHB [1.9]. a humoral e a resposta celular [1]. tanto CD4+ como CD8+ específicos que podem ser detectados durante o aumento da replicação viral [10]. Estudos sugerem que os hepatócitos requerem altas doses de antígenos do VHB para induzir a produção de INFγ por LTCD8 ativados. Ela está associada a diferentes fases e evolução da infecção por este vírus. quando inicia multiplicação vigorosa que geralmente é controlada por LT. 10]. O VHB fica quiescente até 4-7 semanas da infecção. Além disto. Doutoranda do DMIP-FMUSP.BJID 2006. produzem diversas quimiocinas que recrutam antígenos adicionais e células inflamatórias como neutrófilos e LT ao fígado [1]. Isto pode dever-se a fatores do hospedeiro. porém. TNFα e INFγ. Anticorpos contra as glicoproteínas da região S são neutralizados com aparecimento de anticorpos específicos anti-HBS produzidos por LT e estes estão associados a proteção contra novas infecções quando títulos maiores do que 10 UI/mL [1]. embora menos importante que a resposta imune. que é susceptível a ação mediada por TNFα e INFγ [12]. maiores níveis de aminotransferases e a carga viral mantémse alta [7. associada a lesão hepática leve. em algumas situações.br . possa ocorrer lesão citopática direta causada pelo VHB [1].5’-oligoadenilato sintetase [3. mutações VHB e a carga viral do VHB [2]. Os LTCD8+ específicos contra VHB reconhecem peptídeos apresentados por MHC-I derivados de metabolização de proteínas endógenas e induzem a apoptose dos hepatócitos infectados. Os anticorpos contra o AgHBe nas fases iniciais da infecção são sinal de doença auto-limitada. além do recrutamento de LT (linfócitos T) e células NK [5]. que são responsáveis pela lesão hepática tanto na fase aguda como na fase crônica da doença [9]. normalização da atividade das aminotransferases e diminuição da carga viral do VHB [6]. Estas células inflamatórias inespecíficas compõem a as alterações necro-inflamatórias do infiltrado intra-hepático que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e lesão hepática [1]. A destruição de células infectadas pode não ser suficiente para eliminar o nucleocapsídeo VHB. como certos genótipos. Pesquisas têm evidenciado que os LTCD8+ específicos contra VHB são detectados no sangue periférico na infecção aguda antes dos sintomas e aumentam até que haja redução sérica do DNA-VHB. As células de Kupffer são importantes na inibição da replicação do VHB através da produção de INFα/β. Os LTCD4+ reconhecem peptídeos virais resultantes de fagocitose ou clivagem das proteínas virais apresentados por MHC-II [1].4]. o INFα/β recruta e ativa macrófagos e estes secretam diversas citocinas como IL (interleucina) 12 e TNF (fator de necrose tumoral) α que por sua vez ativam células NK (natural Killer) [4]. como também a fatores virais. A resposta celular contra o VHB é mediada por linfócitos T. Na resposta aguda auto-limitada a maior parte dos virions do VHB são eliminados na fase de incubação sem a destruição de células do fígado www. quando diminuem mantendo-se. Além disto. contribuem com a indução e manutenção dos LTCD8+ específicos [10] e permitem às células dendríticas ativar os LTCD8+ efetores.8]. 2Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. que é indicativa de injúria hepática mediada por LT [4. Afirma-se que. Essas células também são ativadas após o reconhecimento do VHB pelo MHC-I (complexo de histocompatibilidade maior) e vão agir com destruição da célula infectada pelo VHB. A resposta humoral contra o VHB aparece por volta da décima semana após a infecção e é fundamental para eliminação do VHB na fase aguda. como a resposta inata. Na hepatite B oculta há perda dos antígenos e anticorpos circulantes antiHBs e/ ou antiHBe devido a mutações da região core ou pré-core do VHB e geralmente estes pacientes tem doença hepática mais severa.com.

br . como a tolerância imunológica do fígado. com até 39% de heterogeneidade de sequências. Diversas citocinas interferem na replicação do VHB. Não se sabe exatamente em quais órgãos o VHB persiste. com menor secreção de TNFα e INFγ no fígado [22]. sendo que uns parecem ser mais www. Essa resposta pode ser detectada no sangue periférico nas primeiras semanas de infecção e precedida de altos níveis de ALT. O escape viral e o aparecimento de mutações também dificultam o reconhecimento dos epítopos do VHB. A alta incidência de cronificação na transmissão vertical do VHB pode decorrer de uma imaturidade do sistema imune do recém nascido determinando diminuição da ação dos LT. mesmo com diminuição dos níveis de DNA-VHB [4]. É possível que insuficientes LTCD8+ ativados não sejam capazes de eliminar a infecção através da produção adequada de citocinas. inicia-se uma resposta celular que levará a doença hepática mais severa com maior progressão para cirrose. rins. mas é perdido após 2. de tamanho de 36 a 43 nm. clones de LT específicos contra VHB tem sido isolados em biópsias hepáticas. o vírus da hepatite D (VHD).Apesar da diminuição ou perda da resposta T específica ao VHB no sangue periférico de indivíduos cronicamente infectados.com. Uma deficiente resposta T aos antígenos do VHB poderia reduzir sua apresentação e favorecer ao escape de reconhecimento do LT efetor. clearence dos antígenos AgHBe e AgHBs e síntese de anticorpos neutralizantes. Diversos mecanismos têm sido propostos para explicar a disfunção dos LT. O recrutamento de LT específicos e inespecíficos pelo fígado está associado a lesão hepática necro-inflamatória e a progressão da doença crônica [1]. Os pacientes cronicamente infectados que adquirem VHB na idade adulta geralmente apresentam um defeito na resposta específica dos LT [19]. sendo indentificados inicialmente 3 genótipos. de fita única. agHBe e transaminases normais. O genoma do VHD é circular. Há maior proporção de LTCD8+ no infiltrado intra-hepático de pacientes com menores níveis séricos de ALT e DNA-VHB do que em pacientes com altos níveis de ALT e B-DNA [21]. ou seja. Este tipo de resposta com LTCD8+ específicos também acontece em pacientes cronicamente infectados que eliminam o vírus espontaneamente ou com tratamento [1]. tipos I. Por razões ainda controversas. O INFα/β está relacionado à eliminação do nucleocapsídeo do VHB e a clivagem de proteínas virais. O tipo de inóculo e a cinética de replicação do VHB podem induzir a uma grande resposta imune caso o VHB infecte rapidamente a maioria dos hepatócitos.bjid. mas a recuperação e proteção contra re-infecções não estão necessariamente associadas a imunidade perene [1]. a lesão resulta da ação dos LTCD4+ e CD8+ bem como da indução das citocinas como TNFα e INFγ no fígado. Na resolução da hepatite B aguda há diminuição dos LTCD4+ e CD8+ específicos no sangue e no fígado [1.4. evidenciando o caráter não citopático da doença [15]. o AgHBs [24]. um antígeno codificado para o VHD (AgHD) e um envoltório de lipoproteína fornecido pelo VHB. previnem re-infecções. cérebro. com uma fase de imunotolerância que pode se prolongar por décadas permitindo altos níveis de DNA-VHB. pois este antígeno é rapidamente secretado no sangue e é tolerado por LT em ratos trangênicos [23]. mas a infecção de sítios extra-hepáticos pode não ser acessível aos LT específicos contra o VHB. Há desenvolvimento de anticorpos neutralizantes específicos contra AgHBs que eliminam os antígenos do VHB e produção de LT de memória específicos contra o VHB que controlam os vírus remanescentes ou antígenos residuais e podem ser importantes no controle da infecção a longo prazo [1. O cccDNA pode sobreviver a mitose do hepatócito.9]. II e III [25] e mais recentemente 7. além disto o TNFα e INFγ intra-celulares são produzidas em maiores quantidades em pacientes que eliminaram o VHB [20]. alguns pacientes conseguem eliminação tardia devido a produção de grandes quantidades de citocinas e LTCD8+ específicos que diminuem a carga viral do VHB[1]. já que diversos trabalhos mostram que os pacientes cronicamente infectados têm uma resposta T citotóxica menor dos que os pacientes que eliminam o VHB. com desestabilização e degradação do RNA-VHB [17]. Isto é seguido por uma amplificação antígenoespecífica do infiltrado intra-hepático que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e lesão hepática [1]. Já o INFδ e TNFα inibem a replicação citoplasmática do VHB e podem remover o cccDNA do núcleo de células infectadas em experimentos com ratos [18].6 turnover do fígado [16]. que tem um genoma de RNA. Patogenia da Hepatite Delta A hepatite D é causada por um vírus pequeno e defeituoso. tecido endócrino e linfonodos. A reativação do VHB ou a transmissão em indivíduos com anti-HBS positivos pode ocorrer em casos de imunossupressão como em transplantes devido à presença de mutações ou a persistência do cccDNA no núcleo dos hepatócitos.9]. Na fase crônica do VHB.A persistência do VHB pode estimular continuamente os LT específicos que por sua vez. 10 (Supplement 1-August) devido a ação de citocinas antivirais TNFα e INFγ produzidas pela resposta inata e adaptativa por mecanismo não citolítico mediado por células não T [14]. Efeitos imunomodulatórios do AgHBe podem interferir neste processo. Estudos in vitro demonstraram que com re-estimulação utilizando peptídeos específicos do VHB os LT se proliferam rapidamente e produzem citocinas. Diversos trabalhos com chimpanzés demonstraram que as manifestações hepáticas da hepatite B aguda ocorrem quando os níveis de DNA-VHB tornam-se indetectáveis.12 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. mas o vírus já foi detectado em ductos biliares. a exaustão dos LT devido a altos níveis de antígenos AgHBs e AgHBe [12] e a supressão da resposta pelos LT regulatórios [2]. pâncreas. pele.

et al. Há duas isoformas do AgHD. mas na infecção crônica.33].com. J Hepatol 1990. Ichiki Y. et al. Michelina N. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance. enquanto que na lesão crônica a lesão predominante é imunomediada [28].36].bjid. J Med Virol 2001. Na maior parte dos casos de superinfecção pelo VHD este suprime a replicação do VHB e a lesão hepática é essencialmente causada pelo VHD [27.10:258-61. Quando a infecção do VHD ocorre em indivíduo com ausência de replicação do VHB (agHBE e VHB-DNA negativos) geralmente a superinfecção pelo VHD tem evolução lenta para a cronicidade [36]. Ishimura N. Hepatology 2003. HCV genotype and “silent” HBV coinfection: two main risk factors for a more severe liver disease. quando o VHB está em replicação. Coppola N. Paris. A patogenia do VHD é complexa e variável. T cell immunity in hepatitis B and hepatitis C virus infection: implications for autoimmunity.. animais capazes de reproduzir a replicação do VHD e do VHB [29. Clin Microbiol Rev 2001. Kinetics of the immune response during HBV and HCV infection. o VHD se replica rapidamente.. O genótipo do VHB e o nível de replicação do mesmo também influenciam na expressão da doença hepática causada pelo VHD.. et al.14(4):778-809. Host-virus interations during malaria infection in hepatitis B vírus transgenic mice.G.br . 7. J Clin Virol 2006:S17.. J Med Virol 1999.. 5:215-29.28].58(3):201-7. Fukuda R.. A replicação do VHD é limitada aos hepatócitos e depende da presença do vírus da hepatite B (VHB) que fornece o envoltório de lipoproteína de seu antígeno de superfície [27].30]. 2. A erradicação do VHB com o desenvolvimento de antiHBs protege os indivíduos contra a re-infecção pelos VHB e VHD. sem envoltório. Bertoletti A. He X. pois depende de sua patogenicidade. O receptor do VHD nas células do hospedeiro ainda é desconhecido. www. 9.23(1):21-37. mas sabe-se que a região amino-terminal da proteína L do envelope do VHB participa da entrada do VHD na célula hospedeira [30. Quando há infecção simultânea por VHD e VHB (coinfecção) a hepatite aguda geralmente é auto-limitada devido a alta taxa de eliminação natural do VHB pela resposta humoral eficiente contra o VHB [10]. Pasqueto V. mas a erradicação do VHD com a persistência do agHBs mantém o risco de re-infecção pelo VHD. J Exp Med 2000.192:529-36.S. July 1-5. Semin Liver Dis 2003. há maior chance de que a superinfeção seja mais grave com possibilidade de desenvolver forma fulminante [36].. Niigaki M.. Na ausência do VHB a replicação pelo VHD não se completa e. Shimoda S. Na superinfecção aguda pelo VHD em portador crônico do VHB a lesão hepática costuma ser mais severa levando a maior risco de evoluir para hepatite fulminante do que a co-infecção VHB-VHD [27.. Ferrari C.. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 13 patogênicos que outros [26].. Após a entrada do VHD nos hepatócitos. 10. Kakimi K.27]. Samuel C. a citopatogenicidade teria características semelhantes a esses vírus. da interação entre o VHD e o VHB e da resposta imune do hospedeiro contra ambos os vírus [27.E. Immune response and viral tolerance during chronic HBV infection. Há alta viremia de VHD no início da infecção aguda e sua manifestação dependerá do estágio de replicação do VHB. onde têm sido relatadas altas taxas de hepatite fulminante..38:4-13. seu RNA é transcrito em RNA complementar e forma-se AgHD dentro do núcleo.. Scolastico C.. A new hepatitis B virus strain in patients with severe anti-Hbe positive chronic hepatitis B. No início da infecção. 6. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Muito do que se conhece sobre este patógeno deriva de estudos in vitro usando cultura de células ou estudos experimentais em chimpanzés e em marmotas (woodchuck).4(2):82-95. Stemler M. a pequena (S-AgHD) e a grande (L-AgHD) [32]. Bonino F.31]. Sagnelli E. Durante esta fase não há evidência de hepatopatia e o VHD não pode ser detectado. Autoimmun Rev 2005. Brunetto M.64(3):350-5. O genótipo III foi relacionado doença hepática mais severa na América do Sul [2]. Rehermann B. Por outro laldo. sendo que o II é que menos frequentemente causa este quadro. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. 8. os novos vírus morrem antes de adequada produção do agHD e as lesões tendem a ser menos intensas. Guidotti L. A SAgHD participa da replicação do VHD-RNA enquanto que grandes quantidades de L-AgHD suprimem a replicação viral. Já a resposta humoral contra o VHD é ineficiente e a presença de anticorpos contra o VHD não lhe conferem imunidade. Bertoletti A.. exceto em casos de UDI. a infecção pode ser eliminada ou manter-se de forma inativa (infecção latente). além de direcionar os aminoácidos do vírion a interagirem com os aminoácidos da proteína S do VHB [32]. Antiviral actions of interferons. o vírion não pode ser liberado da célula. et al. O encontro de autoanticorpos anti-microssomais contra o citoplasma dos hepatócitos e a presença de infiltrado inflamatório lobular em hepatite crônica pelo VHD sugerem que a resposta imune ao VHD contribua para a destruição dos hepatócitos e pior evolução da doença [24. et al. Rahermann B. 3. A apoptose parece ser um dos responsáveis pela citopatotoxicidade deste vírus após estímulo in vitro [34]. O VHD pode causar diretamente lesão hepática durante a infecção aguda [33].. Neste caso. Referências Bibliográficas 1. A associação entre o genótipo III do VHD e o genótipo F do VHB foi relacionada a formas mais graves de hepatite na região da Amazônia Peruana [35].BJID 2006. 5.Teoricamente como o VHD é RNA. Nat Rev Immunol 2005. 4. Immune Responses in Hepatitis B Virus Infection. Todos os genótipos do VHD podem ter manifestações fulminantes na fase aguda. A evolução para a cronicidade ocorre em até 70% dos casos de superinfecção [27].

E.L. et al.N. Brown T. Pathogenesis of experimental neonatal woodchuck hepatitis virus infection: chronicity as an outcome of infection is associated with a diminished acute hepatitis that is temporally deficient for the expression of interferon gamma and tumor necrosis factoralfa messenger RNAs. Taylor J. Bertoletti A. 20.. Boni C. Heise T.K. Rizzetto M.J.F. Barrera A. 2006 .49(4):219-25. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.. Radjef N.73:474-81. Heise T.V. ILAR J 2001. 21. Hepatitis delta virus. Boni C.284:825-9.. J Virol 2005. Ivaniushina V.. Hepatocyte turnover in the resolution of transient and progression of chronic hepadnavirus infections. Cole S. et al.. High frequency of circulating HBcAg-specific CD8 T cells in hepatitis B infection: a flow cytometric analysis. Rizzetto M. Negro F. 18. et al.39:S36-42.G. Lanford R.G.L. et al.78(5):2537-44. Molecular phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus. Xu C.T.M. Webster G. Matsumura S.S.180:933-43. Da Fonseca J. 35(2):181-90. Boni C. Canese M.75:6874-83.L. J Clin Virol 2006:S46.L. Immunopathogenesis of HBV infection.T. 28..C.124(3):435-44... Immunopathogenesis of hepatitis B. J Exp Med 2000..C. et al.. 10 (Supplement 1-August) 11.. J Virol 2004.. Paris. Linhartova A..bjid.J.. Rochford R. Nolte-‘T Hoen E...A. Arico S. 26. Direct evidence for cytotoxicity associated with expression of hepatitis delta virus antigen. et al. Litwin S. J Hepatol 2003.18(12):997-1003. Nakamura I.. Clin Exp Immunol 2001.. Gehring A. Colan E.. 13.. 25. Chisari F. Hepatitis D.J. Characterization of nuclear Rnases that cleave hepatitis B vírus RNA near the La protein binding site. July 1-5.V..J.174(5):920-6...M. Nupp J. 29... Cavanaugh V. Casey J. Hepatitis B virus RNA-binding proteins associated with cytokineinduced clearence of viral RNA from the liver of transgenic mice. et al.. 14. et al. 35. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular immune mechanisms. Missale G. Casey J. Guidotti L.. The role of virusspecif CD8+ cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection.et al.. July 1-5.32:807-17. 19. Husa P.E.G.79(13):7951-8.... Lai M. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Ferrari C.. 12. et al.101(41):14913-8. J Hepatol 1993. July 1-5. Maini M.. Gordien E. Niro G. Viral clearence without destruction in infected cells during acute HBV infection. Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.. Macnaughton T..K. Proc Natl Acad Sci U S A 1993.. Chen M. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Guidotti L. 16. Paris. J Clin Virol 2006:S17.90(19):9016-20. Maini M.42(2):103-6. Gut 1977. J Clin Virol 2006:S46. Virology. Urbani S. Guidotti L. et al. 23..com. Citotoxic T lymphocyte response to a wild-tipe hepatitis B virus epitope in patients chronically infected by variant viruses carrying substituitions within the epitope.. Science 1999. Billaud J.V.. 36..br . Shimada N.G. Yamamoto K. et al. Farci P.13(5):845-51. Mapping of the hepatitis B virus pre-S1 domain involved in receptor recognition.. 30. Hepatitis D.. Missale B.... 17. et al. Paris. Rev Soc Brasileira Med Tropical 2002. 31.Cowlen M. Impact of human hepatocyte MHC-class I antigen presentation on virus-specific CD8 T cell function.39:S212-9. 24. Pathobiology of hepatitis delta virus.Hepatology 1991.. J Virol 2001. Acta Virol 2005. Chisari F. Hepatology 2001. suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. Hepatology 2000.J.79(15):9786-98. Gowans E.17 Suppl 3:S149-53. Sun D. 15.. J Hepatol 2003.. Engle R.M.Abstracts of the 12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease.K. et al.. Lee C. Reignat S. 27. J Virol 1999. 33. Gerin J. Husova L.. Animal models of hepatitis delta virus infection and disease. RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus. 32. Guerra B. Mason W.191(8):1269-80. www.. A genotype of hepatitis D virus that occurs in northern South America. Constanzo A.B. Delta hepatitis: an update.... J Exp Med 1994.14 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. J Infect Dis 1996.. Chung J.344(1):71-6. A function of the hapatitis B virus precore protein is to regulate the immune response to the core antigen. 22. Chisari F..F. Nemecek V. Hepatitis B virus (HBV)/ hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: the roles of HDV genotype III and HBV genotype F. J Virol 2005..32(5):1117-24. Notvall L.. Ferrari C. et al.. Kennedy P.. Sallberg M. 34.

Unicamp2 A história natural da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) caracteriza-se pela variabilidade no seu curso. falham em produzir uma resposta imunológica eficiente para eliminar o VHB durante a infecção aguda e evoluem para cronicidade [1]. geralmente maiores que 1. Por outro lado quando a resposta www. estágio da doença no momento do diagnóstico. O anti-HBc IgM também se apresenta com títulos elevados neste momento. No entanto. resposta imunológica do hospedeiro à presença do VHB e concomitante infecção com outros vírus. O surgimento de icterícia. artralgia.000 UI/L. desconforto abdominal e febre caracterizam o período pré-ictérico. 90% e 20-50%. altos níveis de VHB-DNA e a presença do HBeAg no soro (Webster). A probabilidade de um indivíduo com infecção aguda pelo VHB tornar-se cronicamente infectado depende da idade na qual o indivíduo adquire a infecção. O paciente com infecção crônica pelo VHB pode transitar entre doença ativa e inativa. dependendo da interação “vírus e hospedeiro”. com duração média de 75 dias e caracteriza-se pela presença do antígeno de superfície do VHB (HBsAg) e ausência de sintomas. fraqueza. nível de replicação viral. HBeAg e VHB-DNA. História natural da infecção pelo VHB R es oluç ão E s ta biliza çã o C irros e com pe ns ad a Infec ç ão ag ud a In fec çã o crônic a C irros e CHC Ó bito Ó bito P rog re ss ão 3 0-5 0 a nos C irros e d es co mp en sad a Infecção Aguda pelo VHB O período de incubação da hepatite B aguda varia de 50 a 180 dias. intolerância alimentar. Indivíduos com resposta imunológica suficiente para eliminação do VHB controlam a replicação viral. dos hepatócitos infectados. imuno-mediada. No momento em que surgem estes sintomas inespecíficos ocorre elevação das transaminases e os anticorpos anti-HBcAg das classes IgM e IgG estão presentes no soro. 5% dos imunocompetentes e 20% daqueles com infecção pelo HIV. Entre os recém-nascidos com infecção perinatal e crianças infectadas durantes os primeiros anos de vida. hipocolia fecal e colúria caracterizam o período ictérico que se segue à fase pré-ictérica. vômitos. A ausência da soroconversão de HBeAg para antiHBeAg até o 3° mês da doença aguda pode indicar falha do sistema imunológico em controlar a infecção. Mas somente 20% dos pacientes com infecção aguda desenvolvem icterícia clinicamente reconhecida. após um tempo variável. Infecção Crônica pelo VHB O início da infecção crônica é caracterizado pela persistência do HBsAg por um período maior ou igual a 6 meses. Aline Gonzalez Vigani2 HSPE1. tornam-se portadores crônicos do VHB. uma minoria (1%) evolui para hepatite fulminante em decorrência da lise maciça. A hepatite B crônica é uma doença dinâmica. O curso da doença varia de acordo com alguns fatores como: idade no momento da infecção. até o 3º mês de doença. status imunológico do hospedeiro. Adultos com infecção aguda pelo VHB desenvolvem doença auto limitada com resolução do quadro em até 6 meses. O surgimento de sintomas inespecíficos como anorexia. surge o anti-HBsAg. especialmente HIV. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 15 História Natural da Hepatite B Aguda e Crônica João Silva de Mendonça1. Figura 1. Quando a resposta imune é suficiente para controlar a replicação viral a doença estabiliza (fase não replicativa) e o indivíduo torna-se um portador inativo do VHB. náusea. evolução e complicações (Figura 1). O período ictérico pode prolonga-se por aproximadamente 20 dias e após este período o paciente entra na fase de convalescença com melhora progressiva da sintomatologia por um período de 20 a 30 dias.com.BJID 2006. caracterizada pela eliminação do HBeAg e aparecimento do anti-HBeAg. Hepatite fulminante é definida como desenvolvimento de encefalopatia e coagulopatia até 8 semanas após o início dos sintomas e apresenta altas taxas de letalidade. respectivamente. sexo. em geral. No início da doença aguda os marcadores de replicação viral. vírus da hepatite C e vírus delta. Na fase ictérica as transaminases estão muito elevadas no soro. demonstrando intensa lesão hepatocítica. são encontrados em altas concentrações. Entre aqueles infectados na idade adulta. anticorpo neutralizante e indicativo de cura da infecção. caracterizada pela interação entre o VHB e o sistema imunológico do hospedeiro.bjid. Cessando a replicação viral ocorrerá o desaparecimento do HBsAg e. A partir da resposta imunológica do hospedeiro ocorre progressivo decréscimo da replicação viral e redução nestes títulos.br .

Neste período há baixo nível de vírus circulante. provavelmente.com. 30% apresentam progressão da doença com evolução para cirrose e deste um quarto desenvolve descompensação hepática em 5anos e 5 . a despeito da alta replicação viral. Caso durante a fase de imunoeliminação ocorra o controle da replicação viral. Caracterizada por períodos prolongados de inflamação hepática. 10 (Supplement 1-August) imune não é suficiente para controlar a replicação viral a doença progride com atividade inflamatória e fibrose hepática. O curso da infecção crônica pelo VHB adquirida no período perinatal pode ser dividido em três fases (Figura 2). o paciente entra na fase não replicativa. Durante esta período o sistema imunológico reconhece a presença do VHB e células ALT Serica HBeAg Fase Replicativa Anti . A lesão hepatocelular na hepatite B crônica é produzida pela atividade do sistema imunológico. Não está completamente elucidado porque o sistema imune do hospedeiro não reconhece ou não responde à presença do vírus. aumento no nível de transaminases séricas. atividade necro-inflamatória. se não ocorrer a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg. 3) Fase não replicativa. declínio progressivo da replicação viral (DNA-VHB < 10 5 cópias / mL) e normalização dos níveis de ALT. isso ocorre pela passagem transplacentária do HBeAg da mãe para o feto. Figura 3.bjid. Hepatite B em Pacientes Infectados na Idade Adulta O curso crônico da infecção adquirida na idade adulta pode ser dividido em duas fases (Figura 3). inclusive podendo ocorrer exacerbações recorrentes dos sintomas da hepatite aguda. Isto promove dano hepático progressivo e aumento nos níveis de aminotransferases.16 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. não há inflamação hepática e os níveis de transaminases são normais. 2) Fase de imunoeliminação. Por outro lado. Corresponde a fase inicial da infecção crônica e pode perdurar por 15 a 35 anos. mas. Figura 2. HBeAg indetectável e Anti-HBeAg presente. progressão da fibrose e desenvolvimento de cirrose.10% desenvolvem carcinoma hepatocelular (CHC) [2]. Nesta fase o desenvolvimento da resposta imune pode controlar a infecção ou provocar inflamação hepática prolongada. fibrose e cirrose.br . HBsAg e HBeAg são encontrados em altas concentrações no soro e DNA-VHB > 109 cópias / mL. Após a fase de imunotolerância segue-se a fase de imuoeliminação. ocorre aumento dos níveis de DNA-VHB no soro (usualmente > 10 4 cópias / mL). A transição para a fase não replicativa pode ser rápida ou prolongada. Curso da hepatite B crônica adquirida na fase adulta HBV DNA ALT Serica HBeAg Anti . Nesse casos. HBeAg indetectável e HBsAg detectável. a lise de hepatócitos persiste com intermitente ou continua elevação de ALT e progressão da hepatite.HBe Fase Não Replicativa www. pode ocorrer recorrência da hepatite devida à presença de mutantes da região pré-core do VHB. Curso da hepatite B crônica adquirida no período perinatal HBV DN A CD4 reagem contra os antígenos virais. estimulando a lise dos hepatócitos que expressam esses antígenos. pois o VHB não é diretamente citopático. transaminases normais e ausência de inflamação hepática. Durante esta fase. durante a gestação. Dentre os indivíduos com infecção crônica aproximadamente 70% evoluem para estabilização da infecção. Caracterizase por altos níveis de replicação do VHB.HBe Fase de Im unotolerâ ncia Fase Im uno elim inação Fase Não Replicativa 1) Fase de imunotolerância. sem doença hepática ativa. Hepatite B Crônica em Pacientes Infectados no Período Perinatal A história natural de hepatite B crônica em crianças geralmente é silenciosa e indolente. Como nesta fase o sistema imune é tolerante ao VHB. Se a resposta imune contra o VHB for suficiente para controlar o vírus há aumento da inflamação hepática associada a soroconversão AgHBe / anti-HbeAg (definida como perda do HBeAg e presença do anticorpo Anti-HBeAg). no entanto. A fase nãoreplicativa pode persistir por anos.

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

17

1) Fase de imunoeliminação. Corresponde à fase inicial da infecção crônica com alta replicação viral, necro-inflamação e fibrose hepática, podendo evoluir para cirrose hepática. Cursa com a presença do HBeAg no soro, níveis elevados de VHBDNA (> 100.000 cópias/mL), ALT também elevada e progressão da doença. Nesta fase pode ocorrer a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg, a qual é precedida por uma queda acentuada nos níveis séricos de DNA do VHB (de 107 – 1010 para menos de 105 cópias de genoma /mL), redução dos níveis séricos de ALT para níveis normais e persistência do HBsAg. Estima-se que 5-15% dos pacientes com infecção crônica pelo VHB soroconvertem espontaneamente para anti-HBeAg a cada ano [3]. A soroconversão usualmente representa a transição da fase replicativa para a fase não replicativa (“estado de portador inativo HBsAg”). Alguns fatores como idade, gênero, nível sérico de ALT e genótipo do VHB influenciam a probabilidade de soroconversão HBeAg / anti-HBeAg. Em um estudo em nativos do Alasca com hepatite B, a taxa de soroconversão entre indivíduos com 0 a 18 anos de idade foi 33%, naqueles entre 19 e 30 anos, 52% e naqueles entre 31 e 78 anos, 76% [4]. Liaw [5] demonstrou que 50% dos pacientes com eleveção do nível de ALT > 5 vezes o valor normal soroconverteram, no entanto somente 10% daqueles com nível de ALT < 5 vezes o valor normal apresentam esta evolução. Soroconversão HBeAg / anti-HBeAg também é mais freqüente em mulheres e naqueles com infecção pelo VHB genótipo C. Nesta fase também pode ocorrer soroconversão HBsAg / Anti-HBsAg, mas é raro (< 1% por ano). 2) Fase não replicativa. Caso ocorra parada da replicação viral, o paciente entra na fase não replicativa e apresentará evolução mais favorável mesmo apresentando fibrose avançada. Esta fase é caracterizada pela ausência de HBeAg no soro e presença de anti-HBeAg, baixos níveis (< 104 cópias /mL) ou níveis indetectáveis de VHB-DNA e ALT persistentemente normal. Nesta fase a doença hepática geralmente não progride e o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular raramente ocorre [6]. Esta fase caracteriza o portador inativo do VHB e pode persistir ao longo de toda a vida, porém 10% a 20% dos pacientes podem evoluir com reversão para o estado de HBeAg positivo e outros 20 a 25% dos pacientes evoluem com reativação da replicação viral, pela seleção de mutantes da região pré-core do VHB, freqüentemente acompanhado por elevações de ALT e reativação da inflamação hepática, caracterizando a hepatite B crônica HBeAg negativo [4]. A infecção crônica pelo VHB pode se classificada em duas categorias, dependendo do status do antígeno e: doença HBeAg-positiva (VHB tipo-selvagem) e doença HBeAgnegativa (VHB mutante da região pré-core). As duas categorias podem levar a cirrose e insuficiência hepática.

