Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Baik pemberian besi oral atau IV dianjurkan pada pasien non-dialisis (misalnya, CKD
stadium 3-5). Suplementasi zat besi oral lebih nyaman karena pasien ini tidak memiliki
akses IV reguler; namun, pada titik tertentu mereka mungkin memerlukan suplementasi
zat besi IV untuk mengoreksi defisiensi zat besi absolut, terutama jika mereka menerima
ESA. Rute pemberian harus didasarkan pada tingkat keparahan defisiensi besi,
ketersediaan akses IV, respons terhadap terapi besi oral sebelumnya, efek samping,
kepatuhan pasien terhadap terapi, dan biaya. Jika terapi oral dimulai, percobaan 1 sampai
3 bulan dianjurkan untuk menilai respon. Pada pasien dengan CKD 5HD, penyerapan GI
zat besi seringkali tidak memadai untuk memenuhi peningkatan kebutuhan zat besi dari
terapi ESA dan kehilangan darah kronis. Dengan demikian, IV
rute lebih disukai untuk pasien HD.30Pemberian IV juga dianjurkan pada populasi PD,
meskipun hal ini sering tidak praktis dan keinginan untuk mempertahankan situs akses vena
potensial di masa depan untuk HD (jika diperlukan) harus dipertimbangkan. Besi parenteral
meningkatkan respons terhadap terapi ESA dan, dengan demikian, menurunkan
Dosis ESA dapat digunakan untuk mempertahankan target Hb pada pasien HD.30Pemberian zat
besi pada pasien dengan defisiensi zat besi fungsional (yaitu, TSat rendah, feritin serum tinggi)
dipertanyakan. Percobaan terapi besi IV mungkin diperlukan jika Hb kurang dari yang diinginkan
meskipun terapi ESA dosis tinggi.

Dampak burukEfek samping besi oral terutama bersifat GI dan termasuk konstipasi,
mual, dan kram perutBab 118). Efek samping ini lebih mungkin terjadi karena dosis
ditingkatkan dan mungkin ada pada lebih dari 50% pasien yang menerima 200 mg zat
besi per hari. Efek yang tidak menguntungkan ini sering membuat pasien enggan
meminum obat ini secara kronis. Beberapa dari efek samping GI ini dapat
diminimalkan jika produk besi oral dikonsumsi bersama makanan; Namun, makanan
dapat menurunkan penyerapan zat besi oral.

Efek samping dari besi IV termasuk reaksi alergi, hipotensi, pusing, dispnea, sakit
kepala, nyeri punggung bawah, artralgia, sinkop, dan artritis. Beberapa dari reaksi ini,
khususnya hipotensi, dapat diminimalkan dengan mengurangi dosis atau kecepatan
infus zat besi. Konsekuensi potensial yang paling mengkhawatirkan dari pemberian
besi IV adalah anafilaksis. Reaksi serius terhadap dekstran besi termasuk komplikasi
pernapasan dan kolaps CV telah dilaporkan di sekitar
0,6% hingga 0,7% pasien.30Reaksi seperti itu diyakini sebagian merupakan respons
terhadap pembentukan antibodi terhadap komponen dekstran. Reaksi merugikan
dilaporkan lebih sering pada mereka yang menerima Dexferrum (produk dekstran besi
sekarang dihentikan) dibandingkan dengan INFeD, dan produk dekstran besi ini tidak
dipertukarkan.30Iron dextran membawa peringatan kotak hitam tentang risiko
reaksi tipe anafilaksis, termasuk kematian, dan dosis uji 25 mg diperlukan. Analisis
baru-baru ini tentang risiko anafilaksis pada pasien yang baru terpapar produk besi IV
(termasuk dekstran, glukonat, sukrosa, atau ferumoxytol) dilaporkan
risiko tertinggi dengan dekstran besi dan risiko terendah dengan sukrosa besi.71
Formulasi besi non-dekstran IV memiliki catatan keamanan yang lebih baik daripada besi
dekstran. Label untuk formulasi ini juga mencakup peringatan risiko reaksi
hipersensitivitas. Sejak persetujuan ferumoxytol pada tahun 2009, ada
79 kasus reaksi anafilaksis, 18 di antaranya berakibat fatal.72Hampir setengah dari kasus
terjadi dengan dosis pertama dan sekitar 75% terjadi selama infus atau dalam 5 menit
setelah selesai. Pada tahun 2015, FDA mewajibkan peringatan kotak hitam untuk
ferumoxytol yang mencatat bahwa reaksi hipersensitivitas yang fatal dan serius termasuk
anafilaksis telah terjadi dan bahwa risiko dan manfaat harus dipertimbangkan pada pasien
dengan riwayat alergi obat multipel. Ferumoxytol tidak boleh diberikan secara IV push
(seperti yang direkomendasikan sebelumnya), tetapi harus diencerkan dan diberikan
sebagai infus IV (lihat Tabel 61-7). Sebagai oksida superparamagnetik, ferumoxytol dapat
mengubah kemampuan diagnostik studi pencitraan resonansi magnetik hingga 3 bulan
setelah pemberian; oleh karena itu, mereka harus dilakukan sebelum pemberian
ferumoxytol bila memungkinkan.

Pemberian zat besi IV jangka panjang juga menimbulkan risiko kelebihan zat besi. Deposisi
kelebihan zat besi dapat mempengaruhi beberapa sistem organ, menyebabkan disfungsi hati,
pankreas, dan jantung. Biopsi sumsum tulang memberikan diagnosis yang paling pasti dari
kelebihan zat besi, tetapi karena merupakan prosedur yang sangat invasif, tidak banyak
digunakan di sebagian besar pengaturan klinis. Mempertahankan nilai feritin serum dan TSat
target adalah pendekatan yang paling masuk akal untuk meminimalkan risiko toksisitas zat
besi. Tantangannya adalah dalam menentukan apa yang harus menjadi batas atas, terutama
untuk serum feritin, yang mungkin meningkat dalam kondisi inflamasi dan tidak
mencerminkan simpanan besi yang sebenarnya dalam situasi seperti itu. Jika gejala kelebihan
beban terjadi, agen pengkelat besi seperti deferoxamine (Desferal), deferiprone (Ferriprox),
deferasirox (Exjade),

Dengan lebih banyak pembatasan sekarang diterapkan pada penggunaan ESA, ada
kekhawatiran mengenai potensi efek merugikan dari peningkatan paparan zat besi dan target
TSat dan feritin yang lebih tinggi pada hasil pasien (misalnya, infeksi, kematian, rawat inap)
meskipun fakta bahwa tidak ada data yang mengkonfirmasi jelas bahwa paparan besi IV pada
pasien CKD yang diobati dengan terapi ESA meningkat
morbiditas atau mortalitas pasien.73–76Ada kesimpulan yang berlawanan dari dua penelitian yang
menilai kemanjuran dan keamanan besi IV jangka panjang dibandingkan dengan besi oral:
percobaan FIND-CKD dan REVOKE.77,78Dalam uji coba FIND-CKD, 624 pasien CKD nondialisis
diacak untuk diberikan ferric carboxymaltose IV dengan dosis tinggi (1.000 mg setiap 4
minggu) untuk menargetkan feritin 400 hingga 600 ng/mL (mcg/L; 900 hingga 1350 pmol/L ),
dosis rendah (200 mg setiap 4 minggu) untuk menargetkan feritin 100 hingga 200 ng/mL
(mcg/L; 225 hingga 450 pmol/L), atau zat besi oral yang diberikan 200 mg/hari. Setelah 56
minggu, kelompok zat besi feritin IV tinggi memiliki hasil yang lebih baik dalam hal
peningkatan rata-rata Hb pada 12 bulan dan waktu untuk
mencapai tingkat itu, tetapi tidak ada perbedaan dalam efek samping.77Percobaan REVOKE,
bagaimanapun, melaporkan risiko yang lebih tinggi dari efek samping kardiovaskular dan infeksi yang
mengakibatkan rawat inap untuk pasien CKD nondialisis yang menerima 200 mg sukrosa besi IV setiap
2 minggu (total 1 g) dibandingkan dengan mereka yang menerima
sekitar 200 mg besi oral elemental dan dihentikan lebih awal.78
Data dari studi observasional untuk menilai hubungan antara dosis besi IV
kumulatif dalam jangka waktu tertentu dan kematian pada 14.000 pasien HD
menunjukkan bahwa pemberian dosis besi IV kumulatif di bawah 1.050 mg
dalam 3 bulan atau 2.100 mg dalam 6 bulan tidak terkait dengan
peningkatan yang signifikan dalam semua penyebab, CV, atau kematian terkait infeksi.79Dalam
metaanalisis dari tujuh uji coba terkontrol secara acak termasuk 970 pasien dialisis, zat besi IV dosis
tinggi (lebih besar dari 400 mg/bulan) tidak dikaitkan dengan kematian atau infeksi yang lebih besar
dibandingkan dengan zat besi dosis rendah, zat besi oral, atau tanpa zat besi.
terapi.76Ketika studi observasional dievaluasi, juga tidak ada hubungan antara
besi IV dosis tinggi (di atas 200 mg/bulan) dan mortalitas, infeksi, kejadian
kardiovaskular, atau rawat inap (lebih dari 100.000 pasien dialisis disertakan
untuk setiap evaluasi).
Sebuah uji coba terkontrol acak besar baru-baru ini di Inggris mengevaluasi
keamanan zat besi IV dosis tinggi (400 mg/bulan) yang diberikan secara proaktif
(dengan batas TSat atas 40% [0,40] dan feritin 700 ng/mL [mcg/L] ; 1,570 pmol/L])
dan besi IV dosis rendah (0-400 mg setiap bulan) diberikan secara reaktif (dengan
TSat <20% [0.20] atau feritin <200 ng/mL [mcg/L; 450 pmol/L] mendorong
kebutuhan untuk pemberian zat besi IV) pada 2.141 pasien dialisis lebih dari
rata-rata 2 tahun.80Ada secara signifikan lebih sedikit kematian dan kejadian kardiovaskular nonfatal
(MI nonfatal, stroke, rawat inap untuk gagal jantung) pada kelompok dosis tinggi dibandingkan
dengan kelompok dosis rendah dan kebutuhan yang lebih rendah untuk ESA dan transfusi. Ini adalah
bukti paling kuat hingga saat ini yang menunjukkan bahwa target zat besi yang lebih tinggi
kemungkinan besar aman.

Interaksi obatInteraksi obat dengan zat besi oral sering terjadi. Penyerapan besi
berkurang oleh elemen lain (misalnya, kalsium dalam fosfat yang mengandung kalsium)
pengikat), obat-obatan yang meningkatkan pH saluran GI seperti penghambat
pompa proton dan H2-antagonis, dan antibiotik termasuk doksisiklin dan
tetrasiklin. Zat besi juga menurunkan penyerapan obat lain seperti antibiotik
(fluoroquinolones, doksisiklin) (lihat gambar).Bab 118).