Hepatite B crônica HBeAg-positivo caracteriza-se por altos níveis de DNA-VHB sérico (105 – 107 cópias/mL) e níveis aumentados de transaminases. Se não tratados a maioria dos pacientes nesta categoria mantém altos níveis de replicação do VHB e necroinflamação hepática a qual é associada com o desenvolvimento de fibrose, progressão para cirrose e risco aumentado de CHC. Doença HBeAg-negativa caracteriza-se por persistente replicação do VHB (104 – 105 cópias/mL) mas em níveis inferiores àqueles da doença HBeAg-positiva, níveis flutuantes de ALT, progressiva necroinflamção e fibrose, ausência do HBeAg e presença do anti-HBeAg. A replicação viral é mantida por variantes do VHB, decorrentes de mutações nas regiões precore ou core promoter do genoma do vírus, que impedem ou reduzem a produção do AgHBe. Estas mutações podem ocorrer espontaneamente na fase de imunoeliminação da infecção crônica pelo VHB ou em decorrência da reativação da replicação viral. Remissão espontânea da doença HBeAg negativa é rara. Esta população de pacientes precisa ser distinguida daqueles indivíduos em um verdadeiro estado de portados inativo HBsAg, nos quais os pacientes soroconvertem espontaneamente de HBeAg para anti-HBeAg sem emergência da forma mutante do VHB. Hepatite B e “Flare” O chamado “flare” na infecção crônica pelo VHB é uma exacerbação aguda da hepatite crônica caracterizada por grande elevação no nível de ALT sérica, em geral superior a 10 vezes o valor da normalidade, em conseqüência da lise imunemediada dos hepatócitos infectados. É precedida por elevação do nível circulante de DNA VHB com sucessiva queda destes níveis. Pode ocorrer precedendo a soroconversão HBeAg / anti-HBeAg e, também, em resposta à re-emergência da replicação viral. O “flare” pode ser assintomático e diagnosticado somente durante o seguimento de rotina. Embora alguns possam ser acompanhados por sintomas de hepatite aguda e reaparecimento do anti-HBc IgM, o que pode levar a um diagnóstico equivocado de hepatite B aguda em pacientes sem diagnóstico prévio de infecção crônica pelo VHB. As conseqüências desse quadro de exacerbação aguda podem resultar em soroconversão HBeAg / anti-HBeAg, mas também podem ocorrer múltiplos episódios de “flare” com progressão acelerada da hepatite e risco aumentado de desenvolvimento de cirrose. Em pacientes com fibrose hepática avançada, este quadro de exacerbação aguda pode levar a descompensação hepática e óbito por necrose maciça. Hepatite B e Cirrose A incidência anual de cirrose em pacientes com infecção crônica pelo VHB varia de 2 a 6%. Alguns

www.bjid.com.br

18

Sociedade Brasileira de Infectologia

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

fatores, incluindo idade avançada, replicação viral persistente e longos períodos de necroinflamação hepática, influenciam a taxa de progressão para cirrose [4]. A média de idade dos pacientes com diagnóstico de cirrose em estágio inicial é aproximadamente 40 anos. Chen e colaboradores demonstraram um risco aumentado de cirrose em indivíduos com DNA VHB ≥ 10 4 cópias / mL [7]. Pacientes com episódios recorrentes de “flare” também podem apresentar taxa de progressão mais acentuada para cirrose. A taxa de sobrevida, em cinco anos, para pacientes com cirrose hepática compensada varia de 80 a 85%, já entre pacientes com cirrose descompensada, essa taxa é aproximadamente 14% [8]. Hepatite B e Carcinoma Hepatocelular (CHC) CHC ocorre aproximadamente 30 a 50 anos após infecção pelo VHB. A incidência anual de CHC, entre pacientes com infecção pelo VHB e ausência de cirrose, é aproximadamente 0,5%, já naqueles com cirrose varia entre 2 e 6% [9]. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC em pacientes com hepatite B crônica incluem: história familiar de CHC, infecção na infância pelo VHB, presença de cirrose (embora CHC possa ocorrer na ausência de cirrose), consumo crônico de álcool e sexo masculino.A presença do HBeAg e HBV DNA é associada com aumento do risco para CHC. Yang [10] demonstrou que pacientes com alta carga viral do VHB (> 106 cópias /mL) possuíam um risco 12 vezes superior para desenvolver CHC quando comparado com aqueles com níveis baixos de VHB DNA (< 300 cópias / mL), indicando a importância da replicação viral em determinar o desenvolvimento de CHC.

Referências Bibliográficas
1. Lee W. Hepatitis B vírus infection. N Engl Med 1997; 337:17331745. 2. Fattovich G., Giustina G., Schalm S.W., et al, for the EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. Hepatology 1995;21:77-82. 3. Lok A.S.F., Lai C.L. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1997;92:1839-43. 4. McMahon B.J., Holck P., Bulkow L., Snowball M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001;135:759-68. 5. Liaw Y.F. Current trends in therapy for chronic viral hepatitis B. J Gastroenerol Hepatology 1997;12:S346-S53. 6. Manno M., Camma C., Schepis F., et al. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years. Gastroenterology 2004;127:756-63. 7. Chen C.J., Yang H.I., Su J., et al. Elevated serum level of hepatitis B virus DNA is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma: a long-term follow-up study in Taiwan. Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 13-17, 2005; Paris, France. Abstract 35. 8. de Jongh F.E., Janssen H.L., de Man R.A., et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the live. Gastroenterology 1992;103:1630-5. 9. Fattovich F., Stroffolini T., Zagni I. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127 (5, Supp 1): S35-S50. 10. Yang H.I., Lu S.N., Liaw Y.F., et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347:168-74.

www.bjid.com.br

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

19

Marcadores Sorológicos da Hepatite B e sua Interpretação
1

Neiva S. L. Gonçales1, Norma de Paula Cavalheiro2 Grupo de Estudos das Hepatites, Disciplina de Moléstias Infecciosas, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas-UNICAMP;2Laboratório de Hepatites, LIM 47 Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias, HC/FMUSP

Durante o curso da infecção pelo vírus da hepatite B (VHB), os antígenos virais induzem uma resposta imune específica. Para uma melhor compreensão dos marcadores sorológicos que se desenvolvem durante a infecção é necessário considerar a própria estrutura do vírus (Quadro 1). O VHB é um vírus hepatotrópico da família Hepadnavirus, de aproximadamente 42 nm de diâmetro, com um nucleocapsídeo icosaédrico (27 nm) que contém o antígeno do core da hepatite B (HBcAg), envolto por um envelope viral composto de proteínas, lipídeos e carboidratos. Exposto sobre a superfície do envelope está um mosaico de glicoproteínas conhecido coletivamente como HBsAg (antígeno de superfície do VHB). No interior do core está o genoma viral que é composto por uma fita dupla de DNA circular incompleta codificada por uma DNA polimerase. Um antígeno viral adicional, embora não seja um componente estrutural, aparece no soro durante o curso da infecção pelo VHB e é conhecido como antígeno e (HBeAg). O gene do core (C) no genoma viral é subdividido em duas regiões; a região C que codifica o antígeno c e a região do pré C que codifica o antígeno e. Assim, os antígenos e e c contém praticamente os mesmos aminoácidos, porém um acréscimo de 29 aminoácidos na porção terminal da proteína codificada pela região pré C (antígeno e) resulta em moléculas com estrutura e antigenicidade diferentes. A proteína do antígeno c (core) forma monômeros que resultam no nucleocapsídeo, não permitindo sua circulação no soro, enquanto que a proteína do antígeno e é solúvel e secretada pelos hepatócitos infectados. A resposta imune em portadores do VHB imunocompetentes, cedo ou tarde, leva à produção dos correspondentes anticorpos contra os antígenos virais que são: anti-HBc, anti-HBe e o anti-HBs. Todos os antígenos e anticorpos podem ser identificados e utilizados no diagnóstico, durante o curso da infecção pelo VHB. A identificação dos constituintes do VHB, nas diferentes fases evolutivas da infecção, pode ser realizada por testes sorológicos (pesquisa de antígenos e anticorpos) e moleculares (pesquisa qualitativa e quantitativa do DNAVHB). Além disto, pode ser realizada a pesquisa dos antígenos HBsAg e HBcAg no tecido hepático (marcadores virais teciduais) pela imunohistoquímica. Os testes mais utilizados no diagnóstico sorológico são os ensaios imunoenzimáticos (EIA). Estes ensaios são baseados na imobilização do antígeno ou anticorpo em um suporte sólido, geralmente no fundo de microplacas. Um

antígeno ou anticorpo complementar, presente na amostra a ser testada é adicionado por simples aplicação, então este complexo antígeno-anticorpo é detectado por um outro antígeno ou anticorpo marcado com enzima. Esta enzima acoplada ao antígeno ou anticorpo é capaz de catalisar a reação, quando o substrato é adicionado, produzindo uma reação de oxidação que gera uma cor. Esta reação colorimétrica é medida e pode gerar resultados quantitativos ou qualitativos (reagente ou não reagente). O período de incubação (PI) do VHB varia de 50 a 180 dias. Um resultado confirmando a presença do HBsAg indica, na maioria das vezes, uma infecção pelo VHB. Na prática, todos os indivíduos HBsAg positivos devem ser considerados infectantes. Em indivíduos recentemente infectados, o HBsAg é o único marcador sorológico detectável durante as primeiras 3 a 5 semanas após a exposição, persistindo por um período variável. O tempo médio para a detecção do HBsAg, após a exposição, é de 30 dias. Entre 2 a 6 semanas antes do aparecimento da icterícia, o HBsAg e o HBeAg podem ser detectados, no soro, indicando a presença do VHB replicante e infectante. O HBeAg é, portanto, um marcador de replicação e infectividade do VHB e sua presença, usualmente, se associa à positividade do DNA do VHB, no soro, com alto risco de transmissão da infecção. Testes de detecção do ácido nucléico, com altíssima sensibilidade, podem detectar o DNA do VHB no soro de uma pessoa infectada, 10 a 20 dias antes da detecção do HBsAg. Positividade transitória do HBsAg pode ser observada, 18 dias após vacinação contra a hepatite B, sem nenhum significado clínico. O HBcAg é um antígeno intracelular, insolúvel, que não pode ser detectado no soro. O anti-HBc IgM aparece no início dos sintomas, até 30 dias após o aparecimento do HBsAg, ou durante o período que os testes bioquímicos hepáticos ficam alterados, na infecção aguda. A fração IGM do anti-HBc pode estar elevada, de maneira intermitente, em parte dos pacientes com hepatite pelo vírus B crônica, HBeAg positiva, durante os períodos de reativação da doença. Em adição, resultados falso-positivos para o antiHBc IgM, podem ocorrer. Porque o valor preditivo positivo é baixo em indivíduos assintomáticos, para o diagnóstico de HVB aguda, o teste do anti-HBc IgM só deve ser considerado em indivíduos com evidências clínicas de HVB aguda ou em casos que tenham ligações epidemiológicas. O anti-HBc total geralmente persiste por toda a vida do indivíduo infectado pelo VHB. O anti-HBc total é considerado um marcador de infecção pregressa do VHB.

www.bjid.com.br

20

Sociedade Brasileira de Infectologia

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

Quadro 1. Principais padrões sorológicos encontrados na infecção pelo VHB
HBsAg (+) HBeAg (+) Anti-HBc IgM (+) Anti-HBc Total (+) Anti-HBe (-) Anti-HBs (-) Interpretação HVB aguda (Fase Inicial) HBV aguda (Fase Tardia) HBV crônica (Ag e +) HBV crônica (Ag e -) Janela Imunológica HBV aguda (baixa antigenemia) HBV pregressa imune Vacinação Prévia HBV pregressa ou Reação cruzada

(+) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (-)

(-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-)

(+) (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-)

(+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+)

(+) (-) (+) (+)/(-) (+)/(-) (+) (-) (-)

(-) (-) (-) (-) (-) (+) (+) (-)

Figura 1. Infecção Aguda pelo VHB com curso sorológico típico de recuperação

Sintomas HBeAg anti-HBe anti-HBc Total

Título

HBsAg

IgM anti-HBc

anti-HBs

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

52

100

Source: US CDC and Prevention

Semanas de exposição

www.bjid.com.br

mas nas quais a concentração do anti-HBs é ainda muito baixa ou quando ainda o mesmo não foi sintetizado. habitualmente dentro de 3 a 4 meses. O DNA do VHB pode ser detectado no sangue de pelo menos 5% das pessoas com anti-HBc isoladamente positivos. o HBsAg e o anti-HBc persistem positivos. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 21 Figura 2. Em populações com alta prevalência do VHB. pois. Em 0. O aparecimento do anti-HBe geralmente evidencia que o indivíduo está caminhando para recuperação. habitualmente. Nos indivíduos com infecção crônica pelo VHB. A maioria dos indivíduos que se recuperam de uma infecção natural apresentam positividade para o anti-HBc e anti-HBs. na maioria das vezes.BJID 2006. o diagnóstico de infecção pelo VHB é evidenciado pela pesquisa do anti-HBc. é considerado indicativo de diminuição de replicação viral com conseqüente queda na infectividade (exceto em mutante pré-core e core promoter). ao longo da evolução da doença. Estes indivíduos não eram são considerados infectantes. o anti-HBs pode ser detectado vários meses após a administração de imunoglobulina hiperimune (HBIG). ainda não está presente o anti-HBs. Entretanto a sua ausência não pode ser assumida como ausência de replicação viral. também.com.bjid. o HBsAg irá se tornar indetectável. com baixa prevalência para o VHB. o anti-HBc isolado provavelmente indica infecção prévia. o HBsAg é eliminado do sangue. Curso sorológico típico da progressão da infecção crônica pelo VHB Aguda (6 meses) HBeAg Crônica (anos) anti-HBe HBsAg anti-HBc Total Título IgM anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos Semanas de exposição Source: US CDC and Prevention A presença do HBeAg (positivo) indica replicação ativa do VHB. Em outras ocasiões. com perda do anti-HBs. enquanto que pessoas imunizadas por vacina contra o VHB. Habitualmente. e o anti-HBs será positivo na maioria destes casos. aqui. imunidade à infecção pelo VHB (exceto em mutações da região S).br . O perfil sorológico será de anti-HBc isoladamente positivo. só apresentarão o anti-HBs positivo (Figura 1). Infecção ou imunização com um genótipo do VHB confere imunidade à todos os outros genótipos. Em indivíduos que se recuperam da infecção pelo VHB. A presença do anti-HBs indica. aumentando progressivamente a concentração do antiHBs no soro. Também. à freqüência de anti-HBc isolado está diretamente correlacionado com a freqüência do VHB na população. ficam incluídos os casos onde o nível de HBsAg circulante é muito baixo (menor que 10 8 partículas/mL). Já. em indivíduos fora de áreas endêmicas. porque em pacientes com mutação do pré-core ou do core promoter o HBeAg não é detectável. mas podem ser fontes diretas para contaminação percutânea de receptores susceptíveis as baixas quantidades de vírus (transfusão de sangue. o encontro do antiHBc isolado representa na maioria das vezes resultado www.5 a 2% dos pacientes com infecção crônica. Neste período. não podendo ser detectado por nenhum ensaio sorológico comercial. transplante de órgãos). Existe um período chamado janela imunológica onde não se detecta o HBsAg no soro e. O anti-HBc isolado pode ocorrer após a infecção aguda pelo VHB entre pessoas que se recuperaram. por toda a vida.

Edited by Howard Thomas.22 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Gonçales-Jr. o anti-HBc pode.C. Goncales N.H.S. 10.93:1236-41. 2..S. no soro. da Silva L.T..10(4):718-20.. 8. Jr. et al.39:857-61. Crianças nascidas de mães HBsAg positivas e que não se tornaram infectadas. Braz J Infect Dis 2004. podem apresentar o anti-HBc detectável por até 24 meses. McMahon B. por transferência passiva dos anticorpos maternos Em pacientes que evoluem para a HBV crônica.com.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/faqb. et al. o HBsAg permanecerá detectável..S. 2005. The influence of occult infection with hepatitis B virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis C patients. P01.G. geralmente.htm 6. Pereira J. Granato C. Goncales F. 3rd ed. Secton IV Hepatitis B virus and other Hepadnaviridae. Nas HBV crônicas o HBeAg poderá permanecer reagente por vários anos ou apresentar soroconversão em um período de tempo variável.S. por mais de 6 meses. Yeh C. Stanley Lemon. Braz J Med Biol Res. MMWR. Lok A. São Paulo: Sarvier. ser detectado durante a fase de antigenemia do HBsAg (fase aguda).br . In: Focaccia R.S. Hoofnagle J. 9. 2006.cdc. Recomendations and Reports...pdf. Refências Bibliográficas 1.. Características dos vírus e dos marcadores sorológicos – Importância clínica. Assim.bjid. Gonçales N. 2003.gov/mmwr/pdf/rr/rr5416. Hepatology 2002. Chronic hepatitis B: update of recommendations. 5.39(4):525-31. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Chapter 10. www. 11. Silva C. Pereira J. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Tratado de hepatites virais.35:1522–7. 2003:167-73. et al. 2005. Gastroenterology 1987. et al..L. FAQ/ CDC Viral Hepatitis. São Paulo: Editora Atheneu. Silva C. A soroconversão é caracterizada pelo surgimento do anti-HBe com o conseqüente desaparecimento do antígeno e. associado ao anti-HBs. Pereira J. A maioria destas pessoas tem uma resposta primária ao anti-HBs após 3 doses da vacina.M. na fase intermediária (janela imunológica) e durante a fase de convalescença e de imunidade.p4-5. p: 09-20.S.. 10 (Supplement 1-August) falso-positivos.cdc..L..S. A fase de convalescença da infecção. editor. Da Silva C. Vol 54/RR-16. http:// www.. Kann M. 7. Hepatites agudas e crônicas. www. Hepatology 2004. Chien R. Viral Hepatitis. Waggoner J. Goncales N. Di Bisceglie A. Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in liver of chronic carriers: correlation with serum markers and changes associated with loss of hepatitis B e antigen after antiviral therapy. Silva LC editor.S. Arie Zuckerman – 3rd ed.N. Gerlich W. p149-79. F. Parte 3 Hepatite B. após o nascimento. Clin Diagn Lab Immunol 2003 Jul.. Structure and molecular virology. Hepatitis B... caracterizada pela perda do HBsAg e desenvolvimento do anti-HBs.L. 4.. Imunodiagnóstico. Hsu Y.. HBV vaccination of HCV-infected patients with occult HBV infection and antiHBc-positive blood donors. pode ocorrer em um número restrito de pacientes com infecção crônica pelo VHB (Figura 2). associado a negativação do DNA do VHB no soro (exceto nos casos de mutação da região do pré-core). December 23.8(6):431-9. 3..H.

Métodos para Genotipagem Existem vários métodos que são disponíveis para a genotipagem do VHB. Desta forma. estabelecerem ser o genótipo F altamente prevalente no Brasil. com diferentes vias de transmissão. tem se mostrado como um fator independente para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. O VHB foi inicialmente classificado por sorotipos (a/d e y/ r). o F na América Central/Sul e Polinésia. México e Estados Unidos. O genótipo D tem sido detectado no Sudoeste da Europa. Gonçales. O genótipo C. para que a genotipagem do VHB se torne um fator relevante na decisão da terapêutica e no seguimento clínico de pacientes com hepatite B. resultaram na emergência de pelo menos oito genótipos. Foram identificados. América do Norte. sendo esta taxa 10 vezes maior que a encontrada em outros vírus DNA. Os pacientes infectados com genótipo B apresentam maiores taxas de soroconversão precoce para o HBeAg que os com genótipo C.bjid. Os genótipos de A a H são classificados baseados na divergência de mais de 8% na seqüência de nucleotídeos do genoma inteiro (Figura 1). a despeito de algumas revisões internacionais. com doença transmitida verticalmente. Fernando Lopes Gonçales Jr. possam ter um papel definido no manuseio de pacientes com hepatite pelo vírus B (HVB). evidências se acumulam. no decorrer dos anos. Grupo de Estudo das Hepatites (GEHEP). O genótipo A é mais freqüente no Noroeste da Europa. quando comparado com o genótipo C. O genótipo E foi descrito no Oeste África. A relação entre os genótipos do VHB e os sorotipos tem sido estabelecida. sabese que o genótipo F apresenta altas prevalências entre os ameríndios. imunossupressão e/ou transplante e pelo tratamento. provavelmente. apresentam altas taxas de remissão sustentada e eliminação do HBsAg.com. O genótipo A também foi associado a uma melhor resposta terapêutica com o interferon que outros genótipos. como a imunotolerância. então. foram obtidos de pacientes asiáticos. Índia e África Central. Genótipos e Patogênese Distintos estudos têm avaliado o impacto dos genótipos do VHB sobre a patogênese e seguimento clínico da HBV. principalmente na Amazônia. Os dados de comparação de genótipos B e C. Departamento de Clínica Médica. mais informações são necessárias. É importante lembrar que a distribuição dos genótipos não é estática e pode variar com o tempo e com as migrações populacionais (Figura 2). porém. Enquanto a relevância clínica e terapêutica dos genótipos do VHB continua a ser investigada. Os principais métodos com suas vantagens e desvantagens estão esquematizados no Quadro 1. Foi observado que os pacientes com infecção pelo VHB. Além disto. Alguns estudos consideram que o genótipo D está mais associado com as hepatites fulminantes que os outros genótipos. O genótipo B geralmente se associa com quadros histológicos menos intensos e com uma menor taxa de progressão para doença hepática avançada. ou sob diferentes características clínicas e epidemiológicas. Os genótipos C e F são encontrados em freqüência bem menor (3-4%). Análises futuras são necessárias para assegurar que estes achados se repetem em populações de diferentes grupos étnicos. quando as cepas virais são do tipo europeu.2 x 105 substituições/nucleotídeo/ sítio/ano. Região Mediterrânea. As evidências até agora encontradas não permitem colocar a genotipagem dentro das decisões rotineiras para a abordagem e manuseio clínico dos pacientes infectados pelo VHB. enquanto que o G tem sido encontrado na França. Na verdade. Alemanha. Existem populações do VHB www. com genótipo A. como a genotipagem é baseada na seqüência inteira do genoma. 9 sorotipos baseados na imunoreatividade dos anticorpos para um número limitado de aminoácidos do antígeno de superfície do VHB. principalmente. A distribuição do VHB nas várias regiões brasileiras mostra um maior predomínio do genótipo A (50-89%) seguido pelo genótipo D (24-38%).br . o H na América Central e do Sul. por sua vez. e apresentam doença hepática menos severa que a do genótipo D.4 a 3. L. sugerindo que os mesmos podem afetar a história natural da doença hepática e. mostram um maior índice de soroconversão espontânea após seguimento prolongado. enquanto que os genótipos B e C são encontrados no leste da Ásia e Pacífico. uma vez que existem os mesmo sorotipos em distintos genótipos. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 23 Perfis Sorológicos Anômalos. ela traduz melhor a diferença que o sorotipo.BJID 2006. enquanto que os dados referentes aos genótipos A e D foram obtidos de pacientes europeus. Mutantes do VHB A freqüência de mutações do VHB tem sido estimada em aproximadamente 1. Genótipos e Mutantes do VHB Neiva S. América do Norte e Índia. Disciplina de Moléstias Infecciosas.FCM/UNICAMP Variações no genoma do vírus da hepatite B (VHB). imunoeliminação. A taxa de mutação é influenciada principalmente pela fase clinica da doença.

de interesse clínico. pela pressão seletiva do sistema imune do hospedeiro ou por pressão exógena. do gene da polimerase e da região do envelope. Pacientes HBeAg negativos. pacientes HBeAg negativo eram considerados não replicativos para o VHB. no passado. Entre as principais mutações do VHB.24 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Métodos Seqüenciamento Direto Vantagens Melhor Método . eram considerados como portadores ‘sãos’ do VHB.Padrão Ouro Detecta novos genótipos ou recombinação entre eles Desvantagens Muito caro e trabalhoso Geralmente difícil de ser realizado em larga escala em investigação clínica Amplificação por PCR Mudança em um nucleotídeo pode afetar a análise RFPL Relativamente fácil de executar ELISA Disponível Comercialmente Fácil de executar e barato Não requer amplificação por PCR Ainda não disponível no país Simples mudança de um nucleotídeo pode afetar a análise Sensibilidade reduzida em genótipos mistos e com baixos níveis de HBsAg LIPA Ainda não disponível no país Mais caro que os outros métodos Diferença em um nucleotídeo pode afetar a ligação e a hibridização da sonda predominantes entre um pool de variantes ou quasispécies. estão as do gene core/pré-core. vacinas e terapêuticas antivirais.com.br . 10 (Supplement 1-August) Figura 1. Mutações da Região Pré-Core e Core Promoter O HBeAg geralmente é visto como um marcador de replicação e. como a administração de imunoglobulinas para a hepatite B (HBIg). com ALT normal. Hoje estes pacientes considerados como portadores inativos do HBsAg. Distribuição geográfica dos genótipos do VHB gibbon AJ131573 gorilla AJ131572 AJ135767 AF222322 98 AF160501 chimpanzee AB032432 D00220 93 AB032433 91 94 93 89 78 98 G X69798 X75658 E X75664 58 X75657 F 79 78 AB048702 AB048703 97 99 98 80 99 83 96 X75663 98 99 100 100 X02496 M57663 Z35717 X02763 D00331 D00330 X97848 X52939 M12906 X75656 D Z35716 91 AB048705 AB048704 C A D00329 B Quadro 1. Distribuição dos genótipos do VHB de acordo com árvore filogenética orangutan AF193863 AF193864 U46935 Figura 2.bjid. Estas são mantidas. do core promoter. Estudos recentes www.

A lamivudina é um nucleosídeo análogo da citosina. Mutações da Polimerase Mutações freqüentes e naturais têm sido encontradas na região da polimerase nos códons 15-18 e 30-41. É uma droga altamente bem tolerada que é um potente inibidor da transcriptase reversa. cerca de 70% dos pacientes HBsAg positivos são HBeAg negativos. porque abrigavam mutantes. O mutante que troca a guanina (G) da posição 1896 por adenina (A) confere um aumento da estabilidade da estrutura secundária do sinal de encapsulação só em genótipos que possuem o nucleotídeo T na posição 1858. O tratamento com a lamivudina pode levar à perda do HBsAg e ao clareamento do DNA-VHB do soro de pacientes com infecção crônica. que não significa necessariamente soroconversão para o anti-HBs. é uma das mais importante. Constituição do genoma do HBV com suas estruturas gênicas pré-S1 pré-S2 S HBsAg RNA Viral HBcAg C P pré-C HBeAg DNApolimerase X Constituição do genoma do HBV com suas estruturas gênicas mostraram que algumas mutações no genoma do VHB impedem a secreção do HBeAg mas não impedem a replicação viral. mostrou. A mutação na região pré-core do DNA-VHB que leva a uma falha na expressão do HBeAg. isto é. Entretanto. variantes resistentes à terapêutica podem emergir em pacientes com tratamento prolongado (50%-60% em 3 anos de tratamento contínuo). mas seu significado e clínico permanece incerto. amplamente utilizada na hepatite B. Este gene tem dois códons únicos para a síntese protéica (pré-core e C). a intensidade da doença no fígado. Isso foi encontrado em pacientes com hepatite ativa ou hepatite fulminante. D. Estas variantes resistentes ocorrem devido a mutações na tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) da região responsável pelo sítio catalítico da transcriptase reversa. os quadros hepáticos fulminantes poderiam ser conseqüentes ao aumento da virulência das cepas mutantes induzidas pelas alterações na região pré-core e do core promoter. A não detecção do HBsAg no soro. como a lamivudina. As substituições no códon 550 (metionina) pela valina (M550V) ou por uma isoleucina (M550I) são comumente encontradas em pacientes sob terapêutica prolongada com a lamivudina. O códon pré-core leva à síntese do HBeAg. após a amplificação da região pré-core que estes eram incapazes de sintetizar o HBeAg. na região de Campinas. Esta mutação foi associada a quadros de hepatites fulminantes e às exacerbações de quadros de hepatites crônicas produzidas pelo VHB. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 25 Figura 3. podem apresentar mutações no core ou no core promoter. Foi descrita uma mutação na região pré-core. que surge quando o aminoácido glicina é substituído pelo aminoácido arginina no nucleotídeo 1896.com. Como se sabe. Torna-se imprescindível que se realize a quantificação do DNA-VHB e se faça a pesquisa de mutantes do core e do core promoter em todos os pacientes HBeAg negativos com evidências clínicas de doença hepática em atividade. impedindo a seleção da mutação G1896A. aumentando assim.BJID 2006. algumas mutações da região da polimerase têm afetado diretamente a resposta ao tratamento com alguns nucleosídeos análogos. dificultando o diagnóstico de replicação (pela ausência ou queda do HBeAg no soro) e a terapêutica específica (o tempo de tratamento aumenta consideravelmente e há menor porcentual de resposta virológica). C. porém essa mutação (A1896). o HBeAg e o HBcAg são produzidos pelo mesmo gene.bjid. Parte da dificuldade em diagnosticar esta soroconversão é devido a expressão do gene do HBsAg que está no DNA-VHB www. tanto em forma pura. A análise pela PCR (reação em cadeia da polimerase) do soro de indivíduos anti-HBeAg reagente que paradoxalmente exibiam altos níveis séricos de DNA-VHB. O desenvolvimento destas mutações da região précore e do core promoter modificam a história natural da hepatite B. No genótipo A o nucleotídeo 1858 é a citosina (C).br . No Brasil. e o códon C codifica o HbcAg (Figura 3). Em adição. Entretanto. também. mutações dentro do domínio B da transcriptase reversa como a F512L ou a L526M. tem sido freqüentemente detectada em portadores assintomáticos HBeAg negativos Estes mutantes são os principais agentes de hepatite B crônica em vários países. Uma segunda mutação também conhecida é a mutação dupla básica do core promoter que envolve duas substituições de nucleotídeos (A1762T e G1764A). E que possuem timidina (T) na posição 1858 do pré-core. produzindo maiores graus de morbidade e mortalidade que os observados nas infecções pelos VHB selvagens. como em infecções mistas com o VHB selvagem. têm sido observadas durante o tratamento com a lamivudina e o famciclovir. A mutação mais comum no pré-core (G1896A) é exclusiva de pacientes infectados com os genótipos B. Em suma. levando a uma queda na regulação da produção do HBeAg. tem sido observado em pacientes tratados com lamivudina.

inclusive na sensibilidade dos ensaios utilizados. Estudos recentes de pacientes sob tratamento com lamivudina. Entretanto alguns casos esporádicos de falha na vacinação têm sido observados. Por isto. 10 (Supplement 1-August) Figura 4.br . É importante a identificação precoce dos mutantes YMDD. especialmente. A presença de altos níveis do DNA-VHB.26 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. contra estes mutantes e. Observações similares têm sido feitas em pacientes transplantados hepáticos que receberam tratamento com imunoglobulina anti-HBs (HBIg) e entre recém-nascidos de mães HBsAg positivas que receberam HBIg e vacina. sendo então considerada uma mutação por escape imune. Em países com alta endemicidade para o VHB e com programas de imunização universal para este vírus. é importante que se utilizem ensaios sorológicos com alta sensibilidade e com capacidade comprovada de detecção de mutantes da região S. os programas de vacinação em massa e o uso da lamivudina. A terapêutica com a lamivudina pode reduzir mutações no gene da polimerase que podem se associar a mutações adicionais no determinante ’a’ da proteína do HBsAg. Anticorpos neutralizantes contra o determinante “a” produzem proteção cruzada contra todos os subtipos do VHB. Estudos revelam que mutações no epítopo protetor do determinante “a” do HBsAg não permitem o reconhecimento do anticorpo neutralizante derivado da cepa selvagem. De acordo com os dados disponíveis na literatura é imprescindível a realização da pesquisa de mutantes induzidos pelo tratamento em pacientes com evidências de doença hepática em atividade. Região de mutação de resistência a Lamivudine no gen da polimerase do VHB Proteína Terminal Spacer Transcriptase reversa RNA-ase H Mutações de Resistência a Lamivudine u I 1 F G A L 73 80m V1 L1 o DD 4V YM M20 344 B C D E integrado no hepatócito. que representam apenas uma pequena porcentagem da população viral. no soro. As partículas subvirais do HBsAg existem em excesso quando comparadas com a partícula de Dane. evitar a piora do quadro. na vigência de terapêutica. com conseqüente restauração da replicação do VHB. Para diferenciar a ausência do DNA-VHB e a presença de baixos títulos deste existem algumas dificuldades. indicam que baixos níveis de DNA-VHB. Portanto. podem ocorrer mutantes por escape vacinal que são capazes de causar infecção em indivíduos já imunizados. A mutação mais comum do determinante “a” é a substituição da glicina pela arginina no códon 145 do HBsAg (sG145R) ou aspartato para alanina no códon 144 (sD 144A) (Figura 4). pode indicar o surgimento de cepas com variantes da polimerase resistentes a diamba. Mutações do HBsAg A imunidade protetora conferida pela vacinação contra a hepatite B está associada à um anticorpo neutralizante específico (anti-HBsAg) contra o grupo de antígenos do determinante “a” (aminoácidos 124-148) que é um epítopo conservado do VHB. indicando insucesso do anticorpo neutralizante. para monitoramento da terapêutica. porque existe a possibilidade de incluir outros antivirais efetivos.bjid. em larga escala. Este é duplicacado por uma polimerase resistente a lamivudina mais eficiente que a polimerase não resistente adroga.com. antes do tratamento. O clareamento da infecção pelo VHB está sempre associado com a soroconversão do HBsAg para o anti-HBsAg. Pelo fato de ocorrer uma sobreposição estrutural dos genes da região S e da polimerase do VHB. O desenvolvimento e a implementação www. uma mutação no gene da polimerase pode levar a alterações no epítopo do HBsAg impedindo sua neutralização. podem ser indicativos de soroconversão para o anti-Hbe. O HBsAg e o anti-HBs podem ser encontrados no paciente simultaneamente. O DNA-VHB como marcador virológico da HBV A quantidade de DNA-VHB no soro é uma medida do nível de replicação viral. podem propiciar a seleção destas mutações combinadas do gene da polimerase e do envelope.