Dosis dan AdministrasiJika terapi oral dimulai, dosis yang dianjurkan adalah 200 mg zat
besi per hari. Dengan banyak agen oral yang dapat dipilih, pilihan terbaik adalah yang
menyediakan zat besi yang cukup dengan jumlah unit dosis paling sedikit yang
dibutuhkan per hari dan insiden efek samping yang paling rendah. Dosis yang lebih kecil
mungkin lebih baik ditoleransi pada beberapa pasien. Dosis ferric maltol yang dianjurkan
pada pasien ND-CKD adalah 30 mg dua kali sehari. Pedoman KDIGO menyarankan uji
coba terapi oral 1 hingga 3 bulan pada pasien non-HD
populasi CKD sebelum memulai terapi IV.30Untuk populasi HD, terapi IV lebih disukai
dengan pemberian 1 gram besi IV (dalam dosis terbagi) yang direkomendasikan untuk
pasien awal dengan defisiensi besi absolut. Jumlah per dosis dan kecepatan
pemberian zat besi IV tergantung pada produk (lihatTabel 61-7). Regimen dosis
pengisian yang khas untuk besi IV adalah 100 mg sebagai sukrosa besi selama 10 sesi
dialisis atau 125 mg natrium ferri glukonat selama delapan sesi dialisis untuk
memberikan total 1 g. Pemberian besi IV 1 g dapat diulang sesuai kebutuhan dengan
pemantauan ketat Hb dan indeks besi. Indeks besi tidak boleh diukur dalam waktu 1
minggu setelah menerima dosis besi IV. Sebagai praktik umum, jika dosis besi IV lebih
tinggi dari yang saat ini disetujui diperlukan, mereka harus diinfuskan dalam jangka
waktu yang lebih lama (misalnya, setidaknya 2-4 jam tergantung pada dosis) karena
risiko reaksi hipersensitivitas, hipotensi. , pusing, dan mual. Agen yang lebih baru,
ferumoxytol dan ferric carboxymaltose, berbeda dalam hal seberapa cepat besi
dilepaskan dari senyawa, yang memungkinkan dosis tunggal yang lebih tinggi untuk
diberikan.Tabel 61-7).
Tanpa suplementasi zat besi yang berkelanjutan, banyak pasien dengan cepat menjadi
kekurangan zat besi. Untuk mencegah defisiensi besi dan kebutuhan akan dosis replesi
intermiten, dosis pemeliharaan besi IV harus diberikan pada pasien HD (mis.
sukrosa besi 25-100 mg/minggu; natrium ferri glukonat 62,5-125 mg/minggu).30
Ada banyak protokol dosis pemeliharaan yang berbeda dalam praktik klinis untuk pasien CKD dan
beberapa kontroversi mengenai dosis bulanan maksimum, mengingat masalah keamanan.
Pertimbangan utama adalah untuk menyediakan zat besi yang cukup untuk membantu mencapai
dan mempertahankan tingkat hemoglobin tujuan dan untuk mengurangi kebutuhan ESA dan
transfusi, sambil meminimalkan risiko zat besi IV. Beberapa strategi dosis besi IV dosis tinggi dan
rendah telah dibahas sebelumnya (lihatPeristiwa Buruk). Analisis baru-baru ini dari Studi Hasil dan
Pola Praktik Dialisis menemukan bahwa dosis besi IV kurang dari 300 mg per bulan mungkin
merupakan pendekatan yang efektif untuk
mempertahankan hemoglobin dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi (300-400 mg/bulan).81

Pemberian dosis uji 25 mg diperlukan untuk dekstran besi dan dosis uji ini
harus diberikan setidaknya selama 30 detik (untuk InFeD). Dianjurkan agar
pasien diamati setidaknya 1 jam sebelum memberikan sisa dosis. Karena risiko
reaksi anafilaksis dengan produk dekstran, agen non-dekstran sebagian besar
digunakan pada populasi CKD. Terlepas dari agen besi IV yang digunakan,
semua pasien harus dipantau untuk tanda dan gejala hipersensitivitas selama
minimal 30 menit setelah menyelesaikan dosis. Pedoman praktik klinis KDIGO
menyarankan untuk memantau pasien setidaknya selama 60 menit setelah
pemberian zat besi IV; rekomendasi 1B untuk dekstran besi dan rekomendasi
2C untuk non-dekstran
formulasi.30Agen ini hanya boleh diberikan ketika personel dan terapi
segera tersedia untuk pengobatan anafilaksis dan reaksi
hipersensitivitas lainnya.

Terapi Agen Stimulasi Eritropoiesis

Sejak FDA menyetujui epoetin alfa pada tahun 1989, terapi ESA telah menjadi bagian
integral dari perawatan pasien dengan CKD. ESA yang tersedia di Amerika Serikat
tercantum diTabel 61-8. Biosimilar epoetin-alfa epbx baru-baru ini disetujui di Amerika
Serikat. Sebagai biosimilar, agen ini memiliki indikasi yang sama dengan obat biologis,
epoetin alfa.

TABEL 61-8 Agen Penstimulasi Eritropoiesis pada Penyakit Ginjal Kronis

Farmakologi dan Mekanisme KerjaEpoetin alfa adalah glikoprotein yang diproduksi oleh
teknologi DNA rekombinan yang memiliki urutan asam amino yang sama dengan
eritropoietin endogen. Darbepoetin alfa memiliki dua tambahanN- rantai karbohidrat
terkait yang menurunkan afinitas untuk reseptor eritropoietin, tetapi menghasilkan durasi
aktivitas yang lebih lama dibandingkan dengan eritropoietin. Metoksi PEG-epoetin beta
dibuat dengan mengintegrasikan ikatan amida antara asam metoksi polietilen glikol-
butanoat dan gugus N-terminal atau -amino dari lisin yang ada dalam epoetin beta.
Senyawa, yang disebut sebagai aktivator reseptor eritropoietin kontinu, memiliki waktu
paruh yang jauh lebih lama daripada ESA lainnya. Semua ESA memiliki aktivitas biologis
yang sama dengan eritropoietin endogen dalam hal mereka mengikat dan mengaktifkan
reseptor eritropoietin untuk merangsang eritropoiesis.

Farmakokinetik dan FarmakodinamikSemua ESA yang tersedia dapat diberikan melalui

rute IV atau subkutan (SC). Meskipun bioavailabilitas kurang dengan SC dibandingkan
dengan pemberian IV, fase penyerapan yang berkepanjangan menyebabkan waktu paruh
yang diperpanjangTabel 61-8). Dengan demikian, target Hb yang sama dapat dicapai dan
dipertahankan pada dosis epoetin SC 15% sampai 30%
lebih rendah dari dosis IV.30Waktu paruh darbepoetin alfa dan metoksi PEG-epoetin beta yang
memanjang menawarkan keuntungan dari pemberian dosis yang lebih jarang. Ini adalah manfaat
khusus untuk individu dengan CKD yang belum menerima dialisis dan mereka yang menerima PD
karena pasien ini tidak dalam pengaturan klinis sebagai
sering sebagai pasien HD dan tidak memiliki akses IV reguler.
Efek farmakodinamik ESA penting untuk dipertimbangkan saat mengevaluasi
respons terhadap terapi. Dengan memulai terapi ESA atau perubahan dosis, Hb
mungkin mulai meningkat sebagai akibat dari demarginasi retikulosit; namun,
dibutuhkan sekitar 10 hari sebelum sel-sel progenitor eritrosit matang dan
dilepaskan ke dalam sirkulasi. Hb terus meningkat sampai masa hidup sel yang
dirangsang oleh terapi ESA tercapai (rata-rata 2 bulan; kisaran 1-4 bulan pada pasien
dengan ESRD). Pada titik ini keadaan tunak baru tercapai (yaitu, tingkat di mana sel
darah merah diproduksi sama dengan tingkat di mana mereka meninggalkan
sirkulasi). Untuk alasan ini, penting untuk mengevaluasi respons Hb selama beberapa
minggu dan tidak membuat perubahan dosis terlalu cepat.

KemanjuranPasien umumnya akan merespon terapi ESA dengan cara yang berhubungan
dengan dosis. Penyebab resistensi yang paling umum adalah defisiensi besi, penyakit akut,
peradangan, infeksi, perdarahan kronis, keracunan aluminium, malnutrisi,
hiperparatiroidisme, kanker, dan kemoterapi.30Kekurangan folat dan vitamin B12juga
harus dipertimbangkan sebagai penyebab potensial resistensi terhadap ESA
terapi, karena keduanya penting untuk eritropoiesis yang optimal. Penggunaan
ACEI dan ARB juga telah dikaitkan dengan hiporesponsif terhadap terapi ESA.30

Dampak burukHipertensi adalah efek samping yang paling umum dilaporkan dengan
ESA dan mungkin berhubungan dengan tingkat kenaikan Hb.29Ensefalopati hipertensi
juga telah diamati. Menurut pelabelan produk yang disetujui FDA, ESA tidak boleh
digunakan pada mereka yang memiliki tekanan darah tidak terkontrol. Protokol yang
ditetapkan di beberapa pengaturan klinis merekomendasikan penghentian terapi ESA jika
tekanan darah di atas ambang batas yang ditentukan; Namun, yang lain menganjurkan
penggunaan agen antihipertensi dan dialisis yang lebih bijaksana untuk mengontrol
tekanan darah. Kejang telah terjadi pada pasien yang diobati dengan ESA, terutama
dalam 90 hari pertama memulai terapi. Trombosis situs akses vaskular HD dan kejadian
tromboemboli lainnya dilaporkan ketika ESA
digunakan untuk menargetkan Hb lebih besar dari 13 g/dL (130 g/L; 8,07 mmol/L).82
Potensi efek samping ini memerlukan pemantauan ketat terhadap laju kenaikan Hb,
perubahan tekanan darah, dan gejala neurologis setelah inisiasi terapi atau
perubahan dosis ESA.
Aplasia sel darah merah murni terkait antibodi (PRCA), yang disebabkan oleh
induksi antibodi yang ditujukan terhadap molekul ESA, dilaporkan pada akhir
1990-an dan awal 2000 dan terutama terkait dengan pemberian subkutan
Eprex, formulasi epoetin alfa yang diproduksi di luar Amerika Serikat.83
Reaksi ini secara potensial merupakan hasil dari senyawa organik yang terbentuk ketika
zat penstabil polisorbat digunakan dalam kombinasi dengan sumbat karet yang tidak
dilapisi dalam jarum suntik yang telah diisi sebelumnya. Ada sangat sedikit kasus sejak
perubahan kemasan produk ini dilakukan; Namun, penyebab PRCA dengan
formulasi ini telah diperdebatkan.84Sebagai catatan, ada laporan PRCA
dengan metoksi PEG-epoetin beta.85Evaluasi PRCA harus dipertimbangkan untuk pasien
yang menerima terapi ESA selama lebih dari 8 minggu yang mengalami penurunan kadar
Hb yang cepat (tingkat 0,5-1 g/dL/minggu [5-10 g/L/minggu; 0,31-0,62] mmol/L/minggu])
atau memerlukan satu atau dua transfusi darah per minggu, dan memiliki jumlah
retikulosit absolut kurang dari 10.000/μL (10 ×
109/L) dengan jumlah trombosit dan sel darah putih normal.30Penghentian terapi ESA
direkomendasikan jika PRCA yang dimediasi antibodi berkembang karena antibodi
bersifat cross-reactive dan paparan terus menerus dapat menyebabkan reaksi
anafilaksis (rekomendasi grade 1A).
ESA juga telah dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan
peningkatan risiko perkembangan jenis tumor tertentu di antara pasien CKD (misalnya,
kepala dan leher). ESA tidak diindikasikan pada pasien yang menerima kemoterapi
myelosupresif ketika hasil yang diharapkan adalah penyembuhan. Ini adalah efek penting
untuk dipertimbangkan ketika mengelola pasien CKD dengan gangguan onkologis.86

Interaksi Obat-ObatTidak ada interaksi obat yang signifikan telah dilaporkan

dengan ESA yang tersedia.