8. Referências Bibliográficas 1.533-540. Kramvis A.J. Wong M.M. Hepatol 1994.. Tratado de Hepatites Virais.. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 27 de ensaios de alta sensibilidade para a detecção do DNAVHB de alta sensibilidade tem permitido avaliar melhor os pacientes com infecção pelo VHB. São Paulo: Atheneu. 7. J Clin Microbiol 2000.. 9. Desta forma. Couroucé A. 12.. A unique segment of the hepatitis B virus group A genotype identified in isolates from South Africa.. 22.G. et al. Kim S. et al.br . Hepatitis B virus genotypes: comparison of genotyping methods. 17.130:1144-52.M.000 UI/mL.L. Biology of hepatitis B virus. Bertolini D. Gonçales N. et al.. J. anti-Hbe positive Hepatitis B: An overview. Genotype F prevails in VHB infected patients of hispanic origin in Central América and may carry the precore stop mutant.. van Staden L. 25. Chan H.-Z. Zumbika E.com. Typing Hepatits B Virus by homology in nucleotide sequence: Comparison of surface antigen subtupes. and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus..M. Ni Q.L. J. Molecular analysis of hepatitis B virus genomes isolated from black African patients with fulminant hepatitis B... J Med Virol 1997.R. Bartholomeusz A.H. 2. Desmet V.. Gastroenterology 2006.C. YMDD mutations and genotypes of hepatitis B virus in Northern China. Pinho J. J Gen Virol 1997.. 26. et al.59:42-5. J Gen Virol 2002. Kew M. Challenges in therapy of chronic hepatitis B. Zhang S. Stuyver L..L.A.J..A. 29. realmente.. Tiollais P. 3. Rev Soc Brasileira Med Tropical 2001. Hou W. 24..51:305-12. em uma população da Amazônia oriental.O..-O.. Classification of chronic hepatitis diagnosis. Bloor S. J Med Virol 2001. Owiredu W.. Magnius L. Genetic relatedness of hepatitis B viral strains with diverse geographic origin and natural variation in the primary structure of hepatitis B surface antigen. Sim J. J Gen Virol 1992. Byun K. Karayiannis P. Hepatitis B Virus Genotype C Takes a More Aggressive Disease Course Than Hepatitis B Virus Genotype B in Hepatitis B e AntigenPositive Patients. Hepatitis B vírus genotypes and precore and core mutants in brazilian patients... J Clinl Virol 2002. Sitnik R.000 UI/mL.C. Lee C. Gu H.. Frequency of hepatitis B virus “a” determinant variants in unselected Spanish chronic carriers. Norder H. alguns pacientes HBeAg positivos e muitos pacientes HBeAg negativos apresentam níveis flutuantes de DNA-VHB que estão abaixo de 105 cópias/mL. Arauz-Ruiz P.25:S41-S5. 27. Echevarria J.S.O..S.. Identification of a new hepatitis B virus (HBV) genotype from Brazil that expresses HBV surface antigen subtype adw4.L. Virology 1994. Courouce A. Interv 2004.R.Hepatology. J Clin Microbiol 2004.Y. Kramvis A. et al.41:1277-9.. J Gen Virol 1997.69:2575-83..BJID 2006. 19. 5. 4.. J Med Virol 2006. Molecular Genotyping of Hepatitis B Virus.74:1627-32.F. Altered antigenicity of “a” determinat variants of hepatitis B virus. Magnius L. Norder H. 21..38:702-7. www. 16. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: Genotypes.H. 13.. Hoofnagle J. Li D. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus.K. Lee S. Hui A.19:1513-20.78:1719-29.78:24-36. Sakugawa H.D... Gerber M. 6. et al.S.S.42:2455-60... Zheijang Univ. Norder H. Gonçales N.213:406-11. SCIENCE B 2005. Schaefer S.. Tonetto P. Conde S... Clarke B. Yoshida C. Gonçales Junior F.L. p. 2003:167-73. Weitzmann L. Kew M. Robertson B. Kew M.O.. et al.. Imunodiagnóstico.O.S..47:289-309.83:835-9. Prevalência dos genótipos e de mutantes pré-core A-1896 do virus da hepatite B e suas implicações na hepatite crônica. subgenotypes. Charnay P.L. 38.. grading and staging.. 10. 23. In: EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.P.R... Science 1985.83:2059-73. Owiredu W.Hepatol 2003.C.B. Analysis of the complete genome of subgroup A‘ hepatitis B virus isolates from South Africa.A.. bem como medir a eficácia da terapêutica utilizada.37:33-9.. De Gendt S. Barbosa M...-Y. J Gen Virol 1993. Moia L. Van Geyt C...R. et al. utilizando ensaios de não amplificação. phylogenetic relatedness. Norder H.H.. Courouce A. qual é o valor de corte do DNA-VHB que está diretamente associado com doença hepática progressiva. Complete genomes. Bonino F. J Gen Virol 1988.. In: Focaccia R.H.. Norder H. et al. 11. et al.. Entretanto. o significado clínico do nível de DNA-VHB no soro deve ser analisado junto com aos dados clínicos presentes em cada paciente.38:533-40. Tsuda F.M. Vyas G.73:3141-5.K.. Predominance of hepatitis B virus YMDD mutants is prognostic of viral DNA breakthrough. Distribuição dos genótipos do vírus da hepatite B (VHB) entre pacientes cronicamente infectados na região de Campinas-SP.14:3-16.. Chiou H. 18. Norder H. Alguns relatos mostram que pacientes com doença hepática avançada apresentam níveis persistentes de DNA-VHB menores que 20. Kuo J.S. 20. four of which represent two new genotypes.. Bowyer S. Schaefer S. et al. não se conhece.M. O Workshop de manuseio de hepatite B do National Institutes of Health (NIH) recomenda que o tratamento seja considerado em pacientes com DNA-VHB >105 cópias/mL ou 20..S. Chronic HbeAg negative.198:489-503.. Arauz-Ruiz P.bjid. 14... Hammas B. Molecular basis of hepatitis B virus serotype variations within the four major subtypes. J Gen Virol 1993.. et al.....336:325-9. Naumann H.78:2639-45. In: EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. Line probe assay for monitoring drug resistance in hepatitis B virus-infected patients during antiviral therapy.. Carman W. Okamoto H. Magnius L. Visona K.R.24:S6-S6.65:485-92. Hoofnagle J. Magnius L. Liu K.6(12):1182-7. Anetti A.. Até hoje.F. and HBsAg subtypes.S. J. Rev Med Virol 2004. 2003. Genotype H: A new amerindian genotype of hepatitis B vírus revealed in Central America. GED Gastrienterologia e Endoscopia Digestiva 2005.. Coursaget P. Avellón A. 15. Souza D.74:1341-8.. et al.. J Clin Microb 2003. Lancert 1990. Clinical features of chronic hepatitis B patients with YMDD mutation after lamivudine therapy. 28..M. Lee T. Jpn J Dis 2006. et al. J Gen Virol 2002. Brunetto M.-X.

Tonetto P.. Murray J. Yoo B. Precore and Core Promoter Mutations of Hepatitis B Virus and Hepatitis B e AntigenNegative Chronic Hepatitis B in Korea. Whalley S. et al. 33.. 10 (Supplement 1-August) 30.. Genetic variability of the S gene of hepatitis B virus: clinical and diagnostic impact.. et al. Park J. www..J..A. 32. Brown D. J Exp Med 2001.. 31. Yamamoto K. Horikita M. J Virol 1994. Naturally occurring escape mutants of hepatitis B with various mutation in the S gene in carriers seropositive for antibody to hepatitis B surface antigen. Weber B.. Tsuda F. 34. et al.L.32:102-12.. Kim H. Souza D. et al..S.. Genótipos e subtipos do vírus da hepatite B (VHB) em pacientes da região de Campinas-SP.C.68:2671-6.9:S43-S43.A.S.br .28 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Kinetics of Acute Hepatitis B Virus Infection in Humans.com.38:98103.bjid.193:847-53. J Hepatol 2003.. Gonçales N.M. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2005. J Clin Virol 2005.

No Brasil.7% no Nordeste [5]. sem necessidade de tratamento específico para a hepatite B. com infecção relacionada à presença de cepas mutantes não detectadas pelos testes sorológicos convencionais. verificamse elevadas taxas de prevalência de anti-HBcAg isolado. definida pela presença do anti-HbsAg.frequentemente com níveis de VHB-DNA < 1000IU/mL [7] .com. ao lado de áreas com prevalência elevada na região Norte. Em determinadas áreas de alta prevalência pela infecção pelo VHB.os pacientes evoluem freqüentemente como portadores assintomáticos do vírus [10]. que hemoderivados contendo ambos anti-HBcAg e anti-HBsAg positivos apresentariam por sua vez baixa infectividade [12]. com ou sem a presença de anti-HbeAg.6%). são mais freqüentes nas regiões com baixa prevalência da infecção pelo VHB e devem ser suspeitadas quando ocorrem em títulos baixos nas reações imunoenzimáticas. com o objetivo de aumentar a segurança das transfusões de sangue. Observou-se. onde a cerca de 80% da população adulta apresenta o antecedente de infecção prévia pelo VHB.7%. quando o HBsAg já se negativou e o anti-HBsAg ainda não é detectado. e constituem-se hoje o maior risco de infecção pós-transfusional pelo VHB em diversos países [8]. onde a positividade do anti-HBcAg pode ocorrer concomitantemente com uma carga viral baixa do VHB. 2) fase de “janela imunológica”: observada nas infecções agudas em resolução. isto é. tais como China(70%) e Gana(83. É usualmente detectado junto com o antígeno de superfície (HBsAg) nas hepatites B agudas e crônicas e junto com o anti-HBsAg nas infecções “resolvidas” [1]. estima-se que aproximadamente 3% dessa população apresentem IOB [8]. Vale ressaltar que em certas situações nas IOBs.15].7]. No entanto. Os casos de “anti-HBcAg isolado” podem ser devidos aos seguintes fatores: 1) reações sorológicas falso-positivas: geralmente associadas ao tipo de “kit” utilizado. e o HBsAg não é detectado pelos métodos sorológicos habituais. Nalpas et al. observou-se através da detecção de VHB-DNA através do nucleic acid amplification test (NAT) que 3%-30% de indivíduos com infecção prévia pelo VHB com HBsAg negativo e de 3%-15% de indivíduos com anti-HBsAg e anti-HBcAg positivos mantinham o VHB-DNA circulante [8]. al detectou a presença de VHB-DNA em 4% de um grupo de doadores de sangue que apresentavam exclusivamente Anti-HBcAg positivo [9]. 2Faculdade de Ciências Médicas-Universidade Estadual de Campinas Os anticorpos contra o core do vírus da hepatite B (antiHBcAg) são os primeiros a serem produzidos após a exposição ao VHB. em áreas com elevada prevalência. Clinicamente. Em Taiwan. tem sido registrada em freqüência variável na população. 4) hepatite crônica ou portadores assintomáticos que têm no VHB-DNA o único marcador detectável [3]. que as IOBs são de grande importância epidemiológica . 2) hepatite crônica. Gonçales et. 4) infecção crônica. Conclui-se. com taxas de infectividade alcançando 17% [12].principalmente quando em associação com o HCV [17] – e reativação viral em vigência de imunossupressão [6]. Entretanto.10-13]. a pesquisa do HBsAg e do anti-HBcAg é obrigatória nos Bancos de Sangue no Brasil. sendo o VHB-DNA o único marcador passível de detecção [3]. respectivamente [3]. Ainda hoje. entretanto.12-14]. além de suscitar discussão sobre o encaminhamento e aconselhamento do doador com anti-HBcAg isolado. Vários estudos evidenciaram infecção pós-transfusão de hemoderivados e transplante de órgãos sólidos adquiridos a partir de doadores anti-HBcAg isolados [3.BJID 2006. na maioria das vezes com viremia baixa [1. sua detecção na ausência do HBsAg e do anti-HBsAg. a IOB em indivíduos aparentemente saudáveis associa-se a quatro condições: 1) recuperação da infecção. de 6% no Sudesten [1] e de 2. A partir das situações supracitadas fica nítido o significativo papel das IOBs enquanto potenciais fontes de infecção [15]. estando presentes já na fase aguda da doença e geralmente persistem durante toda a vida após o contágio. Em áreas de baixa prevalência do VHB tem sido registrado em cifras que variam de 1 a 4% da população [2]. 3) hepatite crônica em portadores em fase assintomáticos que apresentam anti-HBcAg detectável. demonstrou a presença de VHB-DNA mesmo em indivíduos com anti-HBsAg isoladamente positivos [1. provavelmente em razão da maior imunogenicidade do HBcAg. foram encontrados níveis de 3.6.bjid.3% no Sul [4].7% e 12. Estes casos têm sido rotulados com “infecção oculta pelo VHB” (IOB) [3. 3) expressão de imunidade tardia: quando os níveis do anti-HBsAg decaem abaixo do limite de detecção dos testes e o anti-HBcAg permanece positivo. Assim. Estudo recente em doadores de sangue brasileiros com anti-HBcAg isolado [1] avaliou o resultado da vacinação www. com densidade óptica da amostra próxima ao ponto de corte da reação.7. Como a IOB cursa. A ocorrência do “anti-HBcAg isolado”. dependendo da prevalência do VHB na localidade avaliada.por sua capacidade potencial de transmissão do vírus [7.16] . o que tem levado a uma considerável taxa de rejeição do sangue doado[5].br . portanto. Rodrigo Nogueira Angerami2 FMUSP-Ribeirão Preto. pouco se sabe sobre a evolução a longo prazo desses indivíduos. alcançando 2. surgindo algumas semanas depois. algumas publicações sugerem risco aumentado em indivíduos com IOB de progressão para cirrose [6] e hepatocarcinoma [6] . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 29 Aconselhamento a Doadores e Infecção Oculta pelo VHB 1 José Fernando de Castro Figueiredo1. tanto os anticorpos anti-HBsAg quanto anti-HBcAg podem estar indetectáveis.

Hepatitis B virus multiplication in the absence of usual serological markers. 4.7. Paterlini P. Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core antibody-positive donors in living related liver transplants... vêm sendo propostos a realização da titulação de anti-HBsAg [3]. É mandatório.. Pereira J.8.mostrando-se ineficiente sobretudo em situações de “janela imunológica” [8].B. Nalpas B. avaliação da resposta (titulação de anti-HBsAg) pós-estímulo com administração de vacina contra hepatite B [1. Aach R. Silva C.36(suppl. et al.44:39-46. Viral Hep Rev 2000. 13. Hepatology 1998. Hoofnagle J. em países com elevada prevalência de positividade para o antiHBcAg a utilização deste marcador poderia implicar tanto na exclusão de vários potenciais doadores .br . Em relação a possíveis técnicas de detecção do VHBDNA. Entretanto. et al.C... et al. Berthelot P..M. Pereira J. Driss F. quanto a soroconversão do Anti-HBsAg em indivíduos anti-HBcAg isolados.39:525-31.. 14. 15. Romanò L.. entretanto. Transmission of occult hepatitis B virus by transfusion to adult and pediatric recipients in Taiwan. Como alternativas. Sugiyama K..28:231-6.levando a uma eventual escassez de hemoderivados em várias regiões – como na falha em bloquear eventuais doadores com IOB – mantendo presente o risco de infecção pós-transfusional pelo VHB [8]. A study of 146 chronic alcoholics.T.. Persistence of hepatitis B and hepatitis C viral genomes in primary liver cancer from HBsAg negative patients: a study of a low-endemic area. 6. Allain J.. I):S30-2. a identificação de portador do anti-HBcAg isolado em doadores de sangue implica no estabelecimento de condutas. Kao J. et al.. a introdução de técnicas como NAT não seria factível. Type B hepatitis after transfusion wuith blood containing antibodies to hepatitis B core antigen.17:20-9.S. Costi C.. N Engl J Med 1978..19] e a utilização de técnicas de detecção do VHB-DNA em doadores anti-HBcAg isolados e em outras potenciais situações de IOBs [3.F. viáveis. Thiers V.R. et al. 2.com.. Arraes L. no sentido de garantir tanto a máxima segurança aos procedimentos transfusionais. Silva C. I):S12-7... Braz J Med Biol Res 2006.F. Nalper B.D. 90% dos doadores de sangue exibiram níveis de anti-HBsAg acima de 10mIU/mL. Andrieu J. HBV vaccination of HCV-infected patients with occult HBV infection and antiHBC-positive blood donors.C. Low rate of occult hepatitis B infection among anti-HBc positive blood donors living in a low prevalence region in Brazil. Parkinson A. Changing patterns of hepatitis B infection in Italyand NAT testing for improving the safety of blood supply. et al.D. Liu C.E... Transplantation 1998. Além disso. Bales Z. I):S15-S21. The biological meaning of anti-HBc positive result in blood donors: relation to HBV-DNA and other serological markers Rev Inst Med Trop São Paulo 2003. 10.. Ximenes R. Frequent presence of HBV in the sera of HBsAg-negative.45:137-40.W. 3..51:249..J. Uma proposta de abordagem desses pacientes acha-se resumida no algoritmo abaixo da Figura 1. Occult hepatitis B virus infection: implications in transfusion. et al. Journal of Clinical Virology 2006..J. 10 (Supplement 1-August) contra a hepatite B em relação à soroconversão para antiHBsAg e à presença do DNA do VHB. Epidemiology of hepatitis B virus and genotype.. Atualmente o screening utilizando a detecção combinada do HBsAg e do anti-HBcAg constitui-se em importante estratégia na triagem e exclusão de doadores na grande maioria das IOBs [3. 9. já sendo considerado por muitos autores como a tecnologia a ser utilizada na rotina sobretudo de países com alta prevalência de infecção pelo VHB. et al..35:5-12. Wu J. todos os doadores portadores de infecção oculta que foram vacinados apresentaram. Journal of Clinical Virology 2006. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 2004.36(suppl.C. Grob P. Blood screening for HBV DNA.. seja pelo custo ou pela carência de estrutura instalada.. J Infect 2005. Gonçales Jr.. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Tais achados permitem considerar que o estímulo imunológico desencadeado pela imunização contra o VHB poderia cursar tanto com a resolução de IOBs.. I) S51-S5. o NAT vem recebendo crescente atenção. 12.. Fang C. 7. Lo S. Vox Sanguinis 2004. Trepó C. Mosley J.P. McMahon B. Silva C. considerar que para vários países em que a introdução da detecção do VHB-DNA constituirse-ia um avanço na qualidade e segurança dos procedimentos transfusionais.L.18] em diversos países. Após três doses da vacina específica.B..10:718-20.. et al. Referências Bibliográficas 1. Hepatology 1999..I.. 19. para eventual tomada de decisão em relação à infecção oculta pelo VHB. 16. Hwo T. Zanetti A.S.L. 11.. Clinical impact of occult HBV infections. et al. www.86:83-91.P. Donor screening for antibodies to hepatitis B core antigen and hepatitis H virus infection in transfusion recipients.9. 8. Journal of Hepatology 1985.1:89-97. Yasuda K.H.S.15].J. 18. Journal of Clinical Virology 2006.34(suppl..bjid.30 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Yotsuyanagi H.62:4505. Do exposto acima. et al. Lee P. Stevens C. sobretudo em áreas de baixa prevalência (< 3%) para o VHB . sugerindo a possibilidade da eliminação do estado de portador oculto do VHB após a vacinação.298:1375-83. Journal of Clinical Virology 2005. Clinical significance and management when antibodies to hepatitis B core antigen is the sole marker for HBV infection. Allain J. anti-HBc-positive blood donors. Costa C.36(suppl. Zappa A.... Journal of Hepatology 2006. Serological pattern “antiHBc alone”:report on a workshop..C. Seroclearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers do not necessarily imply a good prognosis. Transfusion 1995.. em teste PCR com limite de detecção de 100 cópias de DNA/mL. quanto melhor esclarecer o caso. Transfusion 2001. Marusawa H.H. et al. 17. et al. J Med Virol 2000.65:494-9. Gonçales N..6:22939... Chemin I. Uemoto S.41:1093-6. et al. 5. Moriya K.R. Seefe L. Jilg W. Bornhak H. F. resultado negativo na pesquisa do DNA viral.

Encaminhar para Unidade Básica de Saúde Positivo Realizar Anti -HBsAg Encerrar o Caso Negativo Vacinação (3 doses) Repetir anti -HBsAg (após 1 mês da última dose) Positivo Negativo Encerrar o caso Encaminhar para Serviço de Referência Quantificar o DNA do VHB www. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 31 Figura 1.bjid.O. Abordagem de doadores de sangue Anti -HBcAg positivo HBsAg ne gativo Repetir o Teste Examinar D.BJID 2006.br .com.

0” (atual) da Bayer também não amplificam o DNA. Os anticorpos marcados emitem luminosidade que é detectada e quantificada. A metodologia da reação em cadeia pela polimerase (PCR) utilizada pela empresa Roche conta com os testes AMPLICOR HBV MONITOR (primeira geração) e COBAS HBV MONITOR (atual).0 que utiliza a metodologia denominada branched-DNA ou b-DNA da empresa Bayer. o PCR Cobas HBV Monitor da empresa Roche. Em seguida ocorre a hibridização das fitas de DNA com pequenas seqüências (sondas ou probes) de RNA complementares a regiões específicas do DNA. no teste da captura de híbridos. e o teste Versanti HBV DNA 3. entretanto. Deve se salientar. passando de um DNA de fita dupla para um DNA de fita simples. Um último grupo de sondas é composto de sondas marcada. principalmente com relação à sensibilidade. Já a especificidade refere-se à habilidade do teste em detectar exclusivamente o DNA do HBV.bjid. Universidade Federal de São Paulo. João Silva de Mendonça2 Disciplina de Infectologia. a avaliação da carga viral é útil na determinação da resposta ao tratamento e da possibilidade de emergência de resistência ao tratamento. o DNA do HBV é capturado por sondas sintéticas de oligonucleotideos que foram fixadas em microplacas. Como parâmetro virológico. Resumidamente. A linearidade é a habilidade de um teste em fornecer resultados que sejam proporcionais às concentrações de DNA na amostra. hibridizam com as préamplificadoras. A união entre as sondas pré-amplidicadoras com as sondas amplificadoras formam uma estrutura que lembra uma árvore de natal. Trata-se de uma técnica de hibridização sanduíche em fase sólida. A forca do sinal luminoso emitido é diretamente proporcional à quantidade de DNA na amostra. na sua segunda geração o teste “HBV Digene Hybrid-Capture II” e atualmente a empresa conta com o teste “Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II”. Mensuração do HBV DNA no Soro Pela sua importância. a determinação basal da quantificação do DNA do vírus da hepatite B (carga viral para o HBV DNA) pode ser um indicador útil da atividade da doença e pode predizer de forma acurada a progressão da doença. 2 Hospital do Servidor Público Estadual. Os híbridos de DNA e RNA são alvos da ligação de anticorpos marcados e capturados em uma placa. São Paulo A dinâmica da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) pode ser avaliada com o auxílio de parâmetros bioquímicos. Uma seqüência de 10-20 pares de base conhecida como www.32 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Em tempo. Esta desnaturação é feita aumentando-se a temperatura para 94oC. Um quarto grupo de sondas. que a carga viral para o DNA do HBV é somente um dos marcadores com utilidade para a avaliação longitudinal de um paciente. Os testes para carga viral do HBV licenciados atualmente nos Estados Unidos e União Européia são os testes da captura de híbridos (erroneamente chamados de captura híbrida em nosso meio) da empresa Digene. sendo que estes resultados são expressos como coeficientes de variação. A metodologia do b-DNA utilizada pelos testes “VERSANT HBV DNA 1.br . Um segundo grupo de sondas conhecidas como sonda de extensão hibridizam no DNA capturado. De forma longitudinal. Esta metodologia conta com algumas etapas fundamentais. sendo que estas são conjugadas com a fosfatase alcalina. A reprodutibilidade supõe que um mesmo teste quantitativo propiciará o mesmo resultado em uma mesma amostra quando repetido diversas vezes com o mesmo tipo de ensaio (intra-ensaio) ou com ensaios diferentes (interensaios). É importante salientar que o entendimento da metodologia e das características relacionadas ao desempenho do teste favorece uma correta interpretação dos resultados. mas sim o sinal formado pela ligação do DNA com sondas alvo. 10 (Supplement 1-August) Mensuração do HBV DNA 1 Ricardo S. Após a desnaturação. sendo que cada sonda pré-amplificadora pode hibridizar com 14 sondas amplificadoras. o DNA do HBV é desnaturado. onde a primeira delas é a desnaturação que transforma o DNA com fita dupla em DNA com fita única. anátomo-patológicos e virológicos.com. que originou o nome “branched-DNA”. Um substrato de fosfatase alcalina quimioiluminescente é adicionada e após desfosforilada pela fosfatase alcalina. Diaz1. devendo ser feita conjuntamente com outros testes laboratoriais para determinação da patogenicidade e resposta ao tratamento. Um terceiro grupo de sondas conhecidas como pré-amplificadoras hibridiza com as sondas de extensão. muitos esforços têm sido realizados para a obtenção de melhores desempenhos destes testes.0” (geração anterior) e “VERSANT HBV DNA 3. Além disto é um determinador de infectividade e da necessidade de instituição de um tratamento. A faixa dinâmica de detecção referese à diferença entre as concentrações máximas e mínimas que um teste pode detectar. algumas terminologias relacionadas a estes tipos de testes laboratoriais devem ser conhecidas. as amplificadoras. Escola Paulista de Medicina. A sensibilidade relacionase ao limite inferior de detecção do teste. o substrato emite luz que pode ser detectada por um luminômetro e quantificada quando comparada a uma curva padrão. Os testes comerciais da empresa Digene tiveram na sua primeira geração o teste denominado “HBV Digene HybridCapture I”.

Trata-se de uma reação de PCR cuja detecção dos amplicons (produtos da amplificação) é simultânea à amplificação. visto que um teste realizado duas vezes na mesma amostra. fase esta conhecida como extensão. O teste de Captura de hibridos I da Digene apresenta a faixa de detecção de 106 a 108 enquanto que a Captura de hibridos II apresenta a faixa de detecção entre 105 a 108 e o Ultrasensível II entre 104 a 107. uma nova metodologia conhecida como PCR em Tempo Real (Real Time PCR) foi desenvolvida. Interessante notar que este tipo de reação química só se possibilitou pelo uso de DNA polimerases termoestáveis e que não se degradem em altas temperaturas. A temperatura é então elevada para 72oC. enquanto o Versant 3.bjid. as unidades de Conversão em UI para os testes diferentes é de 1UI/mL para cada 5. A quantificação é feita a partir da comparação do resultado obtido da amostra com o resultado obtido de um controlo interno. separando fisicamente o quencher do reporter e permitindo a emissão de luz que pode ser quantificada. Principalmente sem um controle interno adequado.BJID 2006.com. Todo este ciclo é repetido por cerca de 20 a 40 vezes permitindo assim uma amplificação em escala exponencial do DNA contido na amostra. É normalmente preferível a interpretação de acordo com o modelo logarítmico que permite a melhor diferenciação entre as alterações reais e as alterações relacionadas à reprodutibilidade do teste. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 33 oligonucleotídeos iniciadores (primers) une-se de cada lado da seqüência a ser amplificada. Estes iniciadores são necessários porque a DNA polimerase requer um iniciador para sintetizar a nova fita de DNA. permitindo que a DNA polimerase se ligue aos iniciadores e polimerise uma nova fita de DNA complementar. Desta forma são produzidos pelo National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) controles feitos a partir de amostras positivas para o HBV DNA com títulos altos de vírus [1]. Foram então introduzidos padrões de HBV DNA da Organização Mundial da Saúde. a maioria das metodologias comerciais relacionadas a quantificação de acido nucléico devem migrar para as amplificações em tempo real. no mesmo dia e pelo mesmo técnico de laboratório. Outro detalhe relaciona-se ao fato do exame poder ser relatado em cópias por mL de amostra ou em unidades internacionais por mL (UI) de amostra. este teste é de desenvolvimento próprio e fornecido por alguns laboratórios. O grande desafio e problema das metodologias de desenvolvimento próprio para PCR em tempo real é a construção de um controle interno e a padronização de uma curva externa padrão. O PCR da Roche AMPLICOR HBV MONITOR por sua vez detecta entre 103 a 106 enquanto o COBAS HBV MONITOR detecta entre 102-105UI/mL. devendo. Os testes de carga viral para o HBV pode ter o resultado relatado em números absolutos ou log10. É impressionante www. a primeira etapa de manipulação deste teste consiste na inclusão do controle interno e da amostra do paciente na reação. Estas amostras foram diluídas em cripreservativos e liofilizadas e a quantidade de partículas virais dentro destas amostras foi arbitrariamente definidas em um valor de 1. baixo risco de contaminação por produtos de PCR. O controle interno é um DNA de quantidade conhecida que é adicionado à reação e coextraido e co-amplificado com a amostra do paciente. pode ter uma variação de até 0. deve-se sempre averiguar sobre a existência do controle interno. alta capacidade de amplificar grande número de amostras simultaneamente. não se controla adequadamente para as alterações no desempenho da extração e amplificação do DNA. Não existe uma conversão para os testes de captura de híbridos da Digene. alta precisão e reprodutibilidade.6 cópias de HBV/mL para o Cobas Amplicor HBV monitor da Roche. O Versant 1. mas um valor arbitrário.2 cópias de HBV/mL para o teste Versant HBV DNA 3. Provavelmente no futuro. A PCR em tempo real conta com uma sonda que possui em uma das extremidades o reporter que emite luz e na outra o quencher que absorve esta luz.0 da Bayer detecta entre 106 a 109. como quilograma. Enquanto ocorre a polimerização. posto que a reação acontece em tubos fechados do início ao fim. As UI surgiram a partir da necessidade de padronização da quantificação.0 (bDNA) da Bayer sendo que 1UI/ mL equivale a 5. entretanto as metodologias em tempo real ocupar o lugar de destaque entre as metodologias para quantificação de ácido nucléico. larga faixa dinâmica de amplificação.000. por exemplo. uma enzima associada à polimerase que é uma exonuclease vai limpando o caminho para a ação da polimerase e no momento que esta enzima se aproxima da sonda. Mais recentemente. se a opção do clínico for pelo uso desta metodologia a partir de laboratórios clínicos que desenvolveram o teste. Apresenta como vantagens a alta sensibilidade. portanto um número real de partículas virais.000 de UI. Este valor não representa. sendo que esta última é preferível. A detecção e quantificação são feitas por hibridação reversa cuja leitura é feita em uma placa de ELISA. alem de baixos custos. ela vai soltando os nucleotídeos um a um desta sonda. No momento. já que uma amostra tinha resultados consistentemente diferentes quando se usavam metodologias diferentes.5 log10. considera-se uma alteração real aquela que for superior a 0. Desta forma. Desta forma.0 detecta entre 103 a 107. que inclui o DNA do HBV e do controle interno.5 log10. Após isto se efetua a extração do DNA contido na reação.br . Em tempo. As novas versões dos testes comerciais melhoraram a sensibilidade e a faixa dinâmica de detecção dos testes. A união (anelamento) destes iniciadores às seqüências de DNA se dá quando ocorre uma diminuição de temperatura para 50 a 65oC (cada par de iniciadores conta com uma temperatura de anelamento ideal dentro desta faixa). Desta forma.

23–5. Desta forma.75) e os com carga viral =5. principalmente quando os resultados não forem relatados em UI. especialmente relacionados à faixa dinâmica de quantificação e automação. Baseados nestes resultados.000 UI/mL.95 (intervalo de confiança entre ou IC entre 1.br . as cepas resistentes seriam mais rapidamente selecionadas dentre aqueles pacientes em tratamento e com carga viral elevada. Sugere-se também. baixos índices de resistência à lamivudina foram relatados entre pacientes com alto grau de supressão viral. Considerações Finais Torna-se evidente que um dos avanços de maior repercussão na manipulação de doenças infecciosas relacionase ao advento dos testes de análise de ácidos nucléicos. De forma semelhante. nosso esforço deve sempre caminhar na tentativa de disponibilização ampla não só de medicamentos. o risco para os portadores de carga viral =4.23–5. Considera-se uma resposta adequada ao tratamento aquela que proporciona uma queda de pelo menos 1 log10 na carga viral do paciente. padrões de resistência aos antivirais e resposta ao tratamento.22 log10 era de 6. Existem também evidencias de que a carga viral para o HBV DNA também está relacionada a soroconversão de HbeAg para anti-Hbe de forma espontânea ou associadas ao tratamento com interferon [3].com.90 era de 2. mas de instrumentos laboratoriais úteis para abordagem de patologias como a infecção pelo HBV. maior a chance de desenvolvimento de resistência. Como exemplo de correlação entre os níveis de replicação viral e progressão da doença entre os HbeAg negativos.3 (p=0. Este tipo de raciocínio joga luz à possibilidade de intensificação de tratamento com terapia antiviral combinada.0009). A falha de tratamento primária é aquela onde não existe alteração na carga viral após a introdução da medicação e a falha de tratamento secundária é aquela onde após um benefício inicial ocorre um retorno da carga viral aos níveis basais ou um aumento de pelo menos um log10 do nadir obtido. a probabilidade de seleção de mutantes resistentes durante o tratamento é diretamente proporcional a replicação viral residual na vigência deste tratamento. Assim sendo. pode-se intuitivamente concluir que altos índices de replicação que refletiriam a carga viral basal elevada estariam relacionadas a menor probabilidade de redução efetiva da carga viral na vigência de tratamento aumentando assim os riscos de emergência de resistência. Já para o genótipo C. Da mesma forma. Obviamente. este teste é essencial para diagnóstico. Yu et al. para os com carga viral entre 4. [4] demonstraram que para o genótipo que não seja C. Como mencionado neste texto.29–6.90 era de 13.00 (IC = 4. o significado clínico do nível de HBV DNA no soro deve ser analisado junto aos dados clínicos e outros dados laboratoriais.99 (IC = 2. Ainda existem limitações dos testes disponíveis. Por outro lado.91 era de 26. Outro problema ainda a ser definido inclui as relações entre entidades biológicas diferentes (genótipos) e desempenho destes testes.31) e para os com carga viral =5.1. sendo a potência do tratamento proporcional a queda da carga viral para um determinado paciente e esquema utilizado. quanto mais elevada a carga viral basal.97–16. Observe que a sustentabilidade da recrudescência (falha do tratamento) deve ser confirmada por pelo menos 2 mensurações com pelo menos 1 mês de intervalo entre elas.49).65–36. os HbeAg positivos ou os HbeAg negativos. prognóstico. www.55 (IC = 2. HBV DNA como Marcador de Progressão e Gravidade de Doença Sabe-se que de forma geral.49 (IC = 10.91 o risco era de 6.6 log10 enquanto que os pacientes A2A3 apresentaram carga viral de 6. HBV DNA e Tratamento Da mesma forma.42). maximizando assim a durabilidade do efeito antiviral. o risco relativo para desenvolvimento de hepatocarcinoma para os pacientes com carga viral =4. tanto pontualmente quanto individualmente.bjid. recomenda-se que o tratamento seja considerado em pacientes com HBV DNA >105 cópias/mL ou 20. Apesar de não existir uma correlação muito clara entre os níveis de carga viral para o HBV e progressão da doença entre os pacientes HbeAg positivos. Os pacientes HbeAg positivos normalmente apresentam níveis de carga viral superiores aos dos pacientes HbeAg negativos.3 +/.41–67. esta correlação entre carga viral e progressão pode ser observada de forma mais evidente entre os indivíduos HbeAg negativos. estes últimos normalmente apresentando mutações no promotor pré-core ou core.2+/-1. onde os indivíduos com carga viral mais elevada tenderam a apresentar uma doença e lesão hepática mais grave [2].27). decisões terapêuticas e monitoramento de resposta ao tratamento.23–19. que se acompanhe um paciente preferencialmente com mensurações de carga viral usando uma mesma metodologia. [3] demonstraram que pacientes com metavir A0A1 apresentaram carga viral de 5. além da relação entre os genótipo e progressão da doença. HBV DNA e Resistência aos Antivirais A carga viral basal para o HBV tem sido correlacionada como um preditor de emergência de resistência a vários antivirais. para os pacientes com carga viral entre 4. os portadores do HBV podem ser divididos em dois grupos. no caso da carga viral para o DNA do HBV. O mesmo tipo de resultado foi detectado em estudos cuja intervenção foi com adefovir.22 log10 era de 1. 10 (Supplement 1-August) o fato de que a faixa dinâmica de detecção da PCR em tempo real variar entre 101 e 1010. o estudo de Germanidis et al.34 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.

Horal P. An international collaborative study to establish a World Health Organization international standard for hepatitis B virus DNA nucleic acid amplification techniques. 3. 4.. Heath A. Heermann K..7(4):258-67.. Yu M. Hepatitis B virus DNA levels.97(4):265-72. Dawson P. Hussain M. J Natl Cancer Inst 2005. Yeh S.W. Lok A. Chen P..P.bjid. Saldanha J..H. Dhillon A.BJID 2006.. 1. Norkrans G.36(6):1408-15.J.. precore mutations. Lelie N. Chu C. genotypes and histological activity in chronic hepatitis B.S. Gerlich W.. Vox Sang 2001.80(1):6371. www. et al. Hepatology 2002. J Viral Hepat 2000. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 35 Referências Bibliográficas 2. Lindh M. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection.J.br .com.

servir como base para a avaliação da progressão da doença em biópsias futuras. Já no estado de portador crônico inativo.Fibrose portal: ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta. com fenômenos particularmente proeminentes de peripolese (linfócitos aderidos à membrana dos hepatócitos) e de lesão centrolobular. a cirrose e o carcinoma hepatocelular. mas raramente pode haver o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) [8].peça cirúrgica de ressecção. inclusive com melhora gradual da fibrose [7]. Outro marcador histológico muito freqüente da hepatite pelo VHB é a presença de anisonucleose . inclui. além da hepatite B. identificada mais frequentemente nos pacientes adolescentes e adultos. ajudando nas decisões terapêuticas.com.36 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. as alterações necro-inflamatórias são leves ou ausentes.br . A hepatite aguda pelo VHB. esboçando formação de nódulos – em “ transformação nodular”) ( ) 4 (cirrose) . é a presença de hepatócitos com citoplasma em vidro fosco (“ground glass”). passando pelos fenômenos reacionais leves até as formas mais graves.bjid. desde a hepatite aguda. a histologia se caracteriza pela ausência de alterações necro-inflamatórias significativas e fibrose mínima ou ausente [5. Na fase imuno-tolerante. doença de Wilson ou hepatite medicamentosa. ausência de HBeAg com anti-HBe +. tem várias utilidades dentro do contexto da infecção pelo VHB: avaliar a necessidade da terapia antiviral. e excluir a presença de cirrose [9]. da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) [10]. presente nos pacientes de zonas endêmicas muitas vezes por longos períodos. hepatite auto-imune e. moderada ou grave . que incluem as hepatites crônicas com graus variados de lesão histológica. Existe uma relação aproximada dos achados histológicos no fígado com as fases clínico-sorológicas vistas na história natural da infecção pelo VHB (Figura 1) [1]. Nesta fase. há um largo espectro de alterações histológicas que podem ocorrer no fígado. menos freqüentemente. O prognóstico dos portadores inativos é usualmente benigno. além dos achados sorológicos e virológicos (AgHBs +. inclusive. HBV DNA indetectável ou com baixos níveis no PCR e transaminases repetidamente normais). enquanto nas hepatites crônicas. biópsia em cunha. quando indicada. outro 2) Tamanho da amostra Número de espaços-porta na biópsia: _____ 3) Variáveis histológicas: . No caso das infecções pelo VHB. apesar das lesões lobulares poderem estar presentes em graus variados. apresenta os aspectos necroinflamatórios lobulares convencionais das outras hepatites agudas virais. Este consiste na presença de proliferação do retículo endoplasmático liso proliferado abarrotado de antígeno de superfície do VHB (AgHBs). O achado histológico mais característico da infecção pelo VHB. muitas vezes refletindo-se na presença da chamada “displasia de grandes células”. estas alterações são predominantemente lobulares (parenquimatosas). A biópsia hepática. a presença de núcleos pálidos e granulosos (“sanded nuclei”) parece corresponder a acúmulos do antígeno “core” do nucleocapsídeo (AgHBc).variação do tamanho e forma dos núcleos. sua avaliação inclui a graduação e o estadiamento das lesões de hepatite crônica.Atividade peri-portal (atividade de interface) ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (presença apenas de “spill over”) www. O protocolo está centrado nos critérios do Consenso Nacional das Hepatites Crônicas. Protocolo de Avaliação Histológica para Biópsias Hepáticas de Pacientes com Vírus da Hepatite B Esse protocolo pode ser aplicado às diversas etiologias de hepatite crônica. que a distingue de outras causas de hepatite crônica. Venâncio Avancini Ferreira Alves Divisão de Anatomia Patológica do Hospital das Clínicas de São Paulo/Faculdade de Medicina da USP e Laboratório CICAP/Hospital Alemão Oswaldo Cruz Aspectos Gerais Inflamação e lesão hepatocitária são as alterações histológicas essenciais das hepatites de qualquer causa – no caso das hepatites agudas. Usualmente não se consegue detectar os antígenos virais no tecido (AgHBs e AgHBc) por imunohistoquímica nesta fase. conforme detalhado no protocolo a seguir. 1) Tipo de amostra: (biópsia por agulha.6]. Por sua vez. sem formação de septos) ( ) 2 (com septos porta-porta) ( ) 3 (com septos porta-porta e porta-centro.44 a 63%. Uma vez realizada. vírus da hepatite C. Na fase imuno-ativa. ocorre regressão das alterações presentes na fase imuno-ativa. cirrose ativa -10 a 24%) [2-4].24 a 63%. as lesões portais e periportais predominam (Tabela 1).Inflamação portal ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta) ( ) 2 (moderada) ( ) 3 (acentuada) ( ) 4 (muito acentuada) . pode ser identificada hepatite crônica de gravidade variável (leve . 10 (Supplement 1-August) Anatomia Patológica da Hepatite B Evandro Sobroza de Mello. mesmo em pacientes não cirróticos.

www.Aumento de transaminases .br .BJID 2006. até com “spill over” (extravasamento linfocitário). pode ser difícil distinguir a hepatite crônica em exacerbação de uma hepatite hepatite aguda com base puramente histológica. ativação de células dos sinusóides e peripolese). usualmente pouco pronunciada. É caracterizada pela presença de extensão do infiltrado inflamatório portal com “necrose” dos hepatócitos (na verdade desaparecimento dos hepatócitos na área do infiltrado. Inflamação portal com linfócitos. corpos apoptóticos e focos de necrose lítica) dispersos no lóbulo.com. História natural da infecção pelo VHB com destaque para os aspectos histológicos vistos em cada fase da doença Áreas endêmicas (subclínica) peri-natal ou infância precoce 1-90% Fase imunotolerante .hepatite leve 24-42%.atividade histológica mínima Décadas nas regiões endêmicas Outras áreas Menos de 10% (30-50% hepatite aguda ictérica) Adolescentes e adultos -sexual -uso de drogas injetáveis 70% Fase imunoativa .Transaminases e histologia sem alterações HBeAg. variável. com septos até cirrose Vidro fosco variavelmente presente e pesquisa imuno-histoquímica positiva para AgHBs Fibrose ausente Vidro fosco ausente e Pesquisa Imuno-histoquímica negativa para AgHBs Figura 1. dois outros sistemas têm sido amplamente utilizados em nosso meio: Metavir e de Ishak.e anti-HBe + .Níveis normais de transaminases .Atividade parenquimatosa ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (tumefação. multi nucleação e mitoses dos hepatócitos) alterações degenerativas dos hepatócitos (balonização. Principais aspectos histológicos da hepatites aguda e crônica pelo VHB Hepatite Aguda Alterações centradas no parênquima Inflamação (células mononucleares.Evidências histológicas de associação com outras condições: ( ) siderose grau ______ ( ) marcadores de esteato-hepatite ( ) outros:______ Além da classificação da SBP.Normalização de transaminases . provavelmente por apoptose) Expansão portal por fibrose pode estar presente em graus variáveis. infiltrado linfocitário sinusoidal e ocasionais focos de necrose lítica hepatocitária) ( ) 2 (numerosos focos de necrose lítica hepatocitária) ( ) 3 (áreas de necrose confluente ocasionais) ( ) 4 (numerosas áreas de necrose confluente ou áreas de necrose pan-acinar) .Resolução das alterações histológicas ( ) 2 (necrose em saca-bocados discreta – focos ocasionais em alguns espaços-porta) ( ) 3 (necrose em saca bocados moderada – focos ocasionais em muitos espaços-porta ou numerosos focos em poucos espaços-porta) ( ) 4 (necrose em saca-bocados acentuada .aumento da atividade histológica . regeneração (duplicação de traves. por vezes mais proeminentes na região centrolobular Inflamação portal variável pode estar presente. moderada a severa 44-63% e cirrose ativa 10-24% Meses ou anos Parte dos pacientes 95-99% ro ra Fase não replicativa (portador inativo) Po m mu co co u Hepatite B resolvida HBsAg. mas sem morte hepatocelular (Hepatite de Interface / “necrose em saca-bocados”) Hepatite Crônica Alterações centradas nos espaços-porta Atividade lobular.bjid.e anti-HBs + .Desaparecimento ou marcada diminuição dos níveis de HBV DNA .HBeAg+ e altos níveis de HBV DNA .HBV DNA em níveis muito baixos (soro ou tecido) . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 37 Tabela 1.numerosos focos em muitos espaços-porta) . mas que pode se tornar importante nas crises de exacerbação – quando não há fibrose. histiócitos e plasmócitos.HBeAg+ e diminuição dos níveis de HBV DNA . Atividade de interface / “necrose em saca-bocados”) está presente na maioria dos casos.

2000 e Ishak. sem dúvida.5 cm ou 10 espaços porta.cãs metabólicas. por problemas de amostragem) [14-16]. 3 enquanto em ISHAK e SBP vai até 4. enquanto na METAVIR e na SBP vai até 4. Biópsias com dimensões menores que 1. mas a biópsia é de grande utilidade para afastar outras doenças hepáticas. o escore de fibrose vai até 6. Equivalência aproximada das classificações mais usadas no estadiamento e graduação das hepatites crônicas Alteração Arquitetural (Fibrose)* SBP. mais do que o achado incidental.5 cm na maior parte das vezes resultam em um número menor de espaços-porta. são consideravelmente maiores do que no prétransplante. mais raramente. que a histologia não permite diferenciação segura entre esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica. A busca ativa. 1995 Atividade Periportal 0 1 ou 2 3 4 ou 5 6 0 ou 1 0 ou 1 2 2 2 3 3 4 Atividade Parenquimatosa A 0 1 ou 2 0–1 2 3–4 0–2 3–4 0–4 0 1 1 2 3 2 3 3 Atividade Inflamatória** SBP.12]. para evitar alterações associadas à manipulação (especialmente infiltrado neutrofílico sinusoidal). facilitando a avaliação arquitetural. Tamanho da Amostra O comprimento mínimo recomendado para uma biópsia para diagnóstico e estadiamento de hepatite é de 1. fibrose peri-sinusoidal. na classificação de METAVIR. Associação com Outras Condições A biópsia hepática tem como uma de suas grandes utilidades a possibilidade de detecção incidental de outras doenças. 2000 0 1 2 3 4 Metavir. muito mais frequentemente será obtido o diagnóstico de uma doença hepática leve (quanto menor a biópsia. 10 (Supplement 1-August) Tabela 2. a presença de balonização acentuada. que não a hepatite B. doen. e um misto de periportal e lobular para METAVIR. mais leve a hepatite. no entanto. é a presen. é fortemente recomendado o uso de amostras obtidas através de biópsia por agulha. 1994 * na classificação de ISHAK.bjid.br . o escore de atividade vai até. Esta é uma variante rapidamente progressiva e de prognóstico reservado de hepatite que tem www. No caso de biópsias hepáticas obtidas durante cirurgias abdominais. pois limita seriamente a avaliação arquitetural.com. 1994 0 1 2 3 4 Ishak. incluindo superinfecção com outros vírus.38 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Além da esteatose. Atenção especial deve ser voltada para os casos AgHBe negativos que apresentam hepatopatia [3] – evidentemente. descritos em detalhes nas respectivas referências abaixo[11. Tipo de Amostra Para diagnóstico e estadiamento de hepatite.ca de esteato-hepatite. em outras condições em que há imunossupressão [18]. mesmo durante cirurgias abdominais realizadas por outros motivos [13]. 1995 Metavir. Deve-se destacar. Hepatite B no Transplante A hepatite B pode evoluir no transplante hepático de forma muito similar àquela vista no pré-transplante – inicialmente pode ou não ser identificado um quadro de hepatite aguda (hepatite lobular) e posteriormente de hepatite crônica estabelecida (inflamação portal com graus variáveis de fibrose e atividade) [17]. o que torna difícil o estadiamento arquitetural. ** correspondendo à atividade periportal e parenquimatosa independentemente para SBP e ISHAK. A severidade e a velocidade de evolução da doença. hepatotoxicidade por drogas e hepatite auto-imune. esta pode ser uma hepatite crônica por uma variante do vírus B. especialmente. são muito indicativos desta associação. Isso se deve ao fato de que biópsias em cunha resultam em amostras subcapsulares. a realização da biópsia deve ser no início do ato cirúrgico. corpúsculos de Mallory e. Uma tabela com a equivalência aproximada desses três sistemas de classificação está exposta na Tabela 2. A hepatite colestática fibrosante é uma importante variação clínico-patológica de hepatite B que ocorre no enxerto hepático e. no entanto. A principal delas nos dias atuais. Pessoalmente. O uso de agulhas que resultem em amostras muito finas também deve ser desencorajado. de um padrão histológico que indique outra etiologia é essencial nestes casos. que contém espaços-porta volumosos característicos da região (que muitas vezes têm septos porta-porta ou em direção à cápsula). hepatopatia alcoólica. em especial porque as primeiras produzem regularmente espécimes mais largos. Está muito bem documentado em estudos recentes que quanto menor a biópsia. preferimos as agulhas Trucut que as agulhas Menghini.

O AgHBc é mais freqüentemente identificado no núcleo dos hepatócitos e reflete replicação viral [19]. este antígeno pode também ser identificado no citoplasma das células. Liaw Y.. including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis.J.Y.. Am J Surg Pathol 1993. Su Q. Davies S. Fonseca L. and viral load. Chwla Y. 20.30(1):257-64. Spontaneous hepatitis B surface antigen clearance in a long-term follow-up study of patients with chronic type B hepatitis.J. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B... Nos portadores crônicos inativos.C. Hepatology 2002..J.L.24(1):89-97. MacSween RN.. Lack of correlation with hepatitis C and D virus superinfection.31:696-701. Referências Bibliográficas 1.S. Chien R. and et al. J Clin Pathol 1995. et al. J Gastroenterol 1996. tem crescido recentemente o interesse no estudo desse gene.. Carrilho F. Hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: natural history and treatment. Hepatology.36(3):269-72. Semin Liver Dis 2006. 7. Guido M. 10. Gudat F.. sorológicos e evolutivos. 19. tipicamente há desaparecimento do AgHBc com expressão variável.com. 2.J. Visão histórica e consenso nacional sobre a classificação das hepatites crônicas ..J. Fong T. Chronic hepatitis B. O’Grady J. 14. 16.C.M. Persistence of hepatitis B virus DNA in the liver after loss of HBsAg in chronic hepatitis B. Serinoz E. Alves V. Chu C. et al...39:239-44.G. Bianchi L. et al. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis B virus infection.BJID 2006. Gerber M. Hepatology 2001.48(5):470-3. 5.. Bras. The long-term course of chronic hepatitis B. Gayotto L. Paradis V. et al. Chu C.. 4.. com ativação da expressão do gene X do VHB (AgHBx). Hepatology 1993 Dec. et al.. Madruga C. GED 2000...N. Kim T. Ishak K.E.F.L..P. Desmet V. incluindo fibrose portal rapidamente progressiva com intensa reação ductular e bilirrubinostase ductular e canalicular. Varli M. Lok A.2:82. 3. et al. A expressão do AgHBs é vista no citoplasma ou menos freqüentemente na membrana celular.A..C. et al.H.24:289-93. apesar da ausência de AgHBe no soro.. and Ruppert K. J Gastroenterol Hepatol 1997. the milder the disease. hepatocyte proliferation.26(2):116-29.44(5):193-6. Apel R. 6. 17.19:137-140. The METAVIR Cooperative Study Group. 2003. et al. Hepatology 2003. Membrane staining for hepatitis B surface antigen on hepatocytes: a sensitive and specific marker of active viral replication in hepatitis B..38:1449-57. fator associado com aumento da atividade inflamatória [20] e que possivelmente reflete a presença de maior regeneração celular. aprovado pela Soc. Rugge M.F. mas não está claramente associada à atividade histológica.22:696-9.S. Bras. 9. Colloredo G. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 39 um aspecto histológico bastante característico. Dargere D. De Groote J.. Hepatology 1998. Hepatology 1996. Demetris A. 12. Carrilho F... A expressão do AgHBe no tecido também reflete replicação viral. Korb G. 8... Guido M.F. Histological grading and staging of chronic hepatitis.34(6):1225-41. Silva L.21(2):279-83.M. American Association for the Study of Liver Diseases. Practice Guidelines Committee. existindo correlação direta de sua expressão com o estádio da hepatopatia crônica. Rev Hosp Clin Fac Med São Paulo 1989.17(7):666-77. Bedossa P. J Hepatol 1995. Detecção dos Antígenos do VHB no Tecido Através de ImunoHistoquímica Os vários antígenos do VHB podem ser detectados por imuno-histoquímica nos cortes histológicos de tecido hepático.....M. e é sinônimo de infecção. Yeh C. freqüentemente abundante.J.12(9-10):S218-22. com significados distintos de acordo com o seu padrão de expressão.. Hepatitis B virus: Inactive carriers. McMahon B.. The degrees of hepatocyte cytoplasmic expression of hepatitis B core antigen correlate with histologic activity of liver disease in the young patients with chronic hepatitis B infection. de AgHBs no citoplasma dos hepatócitos.27:1109-20. 18. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Alguns anticorpos monoclonais têm se mostrado eficientes na detecção dessa proteína no tecido [22]. Di Bisceglie A.. 1999 Jul... Liaw Y. Bedossa P. Hepatite crônica B: aspectos anátomo-clínicos. Camma C. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C..bjid. J Korean Med Sci 2006. Baptista A. às vezes com diminuição gradativa de sua expressão nuclear. Erden E. A transativação de genes celulares e a inativação da proteína p53 pela proteína X do VHB são possíveis mecanismos de indução do carcinoma hepatocelular.. Semin Liver Dis 2004. 21.18(6):1313-8.13(1):150-7.br . et al.E.39:275-7. Portmann B. Cerski C.. et al. Leandro G. Hofmann W. Hepatitis B virus infection in liver allografts. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample. Denk H. J Clin Gastroenterol. Poynard T.. Sonzogni A. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: an immunopathological study. Walker N. et al.C. Hsu Y. 22. Cho E... Schröder C. www. Mesmo nos casos de mutantes pré-core o AgHBc pode ser detectado no tecido..H. Feld J. sendo muito mais evidente nos casos de cirrose e carcinoma hepatocelular do que nos casos de doença leve. Oh H. A expressão de membrana do AgHBs tem forte associação com a presença replicação viral [21].J.A. Nuclear localization of hepatitis B core antigen and its relations to liver injury.A. e para alguns pode ter relação com a produção do vírion completo. J Hepatol 2003.J.T.projeto do clube de patologia hepática da Soc. Silva L. 15. Expression of hepatitis B virus X protein in HBV-infected human livers and hepatocellular carcinomas... 13. Hepatology 1991.C.T. 11. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis.. Di Marco V.35(6):1522-7. Diante de evidências de integração do genoma do VHB ao do hepatócito infectado em fases mais avançadas de hepatite crônica. Quando esta replicação é muito alta. Lo Iacono O. de Hepatol. de Patol. Kerlin P.. Pathologist’s perspective on liver needle biopsy size? J Hepatol 2003. em que houve integração viral ao genoma do hospedeiro. Callea F. Heathcote E. Virology Journal 2005.

O risco do desenvolvimento de CHC é muito maior no homem para a maioria das etiologias. 2Médico Assistente e Coordenador do Ambulatório de Tumores Hepáticos da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado HC-FMUSP Mais de 400 milhões de pessoas. (4) Etiologia da doença hepática. No Reino Unido 1. inflamação. Está presente na maioria dos pacientes com CHC no Reino Unido e na Europa. a infecção crônica pelo vírus da hepatite B é responsável por quase 5.4% ao ano [8]. em áreas onde a infecção crônica pelo VHB é o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC. O CHC é a neoplasia primária mais comum do fígado ocorrendo em alta freqüência no Sudeste da Ásia e na África Central. a vigilância é recomendada principalmente no grupo de pacientes que apresentam um maior risco de desenvolvimento de CHC (Tabela 1).500 óbitos por ano são decorrentes do CHC [2]. Sakuma e col. No entanto. o CHC tem uma distribuição bimodal da idade com picos nas idades 45 e 65 anos. o risco de carcinoma hepatocelular varia de acordo com a severidade da doença do fígado e da intensidade da atividade inflamatória hepática.7]. onde ocorre a integração viral direta do DNA no genoma da célula hepática. têm hepatite B crônica [1].682 óbitos.5% e nos pacientes sabidamente cirróticos era de 2. em estudo controlado prospectivo demonstrou que a incidência anual de CHC em portadores do hepatite B era de 0. Isto é independente do fato que os homens são mais prováveis de desenvolverem a hepatite crônica pelo VHB do que as mulheres. O CHC pode ocorrer em pacientes não-cirróticos com doença viral no fígado. Beasley e col. Nos EUA a incidência de infecção pelo VHB apresentou uma queda de 14 casos por 100. De acordo com dados sobre mortalidade por câncer no Brasil de 1999. De um modo geral.40 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Durante a infecção pelo VHB pode ocorrer a incorporação precoce do seu genoma ao DNA da célula hepática e mesmo a cura sorológica ou o tratamento eficaz. regeneração e fibrose – levem à cirrose e então posteriormente ao CHC. com o desaparecimento do VHB-DNA no sangue pode não ser o suficiente para erradicar este potencial oncogênico [10]. André Cosme de Oliveira2 Professor Titular da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado HC-FMUSP. Tabela 1. Os pacientes com concentrações elevadas de VHB-DNA e atividade inflamatória presente apresentam maior risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. www. sendo responsável por 4.br . podendo ser que a injúria crônica – infecção. em 90 a 95% dos casos. 10 (Supplement 1-August) História Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B 1 Marcel C. incluindo 1. com uma incidência de 20 a 25% nos pacientes com VHB.000 óbitos por ano decorrentes da cirrose e do carcinoma hepatocelular (CHC) [1].7 a 9. C.bjid.000 habitantes em 1980. com uma proporção de 1. (3) Cirrose hepática. Na América Latina a incidência de CHC é de aproximadamente 0. para 3 casos por 100. o CHC ocupava a sétima posição. Frente a estes fatos.9 casos por 100. No Reino Unido a idade média do desenvolvimento de CHC é 66 anos.9:1.000 habitantes por ano. encontraram uma incidência de CHC em japoneses de 0. A estimativa é que um terço da população mundial apresente evidência sorológica de infecção prévia pelo VHB e que o vírus cause mais de 1 milhão de mortes anuais [3]..000 cópias/mL) pode ser também um forte preditor de risco de desenvolvimento de CHC [11]. aparecendo em 90% dos casos em pacientes com cirrose [5].25 milhões de Norte Americanos.000 habitantes em 1998 [4]. até 40% dos casos de CHC pelo VHB não estão associados à cirrose. particularmente pelo VHB.5% ao ano [6.com. Machado1. considera-se que um portador de cirrose tenha um risco de 5% ao ano de desenvolver CHC e nos pacientes não-cirróticos ocorre geralmente em jovens (variante fibrolamelar) e nas pessoas mais idosas (aparentemente carcinoma hepatocelular de novo. Nas áreas de alta prevalência de VHB. A infecção crônica pelo VHB é o fator mais freqüentemente associado ao desenvolvimento do CHC em todo o mundo sendo que os mecanismos de desenvolvimento não são totalmente conhecidos. Dentro dos fatores que influenciam o risco de desenvolvimento de CHC temos [9]: (1) Sexo.no qual um grupo de hepatócitos pode dar origem ao tumor). Nos EUA. (2) Idade. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC Portadores de VHB Homens asiáticos ≥ 40 anos Mulheres asiáticas ≥ 50 anos Todos os cirróticos portadores de VHB História familiar de CHC Africanos com mais de 20 anos Transmissão vertical Aquisição precoce do VHB (infância) * Para os portadores do VHB não listados acima. Elevados níveis sanguíneos de VHB-DNA (≥ 10.

O paciente ideal para a ressecção cirúrgica é aquele com menos de 70 anos. adquirindo um aspecto heterogêneo (Figura 2). evitando assim a aparição de novos focos de CHC.BJID 2006. contudo também elevam os custos e as taxas de falso-positivos. o realce em mosaico. permite avaliar algumas características do carcinoma hepatocelular. A ultra-sonografia abdominal apresenta uma sensibilidade entre 65% a 80% e especificidade acima dos 90% quando usada para o rastreamento do CHC [13]. A alfa-fetoproteína apresenta uma baixa sensibilidade para o diagnóstico de CHC (45 a 64%). cada qual destes com até 3 cm de diâmetro. a presença de invasão vascular (principalmente da veia porta) e de fístulas arteriovenosas [12] (Figura 3). ou aqueles com até 3 nódulos.000 e sem hipertensão portal. sendo que os pequenos geralmente são lesões sólidas hipoecogênicas. devendo ser evitada quando a lesão é potencialmente operável [9]. com sensibilidade de 86. sem invasão vascular ou doença extra-hepática [12]. sinal variável em T1. plaquetas acima de 100. Está indicado naqueles casos onde há um nódulo único até 5 cm de diâmetro. também com um alto risco de recidiva e aparecimento de outros focos no fígado remanescente que supera os 50% em cinco anos [12. À medida que o tumor cresce torna-se mais vascularizado. deve ser uma preocupação constante. apresentando uma sensibilidade de 90% para o diagnóstico de CHC.bjid. como o realce arterial pelo meio de contraste. Tratamento do Carcinoma Hepatocelular Opções de tratamento radical Ressecção cirúrgica Transplante de fígado Alcoolização Radiofreqüência Opções de tratamento paliativo Quimioembolização Ressecção Cirúrgica e Transplante de Fígado A ressecção cirúrgica é o tratamento mais eficaz para o CHC e a primeira opção para aqueles pacientes não cirróticos.14]. com padrão de realce semelhante à tomografia computadorizada. O transplante de fígado é a única terapia curativa tanto para o CHC como da cirrose hepática subjacente. em bom estado nutricional. principalmente com ascite [14]. Diferem dos nódulos regenerativos que normalmente demonstram hipossinal em T2 e ausência de realce arterial pós-contraste [12] (Figura 4) Tratamento do CHC A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere que a escolha da terapia deve estar sempre baseada no estadiamento do tumor no momento do diagnóstico (Tabela 3) e no grau de disfunção hepática. sem invasão vascular. com diâmetros entre 0. com tumor pequeno. porém tem ainda um grande papel diagnóstico naqueles pacientes cirróticos com nódulo hepático e níveis superiores a 200 ng/mL (Tabela 2). com áreas de necrose.br . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 41 Rastreamento O rastreamento do CHC nos pacientes com VHB. uma vez que a instituição de um tratamento precoce aumenta o potencial de cura do mesmo. principalmente na Ásia e Europa. Nos pacientes cirróticos apresenta uma alta morbidade e uma mortalidade operatória em torno de 10%. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) recomenda o rastreamento do CHC a cada 6 meses nos pacientes de risco e anualmente naqueles de baixo risco. principalmente naquela população de risco. a presença de cápsula peritumoral. bilirrubina normal.6%.com. Somente pacientes cirróticos Child-Pugh A são candidatos à ressecção cirúrgica e ainda assim mais da metade destes evoluirá com descompensação no pós-operatório. Tomografia Computadorizada A tomografia computadorizada. Ressonância Magnética O carcinoma hepatocelular na ressonância magnética geralmente apresenta hipersinal em T2. Aproximadamente 15-20% dos pacientes são candidatos a condutas terapêuticas radicais e o restante destes receberão terapêuticas paliativas ou sintomáticos [14]. circunscritas. periférico. é a associação da dosagem sanguínea da alfa-fetoproteína e a realização de ultra-sonografia abdominal. a infiltração de gordura. www. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere a utilização da ultra-sonografia abdominal para o rastreamento do carcinoma hepatocelular (Figura 1).0 cm. fibrose e transformação gordurosa. O aspecto do carcinoma hepatocelular é variável. A combinação da alfa-fetoprotéina com a ultra-sonografia abdominal aumenta as taxas de diagnóstico de CHC. A biópsia do nódulo raramente é necessária e a disseminação pela punção pode ocorrer em 1 a 3% dos casos. Ultra-sonografia Abdominal A ultra-sonografia abdominal é um método acessível.6 e 3. determinada pela classificação de Child-Pugh (Figura 5). Diversas formas de rastreamento têm sido propostas e atualmente a mais utilizada. de baixo custo e não invasivo.