Dosis dan AdministrasiDosis awal ESA yang direkomendasikan tercantum dalam

Tabel 61-8. Dosis epoetin alfa yang lebih jarang (misalnya, setiap 1-2 minggu)
efektif dan mungkin lebih disukai untuk pasien ND-CKD karena individu-individu
ini terlihat dalam pengaturan klinis rawat jalan secara relatif jarang. Dosis
subkutan juga lebih nyaman pada populasi ini dan pada pasien PD yang tidak
memiliki akses IV reguler. Tabel konversi untuk pasien yang akan dialihkan dari
epoetin alfa (unit per minggu) ke darbepoetin alfa (mikrogram per minggu)
tersedia di informasi label untuk
darbepoetin.87Ada juga bagan konversi untuk pasien yang dikonversi dari epoetin
alfa atau darbepoetin alfa ke metoksi PEG-epoetin beta.85
Saat memulai ESA, kadar Hb harus dipantau setidaknya setiap bulan
(mingguan mungkin lebih disukai) sampai stabil dan kemudian bulanan sesudahnya.
Penyesuaian dosis harus dilakukan berdasarkan respons Hb dengan tujuan menghindari
kenaikan yang terlalu cepat atau pencapaian nilai di atas nilai target yang
direkomendasikan. Tingkat peningkatan Hb yang dapat diterima adalah 1 hingga 2 g/dL
(10-20 g/L; 0,62-1,24 mmol/L) per bulan. Sebagai aturan umum, dosis ESA tidak boleh
meningkat lebih sering daripada setiap 4 minggu, meskipun penurunan dosis dapat
terjadi lebih sering sebagai respons terhadap laju peningkatan Hb yang cepat. Dosis harus
dikurangi paling sedikit 25% jika Hb meningkat lebih dari 1 g/dL (10 g/L; 0,62
mmol/L) dalam periode 2 minggu.29Dosis harus dikurangi atau dihentikan sementara jika
kadar Hb mendekati atau melebihi 11 g/dL (110 g/L; 6,83 mmol/L) pada pasien dialisis
atau 10 g/dL (100 g/L; 6,21 mmol/L) pada pasien dialisis. pasien dengan CKD yang tidak
memerlukan dialisis. Rekomendasi KDIGO menganjurkan penurunan dosis dibandingkan
dengan menahan ESA ketika penurunan konsentrasi Hb
diinginkan (rekomendasi tingkat 2C).30Peningkatan 25% dalam dosis dapat
dipertimbangkan jika Hb tidak meningkat sebesar 1 g/dL (10 g/L; 0,62 mmol/L) setelah 4
minggu pengobatan ESA dan jika tidak ada penyebab hiporesponsif terhadap ESA yang
telah diidentifikasi. Untuk pasien yang tidak merespon secara memadai selama periode
eskalasi 12 minggu, peningkatan dosis ESA tidak mungkin meningkatkan respons dan
dapat meningkatkan risiko. Hiporesponsif awal terhadap ESA harus dipertimbangkan
ketika tidak ada peningkatan Hb dari awal setelah bulan pertama pemberian dosis
berdasarkan berat badan yang sesuai. Dalam situasi ini, peningkatan dosis ESA di luar dua
kali lipat dosis berbasis berat awal harus dihindari (rekomendasi grade 2D). Hiporesponsif
ESA yang didapat dapat dicurigai ketika pasien yang sebelumnya dengan dosis ESA stabil
memerlukan dua peningkatan dosis ESA hingga 50% di luar
dosis stabil yang digunakan sebelumnya.30Dalam situasi ini, eskalasi berulang dalam dosis ESA
di luar dua kali lipat dosis di mana mereka telah stabil harus dihindari (rekomendasi grade 2D).
Dosis ESA terendah harus digunakan untuk mempertahankan tingkat Hb yang cukup untuk
mengurangi kebutuhan transfusi sel darah merah.Gambar 61-7memberikan pendekatan
pengelolaan anemia menggunakan ESA dan terapi zat besi pada pasien dengan CKD. Sebagai
catatan, angka ini tidak membahas defisiensi zat besi fungsional (misalnya, TSat <30% dan
feritin > 500 ng/mL) di mana penilaian klinis diperlukan untuk menentukan kebutuhan
suplementasi zat besi dan/atau perubahan dalam rejimen ESA.
GAMBAR 61-7Algoritma untuk pengelolaan anemia CKD pada orang dewasa.30,82
(CKD, penyakit ginjal kronis; ESA, agen perangsang eritropoiesis; Hb,
hemoglobin; ND-CKD, pasien CKD nondialisis; TSat, saturasi transferin.)
MelihatTabel 61-4untuk definisi penilaian bukti dalam tanda kurung.sebuahMelihatTabel 61-6
dan teks untuk pembahasan kadar Hb.bPenilaian klinis harus digunakan untuk menentukan
apakah suplementasi zat besi harus dilanjutkan ketika feritin> 500
ng/mL (mcg/L; 1.120 pmol/L).cPemantauan mingguan Hb mungkin diperlukan.
Tunggu setidaknya 1 minggu setelah dosis besi IV untuk mengukur TSat dan feritin.

Inhibitor Faktor yang Diinduksi Hipoksia

Faktor yang diinduksi hipoksia (HIF) adalah faktor transkripsi yang terdiri dari subunit alfa
dan beta dan merupakan faktor kunci untuk produksi eritropoietin yang terjadi sebagai
respons terhadap hipoksia. Subunit beta hadir secara konsisten di kompleks HIF dan
berikatan dengan salah satu dari tiga isoform subunit alfa untuk menginduksi ekspresi
gen target tergantung pada kompleks yang terbentuk. Ini adalah subunit HIF-2α yang
diaktifkan oleh fibroblas peritubular ginjal dalam kondisi hipoksia dan
terlibat dalam upregulating ekspresi gen eritropoietin dan transportasi besi.88
Ketika kondisi hipoksia terjadi, subunit alfa dan beta bergabung untuk membentuk
heterodimer yang bertranslokasi ke nukleus dan berikatan dengan elemen respons
hipoksia eritropoietin untuk menginduksi produksi eritropoietin. Ketika kondisi hipoksia
tidak ada, HIF-2α dihidroksilasi oleh prolyl-hydroxylase 2 dan kemudian terdegradasi
sehingga produksi eritropoietin berkurang. Enzim prolylhydroxylase 2 juga
menargetkan gen yang terlibat dalam promosi penyerapan besi dan transportasi besi.
Target utama untuk manajemen anemia pada CKD adalah pengembangan inhibitor HIF-
prolyl-hydroxylase (HIF-PH) 2 atau stabilisator HIF yang meniru kondisi hipoksia untuk
mencegah proses hidroksilasi. Ada empat penghambat HIF-PH oral yang sedang
dikembangkan dalam uji coba fase 3
termasuk roxadustat, daprodustat, vadadustat, dan molidustat.88Manfaat yang ditunjukkan
termasuk peningkatan kadar hemoglobin dan induksi kadar eritropoietin darah fisiologis.
Agen-agen ini juga menurunkan hepsidin, meningkatkan penyerapan zat besi, dan
memperbaiki defisiensi zat besi fungsional. Ada beberapa kekhawatiran bahwa penggunaan
jangka panjang dari agen ini dan aktivasi HIF berkelanjutan dapat meningkatkan
perkembangan tumor karena efek pada faktor pertumbuhan endotel vaskular dan
angiogenesis. Meskipun masih banyak yang harus dipelajari tentang inhibitor HIF-PH, agen ini
cenderung menjadi terapi integral untuk manajemen anemia pada CKD.
Transfusi dan Terapi Tambahan
Transfusi sel darah merah membawa banyak risiko dan oleh karena itu hanya boleh
digunakan dalam situasi tertentu, seperti manajemen akut anemia simtomatik, setelah
kehilangan darah akut yang signifikan, dan sebelum prosedur bedah yang membawa risiko
kehilangan darah yang tinggi, dengan tujuan mencegah oksigenasi jaringan yang tidak
adekuat atau gagal jantung. Suplementasi L-karnitin dan vitamin C sebelumnya disarankan
sebagai pengobatan tambahan anemia CKD, tetapi tidak direkomendasikan karena kurangnya
bukti yang mendukung peningkatan anemia.
manajemen dengan terapi ini.30

Evaluasi Hasil Terapi

Hasil terapi yang penting untuk dipantau pada pasien dengan anemia CKD
meliputi Hb, status zat besi, serta kebutuhan transfusi darah. Status zat besi harus
dinilai setidaknya setiap 3 bulan pada pasien yang menerima ESA stabil
rejimen.30Status zat besi harus dipantau lebih sering (misalnya, setiap bulan) ketika memulai
atau meningkatkan dosis ESA, setelah pemberian zat besi IV, atau ketika faktor lain
menempatkan pasien pada risiko kehilangan zat besi (misalnya, perdarahan). Kadar Hb harus
dipantau setidaknya setiap 3 bulan pada pasien dengan CKD yang tidak menjalani dialisis atau
CKD 5PD dan setidaknya setiap bulan pada pasien CKD 5HD. Hb harus dipantau setidaknya setiap
bulan pada pasien yang memulai terapi ESA sampai Hb stabil. Sebagai catatan, pelabelan FDA
untuk ESA merekomendasikan pemantauan mingguan Hb
dengan inisiasi terapi atau perubahan dosis sampai Hb stabil.82,85,89

PENYAKIT GINJAL KRONIS – TERKAIT

MINERAL DAN GANGGUAN TULANG
Manajemen PTH, fosfor, dan kalsium penting dalam mencegah CKD-MBD
dan CV dan kalsifikasi ekstravaskular. Pasien dengan CKD-MBD biasanya
memerlukan kombinasi intervensi diet, obat pengikat fosfat, vitamin D, dan
terapi kalsimimetik (untuk pasien ESRD) untuk mencapai tujuan ini.