0 – 2.0 63.4 89.com.0 cm 1. < 1.0 88.0 Especificidade (%) 91. 10 (Supplement 1-August) Tabela 2.4 17.bjid.0 Gambarin-Gelwan Nguyen Peng Cedrone Figura 1.br .1 58.0 96.4 99.0 22. Trabalhos comparativos de sensibilidade e especificidade da alfa-fetoproteína Estudo Sherman Trevisani Limite de alfa-fetoprotéina (ng/mL) 20 20 200 400 20 50 20 20 20 Sensibilidade (%) 64.0 80.0 cm > 2.4 91.0 87.42 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.0 65.3 60.0 55.0 47. Algoritmo sugerido pela AASLD durante o rastreamento do CHC.0 cm Repetir USG a intervalos de 3-4 meses Dois estudos dinâmicos de imagem (TC/RM) Um estudo dinâmico de imagem (TC/RM) Estável em 18-24 meses Aumentando Padrão vascular típico nos dois estudos dinâmicos Padrão vascular típico em um estudo dinâmico apenas Padrão vascular atípico em ambos estudos dinâmicos Padrão vascular atípico Padrão vascular típico ou AFP > 200 ng/mL Biópsia Diagnóstico de CHC Sem diagnóstico de CHC Outro diagnóstico Repetir a biópsia ou seguimento por imagem Mudança no tamanho ou no perfil Repetir estudo dinâmico de imagem ou a biópsia Positivo Negativo Tratar como carcinoma hepatocelular www.4 99.

Quimioembolização 77 70 81 63 www. Tomografia computadorizada demonstrando as fases sem contraste. Tabela 3. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 43 Figura 2. Tabela 4.BJID 2006.M. sendo capaz de trabalhos leves e de natureza sedentária. Quimioembolização Tratamento conservador Llovet J. Ambulatorial e não-acamado em mais de 50% do tempo Capacidade limitada de cuidar-se. Capaz de cuidar de si próprio. Pode necessitar de hospitalização. Estadios de performance da OMS Organização Mundial de Saúde Estadio 0 Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Atividade normal. Acamado. arterial. Confinado a cama ou cadeira em mais de 50% das horas diurnas.com. Figura 3. mas incapaz de trabalhar. Não consegue cuidar de si próprio. portal e de equilíbrio. Ambulatorial 50% do tempo ou menos. capacidade de exercer todas as atividades pré-doença sem restrição. Figura 4.bjid. Ultra-sonografia demonstrando uma lesão heterogêneo (A) e uma lesão hipoecogênica (B). Restrição a atividades mais vigorosas.br Sobrevida (%) 2 anos 50 49 62 26 3 anos 27 31 28 16 . Totalmente incapaz. et al. Ressonância magnética com carcinoma hepatocelular. Sobrevida após quimioembolização Autor 1 ano Bruix et al. porém permanece ambulatorial. Cuidados constantes.

M1. Child -Pugh C Estágio precoce Único < 2 cm Estágio inicial Único até 5 cm ou 3 nódulos até 3 cm. quando comparada à alcoolização. Em pacientes cirróticos compensados com CHC menores que 5 cm apresentam uma taxa de sobrevida de 70-80% em três anos e 49-54% em cinco anos [14]. Algoritmo sugerido pela AASLD para tratamento do CHC. rodeadas por parênquima hepático. baixo custo e facilidade de acesso em qualquer centro hospitalar [14]. N1. A eficácia desta técnica varia com o tamanho do nódulo. A energia emitida produz agitação iônica que se converte em calor e quando se alcança uma temperatura acima dos 50° C se induz necrose coagulativa mais homogênea e a lesão do tecido cirrótico ao redor é menor. Estadio 1 -2 Estágio terminal Único 3 nódulos ≤3 cm Pressão portal / bilirrubina Aumentado Doenças associadas Invasão portal. plaquetas > 100. ausência de coagulopatia grave (TP acima de 40%.000). Estadio 0 Estágio intermediário Multinodular. Estdio 0 Estágio avançado Invasão portal. ainda com a vantagem de necessitar de um número menor de sessões do que na alcoolização [14]. Em nódulos com diâmetro igual ou inferior a 3 cm a resposta completa se obtém em até 80% dos casos.44 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. acoplada a um equipamento que promove a morte das células tumorais através de lesão térmica.br . Em tumores menores que 3 cm ocorre uma resposta completa superior a 90%. Em nódulos entre 3 e 5 cm a resposta cai para 50% e é menor ainda em nódulos maiores. N1. Até quatro lesões de até no máximo 5 cm de diâmetro.000) Não Sim Não Sim Ressecção Transplante de fígado Alcoolização Radiofreqüência Quimioembolização Novos agentes Tratamentos Curativos Trials controlados randomizados Sintomáticos Injeção Percutânea de Etanol (Alcoolização) A alcoolização do nódulo de CHC provoca necrose coagulativa e trombose vascular transformando o nódulo tumoral em uma área necrótica avascular. situados a mais de 1 cm da cápsula de Glisson e a mais de 2 cm das veias hepáticas ou da veia porta podem ser tratados com radiofreqüência [14]. plaquetas acima de 40. Pode ser realizada em nódulos de 3/5 cm. Têm sido amplamente utilizada pela sua boa tolerância. Carcinoma hepatocelular Estadio 0. www. 10 (Supplement 1-August) Figura 5. Pode ser realizada por via percutânea guiada por ultrasom. presença de até 3 nódulos. A recorrência de CHC com a alcoolização é tão alta quanto a ressecção cirúrgica e estimada acima dos 50% em três anos [12]. Radiofreqüência Usa-se uma agulha especial.14]. presença de “janela” ultrassonográfica segura para abordagem do nódulo e ausência de doença extrahepática [12.bjid. ausência de ascite. M1 Normal (s/ varizes de esôfago. por via laparoscópica e também durante cirurgia. Child -Pugh A -B Estadio > 2.com. Child -Pugh A Estadio 0-2. em forma de guarda-chuva.

69.. Tsai J.. et al. Hwang L. Gut 2001. Incidence and risk factors for acute hepatitis B in the United States.. trombose de veia porta. Lin C.S. Tratamiento del carcinoma hepatocelular. Atualmente se utiliza a quimioembolização em pacientes em lista de espera de transplante de fígado com o objetivo de se evitar o crescimento do CHC.. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults. Lin K. El-Serag H. Clin Liver Dis 1999.48:251-9. The epidemiology of hepatitis B. disseminação extra-hepática.34:74-7. Alter M..P. Saitoh N.O. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B vírus. 19821998: implications for vaccination programs... Polo I.42:1208.. J Infect Dis 2002.P.BJID 2006.J. Antonana A. Beasley R. Chien C. J Méd Virol 1991. ateromatose avançada..J.bjid. Serrano A. 13. Familial hepatocellular carcinoma in na endemic área of Thailand. Relative risks of death due to liver disease among Japanese male adults having various statuses for hepatitis B and e antigen/ antibody in serum: a prospective study.340:74550. Zuckerman J. 9.Y. Su J. Williams I. Chen C.C. 14.19(10).. A cateterização da artéria hepática através da punção da artéria femural permite a identificação da artéria nutridora do nódulo e a administração de quimioterápicos no mesmo.br ... A oclusão subseqüente da artéria tumoral pode ser realizada com micropartículas ou gelfoam.. Hepatology 2005. Goldstein S.3:179-87. trombose de artéria hepática ou tronco celíaco e massa tumoral superior à 50% do volume hepático [14]. 8. Câncer Genet. 3. et al. Yang H.. N Engl J Méd 1999. Sherman M. Siringo S.T.B. Surveilance programme of cirrhotic patients for early diagnoses and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Ryder S. Srivatanskul P. A prospective study of 22707 men in Taiwan.T. Hepatology 1982. 6.. www. American Family Physician 2004. Hepatology 1988:8:1642-6.2:1129-33. 7. 11. Hepatitis B..I. Mangement of hepatocellular carcinoma. As contra-indicações a quimioembolização são a presença de invasão vascular. Gut 2003. Hepatitis B vírus antibody in hepatocellular carcinoma in Taiwan.. Jama 2006.. Referências Bibliográficas 1.. 2. Phornthutkul K. 4. Hepatitis B vírus as the etiologic agent in hepatocellular carcinoma.. o que poderia impedir a realização do mesmo [14].F.V..N. Lynch J.J.295:65-73..D.. 5. Sofia S. Kasai M.11:11-8.. Zuckerman A.C.W. Bruix J. combinados ou não com lipiodol.T. Jeng J. 12. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 45 Quimioembolização Baseado no fato que o CHC apresenta uma rica vascularização arterial a quimioembolização intrarterial hepática é uma opção terapêutica não-radical quando os demais tratamentos não podem ser empregados.T.. O lipiodol é captado seletivamente pelo tecido tumoral. Lynch H.52:1-8. et al. Moreno-Osset E. Kirchner J. Beasley R.2(Suppl):21S-6S.L.185:713-9.com. não sendo captado pelo parênquima hepático. insuficiência renal. 10. Bolondi L. Lancet 1981.E. Rising Incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. et al. Mason A. An Med Int 2002.. Sakuma K.F. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B vírus DNA level. Cytogenet 1984.

46 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. corresponde a 8 a 10% dos pacientes em lista de espera para o Tx. com alfa-fetoproteína acima de 250 ng/mL. sem massa tumoral identificada. c) encefalopatia portossistêmica.bjid.5]. secundária à hipertensão portal. Hepatite Fulminante A indicação de Tx na hepatite aguda fulminante pelo VHB também é frequentemente fonte de incertezas [1]. Gera-se. 3. Distribuição dos Órgãos A distribuição de fígado de doadores cadáveres. Os resultados do Tx nestes pacientes melhoraram significativamente durante as duas últimas décadas. a infecção pelo VHB. Entretanto. Cirrose hepática Child-Pugh B ou C. 2Professora Assistente da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. estabelecidos e publicados em Portaria do Ministério da Saúde de 14 de maio de 2002 (Portaria MS541) [6]. b) síndrome hepatopulmonar com manifestações clínicas. A melhor evolução se deve à adoção de medidas profiláticas contra a recidiva da infecção e às possibilidades terapêuticas com drogas antivirais [1. surgiu gradualmente um consenso de que a supressão da carga viral antes do Tx poderia ser um importante objetivo a ser atingido. retardando ou mesmo evitando a indicação de Tx. publicada em 29 de maio de 2006 (Portaria MS1160) [7]. ou acima de 100 ng/mL com aumento progressivo em três dosagens séricas consecutivas. o uso profilático de imunoglobulina anti-HBs (HBIG). e a 20% dos casos de Tx por hepatite fulminante. Em nosso meio. Os fatores mais significativos foram. é atualmente considerada uma excelente indicação.br . É bem definido que a presença de antígeno e (HBeAg) e a detecção de alta carga viral (acima de 105 cópias/mL) pré-Tx estão associadas a maior risco de recidiva da infecção no enxerto. parâmetros laboratoriais (bilirrubina. O desenvolvimento de drogas antivirais tem possibilitado o tratamento de pacientes com cirrose em estágio final. a variação deste estadiamento durante o tempo de espera parece ser o fator mais importante para a decisão sobre o Tx. Carcinoma hepatocelular restrito ao fígado. Alta suspeita de doença maligna. ou com até três nódulos de 3 cm cada. Cirrose hepática Child-Pugh A. com nódulo único de até 5 cm. com sobrevida do enxerto e do hospedeiro superior a outras doenças hepáticas. Médica do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP 1 O vírus da hepatite B (VHB) é a causa de doença hepática em 5 a 10% dos pacientes submetidos a transplante de fígado (Tx) nos centros europeus e americanos [1. Critérios para Inclusão em Lista de Transplante No Brasil. Entretanto. 1. o advento de análogos nucleosídeos e nucleotídeos e a combinação de HBIG com estes antivirais [1. O critério adotado é o MELD (Model for End-stage Liver Disease). este tratamento pode. 2. que possibilidade avaliação prognóstica em 3 meses e utiliza. MELD ou outro) e indicação do Tx baseado em probabilidade de sobrevida. portanto. Consequentemente. passou a seguir um critério de gravidade a partir de 30 de junho de 2006. com resposta virológica e ainda sem definição de melhora clínica. sucessivamente. O risco de recidiva passou de até 80% para menos de 10%. A abordagem clínica inclui um estadiamento (Child-Pugh. O estadiamento por mapeamento ósseo e tomografia de tórax é obrigatório. a inclusão em lista para Tx obedece aos seguintes critérios mínimos. na infecção crônica pelo VHB. em seu cálculo. incluindo a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) [1]. cretinina e INR). Este dilema torna-se maior em locais com curto período de espera [1].3]. Desta maneira. decorrer em melhora clínica do paciente.2]. permitindo atingir este objetivo.com. segundo Portaria do Ministério da Saúde. Deve-se www. Indicações de Transplante Hepático Hepatopatia Crônica O momento para a indicação do Tx depende de características clínicas e virológicas. em dois ou mais episódios que tenham requerido transfusão de sangue. desde que tenham apresentado uma das seguintes complicações: a) hemorragia digestiva alta. Fátima Mitiko Tengan2 Assistente-Doutor e Médico Responsável pelo Ambulatório do Serviço de Cirurgia e Transplante Hepático do HCFMUSP. independentemente de complicações. considerando também os dados de sobrevida após o Tx [3]. que no início dos anos 90 era tida como uma indicação marginal ao Tx. muitas vezes a dúvida quanto à indicação de Tx em pacientes nos primeiros meses de terapia antiviral. no Brasil. em até 6 meses.4. 4. O Tx para a hepatite pelo VHB deve ser discutido sob uma perspectiva histórica. 10 (Supplement 1-August) Indicações para o Transplante Hepático e Manuseio Pré e Pós-Transplante na Hepatite B Edson Abdala1.

para diminuir o risco de resistência múltipla e de descompensação hepática. resistência ao adefovir também tem sido relatada nestes casos. Para a indicação do Tx. Nestas situações. 2) diminuir o risco de recidiva após o Tx.3]. apresentam índice de recidiva semelhante aos com HBIG. Recidiva da Infecção pelo VHB Após o Transplante – História Natural O risco de recidiva da infecção pelo VHB após o Tx correlaciona-se diretamente com a carga viral pré-Tx. b) Três das seguintes: TP>50 segundos ou INR>3. Com as medidas profiláticas atuais. mas tem sido sugerido que a HBIG pode ligar-se ao vírus circulante e evitar a ligação a receptores dos hepatócitos. Determinou-se como nível adequado de anti-HBs pelo menos 100 UI/mL. que a HBIG pode entrar nos hepatócitos e ligar-se ao HBsAg.BJID 2006. Clichy: fator V < 30% em maiores de 30 anos. tem dois objetivos: 1) melhorar a função hepática e. “in vitro”. A recidiva deve-se basicamente ao desenvolvimento de resistência à lamivudina. duração da icterícia maior que 7 dias antes do início da encefalopatia.br .5.5. Os estudos iniciais constavam de altas doses de HBIG EV (10.com. com este esquema. pelo risco de piora da função hepática durante um possível “flare” e de complicações infecciosas [3]. Nestas www. A positividade do HBsAg após o transplante é o critério mais comumente utilizado para a definição. sem o uso de profilaxia. Profilaxia da Recidiva após o Transplante Imunoprofilaxia com HBIG O uso de HBIG foi a primeira medida a mostrar eficácia em prevenir a recidiva da infecção pelo VHB após o Tx [10]. podendo evitar o Tx [8].3. e continuar sua administração para manter a inibição da replicação viral após o Tx.3]. O interferon não é indicado para cirróticos descompensados. varia conforme o transplante. embora os dados disponíveis sejam principalmente com o uso de lamivudina. Embora não haja estudos controlados. o uso de entecavir e de tenofovir também pode ser considerado [2. entecavir ou tenofovir na circunstância de recidiva por desenvolvimento de resistência à lamivudina. sorológica (reaparecimento do HBsAg) e histológica [4]. há. no Brasil. 2. eventualmente. A maior limitação da profilaxia com HBIG isoladamente é o custo. eliminar a necessidade de Tx. A incidência de recidiva. Nestas duas situações. A lamivudina tem-se mostrado eficaz em suprimir a replicação viral e. e < 20% em indivíduos de até 30 anos. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 47 proceder ao Tx quando o risco de óbito supera aquele esperado para o procedimento. mais comumente no domínio C da polimerase no loco tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) [1. O sucesso da profilaxia depende da administração de HBIG indefinidamente[10].5mg/dL. prevenindo a sua secreção celular e de vírions do VHB [2. Alguns estudos têm demonstrado eficácia de adefovir.3]. Os antivirais são bem tolerados por estes pacientes. atingindo cerca de 60% dos pacientes transplantados por cirrose (80% naqueles com alta carga viral) e 15% nos Tx por hepatite fulminante [9]. os dados publicados sugerem que o tratamento com lamivudina pode ser benéfico. concentração sérica de bilirrubina > 17. no entanto. a chave é manter a supressão viral [1. A maioria destes casos corresponde ao desenvolvimento de resistência ao HBIG por mutação do determinante “a” do antígeno de superfície [1. até 20% de recidiva da infecção. o paciente deve preencher um dos seguintes critérios [7]: 1.3]. apesar de não demonstrado em estudos prospectivos controlados. ela reflete a persistência de infecção subclínica e pode ser o suficiente para induzir a mudança no esquema profilático adotado [7]. idade menor de 10 ou maior de 40 anos.5]. O maior problema do uso da lamivudina é o desenvolvimento de resistência durante o tratamento prolongado (até 70% em 4 anos). A recidiva pode ser: viral. O adefovir tem sido demonstrado como eficaz no tratamento de cirróticos descompensados com VHB resistente à lamivudina. A melhor estratégia para a terapia antiviral dos casos com resistência à lamivudina parece ser a combinação de drogas. com maior incidência com o uso isolado [2. e está geralmente acompanhada por replicação viral. com o objetivo de manter altos níveis sanguíneos de ant-HBs. Apesar do significado clínico da detecção isolada de replicação viral não estar claro.000 UI) na fase anepática. em muitos casos. podendo haver agravamento da doença hepática nos pacientes que haviam obtido melhora clínica e aumento do risco de recidiva naqueles submetidos ao Tx [2.3]. Pacientes submetidos a esta medida. Adicionalmente. Demonstrou-se também. em melhorar a função hepática. O mecanismo exato de ação não é conhecido.bjid. causada por mutações no gene da transcriptase reversa. Profilaxia com Antivirais A estratégia profilática que se seguiu ao HBIG foi o uso de lamivudina para diminuir a carga viral antes do Tx. ocorre em menos de 10% dos pacientes [3].3]. Tratamento do Vírus da Hepatite B em Cirróticos em Lista para Transplante O tratamento da infecção pelo VHB em cirróticos descompesnsados. e ulteriormente doses semanais e mensais. Kings College a) TP>100 segundos ou INR>6. em lista para Tx. No entanto.

Referências Bibliográficas 1. a) Tratar todos os pacientes em lista que apresentarem detecção de DNA sanguíneo positiva.Y. a carga viral deve ser avaliada a curtos intervalos de tempo (3 meses). www. diminuindo os inconvenientes de sua administração [1. Há um consenso de que a lamivudina deva ser mantida após a introdução do adefovir. e manter indefinidamente. b) Iniciar o tratamento com entecavir. b) Lamivudina ou outro antiviral: manter o esquema pré-Tx ou iniciar logo após o Tx para os pacientes que não estavam em uso.. em pacientes sob imunoprofilaxia [3]. et al.T. e após o Tx associa-se a HBIG. como no paciente cirrótico pré-Tx. mesmo em pacientes sob profilaxia combinada. como a vacina contra o VHB.23:1031-41. Chen Y.12:736-46. a combinação das drogas parece preferível à simples substituição [2..3]. têm sido investigadas [1. depois: dose mensal ou conforme demanda (se anti-HBs menor do que 100 UI/mL) por 1 ano. O uso de adefovir tem demonstrado boa supressão viral e benefício clínico. Zheng S. Schiff E. Dan Y. Tratamento da Recidiva Com o desenvolvimento atual das medidas profiláticas.48 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. se o HBIG poderia ser suspenso após 1 a 2 anos do Tx. e merece investigação [3. requer maior investigação. Nestes casos.G. et al. e mostrou-se extremamente eficaz. Liver Transpl 2006. Uma estratégia mais segura pode ser a substituição da HBIG por uma segunda droga antiviral. January 12-14.R..G.45:127-43. 10 (Supplement 1-August) situações. Atualmente.. Mantém-se a dúvida.R. Prevention and treatment of recurrent hepatitis B after liver transplantation: the current role of nucleoside and nucleotide analogues. e de que o tratamento combinado seja mantido indefinidamente [2. Prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation using lamivudine or lamivudine combined with hepatitis B immunoglobulin prophylaxis. adefovir ou lamivudina. e estudos com entecavir estão em andamento [2]. Aliment Pharmacol 2006. A perspectiva de manutenção prolongada de profilaxia com dois antivirais é promissora. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2006. 2. Manuseio do VHB Pré e Pós-Transplante de Fígado – Recomendações Pré-Transplante A profilaxia combinada com HBIG e antiviral foi o próximo passo a ser avaliado. Alguns autores têm obtido resposta de anticorpos significativa. Profilaxia Combinada com HBIG e Antiviral O uso de tenofovir também tem se mostrado eficaz para o tratamento da infecção com vírus resistente à lamivudina pós-Tx. Protocolos utilizando profilaxia combinada com baixas doses de HBIG EV.13]. têm demonstrado mais de 90% de eficácia [11. IM.br . Wai C. Samuel D. Transplante a) HBIG IM. c) Monitorar carga viral e sorologia a cada 3 meses.. Portanto. Além disto.5:8. Review article: hepatitis B and liver transplantation. 4. efeitos colaterais e inconvenientes para o paciente.3]. proporciona a possibilidade de uso de doses significativamente menores de HBIG.. Tratamento da Recidiva a) Associar antivirais e manter indefinidamente. 5. Report of the Monothematic EASL Conference on LiverTransplantation for Viral Hepatitis (Paris. Berenguer M. Liang T. Mutimer D.com. Esta abordagem.12:253-258. J Hepatol 2006. portanto. Várias vacinas e estratégias têm sido estudadas. 800 a 1000UI. France. a recidiva deve ser observada raramente. O protocolo típico inicia-se com antiviral antes do Tx.3].bjid.12].. A associação previne o desenvolvimento de resistência a ambos agentes. A abordagem depende dos antivirais usados previamente. d) Pacientes com desenvolvimento de resistência à lamivudina: associar adefovir. estratégias para a manutenção da profilaxia. 2006).3].. Yeoh K. 3.15]. na fase anepática. Prophylatic strategies for hepatitis B patients undergoing liver transplant: a cost-effectiveness analysis. Schreibman I. Alguns estudos têm demonstrado segurança desta medida. e mesmo com HBIG IM. Lim S. O Papel da Vacina Contra o VHB A eficaz combinação de análogos nucleosídeos e/ou nucleotídeos tem desvantagens a longo prazo. embora outros relatem resultados desapontadores [14. a maioria dos casos deve corresponder a pacientes com vírus resistente à lamivudina. A retirada da HBIG é necessária para que a vacina possa ter efeito. Após o Transplante a) HBIG: manter dose semanal diária (800 A 100UI).. Liver Transpl 2006. como custo. podendo possibilitar a retirada da HBIG em 1 a 2 anos após o Tx. c) Monitorar carga viral a cada 3 meses. Forns X.

Brasil... Mas A. Dispõe sobre os Critérios para Cadastramento de Candidatos a Receptores de Fígado – doador cadáver. Portaria MS nº 160 de 29 de maio de 2006. et al... Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis. 9. Liver Transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. et al. implantando o critério de gravidade de estado clínico do paciente. Sikuler E.38:811-817. Trinito M.. 14.. Han S. 11. Di Paolo D. captação e Distribuição de Órgãos – CNCDO. Bem-Ari Z. Modifica os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para transplante.9:182-7.. no Cadastro Técnico de Receptores de Fígado – “lista única” – das Centrais de Notificação.. Buti M.M. DF. Samuel D. 10.. Prieto M.H. A randomized study comparing lamivudine monotherapy after a short course of hepatitis B immune globulin (HBIg) and lamivudine with long-term lamivudine plus HBIg in the prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation. Brasília.. Hepatology 2002.W. Angus P.BJID 2006. DF. J Hepatol 2003. Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B: a pilot study. McCaughan G. Liver Transpl 2000. Martin P. Grande L. Improved outcome of orthotopic liver transplantation for chronic hepatitis B cirrhosis with aggressive passive immunization... Angelico M. Transplantation 1996...W. 15 de março de 2003. et al... Schmilovitz-Weiss H. et al...J. et al.bjid. Conversion from intravenous to intramuscular hepatitis B immune globulin in combination with lamivudine is safe and cost-effective in patients receiving long-term prophylaxis to prevent hepatitis B recurrence after liver transplantation. N Engl J Med 1993. Oliveira W.. Muller R. Sanchez-Fueyo A.seção 1. www. Brasil. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 49 6. Brasília. McGory R. et al.B.329:1842-7. Liver Int 2004. Liver Transpl 2003.24:547-551... Ishitani M. Rimola A.35:176-81.br .6:429-33.61:1358-64. Hepatology 2000. 13. Portaria MS nº 541 de 14 de março de 2002. Combination low-dose hepatitis B immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantation hepatitis B. Alexander G.11:496-501.seção 1:47-48. 31 de maio de 2006.O.com. 15. et al. Gane E. 7. Edelstein M.W. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed by hepatitis B virus vaccination: a new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation.. et al. 12.. 8.

bjid. agitação.Hiperaguda: desenvolvimento de encefalopatia dentro de 07 dias após o início da icterícia. euforia ou depressão. b) Farmacológico: manitol inibidores da ciclo-oxigenase 2 N. O conceito de insuficiência hepática aguda foi definido por Trey e Davidson como um quadro de icterícia. como Ásia e Europa Central. desorientação temporo-espacial. os pacientes desenvolvem edema cerebral. ácido aminobutírico e alguns metais.br .50 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. É uma condição clínica de alta morbidade e mortalidade. com sobrevida de 14%. Grau II: sonolência. ideação lenta. A hiperventilação criteriosa e hipotermia. . como Unidade de Transplante de Fígado. sem resposta aos estímulos. aminóacidos de cadeia aromática. principal causa de óbito nos pacientes com IHAG. Deve-se manter o decúbito elevado a 30 °. Ocorre principalmente pela elevação dos níveis plasmáticos de amônia e de outras substâncias como mercaptanos. Introduziram os termos de insuficiência hepática fulminante e subfulminante. Estes pacientes evoluem com deterioração clínica rápida e devem ser submetidos à sedação e ventilação mecânica. asterixe.acetilcisteína prostaciclina. agressão. como fenitoína e tiopental. Tratamento a) Medidas gerais: todo paciente com encefalopatia grau III e IV deve ser sedado e submetido à ventilação mecânica. A sua abordagem ainda constitui um desafio. a medida do possível. sobretudo nas regiões de maior prevalência de HVB. Os pacientes com encefalopatia grau I e II têm melhor prognóstico.Aguda: aparecimento de encefalopatia entre 8 e 28 dias após o incio da icterícia. em hiperaguda. indicando o uso de anticonvulsivantes. alterações na pupila. necessitando de suporte de alta complexidade. encefalopatia e coagulopatia. convulsões e alteração do padrão respiratório. C) Monitoramento da PIC: através do implante do catéter de PIC. estímulos de aspiração de vias aéreas. Encefalopatia Hepática Fisiopatologia Resulta da falha da biotransformção e excreção de toxinas que são processadas no fígado. torpor. Umbeliana Barbosa Oliveira IIER A HVB fulminante é a principal causa de insuficiência hepática aguda grave (IHAG) em todo o mundo. A deterioração do SNC pode explicar a forma clínica ou subclínica de atividade epileptiforme. ácidos graxos. Nos graus III e IV. dor abdominal. Classificação Grau I: alteração do ritmo de sono.com. Classificação A insuficiência hepática aguda é classificada em 03 grupos. cursando com elevação da pressão intracraniana (PIC). com sobrevida de 36%. Doppler transcraniano. mantendo a temperatura corpórea entre 32 a 33°C. segundo O’ Grady e col. tomografia computadorizada de crânio. ressonância magnética de crânio e dosagem de www. As manifestações clínicas são: hipertensão arterial.Subaguda: surgimento de encefalopatia no período de 5 a 26 semanas após o início da icterícia. aumentando a sobrevida destes pacientes. postura de descerebração. confusão mental. aguda e subaguda: . evitar. 10 (Supplement 1-August) Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizações (Flare) Roberto Focaccia. substâncias benzodiazepínicas-like. bradicardia. . Edema Cerebral Cerca de 80% dos pacientes com encefalopatia grau IV têm edema cerebral.Os casos de piora da encefalopatia. Apresentação Clínica As manifestações clínicas iniciais são inespecíficas: náuseas. Grau IV: coma. O monitoramento do tempo de protrombina (TP) e da função renal constituem importantes fatores preditivos do prognóstico e também de critérios de transplante hepático. acidose metabólica e hipoglicemia devem ser removidos imediatamente para um Centro de transplante de Fígado. A identificação precoce da piora clínica é fundamental para a intervenção imediata. Grau III: maior sonolência. com sobrevida de 7%. vômitos. desidratação e icterícia. Estas medidas diminuem a irritação cerebral. também auxiliam no controle da hipertensão intracraniana.

TP > 100 segundos . www. Tais medidas melhoram o metabolismo. hipóxia e acidose lática. com elevação do débito cardíaco. necrose tubular aguda.AIDS (doença) .doença cardiopulmonar avançada. Ocorre vasodilatação e hipotensão arterial.bjid. Na IHAG. Em 2º lugar. que são na maioria sintetizados no fígado. Os casos mais estáveis não devem ser tratados. para não perdermos o parâmetro do TP como fator de prognóstico. encontramos diminuição dos níveis de C3 e C5.Hemodiálise . Esta última ocorre principalmente na doença hepática crônica. Os critérios estabelecidos do King’s College Hospital são os seguintes: .PIC elevada associada a danos cerebrais . mantendo em níveis de 8 a 10 cm de H2O.5 · Bilirrubina > 17. Tratamento . Estes pacientes apresentam neutropenia e incapacidade de apresentar resposta pirogênica e leucocitose frente às infecções. E. Expansão com soluções cristalóides e colóides. A antibioticoterapia de largo espectro deve ser administrada precocemente. Monitoramento da artéria pulmonar: catéter de Swan. Transplante de Fígado O transplante hepático ortotópico constitui o tratamento definitivo da IHAG.Hemofiltração venosa continua: melhor método.BJID 2006.Plasma fresco congelado.hipotensão refratária . levando à diminuição da resistência vascular periférica. Suporte Hepático Artificial Insuficiência Renal Ocorre em cerca de 50% dos casos de IHAG. alterações hemodinâmicas tais como as que ocorrem no choque séptico. Devido às dificuldades e complexidade que envolvem o transplante hepático. associado à diminuição de opsonização de fungos e bactérias. temos as bacteriemias e em 3º a infecção de trato urinário.br . coli e fungos (Candida albincans). É mutifatorial: hipovolemia. segundo Rolando et al. Tratamento Para os casos com hemorragia ativa e/ou instabilidade hemodinâmica. têm mau prognóstico. A diminuição do volume intravascular leva à hipoperfusão tecidual.Expansão plasmática . Nos casos em que a PIC ultrapassa 40 mmHg. O ideal é manter a PIC abaixo de 20 mmHg. Expansão plasmática com albumina humana: uso controverso. . Monitoramento invasivo da pressão arterial. as funções de síntese e desintoxicação. Portanto.Ganz. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 51 lactato cerebral. O tempo de protrombina (TP) é um importante marcador de prognóstico.com. . em torno de 50% dos casos. A infecção pulmonar é a mais freqüente. Infecção O fígado é responsável pela síntese do sistema de complemento. isquemia renal e síndrome hepato-renal.Vitamina K por via intravenosa. Coagulopatia Na insuficiência hepática ocorre diminuição de produção e aumento de consumo dos fatores de coagulação. Ocorre também disfunção das células polimorfonucleres e da fagocitose pelas células de Kupffer. epinefrina. facilitando a translocação bacteriana e a liberação de citocinas e endotoxinas.Pelo menos 3 dos seguintes critérios: · Hepatite não A não B ou reação a drogas · Icterícia acima de 7 dias antes da encefalopatia · Idade < 10 anos ou > 40 anos · TP > 50” / INR > 3. TNF-alfa e interleucina 6. O principal agente infeccioso é Estafilo aureus. Tratamento Monitorar a pressão venosa central (PVC).surgiram opções terapêuticas que podem ser uma “ ponte “ para o transplante. Uso de drogas vasoativas: noradrenalina.6 mg/dL As contra-indicações ao transplante são as seguintes: . Manter o sódio sérico em níveis normais para diminuir o risco de piora do edema cerebral. Alterações da Circulação Sistêmica Resultam da diminuição da auto-regulação do tônus vasogênico.

Na infecção crônica. e geralmente relacionada à reativação do HBeAg. 4. 10 (Supplement 1-August) Tais medidas são: · · · · · Hemodiálise Plamaferese Sistema de recirculação de adsorventes moleculares Perfusão extra-corpórea com hepatócitos humanos ou porcinos Transplante de hepatócitos Reagudização da HVB (“Frare”) Representa uma exacerbação aguda da infecção crônica pelo VHB. devido à ausência de hepatócitos viáveis que possam sustentar a replicação viral. nos pacientes que apresentaram icterícia. È definido como elevação abrupta dos níveis de ALT. estamos diante da infecção oculta pelo VHB. 8. Os níveis de HBV-DNA podem ser baixos ou indetectáveis. 33:972-6. precedendo a negativação do HBeAg. a exacerbação aguda está associada ao aumento da replicação viral. Tratado de Hepatites Virais.Clinical management of acute hepatic failure. IHAG pelo VHB (Vírus da Hepatite B) É a principal causa de IHAG em algumas regiões do mundo.reativação da doença crônica . Roberto Focaccia.Intensive Care Med 2001. a reagudização pode ser fator preditivo independente de resposta virológica sustentada em pacientes com altos níveis de HBV-DNA no pré-tratamento (acima de 100pg/mL). associado a altos níveis de HBV-DNA. Hepatology 2000. Rahman T.perda espontânea do HBeAg com soroconversão para antiHbe . Hodgson H. segundo Estudo de Honkoop e col. Diagnóstico Na HVB fulminante. Nestes casos. encontramos apenas o HBVDNA no sangue ou no tecido hepático.com. www. Hepatology 2001. Nestes casos.32:734-9.bjid. como acontece na IHAG pela HVB. dificultando o diagnóstico etiológico. Nos casos ocorridos após a retirada de interferom. segundo Estudo de Nair e Perrillo. 38:322-7.naqueles pacientes com níveis de Bb pré-tramento acima de 20mg/dL. pelo menos 3x os limites basais. ocorre rápido clareamento viral. 2003. como HBsAg e HBeAg.. Pode levar à IHAG e morte. 7. HVD. pela técnica de PCR (reação de cadeia de polimerase). que pode ser após a retirada do tratamento farmacológico (interferon ou anti-virais). geralmente estão negativos.encontra-se altos níveis de anti-HBc IgM.32:635-9. Pode ser espontânea ou após retirada do tratamento farmacológico da HVB crônica. HVC. 3. Hepatology 2000. desencadeando necrose hepática maciça. Journal of Hepatology 2003. a IHAG ocorre nas seguintes situações: . nos pacientes com níveis de bilirrubina (Bb) pré-tratamento < 20mg/dL. Os outros marcadores sorológicos.associação da HVB a outras infecções agudas: HVA.. portadores crônicos do HBsAg.O quadro clínico da IHAG na infecção aguda é idêntico aos casos de infecção crônica pelo VHB.pode evitar a fatalidade.52 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Chien et al. 2. Tratamento com Lamiduvida na Descompensação Hepática Num Estudo. a reintrodução de lamivudina.. Journal of Hepatology 2003.34:1021-6. Referências Bibliográficas 1. Ocorre também naqueles pacientes com doença avançada. levando a rápida eliminação do VHB. Nos pacientes HBeAg negativos.27:467-76. Nos casos de HVB aguda.br . mostrou que o tratamento com lamivudina da reagudização de HVB. Os pacientes com HVB crônica que apresentam maior risco de desenvolver IHAG são aqueles que evoluem com reativação grave da doença. Na IHAG pelo VHB ocorre resposta imune exacerbada. Nos casos de flare após retirada do tratamento com lamivudina. o tratamento com lamivudina não mostrou benefício. Hepatology 2001. Os casos de reagudização espontânea ocorrem mais freqüentemente com pacientes HBeAg positivos. mostrou benefício.38:91-7. 6. 5.

Finalmente. A fim de padronizar as medidas. Alguns podem desenvolver. ALT elevada constituí-se num preditor de resposta sorológica (perda ou conversão do HBeAg). algum grau de resposta. quando ocorre. Pacientes HBeAg+ tendem a possuir maiores níveis de HBV DNA (105 a 108 cp/mL) que pacientes HBeAge. A perda do HBsAg é um objetivo raramente atingido. o HBV DNA. Esse subgrupo pode. após décadas. baixo risco de cronicidade e melhor resposta à terapia. Um segundo padrão é caracterizado pela transmissão na infância. Por conseguinte. merecem tratamento. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 53 Terapia da Hepatite B Crônica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Evaldo Stanislau Affonso de Araújo1. está associada a um benefício duradouro que se mantém após o término da terapia.e AntiHBe+). ainda. HBV-DNA sérico >20. Nos pacientes HBeAg+. reduzir o risco de desenvolver uma forma crônica HBeAg-. porém. Há uma correlação direta dos níveis de HBV DNA – e sua alteração – com marcadores de atividade da doença (estadiamento histológico.e a redução do HBV DNA . potenciais candidatos à terapia. Antônio Alci Barone2 Assistente-Doutor da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP. se correlacionam com replicação viral que. como já referido. Portanto.6 cópias). Após a infecção. selvagem e mutante (pré-core.BJID 2006. merecem terapia.com. por sua vez.com ALT normal.br . HBV DNA ≥ 104 UI/mL e ALT elevada. portanto. Finalmente. refletindo uma resposta imune vigorosa. ao menor nível possível. Se houver lesão significativa. Assim valores de 30 UI/mL para homens e 19 UI/mL para mulheres são recomendáveis quando se avalia a indicação de terapia [1]. em particular se maiores que 35 a 40 anos. o limite de HBV DNA associado com a progressão da doença é desconhecido . Vale ressaltar que o limite superior do normal para ALT deve ser mais baixo que os estabelecidos por várias instituições. Tanto o HBeAg.000 UI/mL podem representar níveis elevados de cccDNA e HBV DNA intra-hepático. se associa com a progressão da doença. Um critério a se considerar ao definir o tipo de terapia é a análise da epidemiologia da população em questão. também devemos considerar os níveis de ALT/AST (em conjunto com o nível de HBV DNA e a idade) ao definir pela terapia. a reversão para negatividade é ainda mais desejada pois. se dividir em HBeAg negativo com ALT normal (carreador inativo do HBsAg) e HBeAg negativo com ALT alterada. onde temos as formas mutantes. Terapia da Hepatite B Crônica O principal objetivo da terapia.bjid.000 UI/mL. Assim. resposta sorológica e bioquímica). obtém-se a melhora histológica e a normalização da ALT. Pacientes com ALT normal porém. um resultado em cópias/mL deve ser dividido por 5 para sua conversão em UI/mL. é reduzir. Embora nem sempre fidedignos e correlacionados com o grau de lesão hepatocítica. com HBV DNA ≥ 104 UI/mL. com elevações persistentes ou intermitentes de ALT e negativação do HBeAg. os resultados devem ser expressos em UI/mL. Sabemos que existem flutuações do HBV DNA ao longo do tempo. As crianças apresentam HBeAg+ com ALT elevada e eventual soroconversão na adolescência. e manter baixo.e níveis abaixo de 20. Africano. ALT/AST persistente ou transitoriamente elevadas e uma biópsia hepática evidenciando hepatite crônica. deveriam ser monitorados seriadamente para diferenciá-los entre carreadores sadios ou portadores de hepatite crônica HBeAg-. corepromoter e induzidas pela terapia). a razão da terapia é impedir a progressão da doença pela soroconversão HBeAg+ para HBeAg. os candidatos à terapia podem ser alocados no subgrupo Hepatite B crônica HBeAg positivo (HBeAg+ e Anti HBe -) e HBeAg negativo (HBeAg. A hepatite B crônica caracteriza-se pela positividade do HBsAg por mais de seis meses. um terceiro padrão – ocidental – caracteriza-se pela aquisição na vida adulta e elevados níveis de ALT e HBV DNA. O nível de HBV DNA relevante deve ser discutido e considerado. ALT pouco elevada ou normal e HBV DNA elevado. Em um paciente com aquisição perinatal – comum em asiáticos – há um padrão de tolerância imune caracterizado por persistência do HBeAg. Médico do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP.devido as flutuações. 2Professor Titular da Disciplina de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP. bem como manter o risco de progressão para o CHC. aproximadamente. 5 cópias (5. sem no entanto. quanto o HBV-DNA. devem ser submetidos a uma biópsia hepática e avaliar o grau de fibrose e atividade inflamatória presente. pelo convívio social – padrão Mediterrâneo. pacientes HBeAg. Dados preliminares sugerem que os genótipos A e B possuem maiores taxas de resposta ao Interferon. sendo que cada UI equivale a.De forma prática. o genótipo viral pode influenciar na decisão da terapia. 3 a 5% dos adultos e até 95% das crianças infectadas vão se tornar portadores crônicos do VHB e. Chefe da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP e do Ambulatório e Laboratório de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP 1 O Vírus da Hepatite B (VHB) possuí duas formas clinicamente relevantes. em particular a soroconversão HBeAg do genótipo A após terapia com Interferon peguilado alfa 2a e maior taxa de perda do HBeAg após o uso do Interferon peguilado alfa 2b nos www. independentemente da biópsia.

os esquemas propostos para a terapia. com a Telbivudina. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir. considerando as drogas licenciadas. Tabela 3. I169. habitualmente. são: YMDD (polimerase): mutação da polimerase viral com alteração do sítio de atividade. S202. A caracterização da resistência se dá pelo incremento do DNA do VHB – 1 log10 em relação ao nadir obtido – caracterizando o breakthrough virológico.ex. A prevenção da resistência se dá pela utilização de agentes potentes com uma elevada barreira genética a resistência. A Tabela 4 faz uma comparação entre os diferentes medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B.bjid.br . Lamivudina. Telbivudina.000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendação Terapêutica Monitorar a cada 6-12 meses* Considerar terapia baseado em biópsia** Terapia *** Entecavir.000 UI/mL ≥ 20. razão pela qual a associação não é considerada uma opção na terapia dos virgens de tratamento. ** Se terapia: PegInterferon ou Entecavir.000 UI/mL ≥ 20. Emtricitabina). ou Entecavir ou Adefovir. p. Os antivirais aparentemente não são influenciados pelos genótipos. Pacientes HBeAg negativos [adaptado 1] HBV DNA < 20. Se terapia: Interferon ou PegInterferon. A associação do Interferon Peguilado alfa-2b com a Lamivudina não foi superior à monoterapia com Peguilado [9]. ***PegInterferon. Tenofovir. como boa resposta e pequena chance de aparecimento de resistência ao término de um ano.000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendação Terapêutica Monitorar a cada 6-12 meses* (carreador inativo) Biópsia para definir terapia ou monitorar ALT** Terapia *** * No primeiro ano a cada 3 meses. O aparecimento da resistência pode ser avaliado precocemente pelo tipo de resposta virológica precoce. Transcriptase reversa: A181V/T e/ou N236T – confere resistência ao Adefovir. da reversão dos benefícios histológicos e progressão e/ou exacerbações da doença hepática. Tabela 2. Adefovir e www. se não como sinergia. potencialmente como estratégia para evitar a resistência. sendo os de mau perfil os cirróticos. Existem atualmente cinco drogas aprovadas para a terapia da Hepatite B crônica em pacientes monoinfectados pelo VHB [2]. Pacientes HBeAg positivos [adaptado 1] HBV DNA < 20. *** Interferon ou PegInterferon. A resistência viral é um tema que será objeto de discussão no próximo capítulo.000 UI/mL Cirrose Recomendação Terapêutica C* Monitorar ou tratar (Adefovir ou Entecavir) ≥ 2. o Interferon Peguilado alfa 2a e os antivirais Lamivudina. * No primeiro ano a cada 3 meses. Estabelecidas as questões epidemiológicas.000 UI/mL C Adefovir ou Entecavir Qualquer Em lista Associação Lamivudina + detecção (Tx) Adefovir (ou Entecavir) * C=compensada. Assim uma queda da carga viral nos primeiros seis meses de terapia maior que 4 log10 se associa. Clevudina) ou podem ser utilizadas em situações de co-infecção com o HIV. conforme demonstrado na Tabela 5. As mutações associadas à terapia podem ser diagnosticadas de forma genotípica ou fenotípica. T184.000 UI/mL ≥ 20. promissora. Tabela 1. encontram-se resumidos nas Tabelas 1 a 3 e no Fluxograma 1. portadores de co-morbidades e alta carga viral. alteração do esquema se a resposta precoce for inadequada. Prevenção da Resistência aos Antivirais A utilização de antivirais possuí como conseqüência o potencial aparecimento de resistência ao VHB. mas aplicáveis aos demais antivirais [11]. Induzida por pressão seletiva de análogos nucleosídeos (p. Pacientes com mau e bom perfil são definidos de forma algo subjetiva. Pacientes cirróticos [adaptado 1] HBeAg +/+/+/HBV DNA < 2. sendo identificadas mutações na polimerase ou transcriptase reversa viral [1.com. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir.. 10 (Supplement 1-August) genótipos A e B.000 UI/mL ≥ 20. M250 – confere resistência fenotípica ao Entecavir em pacientes previamente expostos a Lamivudina e resistentes à mesma. bioquímicas e virológicas. ou Adefovir. São elas o Interferon alfa. seguida da elevação da ALT (breakthrough bioquímico) e. Outras drogas estão em desenvolvimento (Emtricitabina. quando serão discutidas [3-8]. como demonstrado. eventualmente.ex. As principais. mais idosos. A utilização rotineira da genotipagem nos parece ainda uma recomendação prematura.54 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. conferindo resistência a certos antivirais. ** Biópsia principalmente em pacientes com mais de 35-40 anos.10]. evitando-se monoterapia seqüencial e com a associação de compostos.

placebo) 48S 21%(0) 24%(11%) 46% S96 53% S144 12%(6%) 33%S96 46%S144 48%(16%) 53%(25%) 0%1ano. Comparação entre os medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B [adaptado 1] IFN (vs.br .6] HBeAg Positivo Negativo Bom Perfil Mau Perfil PegIFN Entecavir(1) Adefovir(2) IFN PegIFN Adefovir Entecavir Tabela 4. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 55 Fluxograma 1.BJID 2006. Lamivudina) 48 sem 25%(40%) 30%(22%) S48 34%(21%) S72 27%(20%) S48 32%(19%) S72 39%(62%) 38%(34%) S72 Não Lamivudina (vs. 15% 4 anos 91% na semana 55 82% na semana 24 ? Boa 10 mg dia ? Boa 0.bjid. placebo) 52 sem 44%(16%) 32%(11%) Adefovir (vs. não-terapia) 12-24S 37%(17%) 33%(12%) PegIFNa2a (vs.5 mg dia Via de administração VO VO VO Tabela 5. Lamivudina) 48S 67%(36%) 22%(20%) Parâmetro Perda HBV DNA Perda HBeAg Soroconversão HBeAg Normalização ALT Melhora histológica Resistência 18% 16-18%(4-6%) 50% com 5 anos 41-72%(7-24%) 49-56%(23-25%) 14% a 65% 5 anos 21%(18%) 23% Sem dado Não 68%(60%) 72%(62%) 0% anos 1 e 2 Durabilidade da soroconversão Terapia tempo-finito Tolerância Posologia 80-90% em 5 anos Sim Efeitos adversos 5M/dia ou 10M/TIW por 16 semanas SC Não disponível Sim Efeitos adversos 180 mcg/sem 48 semanas SC 77% aos 37 meses ? Boa 100 mg dia 2% 2 anos. Esquema terapêutico a partir do status do HBeAg [3. Aparecimento de resistência aos antivirais [adaptado 1] Medicamento Lamivudina Adefovir Entecavir (virgem LAM) Entecavir (LAM prévia) Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ND ND Ano 4 70% 18% ND ND Ano 5 ND 29% ND ND www.com. Entecavir (vs.

Gane E... Mason W. Hepatology 2006..-H. Therapeutic options for chronic hepatitis B: considerations and controversies. Zeuzem S.H. Wong S. 2. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006. Keeffe E.56 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. J of Hepatology 2006.bjid. Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B.B.B. Hoofnagle J. The New England J of Medicine 2006. Jacobsen I. et al. Journal of Hepatology 2006.. Treatment options in HBV.F. 6. Locarnini S. van Zonneveld M.M..T. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update.57:1030-4. Lancet 2005.F.A.44:30911. Looking to the future: New agents for chronic hepatitis B. et al..K. a new antiretroviral agent with activity against HIV and Hepatitis B Virus.44:422-31. Dieterich D..101:S19-S25.101:S13-S8... Antonucci G..S. American J Gastroenterology 2006. Lok A. Saag M. Osborn M. Cellular and virological mechanisms of HBV drug resistance. 5.S. Craxi A. Hepatitis B – Preventable and now treatable. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. 4.354:1074-6.. Emtricitabine. 8. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006.4(8):1-22.42:126-31. Lok A. Senturk H.br . et al. J of Hepatology 2006. 10 (Supplement 1-August) Referências Bibliográficas 1..com.44:S77-S83. Tenofovir Disoproxil Fumarate: role in hepatitis B treatment. Optimal Virologic and Clinical efficacy at one year is associated with maximal early HBV supression in nucleoside-treated hepatitis B patients.L.N. American J Gastroenterology 2006. 11. Cammà. 7.L.44(2):S24. 3. 9. Dienstag J.S.365:123-9. Janssen H. Clinical Infectious Diseases 2006. Han S.L..S. www. Lai C.. 10.

ampliados e adaptados. O significado das flutuações dos níveis do DNA-VHB. mesmo que não se acompanhe de elevações de ALT. Dada o recente registro de novas drogas para tratamento da HVB. com altos níveis séricos da ALT(>104 UI/mL) a biópsia hepática www. Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas Para tratar-se adequadamente pacientes já experenciados com hepatite B é necessário estabelecer-se algumas premissas iniciais.Consideramos. por diferente métodos moleculares que seriam indicativos de início de terapêutica. Segundo outros este cut-off deveria ser de 4-5 log10 [7]. com doença antiga. como o entecavir. a manutenção . as críticas ao amplo estudo de Taiwan dizem respeito à metodologia empregada. Disciplina de Doenças Infecciosas-Departamento de Clínica Médica. o da Conferência do National Institutes of Health [2]. a substituição ou a combinação dos antivirais. o tempo de terapia. Coordenador do Grupo de Estudo das Hepatites. Por outro lado . o Consenso da European Association of Study of Liver -EASL[4] e o Consenso da Asian Pacific Association of Study of Liver.000 UI/mL [6]. também tem sido bastante discutido. Ao final. devem ser tratados: 1. pois.A relação entre níveis séricos do DNAVHB e desenvolvimento de hepatocarcinoma foi avaliada em um estudo recentemente publicado [9]. Além disto .6 cópias/mL.Nos últimos anos várias entidades médicas internacionais têm patrocinado encontros buscando estabelecer guidelines para melhor diagnosticar e tratar os pacientes com infecção crônica pelo virus da hepatite B (VHB. Todos os pacientes com aumentos de ALT > 2 x LSN. De maneira geral todos os guidelines preconizam que devem estar presentes uma combinação de alterações laboratoriais bioquímicas (nível de ALT). com o perfil de resistência das drogas atualmente disponíveis (antivirais). facilitariam a emergência de cepas resistentes em curtomédio espaço de tempo.Em suma. Para pacientes HBeAg positivos este cut-off deveria ser de 105 cópias/mL e para pacientes HBeAg (-) de 104 cópias/mL [3]. estágio de fibrose e presença ou ausência de cirrose).com. Os guidelines existentes apontam diferentes níveis do DNA-VHB. Na prática clínica . não houve um seguimento da carga viral do VHB nos pacientes ao longo do tempo. o Algoritmo Americano [3] . foram seguidos 3653 pacientes HBsAg (+) por longo tempo. Neste estudo. Estes guidelines têm sido periódicamente revistos. Como se nota a presença ou ausência do HBeAg e os níveis de ALT têm um papel fundamental na indicação terapêutica inicial.br . independentemente do HBeAg.7]. realizado em Taiwan. de base populacional. Professor Livre Docente em Infectologia. Revisão bastante recente considera que para pacientes HBeAg positivos este corte seria da ordem de 20. Os principais guidelines são o da American Association of Study of Liver Diseases-AASLD [1]. muitas vezes. por exemplo o algoritmo de tratamento dos EUA foi recentemente revisado pelos autores [6] (Tabela 1). Na Tabela 2 estão sumarizadas as recomendações básicas para uma adequada abordagem terapêutica inicial dos pacientes com hepatite B [1.BJID 2006. seja em pacientes evoluindo naturalmente ou em pacientes recebendo terapia específica. apenas.APASL [5]. ainda existe muita controvérsia sobre o real significado prático da pesquisa do DNA-VHB para guiar a terapêutica. moleculares (positividade e nível plasmático do DNA-VHB) e histopatológicas(grau das alterações necro-inflamatórias. Estes autores consideram que 1 UI/mL seria aproximadamente = 5. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 57 Abordagem Terapêutica Seqüencial dos Pacientes com Hepatite B Crônica Submetidos a Tratamento Prévio Fernando Lopes Gonçales Junior Professor Associado do Departamento de Clínica Médica da FCM-UNICAMP. prospectivo. ao longo do tempo. observouse que elevadas concentrações séricas do DNA-VHB (≥ 10 000 cópias/mL) são preditivas de carcinoma hepatocelular. Diferentemente dos níveis de ALT e da presença ou ausência do HBeAg . os pacientes apresentam peculiaridades que devem ser cuidadosamente avaliadas para decidir-se sobre o início . Baseados nisto. mas sim. seriam utlizadas terapias sequenciais que atuando na mesma enzima. que pode sere finito ou infinito e estabelecer um adequado follow-up buscando manter o paciente sob controle e identificar possiveis complicações de longo prazo como o carcinoma hepatocelular . 2.Estudos realizados no Senegal também observaram um maior risco do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular entre portadores do VHB com altos níveis séricos do DNA-VHB [10]. Talvez mais do que em outras doenças . pacientes que apresentam apenas elevações séricas do DNA-VHB não devem receber terapêutica até que disponhamos de outros agentes que associados aos atuais possam realmente manter uma supressão prolongada do DNAVHB no sentido de diminuir-se a evolução para o carcinoma hepatocelular.bjid. na hepatite B crônica . da ALT sérica e da presença de cirrose hepática. na verdade. por exemplo. é muito importante nesta abordagem terapêutica inicial definir a droga a ser utilizada (imunomodulador ou antiviral). portanto que no momento. sorológicas (presença ou ausência do HBeAg). uma medida basal inicial [9]. Em pacientes maiores de 35 anos. alguns autores começam a colocar em discussão a possibilidade de tratar-se pacientes com DNA-VHB elevado no soro.

Na Tabela 3 estão colocados os principais resultados comparando as drogas aprovadas patra o tratamento da HVB crônica em pacientes HBeAg positivos. Referências 1 2 3/ 6 4 5 Tabela 2. 5. 10 (Supplement 1-August) Tabela 1. deve ser considerada e se houver doença hepática (fibrose estagio ≥ 2 ou necro-inflamação significante) os mesmos devem ser tratados. Pacientes que em um dado momento apresentarem ALT normal devem ser monitorados para detectar elevações da mesma e serem então convenientemente tratados. **LSN=Limite Superior da Normalidade. em nosso meio e na maioria dos países que sejam rotineiramente utilizados para a tomada de decisões. Liaw YF et al. A terapia combinada de lamivudine ou entecavir com o adefovir teria o benefício de reduzir o desenvolvimento de resistência à ambas as drogas. devem realizar biópsia hepática. cabendo ao médico a decisão de tratar ou apenas monitorar os pacientes com DNA-VHB < 2 000 UI/mL. O tempo de tratamento dos cirróticos é longo e totalmente indefinido. 9. Como a maioria dos pacientes . Pacientes com cirrose não devem receber tratamento com interferon convencional ou peguilado. Pacientes que apresentarem flutuações dos níveis de ALT e do DNA-VHB no seguimento. dadas as dificuldades e a total ausência de testes específicos .58 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006.6 cópias/mL. A abordagem a ser discutida aqui é eminentemente clínica . A escolha deve ser baseada em algumas propriedades como: www.bjid. Principais guidelines internacionais para o tratamento da hepatite B Guideline AASLD (EUA) Conferência do NIH Algoritmo EUA EASL (Europa) APASL (Ásia) Ano 2001/2004 2000/2001 2004/2006 2003 2003 Autores Lok ASF & MacMahon BJ Lok ASF et al. 8. 6. Keeffe EB et al. sendo indicado tratar os que apresentarem inflamação moderada/intensa e/ou os que apresentarem fibrose em ponte ou cirrose. de Franchis R et al. #IFNs = interferon convencional ou peguilado. 10. em nossso meio.ADV-ETV)*** Tratar ou observar Preferir ADV ou ETV Tratar (ADV ou ETV) Considerar terapia combinada Tratar (LAM ou ETV +ADV) Referir para Tx hepático * 1 UI/mL ≈ 5. Todos os pacientes com cirrose descompensda devem ser tratados mesmo que apresentem ALT normal ou DNAVHB muito baixo. O entecavir e o adefovir apresentam melhores perfis de resistência e devem ser preferidos à lamivudina para terapêutica de longo prazo ou prazo indefinido. combinada ou sequencial se justificaria nos não-respondedores aos inteferons.com. *** Lamivudina não deve ser considerada dado o longo tempo de terapia para pacientes HBeAg(-). 4. lamivudina ou adefovir abordaremos as opções terapêuticas dos pacientes não respondedores ou resistentes a estes medicamentos. ETV=entecavir. Quando um paciente recebe tratamento com interferon convencional ou peguilado e não apresenta resposta terapêutica deve ser retratado com os antivirais. no momento. Quem Seriam os Pacientes Experenciados que Deveriam ser Tratados ou Tetratados? Se convenientemente abordados no tratamento inicial a terapêutica substitutiva . LAM=lamivudina 3. foram ou estão sendo tratados com interferon convencional . nos não respondedores aos antivirais e nos que desenvolvem resistência aos antivirais inicialmente prescritos.br . Recomendações para tratamento inicial dos pacientes HBeAg (+) (adaptado das referências 6 e 7) HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose descompensada HBeAg (+) ou (-) DNA-VHB > 5 log10 (UI/mL)* Positivo Positivo Negativo Positivo < 2 000 UI/mL* ≥ 2 000 UI/mL < 200 ALT** = 2 x LSN > 2 x LSN ≤ 2 x LSN > 2 x LSN Recomendações Não tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 3-6 meses Tratar (IFNs.ADV-ETV)# LAM ? Não tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 6-12 meses Tratar (IFNs. ADV= adefovir dipivoxil. Pacientes com cirrose compensada mesmo com pequenas elevações do DNA-VHB (≥ 2 000 UI/mL) devem ser tratados. 7.

a atividade antiviral do composto. a capacidade do mesmo em promover a negativação e/ou a soroconversão do HBeAg (pacientes HBeAg positivos).com. et al. Os que não alcançam a soroconversão para o www. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 59 Tabela 3. 2. ainda. et al. Hepatology 2005.bjid. a capacidade de normalizar a ALT e promover a melhora histológica. serem capazes de induzir uma resposta terapêutica durável e.. 5.BJID 2006. (adaptado da referência 6) Parâmetros Perda do DNA-VHB Redução do DNA-VHB Perda do HBeAg IFN 12-24 semanas 37% 33% PEG-IFN α-2a 48 semanas 25% 4.42:754A. 3.. Nota-se que os interferons . apresentarem tempo de tratamento definido e de preferência serem de baixo custo.5 mg Tabela 4.9 log10 22% 32% Soroconversão do HBeAg Perda do HBsAg Normalização da ALT Melhora histológica Desenvolvimento de resistência Duração da soroconversão do HBeAg Tempo de tratamento definido Doses 18% 27% (48 sem) 32% (sem 72) 3% (sem 72) 39% 38%(sem72) não 16-18% 50% (5anos) 41-72% 49-56% 14% 69%(5 anos) 21% 11-25% (5 anos) 23% não 2% 68% 72% 0%(2 anos)* 80-90% (4-8 anos) sim 10 MU 3x sem 16-24 semanas sim 180 mcg/ sem 48 semanas 77%(3anos) ? 100 mg 82% (semana 24) ? 0. et al. Além destas características deve-se buscar drogas que se associem a um menor desenvolvimento de resistência. a capacidade de promover a negativação do HBsAg com a consequente positivação do anti-HBsAg. se possíivel .Gastroenterology 2000.119:172-80.F.são capazes de promover 25-37% de soroconversão. (c) Colonno R.42:573-4A. embora tenham tempo de tratamento definido. (b)Hadziyannis S. 1. Resultados da terapia com os interferons e antivirais nos pacientes HBeAg(+). A Tabela 3 permite conhecer as qualidades e limitações dos medicamentos disponíveis.52 log10 24% 46% (sem 96) 53% (sem144) 12% 33% (sem 96) 46% (sem 144) 48% 53% 0%(1 ano) 2%(2 anos) 15%(4 anos) 91% (55 semanas) ? 10 mg Entecavir 48 semanas 67% 6..5 log10 30% (48 sem) 34% (72 sem) Lamivudina 52 semanas 44% Adefovir 48 semanas 21% 3. É claro que esta droga ideal não existe na atualidade. Incidência de resistência do VHB aos antivirais de acordo com o tempo de tratamento (adaptado da referência 6) Drogas Lamivudinaa Adefovirb Entecavir Pacientes virgens de tratamentoc Entecavir Pacientes resistentes à lamivudinac Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ? Ano 4 70% 18% ? Ano 5 29% ? - (a)Liaw Y. Hepatology 2005. a capacidade em promover a negativação ou diminuir os níveis do DNA-VHB (pacientes HBeAg positivos/ negativos).br . As drogas devem . 4.

no mínimo. A fibrose hepática . Clinicamente ocorre elevação da ALT e do DNA-VHB nos pacientes que estão recebendo a droga. na www. Sabe-se que sómente 8% dos pacientes que obtém supressão do DNA-VHB. A doença progredindo pode produzir “flares” intensos de ALT. através do sequenciamento dos produtos da PCR. é bastante freqüente ao interromper-se a terapêutica após um ano (7090% dos casos).com. Desenvolvese já no primeiro ano e progride rapidamente com a continuidade do tratamento chegando a ser de 70% por volta do quarto ano. atingindo 3% ao redor do segundo ano (Tabela 4). que até pouco tempo atrás. não pode ser utilizada pela negatividade do HBeAg nestes pacientes. A taxa de resistência aumenta para 32% para aqueles cujo DNA-VHB fica entre 1000-10000 cópias/mL. eventual reversão da melhora hepática obtida e ocorrência de descompensação hepática principalmente nos cirróticos. O adefovir tem-se mostrado efetivo em suprimir a replicação do DNA-VHB (DNA-VHB < 1000 cópias/mL) em 79% dos pacientes com hepatite B crônica. Não existem avaliações objetivas sobre estes intervalos.por exemplo . para os pacientes HBeAg negativos não estão bem definidos os end-points do tratamento.bjid. Observa-se mais de 64% de resistência à lamivudina nos pacientes com DNAVHB > 104 cópias/mL após 24 semanas de tratamento [12]. Em relação ao entecavir. Mutações de resistência genotípica ao adefovir desenvolvem-se mais lentamente que as da lamivudina. particularmente nos casos HBeAg (-) que. No entanto. com alguns pesquisadores recomendando aumentar este período para cerca de 1-2 anos. Do ponto de vista clínico observa-se : aumento do DNA-VHB . O breakthrough virológico se caracteriza por uma elevação no DNA-VHB sérico > 1 log10 em pacientes sob terapêutica contínua. tende a se acentuar com o tempo de duração da resistência à lamivudina.Deve-se evitar a monoterapia sequencial e buscar-se usar terapias combinadas tanto quando possivel. que é a mais nova opção terapêutica para pacientes com HVB. nestes pacientes. Este é um problema sério porque os pacientes HBeAg (-) necessitam vários anos de tratamento. Para pacientes com hepatite B e que são HBeAg negativos algumas considerações são importantes.O sequenciamento detecta as mutações de resistência genotípica (mais comum é a YMDD). A positividade do HBsAg deve ser monitorizada anualmente quando se usa lamivudina. desenvolvem resistência à lamivudina comparado com 13% dos pacientes cuja carga viral decresce para 200-1000 cópias/ mL. embora possa ocorrer soroconversão para o antiHBeAg numa taxa menor do que a observada nos pacientes sem resistência [13-16]. A resistência fenotípica é confirmada por ensaios baseados em culturas de células ou ensaios enzimáticos não utilizados rotineiramente [6]. com o DNA-VHB tornando-se indetectável e com normalização dos níveis da ALT sérica. ganha força a opção pelos nucleosídeos/nucleotídeos análogos. O tempo de terapia com o interferon convencional tem variado de 6-12 meses. adefovir ou entecavir e ao final da terapêutica quando se utiliza alguma das formulações do interferon. A toxicidade e os efeitos colaterais são as maiores dificuldades encontradas para levar-se a cabo estas recomendações. A ocorrência de recaídas. Estes aspectos devem ser considerado quando se decide utilizar lamivudine em pacientes com HVB. não foi observado o desenvolvimento de resistência viral até 96 semanas em pacientes naives [11]. são necessários tratamentos longos. cerca de 9 % de casos que já eram lamivudine-resistentes mostraram mutações virais capazes de conferir resistência genotípica ao entecavir. HBeAg negativa tratados por 144 semanas [17]. no entanto.60 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. O adefovir dipivoxil se associa à menores taxas de resistência genotípica (3% após 2 anos) e por isto tornou-se uma melhor opção que a lamivudine para pacientes HBeAg (-). Inicialmente há uma boa reposta com queda da carga viral (cerca de 50% dos pacientes). Pacientes com resistência à lamivudina podem apresentar “ flares” de ALT mais intensos e um aumento na morbidade e descompensações hepáticas após 4 anos de tratamento continuado com a droga. Costuma ocorrer em todos os pacientes com o passar do tempo e é particularrmente grave nos cirróticos. A resistência à lamivudina é a mais bem estudada (Tabela 4). Em pacientes tratados com adefovir e que apresentaram queda do DNA-VHB.A soroconversão para o anti-HBeAg . Considera-se que os pacientes que não obtiverem resposta após 12-24 semanas (negativação do DNA-VHB) devem receber uma nova droga. aumento da ALT sérica. A opção pela lamivudine. O breakthrough bioquímico (flares) se caracteriza por uma nova elevação de ALT em pacientes sob tratamento que haviam obtido normalização da mesma. para níveis <103 log10 cópias/mL. Diferentemente do que ocorre com os pacientes HbeAg (+). talvez pela vida toda. por sua vez. A terapia será suspensa nos pacientes que negativarem o HBsAg. A resistência genotípica se caracteriza pela detecção de mutações na polimerase do VHB. Por isto. isolada ou associada à anterior [6]. vão ser tratados por longos períodos aumentando o risco de mutações de resistência A Abordagem da Resistência Antiviral O desenvolvimento de resistência se associa com a perda da resposta inicialmente obtida.br . Neste contexto. via de regra. era a única possibilidade traz consigo o problema do desenvolvimento de resistência do tipo YMDD que chega a 50% após 3 anos de tratamento. para níveis menores que 200 cópias/mL após 24 semanas de terapêutica. 10 (Supplement 1-August) anti-HBeAg (maioria) devem ser retratados com os antivirais atualmente registrados. Para evitar-se a resistência antiviral deve-se utilizar agentes com alta barreira genética para resistência e modificar-se a terapia se a inicialmente prescrita for sub-ótima.