Hasil yang diinginkan

Hasil yang diinginkan untuk pengelolaan CKD-MBD adalah untuk "menormalkan"
parameter biokimia dan mencegah manifestasi tulang, kalsifikasi CV dan
ekstravaskular, dan morbiditas dan mortalitas terkait dengan keduanya
intervensi nonfarmakologis dan farmakologis. Saat ini ada dua dokumen
panduan—KDOQI dan KDIGO—yang dapat digunakan oleh dokter dalam
proses pengambilan keputusan perawatan pasien.34,90Pedoman praktik klinis
KDIGO 2017 untuk CKD-MBD ditekankan dalam bab ini.
Target yang direkomendasikan KDIGO untuk kalsium, fosfor, dan PTH dan frekuensi
pemantauan berdasarkan kategori CKD ditunjukkan padaTabel 61-9. Strategi yang paling
tepat adalah mengevaluasi tren di semua parameter utama CKD-MBD untuk menentukan
pendekatan pengobatan yang masuk akal. Berbeda dengan versi sebelumnya dari pedoman
KDIGO CKD-MBD yang merekomendasikan kalsium yang dikoreksi dalam kisaran normal,
pedoman yang lebih baru menekankan untuk menghindari hiperkalsemia dan meningkatkan
tingkat bukti dari 2D ke 2C. Ini didasarkan pada bukti yang menghubungkan kadar kalsium
yang lebih tinggi dengan kematian dan tidak fatal
kejadian kardiovaskular.34Perubahan rekomendasi untuk fosfor dari mempertahankan
tingkat dalam kisaran normal menjadi "menuju kisaran normal" didasarkan pada bukti
yang menghubungkan konsentrasi fosfat tinggi dan rendah dengan peningkatan
kematian.34Terlepas dari hubungan ini dengan kematian yang lebih tinggi, efek
penurunan fosfor dengan terapi (yaitu, pengikat fosfat) tidak konsisten
menunjukkan hasil yang lebih baik seperti penurunan angka kematian.91,92

TABEL 61-9 Pemantauan KDIGO dan Tujuan untuk Kalsium, Fosfor, dan
Hormon Paratiroid
 Dokter yang terlibat dalam perawatan pasien dengan CKD harus tahu tes PTH
mana yang tersedia di fasilitas mereka. PTH disekresikan dari kelenjar paratiroid
sebagai PTH utuh, sebuah rantai peptida 84-asam amino (1-84 PTH) yang
aktif secara biologis, dan sebagai fragmen PTH terminal karboksi yang lebih kecil.93
Tingkat sirkulasi fragmen ini (misalnya, 7-84 PTH) dapat meningkat secara substansial
pada pasien dengan CKD dan secara aktif menentang efek 1 hingga 84 PTH. Tes
imunoradiometrik yang tersedia mengukur tidak hanya molekul PTH yang utuh tetapi juga
fragmen, yang dapat menyebabkan perkiraan berlebihan dari PTH yang aktif secara
biologis. Sementara faktor koreksi telah diusulkan, mereka tidak dapat diterapkan secara
seragam untuk semua pengujian yang tersedia secara komersial dan dengan demikian
hasil yang tidak konsisten sering terjadi. Karena variabilitas dalam pengukuran PTH dan
kurangnya bukti untuk mendukung target tertentu, tidak mengherankan KDIGO
merekomendasikan pemantauan tren PTH serum untuk memandu keputusan
pengobatan. PTH optimal pada pasien dengan CKD stadium 3a-5, bagaimanapun, tidak
jelas. Peningkatan PTH diharapkan sebagai respons terhadap penurunan fungsi ginjal dan
untuk meningkatkan efek fosfat yang diinginkan;dengan gigihdi atas batas atas normal
dansemakin meningkatharus menjamin keputusan pengobatan. KDIGO
merekomendasikan bahwa nilai PTH untuk pasien ESRD berada dalam dua sampai
sembilan kali batas atas dari kisaran normal, yang sesuai dengan PTH dari
sekitar 130 hingga 600 pg/mL [ng/L; 14-64 pmol/L]).34Nilai PTH di atas 600 pg/mL
(ng/L; 64 pmol/L) telah dikaitkan dengan mortalitas CV yang lebih tinggi
dan rawat inap.94
Pemantauan aktivitas alkaline phosphatase juga dianjurkan karena tes ini dapat
berfungsi sebagai pengukur respons pasien terhadap terapi dan/atau status pergantian
tulang. Menghindari perkembangan kalsifikasi vaskular dan kalsifilaksis juga penting
karena pilihan pengobatan untuk komplikasi ini setelah berkembang sangat terbatas.

Terapi Nonfarmakologis
Pembatasan Fosfor Makanan
Pembatasan fosfor diet adalah intervensi lini pertama untuk pengelolaan
hiperfosfatemia dan harus dimulai untuk sebagian besar pasien dengan CKD 3-5.34
Tantangan dengan pembatasan diet fosfor adalah menyediakan protein yang cukup
untuk mencegah malnutrisi, masalah umum pada populasi ESRD karena pasien dialisis
memerlukan asupan protein yang lebih tinggi (1,2-1,3 g/kg/hari) dan makanan tinggi
fosfor umumnya tinggi protein. . Pertimbangan tambahan adalah sumber fosfor,
organik versus anorganik. Sumber anorganik seperti dari
makanan beku dan makanan olahan termasuk pengawet atau aditif yang digunakan selama
pemrosesan makanan, sedangkan sumber organik seperti dari daging dan sumber tumbuhan
biasanya tidak dan mungkin merupakan pilihan yang lebih baik. Suplemen makanan dan merek
obat tertentu juga mengandung fosfat (misalnya, amlodipin, kodein) dan mungkin
berkontribusi pada asupan fosfat.95Salah satu hambatan paling umum untuk pembatasan diet
fosfor adalah ketidakpatuhan pasien karena palatabilitas yang buruk dari makanan yang
diizinkan. Konseling teratur oleh ahli diet sangat ideal untuk merancang diet realistis yang
sesuai dengan gaya hidup pasien dan mempertimbangkan tujuan nutrisi.

Dialisis
HD dan PD menurunkan serum fosfor dan kalsium, yang kadarnya tergantung
pada konsentrasi masing-masing dalam dialisat dan durasi dialisis.
Direkomendasikan bahwa konsentrasi kalsium dialisat berada di antara
2,5 dan 3 mEq/L (1,25 dan 1,5 mmol/L) (rekomendasi grade 2C).34
Penghapusan fosfor memang terjadi dengan dialisis (sekitar 2,5-3,5 g/minggu,
tergantung pada resep dialisis); namun, dialisis konvensional saja
biasanya tidak mengontrol hiperfosfatemia.96Pasien dengan HD harian atau HD nokturnal yang
biasanya menjalani sesi dialisis lebih lama dan/atau lebih sering memiliki kontrol fosfor yang lebih
baik dan memerlukan lebih sedikit agen pengikat fosfat dan dalam beberapa kasus bahkan
mungkin memerlukan suplementasi fosfat.

Paratiroidektomi
Paratiroidektomi adalah pilihan terapi untuk pasien dengan peningkatan PTH yang
persisten terkait dengan hiperkalsemia dan/atau hiperfosfatemia yang
refrakter terhadap terapi medis (rekomendasi grade 2B).34Pendekatan bedah termasuk
paratiroidektomi subtotal atau paratiroidektomi total dengan autotransplantasi jaringan
paratiroid ke tempat yang dapat diakses, seperti lengan bawah. Hipokalsemia,
hipofosfatemia, dan hipomagnesemia pascaoperasi dapat terjadi karena peningkatan
yang nyata dalam produksi tulang sehubungan dengan absorpsi tulang ("sindrom tulang
lapar"). Setelah operasi, pemantauan kalsium dan fosfor yang sering diperlukan.
Pengobatan dengan suplemen kalsium dan vitamin D mungkin diperlukan selama
berminggu-minggu atau berbulan-bulan.
Sementara paratiroidektomi diindikasikan untuk pasien refrakter, pasien ini
mungkin mengalami morbiditas yang signifikan setelah prosedur. Dalam sebuah
penelitian terhadap lebih dari 4.400 pasien ESRD yang menjalani paratiroidektomi
2007-2009, terjadi peningkatan rawat inap (terutama untuk infark miokard akut dan
disritmia) dan kunjungan ruang gawat darurat untuk pengobatan
hipokalsemia pada tahun setelah prosedur.97Untuk beberapa pasien,
paratiroidektomi mungkin tidak efektif dan ada juga risiko
oversupresi PTH dan hipokalsemia berkepanjangan.98

Terapi Farmakologi
Pasien dengan CKD-MBD biasanya memerlukan kombinasi intervensi diet,
obat pengikat fosfat, vitamin D, dan terapi kalsimimetik (untuk pasien
ESRD).

Agen Pengikat Fosfat

Agen pengikat fosfat digunakan selain pembatasan fosfor makanan untuk
membatasi penyerapan GI. Agen ini diindikasikan untuk pasien CKD dengan
hiperfosfatemia progresif atau persisten.34Bagi banyak pasien, beban pil dengan agen
pengikat fosfat berkontribusi pada ketidakpatuhan dan upaya harus dilakukan untuk
menyederhanakan rejimen bila memungkinkan. Biaya pengikat fosfat juga signifikan,
berkontribusi pada lebih dari 1,5 miliar biaya Medicare untuk dialisis AS
pasien dan pasien CKD dengan Medicare Bagian D.92

Farmakologi dan Mekanisme KerjaObat-obatan yang mengikat fosfor makanan di

saluran pencernaan membentuk senyawa fosfat tidak larut yang diekskresikan dalam
tinja, sehingga mengurangi penyerapan fosfor makanan. Pasien harus diinstruksikan
untuk menggunakan agen ini dengan makanan untuk memaksimalkan pengikatan fosfor
dari sumber makanan. Berbagai agen pengikat fosfat dengan berbagai afinitas
pengikatan tersedia, termasuk unsur kalsium, besi, dan senyawa yang mengandung
lantanum, dan agen nonelemen sevelamer (Tabel 61-10). Dosis setara pengikat fosfat
(dibandingkan dengan 1 g kalsium karbonat) untuk formulasi pengikat fosfat yang umum
digunakan telah diperkirakan sebagai berikut: (kalsium asetat 667 mg = 0,67; lantanum
500 mg = 1,0, sevelamer karbonat 800 mg = 0,60, sucroferric oxyhydroxide 500 mg = 1,6,
besi sitrat 210 mg = 0,64, aluminium hidroksida 500 mg = 0,75, dan aluminium karbonat
500 mg =
0,95).92,99

TABEL 61-10 Agen Pengikat Fosfat untuk Pengobatan

Hiperfosfatemia pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis
KemanjuranSenyawa kalsium oral telah ditetapkan sebagai agen lini pertama untuk mengontrol fosfor serum. Kalsium

karbonat dan kalsium asetat adalah preparat utama yang digunakan. Kalsium sitrat juga tersedia tetapi tidak digunakan

sebagai pengikat karena komponen sitrat meningkatkan penyerapan aluminium dan dapat menyebabkan lebih banyak efek

samping GI. Kalsium karbonat dipasarkan dalam berbagai bentuk sediaan dan relatif murah. Sayangnya, banyak produk

kalsium karbonat dianggap suplemen makanan dan dengan demikian tidak memenuhi persyaratan disintegrasi dan disolusi

US Pharmacopeia (USP). Secara umum, merek yang diiklankan secara nasional memenuhi persyaratan ini, tetapi sulit untuk

menentukan apakah label pribadi atau merek rumah memenuhi standar ini. Variabilitas pH lambung juga dapat

mempengaruhi disintegrasi atau disolusi, dan dengan demikian efikasi pengikatan fosfat. Kalsium karbonat lebih larut

dalam media asam dan harus diberikan sebelum makan ketika keasaman lambung tertinggi. Selain itu, agen penekan asam

seperti ranitidin dan penghambat pompa proton dapat mengurangi aktivitas pengikatan fosfat kalsium karbonat dengan

meningkatkan pH lambung. Untuk pasien dengan hipokalsemia, kalsium karbonat atau kalsium asetat juga dapat diberikan

sebagai suplemen kalsium yang diminum di antara waktu makan untuk meningkatkan penyerapan kalsium. Ini adalah

skenario umum untuk pasien setelah paratiroidektomi. Untuk pasien dengan hipokalsemia, kalsium karbonat atau kalsium

asetat juga dapat diberikan sebagai suplemen kalsium yang diminum di antara waktu makan untuk meningkatkan

penyerapan kalsium. Ini adalah skenario umum untuk pasien setelah paratiroidektomi. Untuk pasien dengan hipokalsemia,

kalsium karbonat atau kalsium asetat juga dapat diberikan sebagai suplemen kalsium yang diminum di antara waktu makan

untuk meningkatkan penyerapan kalsium. Ini adalah skenario umum untuk pasien setelah paratiroidektomi.

Sevelamer adalah agen pengikat fosfat hidrogel nonelemen yang tidak dapat diserap
yang disetujui untuk pasien ESRD yang secara efektif menurunkan fosfor dan juga telah
terbukti menurunkan LDL dan meningkatkan kolesterol HDL. Sevelamer hidroklorida
membawa risiko asidosis metabolik, masalah yang telah diatasi dengan pengembangan
formulasi karbonat. Sevelamer carbonate juga hadir dalam formulasi bubuk, yang
merupakan pilihan yang baik untuk banyak pasien yang tidak dapat menelan tablet.

Sebagian besar studi perbandingan hingga saat ini berfokus pada pengikat berbasis
kalsium versus sevelamer, yang merupakan pengikat non-kalsium dan non-aluminium
pertama yang tersedia di Amerika Serikat. Ada bukti bahwa penggunaan kronis pengikat
fosfat yang mengandung kalsium mendorong perkembangan kalsifikasi vaskular; Namun,
tidak semua penelitian mendukung temuan ini dan bukti terbaru menunjukkan bahwa efek ini
dapat terjadi dengan pengikat yang tidak mengandung kalsium sebagai
dengan baik.92Studi yang tersedia secara lebih konsisten menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam
kalsifikasi arteri koroner dengan pengikat yang mengandung kalsium dibandingkan dengan

sevelamer.100Pengaruh pilihan pengikat pada mortalitas, terutama pada mortalitas

kardiovaskular, juga kontroversial karena studi yang mengevaluasi hasil ini terbatas. Hasil
meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa semua penyebab kematian dan
Risiko hiperkalsemia lebih rendah pada pasien dialisis yang menerima sevelamer ketika
dibandingkan dengan pengikat berbasis kalsium.91KDIGO menyarankan untuk membatasi
dosis pengikat berbasis kalsium (rekomendasi grade 2B); Namun, dosis maksimum
tidak didefinisikan dan ini diserahkan kepada penilaian klinis.34
Lantanum karbonat adalah pengikat fosfat yang disetujui untuk pasien dengan ESRD
dan telah menunjukkan kemanjuran dalam mengendalikan fosfor dan mempertahankan PTH dalam
kisaran target dengan risiko hiperkalsemia yang lebih kecil daripada yang mengandung kalsium

pengikat.34Dosis harian awal 1.500 mg (diberikan dalam dosis terbagi dengan makanan)
sering dititrasi ke kisaran 1.500 sampai 3.000 mg untuk mempertahankan fosfor target.
Penyerapan GI yang relatif buruk, yang membatasi efek sistemik, dan kapasitas
pengikatan yang tinggi dengan fosfor menjadikannya agen pengikat fosfat yang menarik,
terutama ketika pengikat yang mengandung kalsium tidak direkomendasikan karena
hiperkalsemia. Lantanum tersedia sebagai tablet kunyah, yang mungkin menarik bagi
beberapa pasien.
Ferric citrate dan sucroferric oxyhydroxide adalah zat pengikat fosfat berbasis besi
terbaru yang disetujui untuk pasien ESRD. Sucroferric oxyhydroxide secara efektif
menurunkan fosfor selama periode jangka panjang (1 tahun)
dan mungkin memiliki beban pil yang lebih rendah dibandingkan dengan agen lain.100Ini juga
tersedia sebagai tablet kunyah. Ferric citrate secara efektif menurunkan fosfor dan juga
menawarkan potensi keuntungan dari peningkatan indeks besi (TSat dan feritin)
sambil menurunkan penggunaan besi IV dan ESA.100

Garam aluminium banyak digunakan pada 1980-an sebagai agen pengikat fosfat
karena daya ikatnya yang tinggi. Karena potensi akumulasi dan toksisitas pada pasien dengan CKD,
mereka tidak boleh lagi digunakan sebagai agen lini pertama. KDIGO merekomendasikan untuk
menghindari penggunaan jangka panjang pengikat yang mengandung aluminium pada semua
pasien dengan CKD stadium 3a-5D (1C
rekomendasi).34
Antasida yang mengandung magnesium juga merupakan pengikat fosfat yang efektif
dan dapat menurunkan jumlah pengikat yang mengandung kalsium yang diperlukan
untuk mengontrol fosfor; namun, penggunaannya dibatasi oleh seringnya terjadinya efek
samping GI (yaitu, diare) dan potensi akumulasi magnesium.

Dampak burukEfek samping dari semua pengikat fosfat yang tersedia umumnya terbatas
pada konstipasi, diare, mual, muntah, dan sakit perut. Risiko hiperkalsemia mungkin
memerlukan pembatasan penggunaan pengikat yang mengandung kalsium dan/atau
pengurangan asupan makanan. Pengikat aluminium telah dikaitkan dengan toksisitas SSP
dan memburuknya anemia, sedangkan penggunaan pengikat magnesium dapat
menyebabkan hipermagnesemia dan hiperkalemia.Bab 68); karena itu,
aluminium dan magnesium tidak dianjurkan untuk penggunaan rutin pada pasien
dengan penyakit ginjal. Potensi kelebihan zat besi juga harus dipertimbangkan dengan
besi sitrat, mengingat efek pada peningkatan indeks besi. Ada beberapa kekhawatiran
bahwa besi sitrat dapat berkontribusi pada peningkatan penyerapan aluminium karena
komponen sitrat. Ada laporan tablet lantanum terakumulasi di saluran pencernaan dan
menyebabkan komplikasi parah pada pasien yang menelan tablet ini utuh; oleh karena
itu, penting untuk menasihati pasien untuk mengunyah ini
tablet.101Poin konseling yang sama berlaku untuk sucroferric oxyhydroxide.

Interaksi Obat-Obat dan Obat-MakananAgen pengikat fosfat yang mengandung

kalsium mengganggu penyerapan beberapa obat oral yang biasanya diresepkan
untuk pasien CKD, termasuk antibiotik besi, seng, dan kuinolon. Pemberian bersama
sevelamer dengan ciprofloxacin dan mycophenolate menghasilkan penurunan
bioavailabilitas agen ini dan mereka harus diminum setidaknya 2 jam sebelum
sevelamer. Pemberian bersama lantanum dengan tetrasiklin, fluorokuinolon,
levotiroksin, atau obat-obatan yang diketahui berikatan dengan antasida kationik
dapat mengakibatkan penurunan bioavailabilitas agen ini. Produk yang mengandung
besi, ferric citrate dan sucroferric oxyhydroxide juga memiliki potensi interaksi obat
karena komponen besi. Secara umum, adalah rasional untuk memisahkan waktu
pemberian obat oral dimana penurunan bioavailabilitas memiliki efek klinis yang
signifikan (misalnya, kuinolon) dari pengikat fosfat setidaknya 1-2 jam sebelum atau 3
jam setelah pemberian pengikat fosfat. Banyak pengikat fosfat dipasarkan sebagai
antasida atau suplemen kalsium, dan seringkali pasien CKD tidak tahu mengapa
mereka diberi resep agen ini. Konseling pasien secara teratur sangat penting untuk
meningkatkan kepatuhan dan meminimalkan potensi interaksi obat.

Dosis dan AdministrasiRegimen dosis awal untuk agen pengikat fosfat dan skema
titrasi dosis yang disarankan ditunjukkan padaTabel 61-10. Dosis harus dititrasi untuk
mencapai konsentrasi fosfor serum yang direkomendasikan dalam hubungannya
dengan intervensi diet dan dialisis (untuk pasien ESRD).

Terapi Vitamin D
Senyawa vitamin D yang tersedia di Amerika Serikat termasuk nutrisi vitamin
D [ergocalciferol (D2) dan kolekalsiferol (D3)], prohormon kalsifediol
[25(OH)D3], vitamin D aktif [kalsitriol (D3)], dan analog vitamin D [paricalcitol dan
doxercalciferol (keduanya D2)] (Tabel 61-11). Nutrisi vitamin D (NVD) berasal dari
tanaman makanan (D2) dan hewan (D3) sumber, atau dari
suplemen. Sementara bab ini berfokus pada peran NVD dan formulasi vitamin D yang
disetujui FDA untuk pengelolaan homeostasis mineral, ada beberapa kegunaan
terapeutik lain untuk vitamin D (misalnya, untuk CV dan efek terkait kekebalan) dan
analog lain yang tersedia di luar Amerika Serikat. Negara-negara yang tidak dibahas
(misalnya, alfacalcidol).

TABEL 61-11 Agen Vitamin D

Farmakologi dan Mekanisme KerjaVitamin D adalah turunan kolesterol dan
diangkut dalam sirkulasi oleh protein pengikat vitamin D. Proses metabolisme
vitamin D ditunjukkan padaGambar 61-5. Keduanya disintesis secara endogen D3
dan senyawa NVD (sebagai D2atau D3) diubah di hati menjadi 25(OH)D, dengan
enzim 25-hidroksilase. Bentuk 25(OH)D selanjutnya diubah menjadi bentuk aktif
biologis 1,25-dihidroksivitamin D (baik D2atau D3bergantung kepada
senyawa induk) oleh enzim 1-α-hidroksilase. Konversi ini terjadi terutama di ginjal,
tetapi enzim ini juga ada di jaringan ekstrarenal. Tidak jelas apakah vitamin D aktif
yang diproduksi di jaringan ekstrarenal memberikan efeknya hanya secara lokal atau
berkontribusi pada fungsi endokrin sistemik. Konsentrasi 25(OH)D inilah yang paling
sering diukur secara klinis untuk mendiagnosis defisiensi vitamin D. Bentuk 25(OH)D
sekarang tersedia sebagai kalsifediol, formulasi prohormon oral pelepasan
diperpanjang, diindikasikan untuk pasien dengan CKD stadium 3 atau 4 dengan kadar
25(OH)D rendah.
Kalsitriol dan analog vitamin D mengikat reseptor vitamin D (VDR), yang
terletak di banyak sistem organ termasuk kelenjar paratiroid, usus, tulang,
ginjal, jantung, saraf, dan sistem kekebalan. Ketika vitamin D berikatan dengan
VDR, terjadi perubahan konformasi pada VDR yang memungkinkan interaksi
reseptor dengan reseptor retinoid X (RXR), suatu transkripsional.
faktor.102Kompleks VDR-RXR mengikat urutan DNA dalam gen target untuk
mempromosikan atau menghambat transkripsi tergantung pada sistem organ.
Vitamin D menghambat atau menekan sintesis PTH dan juga merangsang penyerapan
kalsium serum (dan fosfor) oleh sel-sel usus. Akibatnya, konsentrasi kalsium serum
meningkat, yang menurunkan sekresi PTH oleh kelenjar paratiroid. Titik setel kalsium
(yaitu, konsentrasi kalsium di mana sekresi PTH menurun 50%), yang umumnya
meningkat pada mereka dengan CKD-MBD, diturunkan ketika terapi vitamin D aktif
dimulai. Hal ini menyebabkan konsentrasi kalsium terionisasi yang lebih rendah
menjadi efektif dalam menekan sekresi PTH. Sayangnya, peningkatan penyerapan GI
kalsium dan fosfor yang terkait dengan terapi calcitriol dapat menyebabkan
hiperkalsemia dan
hiperfosfatemia, yang berhubungan dengan kalsifikasi jaringan lunak
dan vaskular.
Interaksi unik vitamin D dengan VDR telah menyebabkan pengembangan analog vitamin
D yang bervariasi dalam afinitasnya terhadap VDR. Paricalcitol dan doxercalciferol
mempertahankan aktivitas dengan reseptor vitamin D pada kelenjar paratiroid untuk secara
efektif menurunkan PTH, tetapi memiliki risiko lebih kecil untuk hiperkalsemia dan
hiperfosfatemia karena aktivitas usus yang lebih rendah. Paricalcitol berbeda
dari kalsitriol dengan tidak adanya karbon eksosiklik 19 dan fakta bahwa itu adalah
vitamin D2turunan (19-nor-1,25-dihidroksivitamin D2). Senyawa ini adalah
aktif seperti yang diberikan. Doxercalciferol, bagaimanapun, adalah prohormon yang
membutuhkan aktivasi oleh CYP27 di hati untuk membentuk D aktif utama.2metabolit 1,25-
dihidroksivitamin D2(melihatGambar 61-5).

FarmakokinetikPenyerapan kalsitriol secara oral terjadi dengan cepat; oleh karena itu,
terapi oral dan IV adalah pilihan yang masuk akal untuk pengobatan CKD-MBD. Itu
waktu paruh kalsitriol aktif berkisar antara 15 hingga 38 jam pada pasien dengan ESRD.103
Waktu paruh paricalcitol dan doxercalciferol adalah sekitar 15 jam dan
32 hingga 37 jam, masing-masing.104,105Agen-agen ini secara ekstensif terikat pada protein plasma
dan tidak dihilangkan dengan dialisis.

KemanjuranCalcitriol, paricalcitol, dan doxercalciferol semuanya efektif dalam menurunkan

PTH pada pasien dengan CKD; namun, trade-off adalah efek yang tidak diinginkan dari
peningkatan konsentrasi kalsium dan fosfor karena peningkatan penyerapan usus. Meskipun
efek ini lebih kecil kemungkinannya dengan paricalcitol dan doxercalciferol, peningkatan
konsentrasi kalsium telah diamati. Semua penyebab dan manfaat kelangsungan hidup CV
juga telah dilaporkan dengan agen ini di keduanya
pasien CKD dan ESRD dalam studi observasional.106Manfaat kelangsungan hidup
ini, bagaimanapun, belum dibuktikan dalam uji klinis acak berdasarkan
meta-analisis dari data yang tersedia.107KDIGO tidak menganjurkan penggunaan rutin
analog kalsitriol dan vitamin D pada populasi CKD nondialisis (rekomendasi 2C) dan
menyarankan bahwa mereka dicadangkan untuk pasien dengan CKD stadium 4-5
(rekomendasi yang tidak dinilai). Agen-agen ini dapat digunakan bersama dengan
kalsimimetik bila diperlukan pada populasi dialisis (2B
rekomendasi).34
Sebuah tinjauan dan meta-analisis pada pasien CKD (termasuk pasien
ESRD) melaporkan bahwa suplementasi NVD dikaitkan dengan
peningkatan kadar 25(OH)D dan penurunan PTH tanpa hiperkalsemia atau
hiperfosfatemia pada pasien CKD nondialisis108; Namun, ini belum menjadi temuan
yang konsisten. Pada pasien ESRD, NVD telah menghasilkan peningkatan kadar
25(OH)D dan penurunan PTH, yang menunjukkan peran potensial jalur ekstrarenal
aktivasi vitamin D; namun, pasien ini biasanya juga memerlukan vitamin D aktif atau
terapi analog. Calcifediol telah terbukti menurunkan PTH dengan efek yang relatif
minimal pada kalsium dan fosfor serum pada CKD stadium 3-4, yang menjadi alasan
mengapa calcifediol disetujui pada pasien CKD nondialisis untuk
mengobati defisiensi 25(OH)D.109Manfaat bertahan hidup dari mengoreksi vitamin D
defisiensi NVD pada populasi CKD tidak diketahui. Rekomendasi oleh KDIGO adalah
bahwa defisiensi 25(OH)D yang dikonfirmasi pada pasien dengan CKD 3a-5D
dikoreksi menggunakan strategi pengobatan pada populasi umum (2C
rekomendasi), yang mencakup terapi NVD.34.110
Dampak burukMeskipun semua agen efektif dalam menekan PTH, mereka dapat
menyebabkan hiperkalsemia dan hiperfosfatemia, efek yang paling mungkin terjadi dengan
kalsitriol. Penekanan PTH yang berlebihan dan induksi penyakit tulang adinamik juga
merupakan kemungkinan yang berbeda.

Interaksi Obat-Obat dan Obat-MakananCholestyramine dapat mengurangi penyerapan

calcitriol dan doxercalciferol yang diberikan secara oral. Data in vitro menunjukkan bahwa
paricalcitol dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4 dan dengan demikian memiliki potensi
untuk berinteraksi dengan agen lain yang dimetabolisme oleh enzim ini. Perhatian juga
disarankan ketika inhibitor CYP3A4 diberikan kepada mereka yang menerima
doxercalciferol karena hidroksilasi agen prekursor ini dapat dihambat.

Dosis dan AdministrasiMeskipun bukti terbatas, pedoman KDIGO mendukung

pemberian NVD pada pasien dengan CKD 3a-5 dan ESRD dengan vitamin
D defisiensi atau insufisiensi (rekomendasi grade 2C).34Kalsitriol,
dokserkalsiferol, atau paricalcitol harus diberikan bila PTH tetap meningkat
meskipun mencapai kadar 25(OH)D yang memadai. Pasien ESRD biasanya
membutuhkan calcitriol, doxercalciferol, atau paricalcitol.
Kalsitriol baik melalui oral atau rute IV dapat diberikan setiap hari (biasanya 0,25-1
mcg/hari) atau menggunakan pendekatan dosis nadi (0,5-2 mcg dua hingga tiga kali per
minggu). Dosis yang direkomendasikan dari NVD dan analog yang tersedia dan skema
titrasi dosis yang disarankan ditunjukkan pada:Tabel 61-11. Sebelum memulai terapi,
kalsium dan fosfor serum harus dalam kisaran normal. Ini tidak berarti bahwa terapi
vitamin D harus dihentikan atau dihentikan pada semua pasien dengan peningkatan nilai
kalsium dan fosfor, melainkan penggunaan agen dengan risiko hiperkalsemia dan
hiperfosfatemia yang lebih rendah dan penggunaan pengikat fosfat yang lebih bijaksana
dan intervensi diet untuk menurunkan kalsium. dan fosfor mungkin diperlukan pada
pasien tersebut. Penyesuaian dosis vitamin D harus dilakukan setiap 2 sampai 4 minggu
berdasarkan konsentrasi PTH dan kecenderungan kalsium dan fosfor.

Kalsimimetik
Cinacalcet hidroklorida (Sensipar) dan etelcalcetide (Parsabiv) adalah
agen kalsimimetik disetujui untuk pengobatan hiperparatiroidisme sekunder pada
pasien CKD dialisis. Cinacalcet tersedia sebagai agen oral, sedangkan etelcalcetide
adalah formulasi IV. Kedua agen disetujui untuk digunakan hanya pada pasien dialisis.

Farmakologi dan Mekanisme KerjaCinacalcet dan etelcalcetide bekerja melalui

interaksinya pada reseptor penginderaan kalsium (CSR) yang terletak di permukaan
sel kepala kelenjar paratiroid. Cinacalcet bekerja sebagai modulator alosterik CSR
melalui pengikatan ke domain transmembran reseptor sementara etelcalcetide
mengikat langsung ke domain ekstraseluler yang mengakibatkan peningkatan
sensitivitas reseptor terhadap kalsium ekstraseluler (yaitu, menurunkan ambang
aktivasi reseptor oleh kalsium) dan selanjutnya
mengurangi sekresi PTH.111

FarmakokinetikKonsentrasi puncak Cinacalcet diamati 2 sampai 6 jam setelah

pemberian oral. Waktu paruh eliminasinya adalah sekitar 30 sampai 40 jam dan
konsentrasi plasma keadaan tunak dicapai dalam waktu sekitar 7 hari. Ini memiliki
volume distribusi yang besar (sekitar 1.000 L) dan 93% hingga 97% terikat pada
protein plasma; dengan demikian, pembuangan dengan dialisis dapat diabaikan.
Cinacalcet dimetabolisme oleh hati, khususnya oleh sitokrom P450
isoenzim CYP3A4, CYP2D6, dan CYP1A2.112Etelcalcetide memiliki waktu paruh
3 sampai 4 hari dan kadar plasma mencapai keadaan stabil dalam beberapa minggu.111Agen ini
tidak dimetabolisme oleh isoenzim CYP, tetapi dibersihkan oleh ekskresi ginjal. Tidak seperti
cinacalcet, agen ini rajin dibersihkan dengan hemodialisis.

KemanjuranDalam uji klinis yang dilakukan terutama pada pasien dialisis, cinacalcet secara
signifikan menurunkan PTH, kalsium, dan fosfor, terlepas dari tingkat keparahan
hiperparatiroidisme sekunder. Pada pasien CKD nondialisis, obat ini mengurangi PTH, tetapi
dikaitkan dengan tingginya insiden hipokalsemia; dengan demikian,
agen ini tidak disetujui untuk digunakan pada pasien CKD nondialisis.113Cinacalcet dapat
digunakan sebagai agen tunggal untuk mengontrol hiperparatiroidisme pada pasien ESRD;
namun, terapi kombinasi dengan vitamin D seringkali diperlukan untuk mencapai target nilai
PTH, kalsium, dan fosfor. Dalam percobaan ADVANCE cinacalcet ditambah vitamin D aktif
dosis rendah meningkatkan skor kalsifikasi arteri koroner tetapi untuk
derajat yang lebih rendah daripada kalsitriol pembandingnya saja.114Penurunan semua penyebab
dan mortalitas CV juga disarankan oleh hasil studi observasional pada pasien HD yang diberi
acincalcet selain vitamin D dibandingkan dengan mereka yang menjalani pengobatan.
vitamin D saja.115Sementara temuan ini menjanjikan, mereka tidak didukung oleh
percobaan EVOLVE (Evaluasi Terapi Cinacalcet untuk Menurunkan
CV Events), sebuah studi prospektif yang mengungkapkan bahwa cinacalcet tidak secara signifikan
mengurangi risiko semua penyebab kematian atau kejadian CV utama pada pasien
dengan CKD 5HD.116Ada banyak perdebatan berkaitan dengan desain
dan analisis uji coba EVOLVE dan interpretasi temuan seperti itu:
banyak yang percaya bahwa percobaan ini tidak meyakinkan.113

Etelcalcetide efektif dalam menurunkan PTH pada pasien hemodialisis.117Seperti

cinacalcet, agen ini menurunkan kalsium dan fosfor dan juga telah terbukti
menurunkan FGF23.118Jika dibandingkan dengan cinacalcet, etelcalcetide lebih rendah dalam hal
penurunan kadar PTH. Selain itu, secara signifikan lebih banyak pasien yang dicapai
target penurunan PTH dan FGF23 minimal 30%.119Ada penurunan kalsium dan
fosfor serum yang lebih besar dengan etelcalcetide dibandingkan dengan
cinacalcet. Belum ada studi klinis untuk mengevaluasi efek etelcalcetide pada
kematian atau kejadian kardiovaskular.

Dampak burukEfek samping yang paling sering terkait dengan cinacalcet adalah mual
dan muntah, yang dapat menyebabkan ketidakpatuhan. Mual dan muntah dilaporkan
dengan etelcalcetide baik dalam uji coba terkontrol plasebo dan dalam uji coba
perbandingan dengan cinacalcet pada tingkat yang tidak signifikan.
berbeda dibandingkan dengan cinacalcet.117.119Karena agen ini menurunkan kalsium
serum, obat ini tidak boleh dimulai jika kalsium serum yang dikoreksi kurang dari
batas bawah normal, sekitar 8,4 mg/dL (2,10 mmol/L). Kalsium serum harus diukur
dalam waktu 1 minggu setelah inisiasi atau setelah penyesuaian dosis. Setelah dosis
pemeliharaan ditetapkan, kalsium serum harus diukur setiap bulan. Manifestasi
potensial hipokalsemia termasuk parestesia, mialgia, kram, tetani, dan kejang.
Hipokalsemia juga dapat menyebabkan pemanjangan interval QT dan aritmia
ventrikel, yang selanjutnya menekankan pentingnya pemantauan kalsium secara
teratur.

Interaksi Obat-Obat dan Obat-MakananKarena cinacalcet sebagian dimetabolisme

oleh CYP3A4, ada potensi interaksi obat dengan agen yang menghambat jalur ini.
Pemberian bersama cinacalcet dan ketoconazole, penghambat kuat CYP3A4,
menghasilkan peningkatan dua kali lipat pada area di bawah kurva dan konsentrasi
maksimum. Cinacalcet juga merupakan penghambat kuat CYP2D6. Akibatnya,
penyesuaian dosis obat bersamaan yang sebagian besar dimetabolisme oleh enzim ini
dan memiliki indeks terapeutik yang sempit, seperti flecainide, thioridazine,
vinblastine, dan sebagian besar antidepresan trisiklik (misalnya,
amitriptyline), mungkin diperlukan.112Pemberian cinacalcet secara bersamaan dengan
amitriptyline meningkatkan paparan amitriptyline dan nortriptyline (metabolit aktif)
sekitar 20% pada metabolisme ekstensif CYP2D6. Makanan memiliki
telah terbukti meningkatkan penyerapan cinacalcet hingga 82% dibandingkan dengan
puasa; Oleh karena itu, obat ini harus diminum dengan makanan untuk mencapai efek
maksimal.
Tidak ada interaksi obat yang dilaporkan dengan etelcalcetide. Sebagai catatan, zat ini
bukanlah substrat atau penghambat isoenzim CYP atau protein pengangkut (misalnya,
Pglikoprotein, pengangkut anionik/kationik organik).

Dosis dan AdministrasiDosis awal cinacalcet yang direkomendasikan adalah 30 mg per

oral sekali sehari. Kalsium dan fosfor harus diukur pada 1 minggu dan PTH harus diukur
dalam 1 sampai 4 minggu setelah memulai cinacalcet atau menyesuaikan dosis. Dosis
harus dititrasi setiap 2 sampai 4 minggu sampai dosis maksimum 180 mg sekali sehari
sampai nilai PTH yang diinginkan tercapai dan untuk mempertahankan konsentrasi
kalsium serum tujuan. Pasien dengan penyakit hati mungkin memerlukan dosis yang lebih
rendah, karena waktu paruh cinacalcet kira-kira dua kali lipat
mereka dengan penyakit hati yang parah.112Cinacalcet tersedia sebagai tablet salut selaput yang
mengandung 30, 60, atau 90 mg.
Etelcalcetide harus dimulai dengan dosis 5 mg yang diberikan secara intravena tiga kali seminggu pada akhir pengobatan

hemodialisis (selama atau setelah bilas kembali). Kalsium dan fosfor harus diukur 1 minggu setelah inisiasi dan kemudian setiap 4

minggu untuk terapi pemeliharaan. Tingkat PTH harus diukur 4 minggu setelah inisiasi dan kemudian per protokol berdasarkan

praktik pusat dialisis. Jika kadar PTH berada di atas kisaran target yang direkomendasikan dan kalsium serum yang dikoreksi dalam

kisaran normal, dosis etelcalcetide harus ditingkatkan dengan peningkatan 2,5 atau 5 mg hingga dosis maksimum 15 mg. Dosis

harus diturunkan atau dihentikan sementara pada pasien dengan kadar PTH di bawah kisaran target. Pada pasien dengan kalsium

terkoreksi pada atau di atas 7,5 mg/dL (1. 9 mmol/L) tanpa gejala hipokalsemia, penurunan dosis atau penghentian sementara juga

dapat dipertimbangkan. Intervensi lain untuk meningkatkan kalsium dapat dimulai dalam situasi ini jika perlu (misalnya, mengubah

terapi vitamin D, suplementasi kalsium, dll.). Etelcalcetide dapat dilanjutkan setelah PTH berada dalam kisaran target dan

hipokalsemia telah teratasi, tetapi dengan dosis yang lebih rendah. Jika kalsium yang dikoreksi di bawah 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L),

maka obat ini harus dihentikan dan dimulai kembali dengan dosis 5 mg lebih rendah dari dosis yang terakhir diberikan setelah

hipokalsemia teratasi. Pasien yang menerima Etelcalcetide dapat dilanjutkan setelah PTH berada dalam kisaran target dan

hipokalsemia telah teratasi, tetapi dengan dosis yang lebih rendah. Jika kalsium yang dikoreksi di bawah 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L),

maka obat ini harus dihentikan dan dimulai kembali dengan dosis 5 mg lebih rendah dari dosis yang terakhir diberikan setelah

hipokalsemia teratasi. Pasien yang menerima Etelcalcetide dapat dilanjutkan setelah PTH berada dalam kisaran target dan

hipokalsemia telah teratasi, tetapi dengan dosis yang lebih rendah. Jika kalsium yang dikoreksi di bawah 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L),

maka obat ini harus dihentikan dan dimulai kembali dengan dosis 5 mg lebih rendah dari dosis yang terakhir diberikan setelah

hipokalsemia teratasi. Pasien yang menerima

2,5 atau 5 mg harus memulai kembali terapi dengan dosis 2,5 mg.120
Sejak etelcalcetide dihilangkan dengan hemodialisis, itu harus diberikan pada:
akhir pengobatan hemodialisis dan disuntikkan ke jalur vena dari sirkuit dialisis selama atau
setelah bilas kembali. Jika dosis terlewatkan (misalnya, karena perawatan hemodialisis yang
terlewat), maka dosis yang terlewat tersebut tidak boleh diberikan, tetapi
pasien harus melanjutkan jadwal pengobatan reguler pada sesi hemodialisis
berikutnya. Jika dosis terlewatkan selama lebih dari 2 minggu, maka
etelcalcetide harus dimulai kembali dengan dosis 5 mg.120Jika mengalihkan pasien dari
cinacalcet ke etelcalcetide, maka cinacalcet harus dihentikan setidaknya selama 7 hari
sebelum memulai etelcalcetide. Saat ini tidak ada rekomendasi untuk mengalihkan pasien
dari etelcalcetide ke cinacalcet. Fakta bahwa etelcalcetide memiliki waktu paruh yang lebih
lama harus dipertimbangkan jika melakukan transisi ke cinacalcet.

Pertimbangan Farmakoekonomi untuk Anemia dan

Penyakit Ginjal Kronis-Terkait Gangguan Mineral dan
Tulang
Biaya obat untuk mengobati anemia dan CKD-MBD cukup besar.7.121Di Amerika Serikat,
persyaratan asuransi untuk cakupan agen termasuk ESA, zat besi IV, dan analog vitamin D
dapat menjadi batasan utama untuk pengobatan pasien CKD dengan anemia atau MBD.
Tingginya biaya ESA adalah alasan bahwa undang-undang menyebabkan adibundelsistem
pembayaran pasien cuci darah yang dikenal dengan Sistem Pembayaran Calon. Undang-
Undang Modernisasi Medicare mulai berlaku pada tahun 2006 dan menyediakan obat-obatan
yang dapat ditagih secara terpisah seperti ESA, zat besi IV, vitamin D IV untuk diganti
berdasarkan harga jual rata-rata. Hasil CHOIR dan penggunaan ESA yang berlebihan kemudian
mendorong Kongres untuk mengevaluasi kembali sistem penggantian, dan pada tahun 2009
sistem penggantian biaya yang dibundel untuk dialisis didirikan (diimplementasikan pada
tahun 2011), yang mencakup tarif gabungan untuk layanan dan obat suntik dan setara oral.
Tujuan utama dari sistem pembayaran yang dibundel adalah untuk mengurangi insentif untuk
penggunaan berlebihan obat-obatan yang sebelumnya dapat diganti secara terpisah,
terutama ESA karena obat tersebut paling mahal dan karena masalah keamanan dengan agen
ini.
Penyedia layanan kesehatan harus mempertimbangkan struktur penggantian sehubungan
dengan penggunaan ESA dan mempertimbangkan risiko dan manfaat pengobatan besi ESA
dan IV pada pasien individu ketika membuat keputusan tentang manajemen anemia. Sejak
pengenalan eritropoietin pada akhir 1980-an, rata-rata Hb meningkat dari rata-rata 9,7 g/dL
(97 g/dL, 6,02 mmol/L) pada tahun 1991 menjadi maksimum 12 g/dL (120 g/L, 7,45 mmol/L)
pada tahun 2005 karena dosis ESA mingguan meningkat dari rata-rata
dari sekitar 7.300 unit menjadi lebih dari 19.000 unit/minggu.7Sementara dosis telah
menurun sejak saat itu (menjadi sekitar 9.600 unit/minggu pada tahun 2016) karena
masalah keamanan, lebih dari 80% pasien dialisis AS masih menerima ESA.122Jelas
sekarang, bagaimanapun, bahwa menargetkan kadar Hb di atas 11 g/dL (110 g/L; 6.83).
mmol/L) dengan terapi ESA meningkatkan risiko kematian dan kejadian CV. Pasien dapat
memutuskan bahwa risiko terapi ESA lebih besar daripada manfaatnya dan merupakan salah satu
alasan perlunya diskusi dengan pasien. Dengan tersedianya biosimilar, biaya terapi diharapkan
dapat menurun, meskipun hal ini akan tergantung pada bagaimana hal tersebut
agen diterima dan diadopsi dalam praktek klinis.123
Sistem pembayaran AS memang mempengaruhi pendekatan pengobatan untuk CKD-
MBD. Obat ESRD oral yang tidak memiliki setara IV, seperti pengikat fosfat (dan
sebelumnya cinacalcet), berada di luar bundel dan dapat diganti melalui Medicare bagian
D, Medicaid, atau rencana obat resep komersial. Agen-agen ini akan dimasukkan dalam
bundel pada tahun 2014, tetapi penyertaan mereka telah ditunda hingga 2024. Karena
rencana Medicare bagian D dikelola melalui berbagai kontraktor asuransi dengan
berbagai formularium dan tingkat harga obat, pengikat fosfat yang tercakup mungkin
berbeda tergantung pada rencana. Dengan penambahan etelcalcetide kalsimimetik
intravena baru-baru ini, kalsimimetik akan bertransisi ke dalam bundel dialisis selama
periode 2 tahun. Ada kemungkinan bahwa penyedia mungkin ingin mengurangi
penggunaan kalsimimetik ketika masa transisi ini telah berakhir.

Komplikasi Kardiovaskular Penyakit Ginjal

Kronis
Penyakit kardiovaskular
Pasien dengan CKD berada pada peningkatan risiko CVD, terlepas dari etiologi penyakit ginjal
mereka. Beban CVD yang lebih besar pada pasien dengan CKD diilustrasikan padaGambar
61-8. Prevalensi segala bentuk CVD adalah dua kali lipat pada orang tua
pasien CKD dibandingkan dengan pasien tanpa CKD (65% vs 33%).7Dua puluh enam persen
pasien CKD lanjut usia mengalami gagal jantung dan 25% memiliki riwayat fibrilasi atrium.
Sebaliknya, tingkat pada pasien non-CKD adalah 6% dan 10%, masing-masing. Beban CVD ini
dikaitkan dengan tingkat kematian yang jauh lebih tinggi. Secara umum, pasien CKD memiliki
kemungkinan bertahan hidup yang lebih rendah untuk semua kondisi CVD yang dilaporkan,
dengan tahap akhir CKD dikaitkan dengan hasil terburuk. Misalnya, kelangsungan hidup dua
tahun yang disesuaikan dari pasien infark miokard tanpa diagnosis CKD adalah 81,7%
berbanding 74,5% untuk pasien CKD stadium 1-2 dan 58,6% untuk pasien CKD stadium 4-5.
Kelangsungan hidup dua tahun yang disesuaikan dari pasien yang menjalani intervensi
koroner perkutan tanpa diagnosis CKD adalah 83,2% berbanding 76,3% untuk pasien CKD
stadium 1-2 dan 64,3% untuk CKD.
stadium 4-5 pasien.7
GAMBAR 61-8Penyakit kardiovaskular pada pasien usia lanjut dengan atau tanpa CKD
pada tahun 2016.7(AF, fibrilasi atrium; AMI, infark miokard akut; CAD, penyakit arteri
koroner; CKD, penyakit ginjal kronis; CVA/TIA, kecelakaan serebrovaskular/serangan
iskemik transien; CVD, penyakit kardiovaskular; HF, gagal jantung; PAD, penyakit arteri
perifer ; SCA/VA, henti jantung mendadak dan aritmia ventrikel; VHD, penyakit katup
jantung; VTE/PE, tromboemboli vena dan emboli paru.) (Sampel Medicare 5% pasien
berusia 66 dan lebih tua, hidup, tanpa penyakit ginjal stadium akhir, dan bertempat
tinggal di Amerika Serikat pada 31/12/2016, dengan cakupan fee-for-service untuk
seluruh tahun kalender Catatan: Data yang dilaporkan di sini telah disediakan oleh
Sistem Data Ginjal Amerika Serikat (USRDS). Interpretasi dan pelaporan data ini adalah
tanggung jawab penulis dan sama sekali tidak boleh dianggap sebagai

kebijakan resmi atau interpretasi pemerintah AS.7)

Faktor risiko CVD tradisional hadir pada pasien dengan CKD termasuk diabetes
mellitus, dislipidemia, hipertensi, LVH, merokok, dan obesitas. Faktor risiko nontradisional
termasuk proteinuria, hiperhomosisteinemia, anemia, peradangan, dan metabolisme
kalsium dan fosfat abnormal yang mengakibatkan vaskularisasi.
stres oksidatif kalsifikasi.124Sayangnya, kurangnya uji coba acak yang mengobati CVD
pada pasien dengan CKD sering menyebabkan keputusan pengobatan yang
berdasarkan ekstrapolasi dari percobaan pada populasi non-CKD dan dari
data observasi pada CKD.125Namun, tingkat perawatan untuk penyakit jantung iskemik yang
ditawarkan kepada orang dengan CKD tidak boleh berbeda dari orang tanpa CKD
(rekomendasi grade 1A) karena ada bukti yang menunjukkan bahwa pengobatan
faktor risiko tradisional pada pasien CKD bermanfaat.1Pasien-pasien ini juga harus
menerima penilaian dan perawatan standar seperti statin untuk CKD 1-5
(nondialisis), beta-blocker, ACEI/ARB, dan agen antiplatelet (lihatBab 14). Dokter
harus mencatat bahwa dalam diagnosis sindrom koroner akut, peningkatan
troponin serum harus ditafsirkan dengan hati-hati pada individu dengan
GFR kurang dari 60 mL/menit/1,73 m2(0,58 mL/dtk/m2) karena penanda ini sering
meningkat sebagai akibat dari penurunan ekskresi ginjal (tingkat 1B
rekomendasi).1
Pasien dengan CKD harus menerima terapi gagal jantung standar (Bab 17); namun,
dokter harus menyadari bahwa blokade RAAS (misalnya, ACEI, ARB, spironolactone,
eplerenone) dan terapi diuretik (misalnya, furosemide, metolazone) dapat menyebabkan
perubahan signifikan pada GFR dan konsentrasi kalium serum. Terapi semacam itu tidak
boleh dihindari, tetapi dipantau secara ketat dan dimasukkan ke dalam konteks risiko dan
manfaat individu. Berkenaan dengan biomarker jantung B-type natriuretic peptide (BNP)
dan N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) di
individu dengan GFR kurang dari 60 mL/menit/1,73 m2(0,58 mL/dtk/m2) (CKD 3a-5),
direkomendasikan bahwa konsentrasi serum diinterpretasikan dengan hati-hati
sehubungan dengan diagnosis gagal jantung dan penilaian status volume (kelas 1B
rekomendasi).1
Aspirin (ASA) direkomendasikan untuk pencegahan sekunder pada semua pasien dengan
CKD berdasarkan penurunan mortalitas dalam studi observasional.126.127ASA umumnya tidak
direkomendasikan untuk pencegahan primer dibandingkan dengan plasebo atau tanpa
pengobatan karena mengurangi risiko infark miokard tetapi tidak semua penyebab kematian,
kematian kardiovaskular, atau stroke dan meningkatkan risiko mayor dan
pendarahan kecil.128

Hiperlipidemia
CKD dengan atau tanpa sindrom nefrotik sering disertai dengan kelainan
metabolisme lipoprotein. Meskipun konsentrasi LDL tidak meningkat secara
seragam pada pasien dengan penyakit ginjal, pasien ini tampaknya menghasilkan
partikel LDL padat kecil yang lebih rentan terhadap oksidasi dan lebih aterogenik
daripada subfraksi LDL yang lebih besar. Kelainan lipid lainnya
termasuk HDL rendah dan trigliserida meningkat.129Pada pasien dengan nefrotik
sindrom, kelainan lipid utama adalah peningkatan total plasma dan kolesterol LDL,
dengan atau tanpa kolesterol HDL rendah, dan trigliserida tinggi. Melihat Bab 64
untuk diskusi rinci tentang pengelolaan proteinuria pada pasien dengan penyakit
glomerulus.
Pedoman lipid KDIGO merekomendasikan bahwa profil lipid puasa lengkap dilakukan
pada semua orang dewasa dengan CKD yang baru diidentifikasi (kelas 1C
rekomendasi).130Tingkat lipid tindak lanjut tidak dianjurkan kecuali informasi tersebut
dapat mengubah manajemen (misalnya, menilai kepatuhan terhadap terapi atau menilai
risiko CV pada pasien <50 tahun dan saat ini tidak menggunakan statin). Pengurangan
risiko kejadian CV pada pasien dengan CKD hanya ditunjukkan dengan
statin atau kombinasi statin plus ezetimibe.130

Statin pada Penyakit Ginjal Kronis

Statin telah terbukti menurunkan mortalitas dan kejadian CV pada pasien CKD 1-5;
namun, datanya tidak begitu menarik dalam populasi ESRD. Percobaan Study of Heart and
Renal Protection (SHARP) adalah percobaan pencegahan primer yang mengevaluasi efek
kombinasi simvastatin (20 mg) dan ezetimibe (10 mg) dibandingkan dengan plasebo tepat
waktu untuk kejadian vaskular besar pertama (MI nonfatal atau kematian jantung, stroke,
atau revaskularisasi) pada pasien tanpa riwayat MI atau revaskularisasi koroner dan
termasuk pasien dengan CKD (6.247) dan
ESRD (3.023).131Pada semua pasien yang menerima terapi kombinasi selama masa tindak
lanjut 4,9 tahun, ada penurunan signifikan 17% dalam risiko relatif (RR) kejadian vaskular
utama dan penurunan 32% pada LDL pada pasien yang dinilai sesuai dengan terapi (dua
pertiga sesuai). Sementara secara keseluruhan hasil ini positif, penelitian ini tidak
didukung untuk mengevaluasi apakah efek yang diamati signifikan pada pasien ESRD
sebagai kelompok terpisah. Analisis subkelompok yang membandingkan dialisis versus
nondialisis dan pasien diabetes versus nondiabetes menunjukkan tidak ada perbedaan
dalam RR kejadian CV bahkan setelah penyesuaian untuk penurunan LDL.

Analisis ameta statin pada pasien dialisis menunjukkan bahwa mereka tidak memiliki efek
menguntungkan yang signifikan pada kejadian CV utama, semua penyebab kematian, kematian
CV, atau infark miokard, dan kecenderungan peningkatan stroke meskipun ada penurunan
kolesterol LDL yang relevan secara klinis.132Sebaliknya, meta-analisis statin pada CKD nondialisis
menunjukkan penurunan signifikan pada kejadian KV mayor, kematian KV, semua penyebab
kematian; infark miokard tetapi efeknya tidak pasti pada stroke.133

Pedoman lipid KDIGO130membuat rekomendasi berikut:

 1. Pada orang dewasa berusia 18 hingga 49 tahun dengan CKD tetapi tidak diobati dengan
dialisis kronis atau transplantasi ginjal, kami menyarankan pengobatan statin pada
orang dengan satu atau lebih dari [Tingkat 2A] berikut: penyakit koroner yang diketahui
(infark miokard atau revaskularisasi koroner); diabetes mellitus; stroke iskemik
sebelumnya; diperkirakan kejadian 10 tahun kematian koroner atau infark miokard
nonfatal lebih besar dari 10%.
2. Pada orang dewasa usia lebih dari 50 tahun dengan eGFR kurang dari 60 mL/min/1.73
m2tetapi tidak diobati dengan dialisis kronis atau transplantasi ginjal, kami
merekomendasikan pengobatan dengan kombinasi statin atau statin/ezetimibe. [Tingkat
1A]
3. Pada orang dewasa dengan CKD yang bergantung pada dialisis, kami menyarankan
agar statin atau kombinasi statin/ezetimibe tidak dimulai. [Level 2A] Namun, pada
pasien yang sudah menerima statin atau kombinasi statin/ezetimibe pada saat
inisiasi dialisis, kami menyarankan agar agen ini dilanjutkan. [Tingkat 2C]

KESIMPULAN
Insiden CKD baru-baru ini menurun tetapi prevalensinya terus meningkat terutama
pada populasi berisiko tinggi. Meskipun upaya untuk menunda perkembangan CKD
termasuk penggunaan ACEI dan ARB dan inhibitor SGLT-2 secara hati-hati pada
pasien diabetes adalah yang terpenting, langkah-langkah untuk mendiagnosis dan
mengelola komplikasi sekunder terkait dan kondisi komorbiditas di awal perjalanan
penyakit juga penting. Komplikasi umum CKD lanjut termasuk anemia dan CKD-MBD.
Komplikasi CV juga lazim pada populasi dengan CKD dan merupakan penyebab
utama kematian pada pasien dengan ESRD.

Struktur tim multidisiplin adalah pendekatan rasional untuk merancang dan

mengimplementasikan rencana perawatan pasien individu secara efektif yang sering
diperlukan pada populasi CKD, mengingat intervensi nonfarmakologis dan farmakologis yang
ekstensif. Dengan demikian, apoteker berada pada posisi yang baik untuk berpartisipasi aktif
dalam penyakit kronis dan manajemen pengobatan pasien CKD rawat jalan dan dialisis serta
mereka yang dirawat di rumah sakit.

Aktivitas Pembelajaran Terlibat Pasca Kelas

Melakukan pencarian literatur dan mengidentifikasi manuskrip penelitian utama yang