Keeffe E. poderia levar a resistência à ambos. O adefovir tem se mostrado uma droga muito útil parara tratar pacientes com resistência à lamivudina. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. os pacientes com resistência à lamivudina não apresentaram aumentos significativos da ALT sérica quando a mesma foi substituida pelo adefovir ou quando foi a ele combinada em seguimento de um ano [20]. Resistência ao ADV não tem sido observada em pacientes naives tratados com a combinação de ADV mais emtricitabine ou lamivudina [21. por isto a terapêutica deve ser continuada indefinidamente. O uso sequencial destes agentes. este.S.Além disto. Assim. Em relação ao entecavir. Arch Intern Med 2006. Se na resistência à lamivudina . Em suma. Heathcote E. 7.F.22].N.br . se este for registrado para o tratamento da hepatite B. principalmente nos pacientes cirróticos. Constatou-se recentemente. Yim H. alguns consideram deva a mesma ser mantida por pelo menos 3-6 meses para evitar-se a re-emergência das cepas selvagens que são lamivudina sensíveis. Conclusão Finalizando. a adição do ADV à LAM se associa com uma significante supressão nos níveis de DNA-VHB nos pacientes com resistência à lamivudina [12].. Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol 2004.. Dados recentes indicam que a combinação de lamivudina e adefovir se associa a menor desenvolvimento de resistência a ambas as drogas [6. 2. Se ocorrer resistência ao adefovir. Se a soroconversão não ocorrer.B.B. pela maior queda da carga viral .A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the U. A maioria dos rebotes virológicos foi observada em pacientes sob tratamento que não conseguiram reduzir o DNA-VHB para < 104 cópias/mL [11]. observou-se 4% de resistência na semana 144.quando se optar pela associação com o adefovir. em outro estudo que a combinação de adefovir com lamivudina produz uma maior e mais consistente inibição do DNA-VHB sérico do que o adefovir utilizado isoladamente [23]. A emergência de resistência aos antivirais na HVB pode se associar a exacerbações da hepatite.J. os pacientes com HVB que desenvolvem resistência à lamivudina devem receber adefovir de preferência combinado à lamivudina.S. não tem sido detectada resistência em pacientes naives tratados por até 96 semanas [6. Dieterich D. Liver Int 2005. o tenofovir pode ser uma boa opção nos resistentes ao adefovir.com.S..Resistência ao entecavir pode ser tratada pela combinação ou substituição pelo adefovir ou pelo tenofovir.B.166:9-11. considera-se que a terapia combinada é capaz de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistência clínica [6. Leung N.A. 2002: Geneva. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. combinado ou em substituição à lamivudina.T. tem sido observada em pacientes com resistência prévia à lamivudina que desenvolveram mutações do tipo YMDD (cerca de 9%).43:S173-S81. Lok A. A resistência ao entecavir.F. J Hepatol 2003.. Em estudo recentemente publicado. Este baixo porcentual de resistência sobe para 26% nos pacientes cuja carga viral na semana 48 permaneceu entre 10 3 -106 log10 cópias/mL [18].T. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update.sabe-se que a continuação da terapêutica pode produzir melhora histológica substancial.a opção for pelo uso de entecavir . 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 61 semana 48 de terapia .. na HVB crônica devem ser utilizados agentes capazes de suprimir o DNA-VHB para o menor nível possivel.39:857-61.L. são fundamentais para evitar ou retardar o desenvolvimento de resistência isolada ou cruzada entre os medicamentos disponíveis. Lok A.Um maior período de observação é necessário para conclusões mais aprofundadas. pode ser substituído ou associado à lamivudina. Consensus statement (long version). et al. Nestes pacientes. Wong S. 4.BJID 2006.J. sobre esta questão. A criteriosa seleção dos agentes no tratamento inicial e suas substituições ou combinações à posteriori. pode ser uma boa opção. Gastroenterology 2001. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. E. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: What we knew in 1981 and what we know in 2005. para tentar-se prevenir ou pelo menos retardar a emergência de cepas droga-resistentes. Lok A. No futuro.J..11]. tratados com antivirais. McMahon B. se houver soroconversão para o anti-HBeAg o tratamento deve ser mantido mais 6 meses e então descontinuado. Jury. Guan R.F. o tenofovir que atualmente não está registrado para o tratamento da hepatite B. descompensação e piora da doença hepática.39:S3S25.S..23] e deve ser fortemente considerada. Na resistência à lamivudina . no entanto.F.. 3. o tratamento deve ser mantido indefinidamente..S.B.2:87-106.Chronic hepatitis B:update of recommendations. no entanto. www. Switzerland. HanS. Liaw Y.Os end-points para descontinuar a terapêutica nos pacientes HBeAg negativos não estão completamente definidos.. Referências Bibliográficas 1. 13-14 September.S. 5. Hoofnagle J. et al.F.. et al. Lok A. Clin Gastroenterol Hepatol 2006.25:472-89. a lamivudina deve ser descontinuada [6]. “in press”. Han S. 8.Hepatology 2006.H.. Editorial: Treatment of hepatitis B.120:1828-53. O entecavir poderia substituir o adefovir se não houver resistência prévia à lamivudina. 6.Nos pacientes HBeAg positivos.bjid. No futuro. Hepatology 2004. Dieterich D..19-21].. também.

Randomized. et a.Efficacy of 5 years lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B.br . October 29-November 2. Prevalence and clinial correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B.. Sung J. 11. Massachusetts.42:17. double-blind study comparing ADV plus FTC combination therapy versus ADV alone in HBeAg(+) chronic hepatitis B: efficacy and mechanisms of treatment response.J Med Virol 2004.352:2673-81. 2005.. 12. Gastroenterology 2004. et al. Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B. double-blind phase II study of lamivudine compared to lamivudine plus adefovir for treatment naive patients with chronic hepatitis B : week 52 analysis.F. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease. Liaw Y. et al. 19. Gastroenterology 2003. et al. et al. Chen C. 17.. 16.34:785-91. Ghany M. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Clin Infect Dis 2003. Boston.bjid.J..125:1714-22. 2005. Hadziyannis S. April 13-17. Hepatology 2001.Y. et al. 23.com. Long –term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Locarnini S.. Abstract 245. et al.126:91-101. J Hepatol 2005.62 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Colonno R. Lok A.30:567-72. Peters M. Long term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.J. et al.36:687-96.295:65-73. et al. et al. Hepatology 1999. 18.. 22.72:35-40. et al. Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleosideo naive patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients.. 10 (Supplement 1-August) 9.. Lau G.38(suppl 2):69. 20.Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during 4 years of adefovir dipivoxi (ADV) therapy for patients with chronic hepatitis B.. Abstract 962. et al. et al.. et al.. 10. J Hepatol 2003. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistance and chronic hepaytitis B. San Francisco.5(suppl)A:60. Locarnini S. 14. et al. California. 2004. J Gastroenterol Hepatol 2001. Tang B. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. 21. Guan R..Hepatology 2005.L.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.J..F. www. Yuen M.. A randomized. Program and abstracts of the 40 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. France.42:591-2.JAMA 2006. November 1115. Program and abstracts of the 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of the Liver Disease. 13.S.Paris. 15.. Lai C.Hepatitis B viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic carriers. Abstract 36. Incidence and predictors of emergence of HBV mutations associated with ADV resistance during 4 years of ADV therapy for patients with chronic HBV. N Engl J Med 2005.

imprescindível mesmo. a resposta virológica sustentada ao tratamento estaria baseada na regressão da lesão hepática. Estudos recentes sugerem que a ineficácia da terapêutica com Lamivudina entre pacientes portadores de hepatite crônica D deve-se ao fato da não negativação do HBsAg. apesar da redução da replicação do VHB que a referida droga ocasiona. A negativação do ácido ribonucléico do vírus da hepatite D (HDV-RNA) e a normalização da ALT ao fim do tratamento seriam consideradas como resposta virológica e bioquímica ao tratamento da hepatite crônica D. histológica e virológica à infecção pelo VHD. Esta droga teria um efeito inibitório na resposta imune e experimentalmente seria capaz de inibir in vitro a síntese do HBV-DNA. bioquímica. já que o uso de outras drogas imuossupressoras (corticóide. qualquer indicação terapêutica teria que complementar ambos os vírus. www. a presença do anticorpo da classe IgM contra o VHD (anti-HD IgM) no soro estaria associada à replicação viral persistente e à lesão hepática. Neste sentido.Faculdade de Ciências da Saúde. revelou que. estudo controlado e realizado com altas doses de Interferon alfa 2a. O Interferon alfa tem sido a única opção viável no tratamento das hepatites crônicas pelo VHD. Tratamento da Hepatite D Aguda O tratamento da hepatite D aguda requer apenas monitorização dos parâmetros clínicos e bioquímicos de função hepática. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia) Partindo do pressuposto que não existe o estado de portador inativo do vírus da hepatite D (VHD) e que todo paciente com hepatite crônica D deva ser considerado como potencial candidato ao tratamento. Famciclovir e Lamivudina apresentou resultados não satisfatórios. Na tentativa de uma resposta clínica. da não detectação do HDV-RNA e da melhora histológica (redução da necrose periportal). de infectividade. Não existe até o presente momento qualquer informação científica sobre a influência dos genótipos do VHD na resposta terapêutica ao Interferon. todos se recuperaram. apesar de ter sido prolongado o tratamento com interferon alfa 2c por mais três meses. além da negativação do HDV-RNA e normalização da ALT. Se o paciente evoluir para hepatite fulminante. ou seja. de replicação. É provável que a recuperação dos três pacientes deva ter ocorrido por outros fatores e não pela ação do foscarnet. Paradoxalmente. três vezes por semana.com. Portanto. altas doses de IFN foram utilizadas no tratamento da hepatite crônica Delta. Tratamento da Hepatite D Crônica Nas formas crônicas de hepatite pelo VHD. para completar o seu ciclo biológico. azatioprina). O VHD apresenta-se biologicamente como o único agente satélite e subviral humano que depende exclusivamente da “função ajuda” provida pelo ácido desoxirribonucléico do VHB (HBV-DNA) e de seu respectivo envelope de proteínas. remissão histológica da doença hepática e melhora do processo clínico. Considerando a rápida progressão da infecção Delta para a forma crônica de hepatite.BJID 2006. Portanto. o Foscarnet (trisodium phosphonoformate) foi administrado com relativo sucesso em três pacientes. o transplante hepático é o único tratamento indicado. de transmissão. negativação do HBsAg e soroconversão para antiHBs. a negativação do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) com soroconversão para o anti-HBs teria um papel importante. o sucesso da terapêutica para a infecção crônica pelo VHD estaria baseado nos seguintes parâmetros: supressão sustentada da replicação do VHD. como resultado final do sucesso no tratamento da hepatite crônica D. Além do problema da infecção pelo VHD. No tratamento das formas fulminantes de hepatite B e Delta (coinfecção). como por exemplo o Interferon. Tal monitoramento teria a finalidade de detectar a progressão para hepatite fulminante. a recaída do processo foi um fato comum após o final do tratamento. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 63 Tratamento da Hepatite D José Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas . deve-se levar em consideração o papel do vírus da hepatite B (VHB) na resposta deste tratamento. Oito morreram e o único sobrevivente evoluiu para hepatite crônica D e cirrose hepática.bjid. como a Ribavirina. imunoestimuladoras (levamisole) e antivirais. Quando reativa. Todavia.br .Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias1. a fração anti-HD IgM pode ser utilizada como marcador sorológico na monitorização do tratamento da hepatite crônica D. melhor o valor determinante da resposta. Interferon alfa 2c recombinante foi administrado em nove pacientes que evoluíram para hepatite fulminante D na Espanha. apesar dos níveis de aminotransferases apresentarem-se normais durante o seguimento. por um período de sete meses. o único fator preditivo e determinante da resposta ao IFN seria o tempo de duração da infecção por este vírus. o HBsAg. seja com drogas. de penetração e replicação exclusiva nos hepatócitos. estudos in vitro revelaram que o Foscarnet não inibiria a replicação do VHD. quanto mais precoce o diagnóstico e o início da terapêutica com o IFN. 9 milhões de unidades internacionais (9 MUI). ou seja. ou pós-transplante hepático.

a diminuição da replicação medida pela presença do HDV-RNA no soro ocorreu em 31% dos pacientes que utilizaram a dosagem de 18 MUI e de 25% no grupo que recebeu 3MUI.64 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. independentemente da dose. quando tratados com altas doses de interferon. nos pacientes que receberam 3MUI. após 12 anos do uso diário do IFN alfa na dosagem de 5 MUI. Os pacientes apresentam sinais bioquímicos e clínicos de descompensação da função hepática. o emprego de altas doses e a continuidade do tratamento seria fatores importantíssimos na resolução do processo crônico. O uso prolongado do Interferon beta. dois clarearam o HBsAg e o HDAg. Concluem os autores que os pacientes transplantados com cirrose Delta facilmente desenvolvem reinfecção pelo VHD. Contrapondo os resultados iniciais observados na Itália. reforçaria o conceito de que. um foi a óbito e outro foi submetido a novo transplante. em pacientes não respondedores ao Interferon alfa. intramuscular. com melhora acentuada dos aspectos clínicos e histopatológicos. Todavia. A literatura e nossa experiência revelam que é notória a exacerbação aguda do VHD em pacientes com diagnóstico de hepatite crônica com alta atividade inflamatória e em fase de cirrotização. na dosagem de 9 MUI. estudos mais atuais revelaram que o uso do Interferon alfa. sendo o melhor caminho a indicação do transplante hepático. na dosagem de 6 MUI e nove pacientes com 9 MUI. durante o seguimento de 14 e 15 meses. os autores revelam uma normalização das aminotransferases em 19% dos pacientes infectados pelo HIV e de 14% em pacientes não infectados pelo HIV durante o primeiro ano. ascite e encefalopatia hepática crônica. durante 12 meses. O transplante de fígado em sete pacientes não foi satisfatório. mesmo que compensada clinicamente. Concluem os autores que o Interferon deve ser indicado em pacientes imunocompetentes coinfectados com o VHD e HIV. A exacerbação aguda do VHD a altas doses de Interferon é observada com maior freqüência entre pacientes que soroconvertem do HBeAg para o anti-HBe durante a vigência do tratamento. enquanto. Neste grupo de sete pacientes. os autores concluem que o uso do Interferon na dosagem de 18 MUI no tratamento da hepatite crônica Delta apresenta apenas benefício transitório. A primeira tentativa de transplante hepático em pacientes com cirrose Delta foi realizada na Itália. Dois anos após a suspensão da terapêutica. o tempo. antes do transplante hepático. todos tinham a presença do anticorpo contra o HBsAg (anti-HBs). no tratamento da hepatite crônica pelo VHD. 3 x semana. tais como: elevação acentuada das aminotransfeases. ou seja. revelou apenas a normalização das aminotransferases e diminuição da replicação viral durante o tratamento. foram tratados cinco pacientes com esta droga. sem benefícios em termos de resposta virológica sustentada ou bioquímica. Os resultados deste estudo revelaram ao fim do tratamento a normalização das aminotransferases que ocorreu em 7/9 (77. em pacientes com hepatite crônica com alta atividade inflamatória e cirrose hepática estabelecida. Em crianças portadoras de hepatite crônica Delta e tratadas com Interferon alfa. ocorreu uma alta freqüência da normalização da ALT (31%). a indicação do IFN alfa ou beta em altas doses torna-se limitada na hepatite crônica Delta. Por outro lado. A alternativa de transplante hepático em paciente com doença hepática crônica tipo B e Delta resultou em complicações gravíssimas. considerando a rápida evolução do VHD para doença hepática grave. em função do uso da imunoglobulina antiHBs e da vacina contra o VHB. ao passo que 2 (22%) negativaram a fração anti-HD IgM. Neste estudo. a resposta foi transitória. demonstrou resultados mais satisfatórios. apesar do número pequeno de pacientes estudados. 3x semana e por um tempo de 12 meses (esquema standard). foi capaz de influenciar a história natural da hepatite crônica Delta. comparado com doses de 3 MUI. e. em razão da reinfecção pelo VHD. em razão do risco de exacerbação do processo crônico e falência hepática. O tratamento da hepatite crônica pelo VHD com Inteferon alfa-2b em pacientes com infecção ou não pelo vírus humano da imunodeficiência (HIV) revelou resultados interessantes. Um paciente clareou tanto a infecção pelo VHB como pelo VHD. seja em adultos ou em crianças. inclusive óbitos e reinfecção pelo VHD.br . Não foram observados efeitos colaterais e. tanto bioquímica. Ao final do tratamento. O relato científico de um caso na “cura” de uma hepatite crônica Delta. o tratamento da hepatite crônica Delta com altas doses de IFN alfa ou beta. um paciente HIV positivo e dois HIV negativo mostraram resposta sustentada. com recaída após o término do tratamento. independentemente da dosagem utilizada e do tempo de tratamento. em razão dos efeitos colaterais desta droga e dos próprios efeitos patogênicos do VHD. contraindicamos o uso do IFN. estudos mais recentes e de origem francesa revelaram que o transplante de fígado teria um bom prognóstico entre pacientes cirróticos infectados pelo VHD. os resultados obtidos não diferem dos resultados encontrados nos adultos.com. com uma sobrevida de cinco www. apesar da contínua replicação do VHD. Utilizando doses de 10 MUI 3x semana por seis meses e doses adicionais de 6 MUI 3x semana por mais 6 meses. nos pacientes tratados com 18 MUI. comportou-se clinicamente sem maiores alterações. segundo os autores. Destes.7%) dos pacientes. o Interferon beta em altas dosagens e por tempo prolongado seria uma nova opção terapêutica no tratamento da hepatite crônica pelo VHD. Neste estudo.bjid. a normalização da ALT foi de apenas 12%. como virológica e histológica. Em suma. (aminotransferases). Em cinco pacientes foi constatada a recorrência da infecção pelo VHD com quadro de hepatite em três. Finalmente. 10 (Supplement 1-August) Estudos controlados com uso do Interferon alfa 2a (18 MUI/ diariamente) versus 3 MUI (diariamente) indicaram que.

M. et al. 3. de Man R.26(4):433A. Di Marco V. Coiana A.HBcIgM no soro foram negativos. um novo nucleosideo análogo e potente inibidor dos hepadnavirus. com negativação do HBV-DNA em 80% dos casos. Giacchino R. Honkoop P.br . Zignego A. o uso do Interferon alfa em altas doses.. Progress Clinical Biologic Research 1991. et al. Hansson B. sempre com ALT alterada e sem remissão do quadro histológico.19:1331-6. apesar do efeito supressor da droga sobre o VHB.. et al. estudos com a Lamivudina em pacientes com hepatite crônica Delta. Hepatology 1997. enquanto para o VHB. Hepatology 1997. do HDV-RNA e a normalização da ALT ao fim do tratamento seriam os parâmetros virológicos e bioquímicos utilizados na resposta sustentada a terapêutica. Madejón M.. 6.. principalmente relacionado aos efeitos colaterais desta droga. associada à reativação da infecção pelo VHB + VHD. et al. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 65 anos em 88% dos transplantados. favorecendo assim o clareamento do VHD ou sua passagem para a fase não patogênica. Finalmente. no tratamento do pré ou pós-transplante hepático em um paciente infectado cronicamente pelo VHB e VBD (coinfecção). Bartolomé J. Pacientes infectados pelo VHD e com cirrose hepática estabelecida e descompensada teriam como única opção de sobrevida o transplante hepático.G.. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection. Finalmente... Conclusão O tratamento da hepatite crônica D requer uma atenção maior. et al. 2. et al. o HDV-RNA e anti-HD IgM sérico era positivo. Treatment of chronic hepatitis D virus infection with low and high doses of Interferon alfa 2a: Utility of polymerase chain reaction in monitoring antiviral response. Long-term clinical and virological outcome after liver transplantation for cirrhosis caused by chronic delta hepatitis.. Long term interferon-alpha treatment of children with chronic hepatitis Delta: a multicentre study.. o HDV-RNA apresentava-se negativo e a ALT encontrava-se normal. Referências Bibliográficas 1. resultou em resposta não satisfatória por decorrência da persistência da infecção Delta (anti-HD IgM reativo).2:469-71. Recentemente. Dimarco V. Garripoli A. Caglieris G. utilizando o Interferon peguilado alfa-2a. reportaram a manutenção da resposta virológica sustentada em um paciente com hepatite crônica D. na dosagem de 180mcg semanal e por um período de seis meses.330:88-94. 7.364:421-7. o HBV-DNA e a fração anti. 3 x semana) até o presente momento seria a única droga que teria alguma ação no controle da infecção crônica pelo VHD.com..3:123-8. Mandas A. a biópsia hepática revelou “cirrose hepática inativa”. et al.21:333-9.A. Macagno S... 9 MUI ou 10 MUI.. indicaram que esta droga é bem tolerada. et al. Ferenci P. Treatment of chronic hepatitis D with IFN alpha-2a.26(4):582.A. 4. Journal of Hepatology 1998. Cozzolongo R. Samuel D.29:45-52.. via oral e por um período de 12 meses..L. Farci P.. como também contribuindo para o aumento da sobrevida dos pacientes e regressão da fibrose hepática. Nordnfelt E... Successful treatment of fulminant hepatitis B and Delta coinfection explaned by inhibitory effect on the immune response?. A negativação da fração anti-HD IgM (se reativa no início do tratamento). et al..... como a Lamivudina. concluem os autores que a Lamivudina é um potente inibidor da replicação do VHB. Journal of Viral Hepatitis 1996. Lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis Delta infection... e uma reativação do HBsAg em apenas 13. Relatam ainda os autores que após suspensão da terapêutica o HBV-DNA voltou a ser detectado no soro. 9. Um ano após o início de tratamento. www. New England Journal of Medicine 1994. Riesbeck K. apesar da negativação do HBV-DNA. Estudos experimentais com Clevudine. Antes do tratamento. Liver 1994.. Contudo. 8.G. Forleo M. Se o paciente negativar o HBsAg com soro conversão para anti-HBs. a “cura virológica” deve ser considerada. et al. Reynes M. et al. Campos S. Rizzetto M. Um alto e significativo percentual de pacientes com hepatite crônica D não respondem às drogas utilizadas e disponíveis no momento no tratamento da hepatite crônica B.14:154 -7..BJID 2006.. Timitilli A. seria o único agente terapêutico disponível com algum efeito benéfico no tratamento da hepatite crônica Delta. Em decorrência das altas doses de Interferon utilizadas e do tempo prolongado de tratamento. Niesters H. esses pacientes necessitam freqüentemente de um seguimento multidisciplinar e de uma monitorização vigilante.. Rossi S. todos os pacientes tratados permaneciam positivos para o HBsAg e HDV-RNA ao fim do tratamento. Hepatology 1994. Durante o tratamento e após seis meses do final do tratamento. Lancet 1987. Pre or post liver transplant (olt) lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus (HBV) replication.2% dos pacientes. Cotonat T. em razão da dupla infecção pelos VHB e VHD. Tal droga seria capaz de suprimir a replicação do VHB. 5. A tentativa do uso de novas drogas antivirais.. Hepatology 1995. 10. e utilizado por um longo período. Chiaberge E. tal droga não teria qualquer atividade capaz de inibir a replicação do VHD ou impedir a atividade e progressão da doença em pacientes com hepatite crônica delta. Liver transplantation in hepatitis Delta virus disease. Mais recentemente. Picciotto N. Porém. Puoti M. na dose de 100mg dia. O Interferon alfa (910 milhões de unidades. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: A pilot study.. Estudos mais recentes revelam que a associação da Lamivudina a altas doses de Inteferon por um período de 16 semanas foi incapaz de erradicar a infecção pelo vírus da hepatite D.bjid. revelam que tal droga seria capaz de inibir in vivo a viremia do VHD entre marmotas infectadas cronicamente.

C. 19. Hepatology 1999. 14.-Y. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005. Gastroenterology 1999.. Lamivudinehigh dose interferon combination therapy for chronic hepatitis B patients co-infected with the hepatitis D virus.A. Kleiner D.32(4):222A. European Journal of Gastroenterolgy & Hepatology 2003. et al.126:1740-9. et al. Exacerbation of chronic hepatitis D during interferon alpha administration. www.29:385-93.T. Wolters L... Farci P. Farci P. Madejón A.. Niro G..49:4396-9. et al. Ferrari R. Journal Viral Hepatitis 2000. 24. 20. Tiseo D. et al.30(1):250. Italian Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999..M.. Chessa L. et al. Lau D.39:S212-S9. 21.. 17. Hepatology 2000. Park Y. Orlando R. Yalcin K. Park Y. 16.15:819-23.. Van Nunen A..... Casey J. Carreño.. In vitro inhibition of the hepatitis delta virus replication mediated by interferon and trans-ribozyme or antisense probes. 15. et al.7(6):428-34.. Crosignani A. The American Journal of Gastroenterology 2005. Invernizzi P. T...66 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Romeo R. et al.F. 13.. Peddis G.. Gastroenterology 2004.com.. Chessa L. Formann E.100:1626.. et al. Fonseca J. Bartolomé J. Prolonged therapy with beta interferon in patients with chronic delta hepatitis.B. Rosina R. Treatment of hepatitis D. Ferenci P. Lamivudine for chronic Delta Hepatitis.30:546-9.E. Honkoop P. Long-term benefit of interferon alfa therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis.. Farci P. Lau D.bjid. Roskams T. J Hepatology 1998. Journal of Viral Hepatitis 2005. Journal of Hepatology 1999. 18. Doo E.. Clevudine inhibits hepatitis Delta virus viremia: a pilot study of chronically infected woodchucks. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa teraphy. 22. Hepatite D.. Delta hepatitis: an update. Successful treatment of chronic hepatitis D with a short course of Peginterferon alfa-2a. Rizzetto M. Influence of alfa interferon on the natural history of chronic hepatitis delta: dissociation of histologic and virologic response.31(1):66-9. 12.. Tosone G. The role of HBeAg seroconversion in acute exacerbation of liver disease with termination of hepatitis b and D virus infection in a chronic hepatitis D patient during alfa-interferon therapy.117(5):1229-33.br . Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2002. 10 (Supplement 1-August) 11... 23. Journal of Hepatology 2003.35:181-90.12:2-9... et al.

assim como. Estudos em pacientes co-infectados HIV-HBV são limitados. o tempo de seu uso. Os pacientes HBeAg negativos. quando comparados com os imunoinfectados. já que a infecção não é irradicável. Lacombe et al. A terapia nos pacientes HIV com hepatite B crônica tem sido insuficientemente estudada. Com respeito a importância da genotipagem do vírus da hepatite B nos indivíduos de comportamento de risco o genótipo A acomete principalmente homossexuais homens que tendem a ser HBeAg positivos. e quando esta abordagem não for possível. devido a baixa contagem de linfócitos T CD4. De forma a se evitar este fenômeno.BJID 2006.. mas sugerem uma resposta inferior a esta terapêutica. a utilização de medicamentos que ajam em ambos os vírus. Geralmente utilizam-se cinco parâmetros diferentes para valorizar o dano hepático e monitorizar a resposta terapêutica: DNA do VHB sérico. Muitos dos trabalhos publicados não foram randomizados. Na prática clínica. na introdução terapêutica para o HIV. uma elevada carga viral e uma atividade citolítica pequena. Uma redução da carga viral em pacientes tratados se correlaciona com a melhora histológica. decorrente da restauração imune e a alta carga viral intra hepática. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 67 Co-Infecção HIV-VHB Marcelo Simão Ferreira1. Maria Helena Postal Pavan3 1 Universidade Federal de Uberlândia. Pacientes portadores de HBeAg é recomendado 4 a 6 meses de terapêutica. agente antiviral e imunomodulador. Edgard de Bortholi Santos2. citotoxicicidade. Já nos pacientes infectados pelo HIV a cronificação desta virose é muito mais freqüente. Dados atuais indicam que fatores virais específicos.bjid. produção de interferon γ e interleucina 2. este objetivo é difícil de ser alcançado devido ao reservatório de ccc. 3Unicamp A história natural da hepatite B(VHB) demonstra a evolução para a cronicidade em 5 a 10% dos indivíduos adultos imunocompetentes infectados por este vírus.Roberto Focaccia2. definindo o genótipo G como indutor de uma rápida progressão da fibrose hepatica [2]. alguns desenvolveram uma hepatite aguda grave. tanto em hepatócitos. baixa carga viral (< 107 cópias/mL). Paciente Sem Uso de Antiretrovirais Interferons A droga de escolha é o interferon alfa. não consideraram os aspectos histológicos dentro dos parâmetros de resposta terapêutica e foram realizado principalmente na era pré HAART [3]. quanto células extra hepáticas. AgHBe. e o padrão de proliferação de células T). cerca de 5 x mais. alaninoaminotransferases (ALT) e a histologia hepática.com. Anti HBe. A polarização para o tipo de resposta TH2 pode resultar na inibição dos mecanismos de defesa celular específica (ex. Uma proposta para avaliação da indicação do tratamento da hepatite B em co-infectados pelo HIV é apresentada na Tabela 1. não se tem estudos que permitam determinar a validade da utilização deste fármaco. tiveram uma amostragem pequena.DNA intranuclear. HBeAg positivo e portadores do genótipo A. com administração subcutânea na dose preconizada para o monoinfectado. tendo a possibilidade de soroconversão de HBeAg para AntiHBe ao redor de 6 a 15 % quando comparados aos grupos controle e frequentemente o www. genótipos (A-H). presença de HBeAg. Pacientes com infecção pelo HIV e hepatite B crônica que apresentam transaminases elevadas são candidatos à terapia contra VHB. tais como a extensão da viremia. sendo o genótipo D associado aos indivíduos usuários de drogas endovenosas e portadores do vírus mutante HBeAg negativo [1]. transaminases elevadas e lesão hepática com alta atividade necroinflamatória. 2IIER. As melhores respostas terapêuticas ao VHB são atingidas em indivíduos que expressam níveis de carga viral acima de 105 cópias/mL pela técnica da PCR. 5 milhões de UI/diária ou 10 milhões UI/3xsemana. no entanto. Terapêutica da Co-Infecção HIV-VHB O objetivo primeiro da terapêutica para a infecção da hepatite B é deter a progressão da doença da doença hepática. é mandatória [3]. devido a incidência deste quadro ser menor. demonstrou a importância da genotipagem do VHB no prognóstico e na resposta terapêutica no paciente co-infectado. Esta terapêutica é mais efetiva nos indivíduos com altos títulos de ALT (> 2 x AVN).br . soroconversão do AgHBe ou Ag HBs e redução do risco de desenvolvimento de resistência aos medicamentos. o tratamento prévio da hepatite B se mostrou relevante antes da introdução dos antiretrovirais. A possível razão para esta ocorrência se deve a defeito de células T associada a infecção pelo HIV. perfil sorológico com AgHBs. apesar de um substancial número de pacientes desenvolverem severa fibrose e cirrose na presença de mínima atividade inflamatória [1]. Os pacientes co-infectados HIV/VHB que foram submetidos ao esquema HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). ou a emergência de escapes mutantes não resulta em diferenças entre pacientes co-infectados HIV-VHB e indivíduos imunocompetentes. previnindo o desenvolvimento da cirrose e hepatocarcinoma. Esses pacientes apresentam um aumento da imunotolerância.

Até o momento (julho 2006) não há dados definitivos do uso do interferon peglado em co-infectados. assim como. e também. Estudos utilizando os análogos. podem agir sobre o VHB reduzindo os níveis de DNA séricos e as aminotransferases. Pacientes em Uso de Antiretrovirais Análogos Nucleosídeos e Nucleotídeos Lamivudina A lamivudina. principalmente em pacientes não respondedores ao interferon ou aqueles que apresentem contra-indicação ou intolerância ao uso do interferon. que faz parte do arsenal terapêutico contra o HIV. Estes fármacos. O tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poderá ser modificado em função da indicação do tratamento para a infecção causada pelo HIV. Desta forma. não sendo indicado em pacientes sem indicação de HAART devido ao risco do desenvolvimento de resistência precoce ao HIV. do início e término desta terapêutica [4]. A ocorrência de mutação YMDD (manifestada pela elevação das transaminases e o reaparecimento do DNA/VHB nos coinfectados é superior aos monoinfectados.bjid. respectivamente.68 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. O tempo de tratamento com a lamivudina dentro do esquema HAART contra o HIV em geral é prolongado. Os análogos nucleosídeos e nucleotídeo. Em caso de troca do esquema antiretroviral devido a falha de tratamento para o HIV. sua retirada em pacientes co-infectados deve www. A interrupção da lamivudina pode acarretar uma exacerbação da atividade inflamatória hepática. sendo semelhante os resultados do uso deste interferon quando comparado a lamivudina usada isoladamente nos pacientes com HBeAg positivos. O interferon peglado α 2a foi aprovado pela ANVISA para o tratamento em pacientes com hepatite crônica B HBeAg negativos. o desconhecimento do tempo para o surgimento de resistência do VHB aos análogos. permanecem detectáveis. Embora o entecavir aja em pacientes portadores de vírus lamivudina – resistentes.com. Adefovir O adefovir (análogo nucleotídeo) poderá ter sua escolha preconizada nesta população. os resultados são desanimadores quanto a obtenção da soroconversão de HBeAg para AntiHBe. sua administração como monoterapia ou em associação com a lamivudina foi significativamente mais eficaz que a monoterapia com a lamivudina em termos de resposta virológica após 48 semanas de terapêutica. como observado nos pacientes monoinfectados. acreditase ser uma indicação natural. Os análogos nucleotídeos adefovir e tenofovir possuem a vantagem de suas altas barreiras genéticas ao desenvolvimento de resistência comparadas com os análogos nucleosídeos lamivudina e emtricitabina [5]. normalização das transaminases e melhora histológica. no entanto. como HBeAg negativos. não tendo até o momento nenhum trabalho que demonstrasse resistência cruzada com outros análogos antiretrovirais. não se tem até o momento dados para definir o seu tempo de uso. em um futuro próximo. sendo estimado em 20% ao ano. lamivudina e o tenofovir. A vantagem na escolha deste tratamento é o tempo pré estabelecido. apesar de apresentar níveis baixos de soroconversão para antiHBeAg. Telbivudina / Clevudina A telbivudina ou a clevudina são medicamentos potentes anti HVB com nenhuma atividade para o HIV. favorecendo a indução de mutante resistentes a lamivudina. deve se manter a lamivudina na dose de 150 mg/dia associada aos novos antiretrovirais [8]. casos de evidências de replicação viral nas hepatites B crônicas e falência hepática têm sido demonstrado nos pacientes coinfectados com VHB resistente à lamivudina [8]. tanto em pacientes HBeAg positivos. e desta forma a melhor eficácia do entecavir poderá ser obtida em pacientes sem o uso prévio da lamivudina [6]. também para os pacientes coinfectados. Entecavir O Entecavir é um análogo nucleosídeo da guanosina recentemente aprovado para o tratamento da hepatite B. assim como não demonstrou emergência de mutações de resistência em pacientes virgens de tratamento após dois anos de tratamento. são ativos contra os dois vírus. o HBsAg. negativação do HBeAg. análogo nucleosídeo. negativação do HBsAg e eliminação do cccDNA do VHB (Tabela 2). Esta droga não possui ação sobre o HIV. têm demonstrado uma importante queda da carga viral sérica. 10 (Supplement 1-August) HBV – DNA. porém devido aos resultados encorajadores nos monoinfectados. No entanto. Análogos Nucleosídeos e Nucleotídeos Os análogos devem ser usados. tendo a ressalva que o adefovir possui a possibilidade de indução de resistência ao tenofovir [7]. alguma resistência cruzada entre estas duas drogas existe. por vezes fatal. e que por qualquer motivo não está indicado a terapêutica com interferon. As conseqüências clínicas nos pacientes com resistência do VHB à lamivudina são desconhecidas. poderão ser de primeira escolha para pacientes co-infectados ainda virgens de tratamento [6].br . semelhante a maioria dos análogos. Esta droga se apresenta como o fármaco de escolha em pacientes virgens de tratamento para o HIV. Devido a estes fatores.

.

a reconstituição imune têm sido uma evidência. aos pacientes não respondedores. que se apresentaram reversíveis após 6 meses do início do esquema HAART. Este padrão de resposta é diretamente relacionado a contagem de linfócitos CD4.2. aos pacientes não respondedores a monoterapia com estes fármacos.2 doença ativa descompensada – a indicação de terapêutica deverá ser avaliada. Se DNA VHB negativo.br . superinfecção com outros vírus hepatotrópicos devem ser considerados. avaliar a possibilidade de: a) soroconversão (HBeAg para antiHBe ou HBsAg para anti-HBs) espontânea ou decorrente de restauração imunológica secundária ao uso de HAART. pesquisar alfa feto proteína a cada 6 meses e realizar ultrasonografia de abdome no mínimo anualmente. em alguns pacientes. Terceiro.1. raros casos de hepatotoxicidade severa (ALT> 5 x AVN). A resposta terapêutica da associação de interferon e lamivudina.70 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. ocorrendo elevação das transaminases nos pacientes com hepatite B crônica.bjid. observar. 10 (Supplement 1-August) imune com contagem de linfócitos T CD4 acima de 350 células/ mm3. RNI. aumento das enzimas hepáticas podem ocorrer após a soroconversão do HBeAg. proceder à vacinação para hepatite B. sendo necessário o cuidado na avaliação para discernir as possíveis etiologias para descontinuar ou mudar os antiretrovirais do regime terapêutico [8]. e deve ser realizada teóricamente em todos os pacientes co-infectados. Quarto. não sendo necessário a mudança ou interrupção do HAART se isto ocorrer. Atualmente recomenda-se a quarta imunização (0. se todos os marcadores se mostrarem negativos mas as enzimas hepáticas estiverem elevadas (afastadas outras infecções por vírus hepatotrópicos. a introdução deste esquema terapêutico. albumina.1 doença ativa compensada – exame histopatológico com alterações necroinflamatórias no mínimo moderadas e/ou imunohistoquímica evidenciando replicação viral – indicar tratamento. foi de 12 a 18%. - - se paciente apresentar HBsAg positivo mas enzimas hepáticas repetidamente normais. Se DNA VHB positivo. Sexto. Critérios de Inclusão Semelhante para o monoinfectado. fazer seguimento do paciente como orientado para paciente HBsAg reagente. muito inferior ao observado em indivíduos soronegativos (95%). A vacina recombinante contra a hepatite B em doses habituais nos pacientes com HIV promove resultados inferiores que em indivíduos soronegativos. inerente aos antiretrovirais. A resposta anticórpica à vacina contra a hepatite B nas doses usuais em adultos com AIDS situa-se entre 20% a 50%. etilismo e hepatite aguda pelo VHB) ou no caso de apenas o anti-HBc se mostrar positivo. Quinto.6 meses) e a duplicação da dose e avaliação sorológica pós vacinação. foram publicados. Primeiro. bem como dosagem de bilirrubina a cada 3 meses. se paciente apresentar HBsAg reagente e elevação de enzimas hepáticas. proceder à vacinação para hepatite B. Se paciente fizer uso crônico de lamivudine (maior que 6 meses) pesquisar presença de mutante YMDD. 2) Há perda acelerada do AntiHBs nos indivíduos HIV que tiveram soroconversão espontânea 3) existe um risco aumentado dos co-infectados de tornarem-se portadores crônicos do vírus B. Co-infecção HIV-HBV e HAART Aumentos das enzimas hepáticas nos pacientes co-infectados HIV-VHB recebendo esquema HAART podem ocorrer por diferentes causas. hepatotoxicidade. submeter o paciente à realização do DNA do vírus B para afastar quadro de infecção oculta. assim como no surgimento de cepas resistentes a lamivudina. Estudos iniciais na India com interferon peglado associado à lamivudina atingiu um patamar de resposta sustentada após 6 meses de tratamento. aos diversos esquemas já preconizados [12-14]. além de provas bioquímicas como ALT. Secundo. que pode ocorrer após anos de terapêutica. possibilitando em um futuro próximo. Pacientes co-infectados possuem um risco maior de esteatose hepática e acidose lática pelos análogos nucleosídeos. com Relação à Hepatite B realização de sorologia para hepatite B em todos os pacientes. b. tendo um padrão de soroconversão de 70% nos indivíduos com CD4 superior a 500 células/mm3. ativação ou exacerbação do VHB após descontinuidade da lamivudina nos esquema HAART. Acompanhamento Ambulatorial dos Pacientes Infectados pelo HIV. reativação da replicação do VHB independente da suspensão da lamivudina ou a sua resistência. há indicação de biópsia hepática para avaliação de grau de atividade e fibrose. se todos os marcadores se mostrarem negativos e enzimas hepáticas normais. c) desenvolvimento de resistência a agente anti-viral (particularmente à lamivudine por fazer parte de esquema HAART). repetir sorologia para hepatite B. b) ativação da doença: b. após a introdução do HAART. A biópsia hepática é fundamental na condução do caso. custo-benefício. Profilaxia A necessidade de imunização contra o vírus da hepatite B nos pacientes com HIV é apoiada por diversos fatores: 1) atualmente é possível que populações de alto risco exponhamse ao HIV antes de desenvolverem imunidade específica ao vírus B. www.com.

com Highlights from the 56 th annual meeting of the American Association for Study of Liver Diseases..Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomisid trial. 5. Janssen H.11(1):2-17. SorianoV. et al. Benhamou Y.365:123-290. Soriano V. 12. Controlled Trial of Combinatiom Therapy for Chronic Hepatitis B: Comparing Pegylated Interferon α 2b and Lamivudine with Lamivudine Alone. Miro J. 10. Rockstroh J. HIV and HBV Coinfections. 11. Antiretroviral therapy and HIV/hepatits B virus coinfection. HIV and Hepatitis. Lancet 2005..bjid.2005. Barreiro P. Expert Opin Pharmacother. aumento do número de pacientes internados com cirrose e insuficiência hepática nos hospitais. J Viral Hepatol 2004. Complications in trating chronic hepatitis B in patients with HIV. First Line Combination Therapy for Chronic Hepatitis B in HBV-HIV Coinfected Patients with Tenofovir Plus Lamivudine versus Sequential Treatment with Tenofovir Monotherapy after Lamivudine Failure. Major role of hepatitis B genotype in liver fibrosis during coinfection with HIV. 8. 5-8 February 2006.20(3):41927.43(3):548-55. Thio C.C. and Treatment. evoluindo na sua grande maioria para óbito. Natural History. Soriano V.23(2). A terapêutica dos pacientes co-infectados HIV/VHB e HIV/ VHC têm se tornado de grande interesse por parte dos infectologistas. ficando os mesmos sem alternativa terapêutica.Ca.BJID 2006.br .Maus S..html.5(6):374-82. Wasmuth J. Nunez M.San Francisco.D. 7. et al. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients.N. The Impact of HAART on Treatment of HIV-HCV and HIV – HBV Coinfection..Seminars in Liver Disease 2003. 13. A Randomized.57(5):815-8.Hepatitis B in the Human Immnunodeficiency Vírus – Infected Patient: Epidemiology. et al.L.Annals of Hepatology 2005(1):January-March:56-9. http:/ www. Clin Infect Dis 2004.Y.. et al. www.com.. Benhamou Y. Patel N. 4. AIDS 2006. Management of patients co-infected with hepatitis B vírus and HIV. Consensus conference on chronic viral hepatitis and HIV infection: updated Spanish recommendations.L. Anti hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV – infected patients. Novembro 1115.6(16):2831-42 6.com/2006icr/ docs/022106_coinf_b.. As Tabelas 1 e 2 mostram os resultados das diversas terapias antivirais realizadas nestes pacientes e as diretrizes básicas para a condução terapêutica. assim como.L. e até o momento poucos serviços se prestam para a realização de transplante hepático.http://www. Amarapurkar D.CO. Lacombe K. et al. Garcia-Samaniego J. 14.com Coverage of the 13 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.. Combination of Peginterferon α-2b (12 kDa) and Lamivudine in difficult – to – treat chronic hepatitis B-na Indian experience. 9. 2005 Dec. Nunez M.com/testbook/hepb. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 71 A indicação para tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poderá ser modificada em função da indicação do tratamento para a infecção causada pelo HIV.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006. HIV and Hepatitis.hivmedicine. Hepatology 2006. at al. Lancet Infectious Diseases 2005.hivandhepatitis..38 Suppl 2:S98-103. Soriano V. pelo aumento da demanda deste pacientes em seus consultórios e ambulatórios....htm 2. Chan H.Denver. Referências Bibliográficas 1.M. 3. Nunez M.A.

Entretanto a proteção ideal consiste na vacinação contra hepatite B pré-exposição [1]. de mãe para filho. ou imunização ativa e passiva pósexposição. A transmissão horizontal. No Estado de São de Paulo as indicações para vacinação contra hepatite B gradativamente foram sendo ampliadas e atualmente estão contemplados com vacinação gratuita disponível na rede pública [5]: A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) ocorre quando há exposição percutânea ou de mucosa de indivíduos suscetíveis ao sangue ou fluidos corpóreos de pessoas infectadas. Profilaxia Pré-Exposição Vacina Contra Hepatite B As vacinas contra hepatite B podem ser provenientes de plasma de pacientes portadores da partícula AgHBs ou obtidas através da tecnologia de DNA recombinante. no período periparto. O uso da vacina contra hepatite B tem sido associado com acentuada diminuição da incidência de infecção pelo VHB e de carcinoma hepatocelular. são unicamente as produzidas por engenharia genética.72 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. • Profissionais de outras áreas com risco elevado de contato. etc.com. O vírus da hepatite D é o único membro do gênero Deltavirus.bjid. a profilaxia da superinfecção pelo VHD continua representando um desafio [3]. o que resulta em alta eficácia na prevenção da infecção transmitida verticalmente [4]. • Pacientes com hemoglobinopatias ou outras doenças que necessitam receber sangue e hemoderivados com freqüência. www. 10 (Supplement 1-August) Prevenção da Hepatite B e Delta Marta Heloísa Lopes HC-FMUSP • Imunização ativa pré-exposição. • Sangue ou produtos derivados de sangue contaminados. As estratégias efetivas para prevenir a infecção pelo VHB incluem: • Evitar comportamentos de alto risco. no Brasil. Em regiões de baixa endemicidade as principais vias de transmissão são: sexual (múltiplos contatos sexuais) e parenteral (uso de drogas ilícitas por via endovenosa). • Profissionais do sexo. A imunização ativa contra o VHB constitui o melhor procedimento para a redução da prevalência e incidência da infecção pelo VHD. nas áreas onde ela tem sido amplamente empregada [1]. embora muito menos freqüente. • Imunização ativa. Entretanto entre indivíduos portadores crônicos do VHB. • Evitar a transmissão materno infantil. O VHD não se propaga sem o VHB [2]. pelas transmissões por via sexual. As vacinas contra hepatite B disponíveis atualmente. Em regiões onde a infecção pelo VHB é endêmica a maioria das infecções ocorre por transmissão vertical.. • Profissionais e pacientes de instituições de saúde. parenteral e vertical. • Pacientes com doenças sexualmente adquiridas. • Exposição perinatal a mães infectadas. • Pacientes em programas de hemodiálise. • Prevenção em relação à exposição a sangue e fluidos corpóreos.br . como bombeiros. residentes em áreas endêmicas de infecção pelo VHD. policiais. para todas as crianças e adolescentes até 19 anos de idade. com sangue e hemoderivados. Por este motivo a prevenção da infecção pelo VHD consiste na prevenção da infecção pelo VHB. Também há risco elevado de transmissão do VHB para indivíduos suscetíveis que fazem parte dos seguintes grupos: • Profissionais da área da saúde. Indicações O Programa Nacional de Imunização (PNI) brasileiro recomenda a vacinação universal contra hepatite B a partir do nascimento. As fontes mais comuns de exposição são: • Contato sexual. Estas fontes de exposição são responsáveis. ou pertencentes a grupos de risco. • Agulhas contaminadas. respectivamente. • Pacientes com infecção pelo HIV ou Aids. Na natureza o vírus da hepatite D(VHD) somente é encontrado em pacientes que também são infectados pelo vírus da hepatite B (VHB). também pode ocorrer entre indivíduos que convivem por longo tempo com pessoas infectadas pelo VHB [1]. • Homens que fazem sexo com homens e homens que fazem sexo com homens e mulheres. • Profissionais e internos de instituições corretivas. • Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C. A primeira dose da vacina contra hepatite B deve ser aplicada nas primeiras 12 a 24 horas de vida.

• Pessoas infectadas pelo HIV ou imunocomprometidos. na região deltóide ou no vasto lateral da coxa. nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIEs). • Hepatopatas crônicos e portadores do VHC. Teste pósvacinal (dosagem de anticorpos anti-HBs). • Comunicantes domiciliares de portador crônico do vírus da Hepatite B. • Pacientes com fibrose cística (mucoviscidose). • Vítimas de acidentes com material biológico positivo ou fortemente suspeito de infecção por VHB. Excepcionalmente. 1 e 6 meses). • Pacientes com doença de depósito. para indivíduos suscetíveis. • Coletores de lixo hospitalar e domiciliar. • Doadores de sangue. Teste sorológico pré-vacinal (dosagem de AgHBs) não é rotineiramente indicado. Usualmente não são recomendadas doses de reforço da vacina contra hepatite B.br . • Pessoas com exposição a sangue de portadores de hepatite B. é recomendado para indivíduos com alto risco de exposição/infecção pelo VHB e para aqueles nos quais é observada resposta subótima. também disponibiliza esta vacina. e em mais de 95% dos lactentes. mesmo com a queda de título de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. • Transplantados de órgãos sólidos ou de medula óssea. talassemia. A proteção contra a infecção persiste. crianças e adolescentes. • Vítimas de abuso sexual. propõe-se um esquema acelerado de vacinação contra hepatite B: 0. também não é indicado para a população em geral. obesidade e fatores genéticos ligados a determinados haplotipos de HLA são associados a resposta inadequada à vacinação contra infecção pelo vírus da hepatite B. Esquema Vacinal O esquema habitual de vacinação para indivíduos imunocompetentes consiste em três doses. para crianças e adolescentes. O Programa Nacional de Imunização (PNI) brasileiro além da vacinação universal contra hepatite B. com alto risco de aquisição do VHB [6].com. preferencialmente nos cursos de graduação. 2 e 6 meses). • Comunicantes sexuais de casos agudos de hepatite B. em crianças pequenas. • Profissionais do sexo. Indicações dos CRIEs para vacinação contra hepatite B: • Vítimas de abuso sexual. Imunogenicidade Três doses de vacina contra hepatite B induzem títulos protetores de anticorpos (anti-HBs ≥ 10 UI/mL) em mais de 90% dos adultos e jovens sadios. devido à possibilidade do transplante ocorrer a qualquer momento. • Carcereiros de delegacias e penitenciárias. • Nefropatas crônicos/ dialisados/ pacientes com síndrome nefrótica. anemia. • Portadores crônicos do vírus da Hepatite C. Outros fatores. em pessoas com doenças hemorrágicas. • Pacientes com risco de transfusão múltipla em virtude de doença hematológica(hemofilia. • Podólogos e manicures. com intervalos de 1 mês entre a primeira e a segunda dose e 6 meses entre a primeira e a terceira dose (0. • População institucionalizada. 1. incluindo pacientes com insuficiência renal crônica (Quadro 1). Esta vacina também protege contra infecção pelo vírus da hepatite D. uma vez que este vírus só existe em pessoas infectadas pelo VHB. • Tatuadores. • Pacientes em uso. 2 e 6 meses e avaliação da necessidade de uso de dose dobrada de acordo com a situação clínica de base.BJID 2006. • Profissionais de funerárias responsáveis pelo preparo dos corpos. A vacinação de crianças confere imunidade prolongada. Não devem ser aplicadas na região glútea. Teste sorológico pós-vacinação. • Doadores regulares de sangue. • Doadores de órgãos sólidos ou de medula óssea. falciforme). ou aguardando hemodiálise. • Profissionais de saúde. do setor público ou privado. • Pacientes com asplenia anatômica ou funcional e doenças relacionadas. • Transplantados. 1. pois a adoção desse procedimento se associa com menor imunogenicidade. • Policiais civis e militares. • População penitenciária. 10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 73 • Profissionais que exerçam atividade na área da saúde. A eficácia diminui com a idade e é menor em maiores de 40 anos. exceto para gestantes. Prematuros menores de 33 semanas ou 2000g deverão receber uma dose extra com dois meses de idade (0. que deve ser realizado um a dois meses após a última dose. No caso dos candidatos a transplante de órgãos sólidos. • Auxiliares de necropsia. tais como tabagismo. • Comunicantes sexuais de portadores de HVB. As vacinas contra hepatite B devem ser administradas por via intramuscular. • Imunodeprimidos. quando se situa em torno de 40 a 60%.bjid. a via subcutânea pode ser utilizada. devido à alta eficácia da vacina [1]. • Indivíduos com convívio domiciliar contínuo com pessoas portadoras de VHB. • Potenciais receptores de múltiplas transfusões de sangue ou politransfundidos. www.

Deve-se.com. Não há evidências de que doses adicionais (além das seis dos dois esquemas básicos completos) sejam capazes de induzir resposta humoral em pessoas saudáveis que não responderam após o segundo esquema vacinal completo [9]. são menores do que nos indivíduos saudáveis. tentar identificar a situação do exposto www. Embora a vacinação isolada nas primeiras 12 horas após o nascimento seja altamente eficaz na prevenção da transmissão vertical do VHB a adição de IGHHB confere proteção adicional [4]. • Crianças nascidas de mãe com perfil sorológico desconhecido para o VHB devem receber só a vacina. A dose da imunoglobulina é 0. se eles tiverem recebido imunoprofilaxia adequada. a indivíduos sabida ou potencialmente infectados pelo VHB. por exemplo).74 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. entretanto. Não há como saber se este indivíduo é um não respondedor. Comunicantes Sexuais de Casos Agudos de Hepatite B • Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B estão indicadas para pessoas suscetíveis com exposição sexual a pacientes com hepatite B aguda. medidos 30 a 90 dias após a última dose do esquema básico de vacinação. Para os não respondedores ao esquema inicial (anti-HBs < 10 mUI/mL). Quando administrada simultaneamente com a vacina contra hepatite B. A IGHHB deve ser aplicada por via intramuscular. exceto se a vítima for suscetível e o agressor AgHBs positivo ou pertencente a grupo de risco (usuários de droga. na dose de 0. por agressão sexual. Pós-Exposição Perinatal • A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) deve ser feita preferencialmente nas primeiras 12 a 24 horas de vida para recém-nascidos de qualquer peso ou idade gestacional. com o dobro da dose habitual e avaliação sorológica pós-vacinação (Quadros 1 e 2). a aplicação deve ser feita em grupo muscular diferente. Por este motivo. Doses maiores e / ou número aumentado de doses são necessários para indução de anticorpos em níveis protetores. pacientes em uso de terapia imunossupressora) apresentam uma resposta sub-ótima às doses habituais de vacina contra hepatite B. são considerados não respondedores. até no máximo 14 dias após a exposição. Pós-Exposição Sexual Vítimas de agressão sexual: • A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B devem ser administradas para pessoas presumidamente suscetíveis (não vacinadas) expostas.5mL. ou se respondeu ao esquema básico. submetidos recentemente a imunização ativa contra hepatite B. a IGHHB deve ser aplicada o mais precocemente possível. • Se a vítima não for vacinada ou estiver com vacinação incompleta contra hepatite B. no máximo até duas semanas após a exposição. re-vacinação com 3 doses adicionais é seguida de níveis protetores de anti-HBs em 30 a 50% dos casos [8]. simultaneamente. com altos títulos de anticorpos específicos (anti-HBs). • Se o perfil sorológico da mãe. Pacientes imunodeprimidos em geral (pacientes HIV-positivos [7]. Se o indivíduo não responder ao segundo esquema de vacinação é considerado verdadeiro não respondedor. Nestes casos propõe-se a conduta detalhada no Fluxograma 1. em relação ao vírus da hepatite B. mas foi realizado decorridos mais de seis meses da terceira e última dose da vacina contra hepatite B. negativou a sorologia. É freqüente na prática se deparar com situação diversa da descrita acima. máximo de 5mL. vacinar ou completar a vacinação.bjid. Quando indicada. for desconhecido. solicitada a pesquisa do antígeno de superfície do VHB (AgHBs) materno. incluindo HIV/Aids assim como ocorre nos renais crônicos.5mL para recém-nascidos ou 0. São indivíduos cujo teste para dosagem de anti-HBs é negativo. intramuscular.5mL intramuscular no músculo vasto lateral e a vacina contra hepatite B deverá ser feita simultaneamente. 10 (Supplement 1-August) A imunogenicidade e eficácia da vacina contra hepatite B em pacientes imunodeprimidos. são recomendadas quatro doses de vacina contra hepatite B. A IGHHB deve ser administrada na dose de 0. o recém-nascido deverá ser imediatamente vacinado contra a hepatite B. indicando-se a imunoglobulina até o 7º dia de vida se o resultado for positivo. filhos de mãe AgHBs positivas. • Não se recomenda o uso rotineiro de IGHHB. mas com a queda de título de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. Profilaxia Pós-Exposição Imunoglobulina Humana Anti-Hepatite B (IGHHB) A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) é obtida de plasma de doadores selecionados.br . o mais precocemente possível.06mL/kg de peso corporal. Não Respondedores Indivíduos que apresentam títulos de anticorpos antiHBs < 10UI/mL. para as demais idades. independentemente do peso ou idade gestacional e. • O aleitamento materno não é contra-indicado para filhos de mãe AgHBs positivas. no músculo vasto lateral do outro membro. inclusive na região glútea.

.

10 (Supplement 1-August) Fluxograma 1.76 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. Vacina contra hepatite B 3 doses Teste sorológico (anti -HBs) < 10 mUI/ml > encerrar O teste foi realizado há > 6 meses após a última dose? sim não Aplicar 1 dose da vacina e repetir o anti -HBs 4 a 12 semanas após > 10 mUI/ml < 10 mUI/ml Administrar 2º esquema (3 doses) encerrar Completar 2º esquema Repetir o anti -HBs após 4 a 12 semanas < 10 mUI/ml >10 mUI/ml Verdadeiro não respondedor encerrar www.bjid.com.br .

10 (Supplement 1-August) I Consenso para o Diagnóstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta) 77 Quadro 3.org/bioinfo/pdsf/manal_acidentes. pessoas que fazem sexo com pessoas do mesmo sexo. mas.fonte : AgHbs desconhecido ou não testado Iniciar vacinação1 AgHBs positivo IGHHB + iniciar vacinação IGHHB + completar vacinação AgHbs negativo Iniciar vacinação C o m v a c in a ç ã o incompleta (< 3 doses) Completar vacinação Completar vacinação 1 Previamente vacinado (3 doses) • Com resposta vacinal conhecida e adequada (anti HBs > 10UI/mL) Sem resposta vacinal após a 1a série (3 doses) anti .pdf > acesso em 16/08/2005 www.br . idealmente. se negativa deverá completar o esquema com mais duas doses de vacina.Uso associado de imunoglobulina humana anti-hepatite B está indicado se o paciente-fonte tiver alto risco para infecção pelo HBV como: usuários de drogas injetáveis.bjid.IGHHB (2x) = 2 doses de imunoglobulina humana anti-hepatite B com intervalo de 1 mês entre as doses.BJID 2006. uma dose adicional de vacina deve ser administrada e seguida de retestagem 4 a 8 semanas após. história prévia de doenças sexualmente transmissíveis. Obs: Para profissionais soronegativos que só realizaram teste sorológico muitos anos após a série vacinal original. pacientes provenientes de prisões e de instituições de atendimento a pacientes com deficiência mental. 1 . Recomendações para profilaxia de hepatite B após exposição ocupacional a material biológico* S ituações Vacinal e Sorológica do Profissional de Saúde Exposto Não Vacinado Paciente . ou apresentem alergia grave à vacina.riscobiologico.HBs< 10UI/mL Sem resposta vacinal após 2 a série (6 doses) anti .HBs< 10UI/mL • Com resp osta vacinal desconhecida • • IGHHB + 1a dose da vacina contra hepatite B ou IGHHB (2x) 2 IGHHB (2x) 2 Iniciar nova série de vacina (3 doses) Iniciar nova série 1 de vacina (3 doses) Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica Nenhuma medida específica IGHHB (2x) 2 Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada: IGHHB + 1ª dose da vacina contra hepatite B Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada: seguir fluxograma 1 Testar o profissional de saúde: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida específica Se resposta vacinal inadequada 1 : seguir fluxograma 1 * Tanto a vacina quanto a imunoglobulina devem ser aplicadas dentro do período de 7 dias após o acidente. pacientes provenientes de áreas geográficas de alta endemicidade para hepatite B. nas primeiras 24 horas após o acidente. contatos domiciliares e sexuais de portadores de AgHBs. 2 . Fonte 11: Recomendações para atendimento e acompanhamento de exposição ocupacional a material biológico: HIV e hepatites B e C – 2004. Disponível em < http://www. Esta opção deve ser indicada para aqueles que já fizeram 2 séries de 3 doses da vacina. pacientes em programas de diálise. heterossexuais com vários parceiros e relações sexuais desprotegidas. mas não apresentaram resposta vacinal.com. Se a sorologia for positiva o profissional será considerado imune.

Fonseca J. Hepatitis B virus and hepatitis Delta virus.A. Pang L. Siddiqui A.C.saude. Gong Y.35:181-90. Brasil.Manual dos CRIEs. 7. “Ask the Experts” Questions relating to health care workers.O. pois sua resposta à vacinação pode ser inadequada.W. aplicadas o mais precocemente possível.org/hcw/ate.M. Pós-Exposição Ocupacional Ver Quadro 3.gov. Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. • Imunodeprimidos devem receber IGHHB após exposição de risco. www. 2005. 1. Prevention of Hepatites B with the hepatites B vaccine. Rev Soc Bras Med Trp 2002. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a Standard dose to a double dose. Ministério da Saúde. N Engl J Med 2004.. Disponível em http:// www.6th ed.351:2832-8. Disponível em http:// www.. Effect of hepatitis B immunization in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis.sp.. Situações Especiais 2. Disponível em http://www.78 Sociedade Brasileira de Infectologia BJID 2006. 5.. Poland G.. Fonseca M.F. et al. Programa de Vacinação contra hepatite B..bjid. In: Mandell.htm.P. • O uso da Imunoglobulina humana anti-hepatite B para transplantados de fígado que sejam portadores de AgHBs está regulamentada pela portaria nº 86. et al. John E.htm Acessado em 20/07/2006.com. and Bennett’s principles and practice of infectious diseases / [edited by] Gerald L.br/htm/imuni/hepa_gr_risco. Cavalheiro N. no máximo até 14 dias depois da exposição.332:328-36. Lee C.portal. Mandell.immnize. de 05 de fevereiro de 2002. Acessado em 15/11/2005. Brok J. Referências Bibliográficas 6. 3. Douglas. Koziel M. Immunization Action Coalition.saude. Hepatite D.cve. 4.gov.br/portal/svs Acessado em 19/ 06/2006. estão indicadas a HB e a IGHHB. da Secretaria de Assistência à Saúde. Elsevier Inc. 8. Vaccine 2005.br . Bennett.. Raphael Dolin..J.. Caso a pessoa exposta seja suscetível. Jacobson R. CVE. 10 (Supplement 1-August) quanto à infecção pelo vírus da epatite B. BMJ 2006.23:2902-8.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful