Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
virus
Tinjauan
Implikasi Terapi Keanekaragaman Genetik Virus Hepatitis C
Miguel Angel Martinez * dan Sandra Franco
----
---
Kutipan:Martinez, MA; Franco, S.
Implikasi Terapi Keanekaragaman
Genetik Virus Hepatitis C.Virus2021,
13, 41. https://doi.org/10.3390/
v13010041
Editor Akademik: Brett Lindenbach
Diterima: 26 November 2020 Diterima:
22 Desember 2020 Diterbitkan: 29
Desember 2020
Catatan Penerbit:MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
institusional.
Hak cipta:© 2020 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di
bawah syarat dan ketentuan lisensi
Creative Commons Attribution (CC
BY) (https:// creativecommons.org/
licenses/by/ 4.0/).
Virus es2021,13, 41. https://doi.org/10.3390/v13010041
Miguel Angel Martsayanez, IrsiCaixa, Rumah Sakit Universitari Jerman Trias i Pujol, 08916 Badalona, Spanyol;
sfranco@irsicaixa.es
* Korespondensi: mmartinez@irsicaixa.es ; Telp.: +34-934656374; Faks: +34-934653968
Abstrak:Virus hepatitis C (HCV) adalah patogen manusia yang penting dengan tingkat kronisitas yang tinggi.
Diperkirakan 71 juta orang di seluruh dunia hidup dengan infeksi hepatitis C kronis (CHC), yang membawa risiko
perkembangan menjadi fibrosis hati, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler (HCC). Mirip dengan virus RNA
lainnya, HCV memiliki tingkat variabilitas genetik yang tinggi yang dihasilkan oleh tingkat mutasi yang tinggi
dan tindakan kekuatan evolusioner dari waktu ke waktu. Ada dua tingkat variabilitas genetik HCV: variabilitas
intra-inang, yang dicirikan oleh distribusi genom mutan HCV yang ada pada individu yang terinfeksi, dan
variabilitas antar-inang, yang diwakili oleh virus yang beredar secara global yang menimbulkan genotipe dan
subtipe HCV yang berbeda. Keragaman genetik HCV memiliki implikasi penting untuk persistensi virus,
patogenesis, respon imun, transmisi, dan pengembangan vaksin dan strategi antivirus yang berhasil. Di sini kita
akan membahas bagaimana heterogenitas genetik HCV berdampak pada penyebaran virus dan pengendalian
terapeutik.
Kata kunci:NKT; keragaman genetik; quasispesies; terapi
1. Perkenalan
Virus hepatitis C (HCV) adalah virus RNA untai tunggal rasa positif yang diselimuti dari keluarga
Flaviviridae[1]. Sampai saat ini, HCV adalah satu-satunya anggota genus yang diketahui virus hepatitis;
namun, lainnyavirus hepatitisGenom RNA baru-baru ini diisolasi dari anjing dan kuda domestik.2,3]. HCV
sebagian besar merupakan virus yang ditularkan melalui darah [4], dengan risiko penularan
heteroseksual atau vertikal yang sangat rendah. Asal usul infeksi HCV pada manusia masih belum jelas,
tetapi mungkin berspekulasi bahwa prekursor HCV yang ditularkan melalui arthropoda dapat ditularkan
ke mamalia kecil pemakan serangga melalui transmisi darah atau konsumsi serangga.
HCV pertama kali diidentifikasi pada tahun 1989, ketika pengembangan reaksi berantai
polimerase (PCR) memungkinkan pembangunan perpustakaan DNA komplementer acak dari
plasma yang mengandung apa yang pada waktu itu disebut agen hepatitis non-A, non-B [5-7].
HCV bersifat hepatotropik, terutama bereplikasi di hepatosit hati. Setelah masa inkubasi 2-12
minggu, infeksi HCV dimulai dengan fase akut yang biasanya tidak terdiagnosis. Infeksi HCV akut
umumnya asimtomatik, meskipun mungkin berhubungan dengan penyakit kuning dan
peningkatan kadar alanine aminotransferase (ALT). Setelah fase akut, infeksi HCV sembuh secara
spontan pada 18-34% individu yang terinfeksi.8].
Ketika infeksi HCV tidak sembuh secara spontan, itu dikenal sebagai hepatitis C kronis (CHC).
CHC umumnya merupakan penyakit progresif lambat, ditandai dengan peradangan hati yang
persisten, dan menyebabkan fibrosis hati dan perkembangan sirosis pada sekitar 10-20% individu
yang terinfeksi selama 20-30 tahun infeksi HCV.9]. Setelah sirosis terbentuk, perkembangan
penyakit tidak dapat diprediksi. Sirosis tetap lamban selama bertahun-tahun pada beberapa
individu, sementara yang lain menunjukkan perkembangan menjadi karsinoma hepatoseluler
(HCC), dekompensasi hati, dan kematian. Menurut Global Hepatitis Report, pada tahun 2015, 71
juta orang terinfeksi HCV secara kronis, dan diperkirakan ada 1,75 juta infeksi baru (kejadian
global: 23,7 per 100.000) [10]. Selain itu, Beban Penyakit Global memperkirakan bahwa 580.000
orang meninggal karena HCV pada tahun 2017 [11].
https://www.mdpi.com/journal/viruses
Virus2021,13, 41 2 dari 17

Partikel NKT memiliki diameter sekitar 68 nm (kisaran: 45-86 nm) [12], dan berisi genom
RNA untai tunggal linear positif yang mengkode 10 protein virus (Gambar1) [13]. Genom RNA
HCV memiliki panjang ~9,6 kb, termasuk satu kerangka baca terbuka dan mengapit 5kandan
3kanuntranslated region (UTRs), dengan struktur spesifik untuk replikasi dan translasi RNA
virus. The 5'-UTR berisi situs entri ribosom internal (IRES), dari mana memulai terjemahan
poliprotein dari ~ 3000 asam amino. Poliprotein ini dipecah oleh protease seluler dan virus.
Protease seluler memecah poliprotein HCV menjadi tiga protein struktural: inti, E1, dan E2 [14
]. Di sisi lain, protease yang dikode virus NS2 dan NS3/4A memecah poliprotein HCV menjadi
tujuh protein nonstruktural (NS): p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, dan NS5B [14]. Protein
NS5B adalah RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), yang mensintesis dan mereplikasi RNA
virus untuk menghasilkan genom virus baru yang dimasukkan ke dalam partikel virus. NKT
NS5B RdRP tidak memiliki aktivitas proofreading, sehingga menghasilkan tingkat kesalahan
yang tinggi selama replikasi NKT, yang mendorong heterogenitas genetik NKT dan
kompleksitas populasi.

Protein struktural Protein non-struktural

IRES

Inti E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B

5' UTR 3' UTR

P7 NS4A

Gambar 1.Struktur genom virus hepatitis C (HCV). Genom RNA HCV mengkodekan protein dengan panjang ~3000 asam amino, yang
dibelah untuk menghasilkan tiga protein struktural (inti, E1, dan E2) dan tujuh protein non-struktural (NS) (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B ,
NS5A, dan NS5B). Pada gambar ini, posisi asam amino dari protein ini dipetakan, dan daerah 5' yang tidak diterjemahkan (5'-UTR) dan 3
kanwilayah yang tidak diterjemahkan (3'-UTR) ditunjukkan. Agen antivirus yang disetujui secara langsung menargetkan NS3/4A, NS5A,

dan NS5B untuk penghambatan replikasi HCV yang efektif.

Kerumitan siklus replikasi HCV di hepatosit merupakan aspek penting dari biologi HCV.
Kompleksitas ini mungkin menjelaskan mengapa serum yang terinfeksi tidak menunjukkan
replikasi virus yang efisien dalam percobaan menggunakan sel hepatoma manusia yang dikultur
dan hepatosit primer atau model hewan, selain simpanse. Sejak diidentifikasi pada tahun 1989,
penyelidikan lebih lanjut terhadap HCV dan pengembangan terapi HCV telah terhambat oleh tidak
adanya sistem replikasi virus. Pada tahun 1999, replika NKT fungsional pertama dihasilkan [15]; itu
adalah replika genotipe 1b, yang tidak memiliki protein struktural virus, termasuk penanda yang
dapat dipilih, dan direplikasi dalam sel hepatoma manusia (Huh7). Pada tahun 2005, partikel virus
menular pertama diperoleh — isolat genotipe 2a (JFH-1) yang dapat tumbuh dalam kultur sel [16]
—akhirnya memungkinkan rekapitulasi seluruh siklus hidup NKT dalam kultur sel. Sejak itu,
sejumlah besar data yang dihasilkan mengenai siklus hidup HCV telah sangat meningkatkan
pengetahuan kita tentang biologi virus secara umum, dan khususnya pemahaman kita tentang
heterogenitas genetik dan kompleksitas HCV.

2. Kuasispesies dan Keanekaragaman NKT

Istilah quasispecies virus mengacu pada struktur populasi yang mencakup sejumlah besar
varian genom, yaitu, spektrum mutan [17,18]. Konsep quasispecies awalnya dikembangkan untuk
menjelaskan pengorganisasian diri dan kemampuan beradaptasi dari replika primitif sebagai
langkah penting dalam asal usul kehidupan.19], dan baru-baru ini diadopsi untuk
menginterpretasikan potensi adaptif virus RNA. Analisis klonal dan sekuensing genom virus telah
menunjukkan bahwa populasi virus RNA terdiri dari segudang genom mutan yang berbeda
(Gambar2). Kompleksitas mutan ini dapat menjelaskan perilaku adaptif mereka, yang berdampak
pada transmisi virus, tropisme, penyebaran, patogenesis, dan kontrol inang.
Virus2021,13, 41 3 dari 17

SEBUAH B C

Distribusi dari
urutan

Rata-rata
urutan

Gambar 2.Representasi skematis dari komposisi genom populasi virus. Genom virus direpresentasikan
sebagai garis horizontal, dan mutasi sebagai simbol dalam garis. (SEBUAH) Sebuah populasi virus
homogen di mana tidak ada mutasi yang dihasilkan, sehingga semua genom dalam populasi ini identik. (
B) Sebuah populasi virus heterogen di mana mutan dihasilkan pada frekuensi tinggi, sehingga sebagian
besar genom secara genetik berbeda. Namun, urutan konsensus rata-rata populasi ini identik dengan
populasi homogen (SEBUAH). (C) Pemilihan genom individu (ditandai dengan warna merah), melalui
penyimpangan acak atau seleksi positif, menghasilkan distribusi varian baru jika sistem replikasi
menghasilkan mutasi baru. Sekarang, urutan genom populasi rata-rata berbeda dari yang ditunjukkan
pada panel (SEBUAH,B).

Tidak seperti DNA polimerase, RdRPs virus RNA tidak memiliki aktivitas proofreading,
menghasilkan perkiraan tingkat kesalahan 10−3ke 10−5mutasi per nukleotida per siklus
replikasi [17,18]. Selama infeksi akut suatu organisme mungkin mengandung 109–1012
partikel virus pada waktu tertentu. Pasien CHC juga menunjukkan viral load serum yang
tinggi 105–107virion/mL. Dengan panjang genom virus RNA sekitar 104nukleotida,
kemungkinan setiap mutan tunggal dan banyak mutan ganda akan terjadi pada saat
populasi mencapai ukuran banyak populasi virus alami (Gambar2). Khususnya, tingkat mutasi
virus RNA terkait erat dengan panjang genom. Misalnya,virus coronakeluarga virus RNA
memiliki genom terbesar (26-32 kb), dan virus ini mengoreksi dan menghapus nukleotida
yang tidak cocok selama replikasi dan transkripsi genom melalui virus mengkodifikasi fungsi
proofreading exonuclease [20]. Hubungan ini menunjukkan bahwa tingkat mutasi virus RNA
adalah sifat adaptif yang mendekati ambang batas yang tak tertandingi.
Seperti pada banyak virus RNA, variabilitas genetik adalah fitur yang menonjol dari HCV.21].
Bukti eksperimental menunjukkan bahwa populasi HCV terdiri dari distribusi genom mutan, yaitu
quasispecies [22-24]. Keragaman genetik HCV yang tinggi ini didukung oleh kinetika replikasi yang
tinggi (1012virion per hari), dan kesetiaan RdRP yang rendah, mirip dengan virus RNA lainnya.
Faktor-faktor ini berkontribusi pada tingkat mutasi virus yang tinggi, dengan 10−4
ke 10−5kesalahan penggabungan per salinan nukleotida dan siklus replikasi, sehingga genom HCV
mengakumulasi sekitar 0,3-1,2 substitusi nukleotida per infeksi sel [25,26]. Tingkat mutasi yang tinggi ini,
bersama dengan kekuatan evolusi yang bekerja dari waktu ke waktu (tekanan selektif, rekombinasi, dan
pergeseran genetik), telah menghasilkan dua tingkat heterogenitas genetik HCV: variabilitas intra-inang,
yaitu, awan varian virus (quasispecies) yang ada pada individu yang terinfeksi. individu; dan variabilitas
antar inang, yaitu virus yang beredar di seluruh dunia yang menimbulkan genotipe dan subtipe virus
yang berbeda.
Afrika Sub-Sahara menunjukkan heterogenitas genetik antar inang yang luas dari HCV,
dengan kuat menunjukkan bahwa virus ini endemik di wilayah geografis ini jauh sebelum
penyebaran globalnya selama 100-200 tahun terakhir. Berdasarkan variasi urutan genom, HCV
telah diklasifikasikan menjadi 8 genotipe dan 105 subtipe.27,28]. Meskipun penyebaran global HCV
kemungkinan mendahului epidemi human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) selama beberapa
dekade, keduanya merupakan peristiwa yang relatif baru. Namun demikian, keragaman global
HCV lebih besar daripada HIV-1. Telah dihipotesiskan bahwa keragaman HCV dipengaruhi oleh
parameter lain dari siklus hidup HCV, seperti sifat sel yang terinfeksi HCV yang berumur panjang
Virus2021,13, 41 4 dari 17

dibandingkan dengan sel yang terinfeksi HIV-1, keberadaan kompleks replikasi ganda dalam
sel yang terinfeksi yang memungkinkan akumulasi keragaman, dan tingkat pergantian
kompleks replikasi dan sel yang terinfeksi.26].
Genotipe HCV yang berbeda, diberi nama dari 1 hingga 8 sesuai urutan penemuannya, berbeda
satu sama lain dalam 30–35% dari urutan nukleotidanya. Genotipe ini dibagi lagi menjadi subtipe,
ditentukan oleh huruf (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, dll.), Yang berbeda satu sama lain dengan 20-25% dari urutan
nukleotida mereka. Isolat dalam subtipe yang sama dapat berbeda sebesar 10%. Meskipun genotipe dan
subtipe yang berbeda memiliki karakteristik biologis dan patogen yang sama, mereka berbeda dalam
epidemiologi dan responsnya terhadap pengobatan (lihat di bawah).
Tingkat prevalensi dan distribusi dari berbagai genotipe dan subtipe bervariasi menurut
wilayah geografis [29]. Genotipe 1 adalah yang paling umum di seluruh dunia, dengan subtipe 1a
menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi di Amerika Serikat dan Kanada, dan subtipe 1b lebih
umum di Eropa. Genotipe 2 dominan di Afrika Barat, sedangkan genotipe 3 endemik di Asia
Tenggara. Genotipe 4 terutama ditemukan di Timur Tengah, Mesir, dan Afrika Tengah. Genotipe 5
terjadi hampir secara eksklusif di Afrika Selatan, sedangkan genotipe 6 sebagian besar tersebar di
seluruh Asia. Genotipe 7 yang baru ditemukan diidentifikasi pada tujuh individu yang terinfeksi di
Republik Demokratik Kongo, dan genotipe 8 ditemukan pada empat individu yang terinfeksi dari
Punjab (India). Di seluruh dunia, genotipe yang paling umum adalah 1 dan 3, masing-masing
terdiri dari 44% dan 25% dari infeksi HCV.
Distribusi genotipe HCV juga bervariasi menurut epidemiologi individu yang terinfeksi, misalnya
pengguna narkoba suntik (IDU), penderita hemofilia, dan laki-laki yang berhubungan seks dengan laki-
laki. Misalnya, genotipe 4 dominan di Timur Tengah, Mesir, dan Afrika Tengah, tetapi sekarang juga
menunjukkan prevalensi yang tinggi di antara penasun di Eropa selatan. Seperti yang akan dibahas nanti
dalam ulasan ini, keragaman genotipe dan subtipe HCV mempengaruhi kemanjuran klinis obat antivirus.
Rekombinan intra atau intergenotipik yang terjadi secara alami jarang terjadi; namun, rekombinan
intergenotipik 1b/2k spesifik telah menyebar cukup luas untuk menjadi penting secara epidemiologis [30
].
Keragaman genetik quasispecies intra-host HCV diperkirakan lebih dari 1-3%, tetapi
tidak terdistribusi secara merata di seluruh genom HCV. Keragaman tertinggi diamati pada
protein struktural, yang paling terpapar pada pengawasan dan tekanan imun, misalnya,
wilayah hipervariabel 1 (HVR1) di N-terminus E2 [31]. Sebaliknya, protein virus NS kurang
heterogen, terutama karena mereka harus mempertahankan aktivitas enzimatiknya.22].
Penerapan sekuensing ultra-dalam ke sistem replika yang dimodifikasi memungkinkan
penilaian >15.000 mutasi spontan, yang mencakup lebih dari 90% genom HCV. Ini
mengungkapkan perbedaan> 1000 kali lipat dalam mutabilitas di seluruh situs genom,
dengan variasi ekstrim bahkan antara nukleotida yang berdekatan [32].
Beberapa pasien yang terinfeksi telah menunjukkan tingkat heterogenitas yang luar biasa dalam
evolusi molekuler HCV dari waktu ke waktu [33]. Heterogenitas kuasispesies ini mencakup fluktuasi yang
signifikan dalam keragaman genetik virus selama infeksi, serta topologi filogenetik yang tidak biasa yang
mengandung beberapa garis keturunan berbeda yang hidup berdampingan untuk jangka waktu yang
lama. Pola keragaman dikaitkan dengan pemeliharaan jangka panjang garis keturunan virus dalam
pasien, yang berfluktuasi dalam hal frekuensi relatif mereka dalam darah perifer. Temuan ini
menunjukkan bahwa perilaku replikasi HCV adalah kompleks, dan kemungkinan melibatkan beberapa
subpopulasi virus dengan dinamika evolusioner yang berbeda, yang mungkin berasal dari fluktuasi cepat
dalam keragaman virus dan kemunculan kembali galur virus bertahun-tahun setelah deteksi awal
mereka [33]. Heterogenitas evolusi HCV dalam inang yang tinggi memiliki implikasi penting untuk
analisis epidemiologi molekuler. Deteksi intermiten dari garis keturunan yang beragam dalam serum
berarti bahwa urutan konsensus HCV yang diperoleh mungkin sangat bergantung pada saat
pengambilan sampel terjadi, dan mungkin tidak mewakili virus yang ditularkan (Gambar2). Ini mungkin
menjelaskan kesulitan yang dihadapi ketika mencoba merekonstruksi sejarah evolusi NKT [33,34].
Virus2021,13, 41 5 dari 17

3. Implikasi Keanekaragaman NKT dalam Patogenesis dan Penularan

Studi dari rangkaian sampel HCV juga menunjukkan hubungan antara evolusi virus dan
perkembangan penyakit. CHC dapat mengikuti perjalanan penyakit yang ringan dan stabil, atau dapat
berkembang dengan cepat menjadi sirosis dan penyakit terkait hati serta kematian. Analisis sampel
serial yang dikumpulkan secara prospektif dari kasus hepatitis C terkait transfusi telah mengungkapkan
bahwa penyakit progresif cepat berkorelasi dengan keragaman dan divergensi kuasispesies virus yang
lebih besar, dan tingkat substitusi sinonim yang lebih tinggi.35]. Selama 7 tahun pertama infeksi, kasus
progresif cepat menunjukkan tingkat substitusi rata-rata yang lebih tinggi di semua wilayah amplop
virus yang dipelajari (E1, HVR1, dan E2) dibandingkan dengan kasus progresif lambat [35]. Kasus
progresif cepat menunjukkan jumlah substitusi rata-rata yang lebih besar per situs, dan efek ini terutama
diucapkan untuk substitusi sinonim. Temuan ini menunjukkan bahwa perkembangan penyakit yang
lebih cepat dikaitkan dengan waktu generasi virus yang lebih pendek, seperti yang juga telah dilaporkan
untuk HIV-1 [36].
Demikian pula, dinamika evolusi kuasispesies HCV selama fase akut hepatitis C dapat
memprediksi apakah infeksi akan sembuh atau menjadi kronis.31]. Dalam analisis urutan gen
amplop HCV E1 dan E2 selama fase akut infeksi HCV pada 12 pasien dengan hasil klinis yang
berbeda, hepatitis yang sembuh secara akut dikaitkan dengan stasis evolusioner relatif dari
populasi kuasispesies virus, sedangkan hepatitis yang berkembang berkorelasi dengan evolusi
genetik HCV [31]. Analisis filogenetik dari semua urutan asam amino HVR1 dari setiap pasien pada
titik waktu yang berbeda mengungkapkan dua pola topologi sesuai dengan hasil penyakit.
Menyelesaikan kasus hepatitis menunjukkan populasi yang umumnya monofiletik, dengan
percampuran urutan yang berasal dari titik waktu yang berbeda. Sebaliknya, kasus hepatitis yang
berkembang menunjukkan kecenderungan pembentukan cluster dari waktu ke waktu, dengan
panjang cabang secara konsisten lebih panjang daripada yang diamati pada hepatitis akut yang
sembuh.31]. Studi tambahan telah menunjukkan bahwa persistensi virus dihasilkan dari
quasispecies virus yang berkembang pesat, respons humoral yang mendorong mutasi virus tetapi
tidak cukup untuk menetralkan galur virus yang bereplikasi, dan respons sel T yang habis dengan
memerangi beban antigenik tinggi yang sepenuhnya tertanam sebelum mobilisasi sel T yang
efektif [37]. Hebatnya, penahanan penetral awal ini meramalkan evolusi klinis yang lambat dari
CHC [35].
Setelah perkembangan sirosis, pasien CHC membawa 1-5% risiko tahunan HCC dan 3-6%
risiko tahunan dekompensasi hati, yang dapat menyebabkan transplantasi hati ortotopik atau
kematian terkait hati. Analisis kuasispesies sampel dari pasien dengan HCC terkait HCV, yang
menjalani transplantasi hati ortotopik atau hepatektomi parsial, mengungkapkan bahwa hati yang
mengandung HCC menyimpan populasi virus yang lebih kompleks dengan keragaman genetik
yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan hati sirosis tanpa HCC [38,39]. Khususnya, keragaman
quasispecies E1, HVR1, dan E2 secara signifikan lebih tinggi pada hati pasien dengan HCC
dibandingkan dengan kontrol dengan sirosis non-HCC. Keragaman genetik, baik di dalam maupun
di luar HVR1, juga lebih tinggi pada serum pasien dengan HCC. Sementara keragaman virus secara
keseluruhan tidak berbeda antara tumor dan jaringan nontumor sekitarnya, karakterisasi varian
virus individu mengungkapkan perubahan dalam populasi virus antara tumor dan daerah non-
tumor, menunjukkan kompartementalisasi HCV dalam tumor.39,40]. Kompartemenalisasi ini tidak
diamati antara area non-tumor dan serum, atau antara area yang berbeda dari hati sirosis atau
antara hati dan serum pada pasien kontrol. Namun, kompartementalisasi virus hati masih agak
kontroversial. Dalam sebuah studi pasien penyakit hati stadium akhir yang menjalani transplantasi
hati, tidak ada kompartementalisasi quasispecies E1/E2 intra-hepatik yang diamati [41].

Mekanisme dimana HCV masuk ke dalam sel adalah kompleks, yang melibatkan berbagai macam
protein inang. Masuk adalah fase kritis dari siklus hidup virus, dan dapat memengaruhi keragaman dan
evolusi virus dari waktu ke waktu. Identifikasi molekuler dari genom HCV yang ditransmisikan / pendiri
yang mengarah pada infeksi klinis produktif sangat penting untuk menjelaskan aspek-aspek kunci dari
transmisi HCV, biologi, patogenesis imun, dan riwayat alami. Selain itu, memahami periode infeksi akut
sangat penting untuk pengembangan vaksin karena vaksin harus menargetkan virus yang ditularkan.
Virus2021,13, 41 6 dari 17

Analisis urutan mendalam dari setengah genom HCV (termasuk gen yang mengkode E1,
E2, P7, NS2, dan NS3), dari sampel RNA-positif HCV awal dari pasien dengan infeksi akut (6-8
minggu), mengungkapkan bahwa jumlah virus yang ditransmisikan menyebabkan infeksi
klinis produktif berkisar antara 1 hingga 37 atau lebih (median 4) [42]. Selama minggu-
minggu pertama setelah transmisi virus, evolusi urutan HCV umumnya sesuai dengan model
sederhana dari evolusi virus acak, dengan urutan yang dicirikan oleh filogeni seperti bintang
dalam garis keturunan dan distribusi mutasi Poisson.42,43]. Setelah transmisi virus awal,
keragaman urutan rata-rata meningkat hampir linier pada titik waktu awal selama fase
pertumbuhan eksponensial titer virus, dan kemudian menjadi jenuh ketika virus mencapai
fase dataran tinggi.26,42]. Setelah pelepasan darurat antibodi penetralisir dan sel T
sitotoksik, viral load menurun dan keragaman virus non-acak menjadi jelas. Studi lain
menganalisis kumpulan data yang lebih besar dari virus berdurasi penuh yang diurutkan
dalam, diperoleh dari subjek dengan infeksi HCV akut, dan mengidentifikasi satu pendiri
yang ditransmisikan dalam 26% sampel [44]. Kehadiran virus pendiri tunggal yang
ditransmisikan tidak terkait dengan inang atau faktor terkait virus, terutama termasuk
genotipe virus dan pembersihan spontan [44,45]. Meskipun tidak dapat dikecualikan bahwa
faktor virus dapat mempengaruhi pembersihan HCV spontan, beberapa faktor pejamu
tampaknya terlibat dalam proses ini. Waktu sejak infeksi, jenis kelamin inang, dan benua asal
tidak dikaitkan dengan heterogenitas genom selama infeksi akut HCV [45].

4. Terapi HCV
Keragaman spesies kuasi menghadirkan tantangan untuk menjadi tuan rumah surveilans
kekebalan (termasuk antibodi penetralisir dan sel T yang diaktifkan), terapi antivirus, dan
pengembangan vaksin yang efektif. Meskipun aktivasi kekebalan, HCV sering dapat menghindari respon
host dan membangun infeksi persisten [46]. Ada konsensus mengenai kekebalan adaptif yang rusak dan
tidak dipertahankan pada pasien yang berkembang menjadi CHC [47]. Tantangan utama untuk
mengembangkan vaksin pencegahan HCV yang efektif adalah bahwa HCV tidak memberikan
perlindungan terhadap infeksi ulang. Studi eksperimental in vivo telah menunjukkan bahwa simpanse
dengan infeksi HCV akut yang telah sembuh dapat mengembangkan hepatitis lagi ketika ditantang
kembali dengan strain homolog [48]. Namun, dalam kebanyakan kasus, hewan yang ditantang ulang
telah menunjukkan perlindungan terhadap pengembangan CHC, menunjukkan beberapa tingkat
kekebalan protektif [49]. Demikian pula, pasien CHC yang menunjukkan resolusi viremia setelah terapi
antivirus tidak memperoleh kekebalan protektif, dan dengan demikian dapat mengalami infeksi ulang [
47]. Infeksi ulang bahkan dapat terjadi dengan subtipe HCV yang sama [50], menunjukkan kesulitan
merancang vaksin HCV profilaksis. Masih belum jelas apakah sifat kuasispesies populasi HCV terkait
dengan kurangnya kekebalan protektif setelah CHC; namun, pengembangan vaksin profilaksis harus
memperhitungkan heterogenitas genetik HCV yang sangat besar.
Tidak adanya data tentang determinan imunologi dari pembersihan virus, persistensi dan
kekebalan protektif merupakan hambatan utama untuk pengembangan vaksin HCV profilaksis [47
]. Karya terbaru menunjukkan bahwa varian HCV yang diisolasi sebelum serokonversi lebih sensitif
terhadap aktivitas antivirus dari respon imun bawaan lini pertama yang diwakili oleh protein
transmembran yang diinduksi interferon daripada varian dari pasien yang diisolasi selama CHC
pasca-serokonversi [51]. Hasil ini menunjukkan bahwa protein transmembran yang diinduksi
interferon adalah pendorong pelepasan kekebalan virus dan netralisasi HCV yang dimediasi
antibodi pada infeksi HCV akut. Demikian pula, setelah infeksi primer, kontrol replikasi HCV yang
tidak lengkap tanpa adanya bantuan sel T CD4+ yang memadai dikaitkan dengan munculnya
mutasi pelepasan virus dalam epitop kelas I kompleks histokompatibilitas utama (MHC) yang
ditargetkan oleh sel T CD8+ spesifik virus.52]. Selain kelelahan sel T CD8+, sel efektor utama pada
infeksi HCV, kegagalan imunitas sel T juga dikaitkan dengan pelepasan HCV. Mutasi pelepasan
virus biasanya terjadi selama 6 bulan pertama infeksi.53] dan mereka dapat mempengaruhi sekitar
setengah dari epitop sel T CD8+ yang ditargetkan [54]. Selain itu, terjadinya mutasi pelepasan virus
selama CHC jarang terjadi dan mungkin mencerminkan tidak adanya tekanan seleksi yang
dimediasi sel T selama periode ini. Aspek penting dari mutasi lolos HCV ke sel T CD8+ spesifik
adalah dampak yang
Virus2021,13, 41 7 dari 17

mereka memiliki kapasitas replikasi virus. Pengurangan kebugaran virus ini mengarah pada
munculnya substitusi kompensasi atau pembalikan cepat mereka ketika tekanan kekebalan
selektif menghilang. Biaya kesesuaian dari mutasi yang lolos ini dapat menjelaskan mengapa
beberapa tipe HLA tertentu (misalnya, B27, A57 atau A3) dikaitkan dengan kemungkinan tinggi
pembersihan HCV setelah infeksi akut [55,56]. Respons sel T CD8+ yang terkait dengan HLA ini
biasanya menargetkan wilayah genom virus yang dilestarikan dan lolos dari mutasi tidak mudah
ditoleransi. Epitop yang dilestarikan ini adalah target yang jelas untuk pengembangan vaksin
berbasis sel T HCV yang efektif [57]. Korelasi kekebalan protektif untuk mengatasi variabilitas
genetik HCV harus dijelaskan untuk merancang vaksin HCV yang efektif.
Berbeda dengan kesulitan dalam menemukan vaksin pencegahan HCV, pengembangan
antivirus HCV telah berhasil. Sejak pengembangan terapi antivirus kerja langsung (DAA) (Tabel1)
untuk CHC pada tahun 2014, angka kesembuhan meningkat menjadi sekitar 95%. Terapi DAA
adalah salah satu contoh terbaik keberhasilan dalam memerangi infeksi virus. DAA telah
mengubah pengelolaan NKT, dan dapat mempercepat pemberantasan NKT secara global.

Tabel 1.Ringkasan antivirus kerja langsung (DAA) HCV yang disetujui.

Target Virus DAA Nama DAA

Penghambat NS3/4A Telaprevirsebuah

Boceprevirsebuah

Semiprevir
Paritaprevir
Grazoprevir
Voxilaprevir
Glecaprevir
penguat NS3/4A Ritonavir
penghambat NS5A Ledivaspir
Ombitasvir
Daclatasvir
Elbasvir
Velpatasvir
Pibrentasvir
penghambat NS5B sofosbuvir
Dasabuvir
sebuahDihentikan.

Seorang pasien CHC dianggap sembuh dari infeksi HCV setelah tanggapan virologi bertahan (sustained
virological response/SVR) tercapai. SVR didefinisikan sebagai RNA HCV yang tidak terdeteksi dalam serum atau
plasma pada 12 atau 24 minggu setelah menyelesaikan pengobatan, berdasarkan uji sensitif dengan batas
deteksi yang lebih rendah.≤15 IU/mL [58]. Pada tahun 1997, interferon alfacon-1 (Infergen®) adalah obat
pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS pertama untuk digunakan melawan infeksi
HCV (Gambar2). Namun, obat ini dihentikan pada tahun 2013 karena efek samping yang parah. Seiring waktu,
senjata untuk memerangi infeksi HCV telah berkembang termasuk ribavirin (Copegus®, Rebetol®, Virazol®)
pada tahun 1998, interferon pegilasi 2b alfa (PegIntron®, Intron®-A) pada tahun 2001, dan interferon pegilasi 2a
alfa (Pegasys®, Roferon®-A) pada tahun 2002 [59].
Penelitian dasar tentang HCV telah menguraikan komponen penting dari siklus hidup virus
yang kompleks, yang telah memberikan kontribusi besar pada pengembangan DAA yang sangat
efektif (Tabel1). DAA menyediakan obat untuk HCV pada kebanyakan individu [60]. Antara Januari
2011 dan November 2016, sepuluh terapi disetujui oleh FDA AS, dan dua lainnya disetujui di Jepang
(asunaprevir plus daclatasvir, dan vaniprevir plus ribavirin plus interferon alfa pegilasi) [59]. Pada
tahun 2011, generasi pertama NS3/4A protease inhibitor telaprevir (TVR) dan
Virus2021,13, 41 8 dari 17

boceprevir (BOC) menjadi DAA pertama yang disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan
interferon pegilasi dan ribavirin, untuk pengobatan HCV genotipe 1. Tingkat SVR pada infeksi
genotipe 1 adalah antara 65-75% [61,62]; namun, baik TVR dan BOC dihentikan karena efek
samping yang parah dan pertimbangan komersial. Pada tahun 2013, NS3/4A protease inhibitor
Simeprevir (SMV) disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan interferon pegilasi dan
ribavirin untuk pengobatan infeksi genotipe 1. Dibandingkan dengan pendahulunya, SMV
mencapai tingkat SVR yang sebanding tetapi dengan tolerabilitas yang lebih baik [63].
Sebuah tengara dalam pengobatan infeksi HCV adalah pengembangan NS5B polimerase inhibitor
sofosbuvir (SOF). SOF adalah analog nukleotida yang menghasilkan penghentian rantai awal setelah
penggabungannya ke dalam RNA virus yang baru disintesis [59]. SOF menargetkan situs aktif NS5B yang
dilestarikan, dan dengan demikian aktif terhadap semua genotipe HCV dan memiliki penghalang
resistensi yang tinggi. Meskipun resistensi SOF dapat diproduksi dalam kultur jaringan, hal ini jarang
diamati secara in vivo. Selain itu, virus yang mengandung mutasi resistensi SOF (NS5B pada posisi S282T)
menunjukkan kapasitas replikasi yang sangat rendah. SOF dikombinasikan dengan interferon 2a alfa
pegilasi dan ribavirin mencapai tingkat SVR 90% setelah 12 minggu terapi pada individu yang terinfeksi
dengan genotipe 1 dan 4 [64]. Demikian pula, rejimen oral SOF plus ribavirin mencapai tingkat SVR 95%
dan 82% setelah 12 minggu terapi pada pasien naif dan pasien yang berpengalaman dengan
pengobatan yang terinfeksi dengan genotipe 2 dan 3, masing-masing [65]. Jadi, pada tahun 2013, FDA
menyetujui SOF untuk digunakan dalam terapi kombinasi dengan interferon 2a alfa pegilasi untuk HCV
genotipe 1 dan 4, dan dengan ribavirin saja untuk genotipe 2 dan 3.
Kombinasi sukses SOF dengan ribavirin mengantarkan era rejimen bebas interferon.
Pada tahun 2014, kombinasi SOF dengan NS5A inhibitor ledipasvir (LDV) disetujui sebagai
koformulasi sekali sehari untuk mengobati HCV genotipe 1. Kombinasi ini bertujuan untuk
menekan replikasi virus secara cepat, dan mencegah pemilihan varian yang resistan.
Kombinasi SOF/LDV dievaluasi dengan dan tanpa ribavirin, mencapai tingkat SVR 94-99%
setelah 12 minggu terapi [66-68]. Pada tahun 2014, kombinasi SOF plus SMV disetujui untuk
pengobatan HCV genotipe 1 [69]. Selain itu, pada akhir tahun 2014, persetujuan diberikan
untuk kombinasi ombitasvir, paritaprevir yang dikuatkan ritonavir, dan dasabuvir ribavirin,
yang mencapai tingkat SVR >90% setelah 12 atau 24 minggu pengobatan pada orang yang
terinfeksi HCV genotipe 1 dengan atau tanpa sirosis [70,71]. Paritaprevir adalah NS3/4A
protease inhibitor, ombitasvir adalah NS5A inhibitor, dasabuvir adalah non-nucleoside NS5B
polymerase inhibitor, dan ritonavir adalah HIV-1 protease inhibitor yang dapat meningkatkan
protease inhibitor lain dari keluarga yang berbeda. Baru-baru ini, persetujuan telah diberikan
untuk berbagai kombinasi DAA yang menunjukkan peningkatan potensi dan kemanjuran
pan-genotip—termasuk SOF plus velpatasvir (VEL; NS5A inhibitor), elbasvir (NS5A inhibitor)
plus grazoprevir (NS3/4A inhibitor), glecaprevir (NS3 /4A inhibitor) plus pibrentasvir (NS5A
inhibitor), dan SOF/VEL plus voxilaprevir (NS3/4A inhibitor).
Pengalaman klinis dunia nyata telah mengkonfirmasi hasil berbagai uji klinis DAA. Penelitian
telah memasukkan pasien yang terinfeksi dengan semua genotipe HCV, dan dengan penyakit hati
lanjut. Yang penting, rejimen termasuk hanya 8 minggu pengobatan telah mencapai tingkat SVR
lebih dari 95% [72,73]. Karena terapi DAA baru dapat mencapai SVR pada >95% subjek terlepas dari
genotipe HCV, pengujian genotipe tidak lagi diperlukan sebelum memulai pengobatan. Ini
mendukung resep DAA yang lebih luas, terutama di lingkungan terbatas sumber daya di mana
pengujian genotipe dapat menjadi tantangan dan mahal biaya. Fitur penting lainnya adalah bahwa
DAA baru sangat efektif di antara populasi khusus, termasuk individu dengan penyakit ginjal
kronis atau hemoglobinopati, individu koinfeksi HIV-1/HCV, penasun, individu yang lebih tua, dan
pasien dengan penyakit hati lanjut. Studi terbaru telah menggambarkan analog nukleotida NS5B
baru, termasuk guanosin.74] dan analog uridin [75], dan inhibitor non-nukleosida [76,77]. Inhibitor
NS5A pan-genotipik baru juga telah dijelaskan [78-80]. Tujuan pengembangan DAA baru adalah
untuk mendapatkan senyawa dengan kapasitas yang lebih luas untuk menghambat genotipe dan
varian HCV yang berbeda, serta memiliki profil metabolisme yang lebih baik.81].
Virus2021,13, 41 9 dari 17

5. Resistensi DAA
Meskipun kombinasi antivirus saat ini dapat menyembuhkan sebagian besar pasien
terinfeksi HCV, kehadiran substitusi terkait resistensi (RAS) dapat mengurangi keberhasilan terapi
antivirus. RAS khususnya menjadi perhatian selama pengobatan ulang pasien yang diobati
dengan DAA. Namun, kompleksitas kuasispesies HCV memungkinkan virus ini dengan cepat
menjelajahi ruang urutan yang tersedia dan, dengan demikian, tidak mengherankan bahwa (RAS)
dapat ada dalam spektrum mutan bahkan pada pasien terinfeksi HCV yang naif DAA [82].
Dampak keragaman HCV pada perkembangan RAS telah ditunjukkan dengan jelas oleh Kelompok Studi
Resistensi HCV Eropa, yang melakukan analisis menyeluruh terhadap pola RAS dalam kohort 626 pasien non-
penanggap/penerobos dan pasien kambuh, dibandingkan dengan 2322 pasien naif DAA yang terinfeksi.
dengan HCV genotipe 1 sampai 4 [83]. Mereka mengidentifikasi pola resistensi yang berbeda tergantung pada
genotipe dan subtipe HCV, dan daerah target dari kombinasi obat yang digunakan (Tabel2) [83-85]. Subtipe
yang jarang ditemukan di Eropa, Amerika Utara, Jepang dan Australia (misalnya, 1l, 4r,3b, 3g, 6u atau 6v)
mengandung polimorfisme alami yang memberikan resistensi inheren terhadap inhibitor NS5A [86]. Contoh
lain bagaimana subtipe HCV dapat mempengaruhi hasil terapi ditunjukkan oleh efektivitas suboptimal SOF/VEL
pada pasien dengan sirosis kompensasi yang terinfeksi HCV genotipe 3a yang membawa Y93H RAS di wilayah
NS5A genom virus [87].

Meja 2.Substitusi terkait dengan resistensi terhadap antivirus kerja langsung (DAA) HCV.

genom
Wilayah Amino Genotip
Obat Asam
Kelassebuah
Posisi 1a 1b 2 3 4 5 6
NS3 Protease Inhibitor:Semiprevir, Paritaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir dan Glecaprevirb
V36A/C/ V36A/C/
36 V36I
F/G/L/M G/L/M
41 Q41R Q41R Q41K Q41R Q41K/R
F43I/L/
43 F43I/S/V F43V
S/V
T54A/C/
54 T54A/S
G/S
55 V55I V55A V55A/I
56 Y56H Y56H/L/F Y56H/F Y56H Y56H Y56H
Q80H/K/
80 Q80K/L/R Q80K/R Q80R L80K/Q
L/R
S122A/D/
S122G/
122 GIN/ S122T
T/R
R/T
R155G/I/ R155C/G/
155 K/M/Q/S/ Saya/K/L/Q/ R155K R155C/K R155K
T/V/W M/S/T/W
A156G/H/
A156G/P/ A156G/P/ A156L/M/ A156G/P/
156 K/L/S/ A156T/V A156T/V
S/T/V S/T/V TELEVISI TELEVISI
TELEVISI

158 V158I V158I

166 A166S/T/Y
D168A/C/ D168A/C/
D168A/E/ D168A/E/
E/F/G/H/I/ E/F/G/H/I/ Q168H/K/ D168A/E/ D168A/E/
168 F/G/H/T/ H/K/R/
K/L/T/Q/ K/L/T/Q/ L/R G/H/T/V G/H/V/Y
S/T/V/Y V/Y
R/T/V/Y T/V/Y
Saya/V170A/
170 I/V170T/V I170V
L/T
175 M175L
Virus2021,13, 41 10 dari 17

Meja 2.Lanjutan

genom
Wilayah Amino Genotip
Obat Asam
Kelassebuah
Posisi 1a 1b 2 3 4 5 6
NS5A Inhibitor:Ledivaspir, Ombitasvir, Daclatasvir, Elbasvir, Velpatasvir dan Pibrentasvir
K24E/QR
24 Q24K T24A/S S24F
/T
26 K26E
M28A/G/ L28M/S/ F/L28A/I/
28 L28A/M/T L/F28C/S M28T/K L28I
S/T/V TELEVISI L/M/T/V
29 29 P29R P29S, del29 P29S
Q30C/D/
E/G/H/K/L/ R30G/H/ A30D/E/ L30F/G/ R30E/H/
30 L30H/S Q30H
T/R/T/Y, P/Q/S K/S H/R/S T/S
del30
L31I/F/M/ L31F/I/M/ L31F/I/
31 L31I/M/V M/L31I/V L31F/I/V L31I/M/V
P/V V/W M/P/V
P32L/S, P32F/L/S, P32A/L/
32 P32L
del32 del32 Q/R/S
38 S38F
H58C/H/ P58A/H/ T58A/G/
58 T58A/P/S
L/P/R L/S/R/T H/T/S
62 Q/E62D S62L
A92E/K/ C92R/S/
92 A92K/T E92K E92T
TELEVISI T/W
Y93C/F/
Y93C/H/ Y93C/H/ T93A/H/
93 T/L/T/R/S/ Y93F/T/H Y93H/T/S
T/R/S/T T/S/R/W T/S
T/W
Inhibitor Non-nukleosida NS5B:Dasabuvir
314 L314H
C316H/T/
316 C316Y
Y/W
368 S368T
395 A395G
411
414 M414I/T/V M414I/T/V
445 C445F/Y
446 E446K/Q
448 Y448C/H Y448C/H
553 A553T/V A553V
554 G554S G554S
555 Y555H
556 S556G/R S556G/R
557 G557R
558 G558R G558R
559 D559G/N D559G/N
561 Y561H/Tn
565 S565F
Virus2021,13, 41 11 dari 17

Meja 2.Lanjutan

genom
Wilayah Amino Genotip
Obat Asam
Kelassebuah
Posisi 1a 1b 2 3 4 5 6
NS5B Nukleotida analog Inhibitor:sofosbuvir
150 A150V
159 L159F L159F L159F L159F
206 K206E
282 S282G/R/T S282G/R/T S282G/R/T S282G/R/T S282C/G/R/TS282G/R/T S282G/R/T
316 C316H/R C316F/H/T
320 L320I/F/V
321 V321A V321I V321A V321A
sebuahSubstitusiterkait resistensi (RAS) yang ditunjukkan di sini diadaptasi dan diperbarui dari [84,88].bProtease inhibitor generasi pertama
telaprevir dan boceprevir telah dikeluarkan dari analisis ini.

Pengalaman sebelumnya dengan resistensi antiretroviral HIV-1 telah berguna untuk

mengatasi masalah resistensi obat HCV dengan terapi berbasis DAA yang baru. Mirip dengan
terapi koktail anti-HIV-1, terapi kombinasi telah dikembangkan yang menargetkan berbagai tahap
siklus hidup HCV dengan tujuan menghindari resistensi DAA. Selain kompleksitas quasispecies,
faktor lain yang berkontribusi terhadap pengembangan varian resisten adalah penghalang genetik
terhadap resistensi obat, yang didasarkan pada jumlah dan jenis mutasi yang dibutuhkan untuk
munculnya RAS. Kesesuaian populasi varian resisten juga penting, karena menentukan
kemungkinan varian resisten akan bertahan dalam populasi kuasispesies virus yang lebih besar.

Berbeda dengan analog nukleotida/nukleosida yang digunakan untuk terapi HIV-1,

analog nukleotida terkemuka yang digunakan dalam terapi HCV DAA, SOF,
menghadirkan penghalang yang lebih tinggi terhadap resistensi obat. Selain itu, SOF
RAS (misalnya, SOF RAS S282T) memiliki dampak negatif pada kebugaran NKT. Faktor-
faktor ini telah sangat meminimalkan masalah umum resistensi terhadap terapi DAA
baru. Munculnya resistensi virus juga dipengaruhi oleh tingkat paparan obat, dengan
konsentrasi agen antivirus yang suboptimal berpotensi menyebabkan pemilihan RAS
dengan memungkinkan pemeliharaan viral load dengan adanya tekanan selektif ringan.
Karena HCV dapat diberantas dari individu yang terinfeksi, terapi HCV diberikan untuk
jangka waktu terbatas, berbeda dengan pemberian terapi antiretroviral HIV-1 seumur
hidup. Karena itu,
Sejak awal penerapan terapi DAA, ada minat yang meningkat untuk mengidentifikasi RAS yang
sudah ada sebelumnya yang ada dalam populasi HCV. Beberapa metode telah diterapkan untuk
melakukan pengurutan pada kedalaman yang bervariasi, dengan tujuan untuk mengidentifikasi varian
virus massal populasi, dan varian frekuensi rendah minoritas yang ada pada kuasispesies HCV [89,90].
Sebagian besar studi ini telah melakukan pengurutan populasi melalui metode Sanger massal
tradisional; namun, strategi ini kurang sensitif dan umumnya tidak dapat mendeteksi populasi virus yang
jumlahnya kurang dari 10–25% dari total populasi [82] (Angka2). Pengembangan teknologi sekuensing
generasi berikutnya dengan throughput tinggi telah dengan cepat meningkatkan kemampuan kami
untuk mendeteksi subpopulasi virus yang merupakan proporsi populasi HCV yang semakin kecil, bahkan
mengidentifikasi varian dengan frekuensi 0,1–1%. Secara umum, RAS yang hadir dalam proporsi rendah
(<15%) tidak secara signifikan mempengaruhi hasil pengobatan, sedangkan RAS yang ada pada lebih dari
15% dari keseluruhan populasi lebih sering dikaitkan dengan kegagalan pengobatan. Dengan demikian,
disepakati bahwa 15% cut-off harus digunakan untuk melaporkan RAS berdasarkan populasi dan
sekuensing generasi berikutnya dalam semua uji klinis, dan dalam studi individu yang terinfeksi di dunia
nyata [72].
Virus2021,13, 41 12 dari 17

Potensi pan-genotipe terapi DAA baru diharapkan dapat mengurangi kejadian kegagalan
pengobatan karena RAS awal. Namun, pengobatan ulang pasien yang sebelumnya gagal dengan
terapi berbasis DAA dapat dioptimalkan berdasarkan pengujian RAS. Perlu dicatat bahwa dua
rejimen pan-genotipe baru yang disetujui untuk mengobati HCV genotipe 1–6 (glecaprevir/
pibrentasvir dan SOF/VEL/voxilaprevir) masing-masing termasuk NS3/4A protease inhibitor
(glecaprevir atau voxilaprevir). Baru-baru ini ditunjukkan bahwa posisi NS3 156 adalah hotspot
untuk RAS di antara genotipe 1-4 (tetapi tidak untuk genotipe 5 dan 6), dan memberikan resistensi
terhadap glecaprevir atau voxilaprevir [91]. Individu yang gagal menanggapi terapi DAA telah
menunjukkan RAS pada NS3-156, yang mungkin mengurangi efektivitas klinis dari pengobatan
kombinasi baru ini. Dalam kontes ini, pedoman klinis merekomendasikan pengujian resistensi HCV
sebelum pengobatan ulang pada pasien yang gagal setelah salah satu rejimen pengobatan yang
mengandung DAA [88]. Profil resistensi yang diamati dalam tes resistensi ini dapat memandu
penarikan. Tes-tes ini, selain genotipe subtipe HCV memungkinkan pengobatan dengan kombinasi
DAA non-pan-genotipe yang lebih murah. Namun demikian, dua uji coba fase III telah
menunjukkan keamanan dan kemanjuran kombinasi rangkap tiga SOF/VEL/voxilaprevir pada
pasien yang sebelumnya gagal mencapai SVR dengan rejimen berbasis DAA, termasuk pasien yang
terpajan protease dan/atau NS5A inhibitor [92]. Dalam percobaan pertama ini, tingkat SVR
perawatan ulang secara keseluruhan adalah 96%. Baik genotipe HCV, maupun adanya mutasi
resistensi pada awal perawatan ulang tidak berpengaruh pada respons. Dalam pasien dengan
kegagalan virologi, RAS berikut diidentifikasi pada awal: NS3 Q80K dan NS5A A30K. L30R, Q30T dan
Y93NY/H. Percobaan kedua juga termasuk pasien yang sebelumnya gagal mencapai SVR setelah
pengobatan berbasis DAA, tetapi kali ini, pengobatan yang gagal tidak termasuk inhibitor NS5A [92
]. Tingkat perawatan ulang secara keseluruhan adalah 98%. Sekali lagi, baik genotipe HCV, maupun
profil resistensi pada awal perawatan ulang tidak memiliki pengaruh terhadap respons pada
pasien yang menerima kombinasi tiga kali lipat. Beberapa penelitian di dunia nyata telah
mengkonfirmasi kemanjuran SOF/VEL/voxilaprevir dalam pemulihan kegagalan pengobatan
sebelumnya yang mengandung DAA. Berbeda dengan hasil yang diperoleh dengan kombinasi
triple sebelumnya, kombinasi glecaprevir/pibrentasvir menunjukkan tingkat SVR yang lebih rendah
pada pasien yang sebelumnya terpapar inhibitor NS5A [93]. Pengobatan gagal pada 7,3% pasien
dengan infeksi genotipe 1a. Pasien yang gagal memilih RAS di wilayah NS3 dan NS5A. Singkatnya,
kombinasi glecaprevir dan pibrentasvir harus dihindari dalam pengobatan ulang pasien yang
gagal dengan rejimen yang mengandung DAA sebelumnya, terutama jika rejimen ini mengandung
inhibitor NS5A. Sebagai alternatif, kombinasi tripel SOF dengan NS3 protease inhibitor dan NS5A
inhibitor tampaknya lebih cocok untuk perawatan ulang pasien yang terpapar DAA [88]. Karena
pibrentasvir memiliki penghalang resistensi in vitro yang lebih tinggi daripada semua inhibitor
NS5A lain yang disetujui [94], kombinasi tiga kali lipat dengan DAA ini mungkin menjadi alternatif
yang menarik untuk perawatan ulang pasien yang sulit disembuhkan [88].

6. Kesimpulan dan Perspektif

Meningkatnya ketersediaan terapi DAA untuk infeksi HCV mulai berdampak pada angka morbiditas
dan mortalitas. Negara-negara Barat telah melihat penurunan jumlah individu yang terinfeksi HCV pada
daftar tunggu transplantasi hati [95]. Pengobatan DAA juga berkorelasi dengan penurunan HCC,
kematian terkait hati, dan kematian secara keseluruhan pada pasien dengan sirosis.96]. Pengobatan
kuratif dengan DAA penting karena orang yang sembuh tidak menularkan infeksi. Menghilangkan CHC
akan membutuhkan penyediaan pengobatan DAA untuk semua orang yang hidup dengan HCV. Masih
ada kebutuhan untuk strategi komprehensif untuk pengujian dan diagnosis, inisiasi pengobatan, dan
tindak lanjut perawatan. Pengumpulan data epidemiologi harus diperluas untuk lebih akurat
mengkarakterisasi populasi berisiko tinggi. Pengembangan DAA generasi kedua yang baru dengan profil
yang aman dan dapat ditoleransi dengan baik memungkinkan resep kombinasi DAA yang menghasilkan
tingkat penyembuhan HCV yang tinggi (yaitu, 96-98%). Namun, dinamika quasispecies NKT kompleks
yang diharapkan dari replikasi fidelitas rendah dapat memungkinkan pemilihan RAS DAA yang dapat
berdampak signifikan pada hasil pengobatan [72,97]. Pada pasien yang sangat sulit disembuhkan, yang
gagal dua kali
Virus2021,13, 41 13 dari 17

lebih untuk mencapai SVR setelah rejimen kombinasi yang mencakup protease dan/atau inhibitor
NS5A, kombinasi pan-genotip tiga kali lipat poten SOF/VEL/voxilaprevir atau SOF/glecaprevir/
pibrentasvir menunjukkan hasil yang menjanjikan, bahkan dengan pasien yang memiliki DAA RAS
pada dasar penarikan [88].

Pendanaan:Pekerjaan ini didukung oleh Kementerian Sains dan Inovasi Spanyol

(PID2019-103955RB-100).

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Simmonds, P. Keragaman genetik dan evolusi virus hepatitis C—15 tahun kemudian.J. Gen. Virol.2004,85, 3173–3188. [CrossRef] [PubMed
]
2. Kapoor, A.; Simmonds, P.; Gerold, G.; Qaisar, N.; Jain, K; Henriquez, JA; Pertama, C.; Hirschberg, DL; Beras, CM; Perisai, S.; dkk.
Karakterisasi homolog anjing dari virus hepatitis C.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2011,108, 11608–11613. [CrossRef] [PubMed]
3. Burbelo, PD; Dubovi, EJ; Simmonds, P.; Madinah, JL; Henriquez, JA; Misra, N.; Wagner, J.; Tokarz, R.; Cullen, JM; Iadarola,
MJ; dkk. Penemuan Hepacivirus yang Diaktifkan Serologi Secara Genetik dalam Inang Baru.J. Viral.2012,86, 6171–6178. [
CrossRef] [PubMed]
4. Feinstone, SM; Kapikian, AZ; Purcell, RH; Alter, HJ; Holland, Hepatitis Terkait Transfusi PV Bukan Karena Virus Hepatitis Tipe A atau
B.N. Inggris. J. Med.1975,292, 767–770. [CrossRef]
5. Kolykhalov, AA; Agapov, EV; Penyakit, KJ; Mihalik, K.; Feinstone, SM; Beras, CM Penularan hepatitis C melalui inokulasi intrahepatik
dengan RNA yang ditranskripsi.Sains1997,277, 570–574. [CrossRef]
6. Kuo, G.; Choo, QL; Alter, HJ; Gitnick, GL; Redeker, AG; Purcell, RH; Miyamura, T.; Dienstag, JL; Ubah, MJ; Stevens, CE; dkk. Suatu uji untuk
antibodi yang bersirkulasi terhadap virus etiologi utama dari hepatitis non-A, non-B manusia.Sains1989,244, 362–364. [CrossRef]

7. Choo, QL; Kuo, G.; Weiner, AJ; Seberang, LR; Bradley, DW; Houghton, M. Isolasi klon cDNA yang diturunkan dari genom virus hepatitis non-A dan
non-B yang ditularkan melalui darah.Sains1989,244, 359–362. [CrossRef]
8. Grebely, J.; Dore, GJ; Kim, AY; Lloyd, A.; Shoukry, NH; Prins, M.; Page, K. Genetika pembersihan spontan infeksi virus hepatitis C: Sebuah
topik yang kompleks dengan banyak belajar.Hepatologi2014,60, 2127–2128. [CrossRef]
9. Westbrook, RH; Dusheiko, G. Riwayat alami hepatitis C.J.Hepatol.2014,61, S58–S68. [CrossRef]
10. Organisasi Kesehatan Dunia. Laporan Hepatitis Global 2017. Tersedia online:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255016 /
1/9789241565455-eng.pdf?ua=1(diakses pada 10 Maret 2017).
11. Roth, GA; Abate, D.; Abate, KH; Abay, SM; Abbafati, C.; Abbasi, N.; Abbastabar, H.; Abd-Allah, F.; Abdel, J.; Abdelalim, A.; dkk. Mortalitas
global, regional, dan nasional berdasarkan jenis kelamin untuk 282 penyebab kematian di 195 negara dan wilayah, 1980–2017:
Analisis sistematis untuk Global Burden of Disease Study 2017.Lanset2018,392, 1736–1788. [CrossRef]
12. Catanese, MT; Uryu, K.; Kopp, M.; Edwards, TJ; Andrus, L.; Beras, WJ; Keperakan, M.; Kuhn, RJ; Rice, CM Analisis ultrastruktur
partikel virus hepatitis C.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2013,110, 9505–9510. [CrossRef] [PubMed]
13. Moradpour, D.; Penin, F. Protein Virus Hepatitis C: Dari Struktur ke Fungsi. DiTopik Terkini dalam Mikrobiologi dan Imunologi;
Curr Top Microbiol Immunol, Springer: New York, NY, AS, 2013; Jilid 369, hlm. 113-142.
14. Tabata, K.; Neufeldt, CJ; Bartenschlager, replikasi virus R. Hepatitis C.Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif. Med.2020,10, a037093. [CrossRef]
[PubMed]
15. Lohmann, V.; Korner, F.; Koch, JO; Herian, U.; Theilmann, L.; Bartenschlager, R. Replikasi RNA virus hepatitis C subgenomik
dalam garis sel hepatoma.Sains1999,285, 110-113. [CrossRef]
16. Wakita, T.; Pietschmann, T.; Kato, T.; Tanggal, T.; Miyamoto, M.; Zhao, Z.; Murti, K.; Habermann, A.; Kräusslich, HG; Mizokami,
M.; dkk. Produksi virus hepatitis C menular dalam kultur jaringan dari genom virus kloning.Nat. Med.2005,11, 791–796. [
CrossRef] [PubMed]
17. Msebuahs, A.; LHaipez-Galsayandez, C.; Cacho, saya.; GHaimez, J.; Pasarsayanez, MA Cerita yang belum selesai tentang quasispecies virus dan pandangan
Darwin tentang evolusi.J. Mol. Biol.2010,397, 865–877. [CrossRef] [PubMed]
18. Domingo, E.; Perales, C. Kuasispesies virus.Gen PLoS.2019,15. [CrossRef] [PubMed]
19. Eigen, M. Selforganization materi dan evolusi makromolekul biologis.Naturwissenschaften1971,58, 465–523. [CrossRef]

20. Robson, F.; Khan, KS; Le, TK; Paris, C.; Demirbag, S.; Barfuss, P.; Rocchi, P.; Ng, WL Koronavirus RNA Proofreading: Dasar
Molekuler dan Penargetan Terapi.mol. Sel2020,79, 710–727. [CrossRef]
21. Ogata, N.; Alter, HJ; Miller, RH; Purcell, urutan RH Nukleotida dan tingkat mutasi dari strain H virus hepatitis C. Prok. Natal akad.
Sci. Amerika Serikat1991,88, 3392–3396. [CrossRef]
22. Franco, S.; Parera, M.; Aparicio, E.; Lemari, B.; Martinez, MA Struktur efisiensi genetik dan katalitik dari quasispecies protease
HCV.Hepatologi2007,45, 899–910. [CrossRef]
23. Martinez, MA; Nevot, M.; Jordan-Paiz, A.; Franco, S. Kesamaan antara Human Immunodeficiency Virus Tipe 1 dan Virus Hepatitis C
Keanekaragaman Kuasispesies Genetik dan Fenotipik Protease.J. Viral.2015,89, 9758–9764. [CrossRef] [PubMed]
Virus2021,13, 41 14 dari 17

24. Martell, M.; Esteban, JI; Quer, J.; Vargas, V.; Esteban, R.; Wali, J.; GHaimez, J. Perilaku dinamis quasispecies virus hepatitis C pada
pasien yang menjalani transplantasi hati ortotopik.J. Viral.1994,68, 3425–3436. [CrossRef] [PubMed]
25. Cuevas, JM; Gonzosebuahlez-Candelas, F.; Moya, A.; Sanjusebuahn, R. Pengaruh Ribavirin Terhadap Laju Mutasi dan Spektrum Virus Hepatitis C
Pada Vivo.J. Viral.2009,83, 5760–5764. [CrossRef] [PubMed]
26. Ribeiro, RM; Li, H.; Wang, S.; Stoddard, MB; Belajar, GH; Korber, BT; Bhattacharya, T.; Guedj, J.; Paroki, EH; Hah, BH; dkk.
Mengukur Diversifikasi Virus Hepatitis C (HCV) selama Infeksi Primer: Perkiraan Tingkat Mutasi In Vivo.Pathog PLoS.2012,8,
e1002881. [CrossRef] [PubMed]
27. Borgia, SM; Hedskog, C.; Pari, B.; Hyland, RH; Stamm, LM; Brainard, DM; Subramania, MG; McHutchison, JG; Mo, H.; Svarovskaia,
E.; dkk. Identifikasi genotipe virus hepatitis C baru dari Punjab, India: Memperluas klasifikasi hepatitis
virus C menjadi 8 genotipe.J. Menginfeksi. Dis.2018,218, 1722–1729. [CrossRef] [PubMed]
28. Smith, DB; Buk, J.; Kuiken, C.; Muerhoff, AS; Beras, CM; Stapleton, JT; Simmonds, P. Memperluas klasifikasi virus hepatitis C menjadi 7
genotipe dan 67 subtipe: Kriteria yang diperbarui dan sumber daya web penugasan genotipe.Hepatologi2014,59, 318–327. [CrossRef]
[PubMed]
29. Blach, S.; Zeuzem, S.; Mann, M.; Altrif, saya.; Duberg, AS; Muljono, DH; Bangun, aku.; Alavian, SM; Lee, MH; Negro, F.; dkk. Prevalensi
global dan distribusi genotipe infeksi virus hepatitis C pada tahun 2015: Sebuah studi pemodelan.Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017,
2, 161-176. [CrossRef]
30. Galli, A.; Bukh, J. Analisis komparatif mekanisme molekuler rekombinasi pada virus hepatitis C.Tren Mikrobiol. 2014,22, 354–364.
[CrossRef]
31. Farci, P.; Shimoda, A.; Coiana, A.; Diaz, G.; Pedis, G.; Melpolder, JC; Strazzera, A.; Chien, DY; Munoz, SJ; Balestrieri, A.; dkk. Hasil
dari hepatitis C akut diprediksi oleh evolusi quasispecies virus.Sains2000,288, 339–344. [CrossRef]
32. Geller, R.; Estada,.;Peris, JB; Andre, saya.; Bou, JV; Garijo, R.; Cuevas, JM; Sabariegos, R.; Mas, A.; Sanjusebuahn, R. Tingkat mutasi
yang sangat heterogen dalam genom virus hepatitis C.Nat. Mikrobiol.2016,1, 16045. [CrossRef]
33. Raghwani, J.; Mawar, R.; Sheridan, saya.; Lemey, P.; Suchard, MA; Santantonio, T.; Farci, P.; Klenerman, P.; Pybus, OG
Heterogenitas Luar Biasa dalam Dinamika Evolusi Virus Mencirikan Infeksi Virus Hepatitis C Kronis.Pathog PLoS.2016,12,
e1005894. [CrossRef] [PubMed]
34. Abu-abu, RR; Tanaka, Y.; Takebe, Y.; Magiorkinis, G.; Buskell, Z.; Seeff, L.; Alter, HJ; Pybus, OG Analisis evolusi sekuens gen virus
hepatitis C dari tahun 1953.Filosofi. Trans. R. Soc. B Biol. Sci.2013,368, 2013.0168. [CrossRef] [PubMed]
35. Farci, P.; Wolenberg, K.; Diaz, G.; Engle, RE; Lai, AKU; Klenerman, P.; Purcell, RH; Pybus, OG; Alter, kemokin HJ Profibrogenic dan
evolusi virus memprediksi perkembangan cepat hepatitis C menjadi sirosis.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2012, 109,
14562–14567. [CrossRef] [PubMed]
36. Lemey, P.; Kolam Kosakovsky, SL; Drummond, AJ; Pybus, OG; Shapiro, B.; Barroso, H.; Taveira, N.; Rambaut, A. Tingkat substitusi sinonim
memprediksi perkembangan penyakit HIV sebagai akibat dari dinamika replikasi yang mendasarinya.Komputer PLoS. Biol.2007, 3, 0282–0292. [
CrossRef]
37. Ubah, HJ; Farci, P.; Buk, J.; Purcell, RH Refleksi Sejarah HCV: Pemeriksaan Anumerta.klinik Hati Dis.2020, 15, S64–S71. [CrossRef]

38. Fafi-Kremer, S.; Fofana, saya.; Soulier, E.; Carolla, P.; Meuleman, P.; Leroux-Roels, G.; Patel, AH; Cosset, FL; Pessaux, P.; Doffoël, M.; dkk. Masuk dan
keluarnya virus dari netralisasi yang dimediasi antibodi mempengaruhi reinfeksi virus hepatitis C pada transplantasi hati.
J. Eks. Med.2010,207, 2019–2031. [CrossRef]
39. Harouaka, D.; Engle, RE; Wolenberg, K.; Diaz, G.; Tice, AB; Zamboni, F.; Govindarajan, S.; Ubah, H.; Kleiner, DE; Farci, P. Replikasi virus
berkurang dan kompartementalisasi virus hepatitis C dalam jaringan karsinoma hepatoseluler.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat
2016,113, 1375-1380. [CrossRef]
40. Ramirez, S.; Perez-del-Pulgar, S.; Bangkai, JA; Costa, J.; Gonzales, P.; Pemijat, A.; Fondevila, C.; Garcia-Valdecasas,
JC; Navasa, M.; Forns, X. Kompartemenisasi Virus Hepatitis C dan Kekambuhan Infeksi setelah Transplantasi Hati. Saya. J.
Transplantasi.2009,9, 1591–1601. [CrossRef]
41. Hedegaard, DL; Tully, DC; Rowe, IA; Reynolds, GM; Kacang, DJ; Hu, K.; Davis, C.; Wilhelm, A.; Ogilvie, CB; Daya, KA; dkk. Urutan
resolusi tinggi virus hepatitis C mengungkapkan kompartementalisasi intra-hepatik terbatas pada penyakit hati stadium akhir.
J.Hepatol.2017,66, 28–38. [CrossRef]
42. Li, H.; Stoddard, MB; Wang, S.; Blair, LM; Giorgi, EE; Paroki, EH; Belajar, GH; Hraber, P.; Goepfert, PA; Saag, MS; dkk. Penjelasan
Penularan dan Diversifikasi Dini Virus Hepatitis C dengan Single Genome Sequencing.Pathog PLoS.2012, 8, e1002880. [
CrossRef]
43. Li, H.; Stoddard, MB; Wang, S.; Giorgi, EE; Blair, LM; Belajar, GH; Hah, BH; Alter, HJ; Busch, MP; Fierer, DS; dkk. Sekuensing
Genom Tunggal Virus Hepatitis C pada Pasangan Donor-Penerima Membedakan Cara dan Model Penularan Virus dan
Diversifikasi Dini.J. Viral.2016,90, 152–166. [CrossRef] [PubMed]
44. Abayasingam, A.; Leung, P.; Eltahla, A.; Banteng, RA; Luciani, F.; Grebely, J.; Dore, GJ; Applegate, T.; Halaman, K.; Brunei, J.; dkk.
Karakterisasi genom virus hepatitis C yang ditransmisikan varian pendiri dengan pengurutan yang dalam.Menulari. gen. Evolusi2019,
71, 36–41. [CrossRef] [PubMed]
45. Rodrigo, C.; Leung, P.; Lloyd, AR; Banteng, RA; Luciani, F.; Grebely, J.; Dore, GJ; Applegate, T.; Halaman, K.; Brunei, J.; dkk.
Variabilitas genom dari varian hepatitis C dalam inang pada infeksi akut.J. Virus Hepat.2019,26, 476–484. [CrossRef]
Virus2021,13, 41 15 dari 17

46. Bukh, J. Sejarah virus hepatitis C (HCV): Penelitian dasar mengungkapkan fitur unik dalam filogeni, evolusi dan siklus hidup virus
dengan perspektif baru untuk pengendalian epidemi.J.Hepatol.2016,65, S2–S21. [CrossRef] [PubMed]
47. Stuart, JD; Salinas, E.; Grakoui, A. Sistem kekebalan pengendalian infeksi virus hepatitis C.Curr. pendapat. Viral.2021,46, 36–44. [CrossRef]
[PubMed]
48. Farci, P.; Alter, HJ; Govindarajan, S.; Wong, DC; Engle, R.; Lesniewski, RR; Mushahwar, IK; Desai, SM; Miller, RH; Ogata,
N.; dkk. Kurangnya kekebalan protektif terhadap infeksi ulang dengan virus hepatitis C.Sains1992,258, 135-140. [CrossRef]
49. Bassett, SE; Guera, B.; Brasky, K.; Miskovsky, E.; Houghton, M.; Klimpel, GR; Lanford, RE Respon imun protektif terhadap virus
hepatitis C pada simpanse ditantang kembali setelah pembersihan infeksi primer.Hepatologi2001,33, 1479–1487. [CrossRef]

50. Franco, S.; Tural, C.; Nevot, M.; MeranggasHai,J.; Rockstroh, JK; Lemari, B.; Martinez, MA Deteksi varian resistensi protease inhibitor virus
hepatitis C menular seksual pada pria homoseksual yang terinfeksi virus human immunodeficiency.Gastroenterologi 2014,147, 599–
601. [CrossRef]
51. Kunci Pas, F.; Ligat, G.; Heydmann, L.; Schuster, C.; Zeisel, MB; Pessaux, P.; Habersetzer, F.; Raja, BJ; Tar, AW; Bola, JK; dkk. Protein
Transmembran yang Diinduksi Interferon Memediasi Penghindaran Virus pada Infeksi Virus Hepatitis C Akut dan Kronis.Hepatologi
2019,70, 1506–1520. [CrossRef]
52. Grakoui, A.; Shoukry, NH; Woollard, DJ; Han, JH; Hanson, HL; Ghrayeb, J.; Murti, KK; Beras, CM; Walker, CM HCV Kegigihan dan
Penghindaran Kekebalan Tanpa Bantuan Sel T Memori.Sains2003,302, 659–662. [CrossRef]
53. Cox, AL; Mosbruger, T.; Lauer, GM; Pardoll, D.; Thomas, DL; Ray, SC Analisis komprehensif dari respons sel T CD8+ selama studi
longitudinal hepatitis C manusia akut.Hepatologi2005,42, 104-112. [CrossRef] [PubMed]
54. Neumann-Haefelin, C.; Timm, J.; Spangenberg, HC; Wischniowski, N.; Nazarova, N.; Kersting, N.; Roggendorf, M.; Allen, TM; Blum,
DIA; Thimme, R. Determinan virologi dan imunologi dari kegagalan sel T CD8+ spesifik virus intrahepatik pada infeksi virus
hepatitis C kronis.Hepatologi2008,47, 1824–1836. [CrossRef] [PubMed]
55. Neumann-Haefelin, C.; McKiernan, S.; Bangsal, S.; Viazov, S.; Spangenberg, HC; Pembunuh, T.; Baumert, TF; Nazarova, N.; Sheridan,
SAYA.; Pibus, O.; dkk. Pengaruh dominan dari HLA-B27 membatasi respons sel T CD8+ dalam memediasi pembersihan dan evolusi HCV.
Hepatologi2006,43, 563–572. [CrossRef] [PubMed]
56. Fitzmaurice, K.; Petrovic, D.; Ramamurthy, N.; Simmons, R.; Merani, S.; Gaudieri, S.; Sim, S.; Dempsey, E.; Freitas, E.; Lea,
S.; dkk. Jejak molekuler mengungkapkan dampak alel pelindung HLA-A*03 pada infeksi virus hepatitis C.Usus2011,60, 1563–
1571. [CrossRef]
57. Thimme, kekebalan sel R. T terhadap virus hepatitis C: Pelajaran untuk vaksin profilaksis.J.Hepatol.2021,74, 220–229. [CrossRef]
58. Cornberg, M.; Tacke, F.; Karlsen, TH Pedoman Praktek Klinis dari Asosiasi Eropa untuk studi Hati – Melanjutkan metodologi
tetapi menjaga kepraktisan.J.Hepatol.2019,70, 5–7. [CrossRef]
59. Li, G.; De Clercq, E. Terapi saat ini untuk hepatitis C kronis: Peran antivirus yang bekerja langsung.Res. Antivirus2017,142, 83-122. [
CrossRef]
60. Ansaldi, F.; Orsi, A.; Sticchi, L.; Bruzon, B.; Icardi, G. Virus hepatitis C di era baru: Perspektif dalam epidemiologi, pencegahan, diagnostik
dan prediktor respon terhadap terapi.Dunia J. Gastroenterol.2014,20, 9633–9652. [CrossRef]
61. Jacobson, IM; McHutchison, JG; Dusheiko, G.; Di Bisceglie, AM; Reddy, KR; Bzowej, NH; Marcelin, P.; Muir, AJ; Ferenci,
P.; Flisiak, R.; dkk. Telaprevir untuk Infeksi Virus Hepatitis C Kronis yang Sebelumnya Tidak Diobati.N. Inggris. J. Med.2011,364, 2405–2416. [
CrossRef]
62. Poordad, F.; McCone, J.; Daging, BR; Bruno, S.; Mann, MP; Sulkowski, MS; Jacobson, IM; Reddy, KR; Goodman, ZD; Boparai, N.;
dkk. Boceprevir untuk Infeksi HCV Genotipe 1 Kronis yang Tidak Diobati.N. Inggris. J. Med.2011,364, 1195–1206. [CrossRef]
63. Manns, M.; Marcelin, P.; Ayah yang malang, F.; De Araujo, ESA; Tapi saya.; Penunggang kuda, Y.; Janczewska, E.; Villamil, F.; Scott, J.; peeter,
M.; dkk. Simeprevir dengan interferon pegilasi alfa 2a atau 2b plus ribavirin pada pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan
dengan infeksi virus hepatitis C kronis genotipe 1 (QUEST-2): Uji coba fase 3 acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.Lanset2014,384, 414–
426. [CrossRef]
64. Lawitz, E.; Manga, A.; Wyles, D.; Rodriguez-Torres, M.; Hassanein, T.; Gordon, SC; Schultz, M.; Davis, MN; Kayali, Z.; Reddy,
KR; dkk. Sofosbuvir untuk Infeksi Hepatitis C Kronis yang Sebelumnya Tidak Diobati.N. Inggris. J. Med.2013,368, 1878–1887. [CrossRef]
65. Jacobson, IM; Gordon, SC; Kowdley, KV; Yoshida, EM; Rodriguez-Torres, M.; Sulkowski, MS; Shiffman, ML; Lawitz, E.; Everson, G.; Bennett,
M.; dkk. Sofosbuvir untuk Hepatitis C Genotipe 2 atau 3 pada Pasien tanpa Pilihan Pengobatan.N. Inggris. J. Med. 2013,368, 1867–
1877. [CrossRef] [PubMed]
66. Kowdley, KV; Gordon, SC; Reddy, KR; Rossaro, L.; Bernstein, DE; Lawitz, E.; Shiffman, ML; Schiff, E.; Ghalib, R.; Ryan, M.; dkk.
Ledipasvir dan Sofosbuvir selama 8 atau 12 Minggu untuk HCV Kronis tanpa Sirosis.N. Inggris. J. Med.2014,370, 1879–1888. [
CrossRef] [PubMed]
67. Afdhal, N.; Zeuzem, S.; Kwo, P.; Chojkier, M.; Gitlin, N.; Puoti, M.; Romero-Gomez, M.; Zarski, J.-P.; Agarwal, K.; Buggisch, P.; dkk.
Ledipasvir dan Sofosbuvir untuk Infeksi HCV Genotipe 1 yang Tidak Diobati.N. Inggris. J. Med.2014,370, 1889–1898. [CrossRef]
68. Afdhal, N.; Reddy, KR; Nelson, DR; Lawitz, E.; Gordon, SC; Schiff, E.; Nahas, R.; Ghalib, R.; Gitlin, N.; Ikan haring, R.; dkk. Ledipasvir
dan Sofosbuvir untuk Infeksi HCV Genotipe 1 yang Pernah Diobati.N. Inggris. J. Med.2014,370, 1483–1493. [CrossRef] [PubMed
]
Virus2021,13, 41 16 dari 17

69. Lawitz, E.; Sulkowski, MS; Ghalib, R.; Rodriguez-Torres, M.; Younossi, ZM; Corregidor, A.; Dejesus, E.; Pearlman, B.; Rabinovitz,
M.; Gitlin, N.; dkk. Simeprevir plus sofosbuvir, dengan atau tanpa ribavirin, untuk mengobati infeksi kronis dengan virus hepatitis C genotipe 1
pada non-penanggap interferon pegilasi dan ribavirin dan pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan: Studi acak COSMOS.Lanset
2014,384, 1756–1765. [CrossRef]
70. Poordad, F.; Hezoda, C.; Trinh, R.; Kowdley, KV; Zeuzem, S.; Agarwal, K.; Shiffman, ML; Wedemeyer, H.; Berg, T.; Yoshida, EM; dkk.
ABT-450/r–Ombitasvir dan Dasabuvir dengan Ribavirin untuk Hepatitis C dengan Sirosis.N. Inggris. J. Med.2014,370, 1973-1982. [
CrossRef]
71. Feld, JJ; Kowdley, KV; Coakley, E.; Sigal, S.; Nelson, DR; Crawford, D.; Weiland, O.; Aguilar, H.; Xiong, J.; Pilot-Matias, T.; dkk. Pengobatan
HCV dengan ABT-450/r-Ombitasvir dan Dasabuvir dengan Ribavirin.N. Inggris. J. Med.2014,370, 1594–1603. [CrossRef]
72. Li, DK; Chung, RT Ikhtisar obat antivirus kerja langsung dan resistensi obat virus hepatitis C. DiMetode dalam Biologi Molekuler;
Humana Press Inc.: Totowa, NJ, AS, 2019; Jilid 1911, hlm. 3-32.
73. Lazarus, JV; Roel, E.; Elsharkawy, AM Epidemiologi virus hepatitis c dan dampak terapi virus hepatitis c bebas interferon. Pelabuhan Musim Semi
Dingin. Perspektif. Med.2020,10, a036913. [CrossRef]
74. Wang, G.; Dyatkina, N.; Pravc, M.; Williams, C.; Serebryany, V.; Hu, Y.; Huang, Y.; Wu, X.; Chen, T.; Huang, W.; dkk. Sintesis dan
Aktivitas Anti-HCV Analog Guanosine yang Dimodifikasi Gula: Penemuan AL-611 sebagai Inhibitor Polimerase NS5B HCV untuk
Pengobatan Hepatitis C Kronis.J. Med. Kimia2020,63, 10380-10395. [CrossRef] [PubMed]
75. Wang, G.; Dyatkina, N.; Pravc, M.; Williams, C.; Serebryany, V.; Hu, Y.; Huang, Y.; Wan, J.; Wu, X.; Deval, J.; dkk. Sintesis dan
Kegiatan Anti NKT 4kan-Fluoro-2kan-Uridin Trifosfat dan Prodrugs Nukleotida Tersubstitusi: Penemuan 4kan-Fluoro-2kan
-Cmethyluridine 5kan-Phosphoramidate Prodrug (AL-335) untuk Pengobatan Infeksi Hepatitis C.J. Med. Kimia2019,62, 4555–
4570. [CrossRef] [PubMed]
76. Chong, PY; Shotwell, JB; Miller, J.; Harga, DJ; Maynard, A.; Voitenleitner, C.; Mathis, A.; Williams, S.; Pouliot, JJ; Creech, K.; dkk.
Desain N-Benzoxaborole Benzofuran GSK8175—Optimasi Farmakokinetik Manusia yang Terinspirasi oleh Metabolit Inhibitor
HCV Klinis yang Gagal.J. Med. Kimia2019,62, 3254–3267. [CrossRef] [PubMed]
77. Zhan, P.; Kang, D.; Liu, X. Membangkitkan Terkutuk: Identifikasi N-Benzoxaborole Benzofuran GSK8175 sebagai Kandidat Klinis dengan
Kewajiban Metabolik yang Berkurang.J. Med. Kimia2019,62, 3251–3253. [CrossRef] [PubMed]
78. Ramdas, V.; Talwar, R.; Banerjee, M.; Joshi, AA; Das, AK; Berjalan, DS; Borhad, P.; Dhayagude, U.; Loriya, R.; Gote, G.; dkk.
Penemuan dan Karakterisasi Inhibitor Pan-Genotipik HCV NS5A Ampuh Mengandung Inti Pusat Trisiklik Novel yang Menuju
Kandidat Klinis.J. Med. Kimia2019,62, 10563–10582. [CrossRef] [PubMed]
79. Liu, B.; Gai, K.; Qin, H.; Wang, J.; Liu, X.; Cao, Y.; Lu, Q.; Lu, D.; Chen, D.; Shen, H.; dkk. Penemuan Penghambat NS5A Virus Hepatitis C Pan-
Genotipe yang Mengandung Silikon.J. Med. Kimia2020,63, 5312–5323. [CrossRef]
80. Kazmierski, WM; Baskaran, S.; Walker, JT; Miriyala, N.; Meesala, R.; Beesu, M.; Adjabeng, G.; Grimes, RM; Hamatake, R.; Lever,
MR; dkk. GSK2818713, Inhibitor Kompleks Replikasi Hepatitis C NS5A Berbasis Perancah Novel Biphenylene dengan Cakupan
Genotipe Luas.J. Med. Kimia2020,63, 4155–4170. [CrossRef]
81. Jiang, X.; Tan, J.; Wang, Y.; Chen, J.; Li, J.; Li, J.; Jiang, Z.; Quan, Y.; Jin, J.; Li, Y.; dkk. Turunan 2-((4-Arylpiperazin-1-yl)metil)benzonitril
sebagai Inhibitor Virus Hepatitis C yang Tersedia Secara Oral dengan Mekanisme Aksi yang Baru.J. Med. Kimia2020, 63, 5972–
5989. [CrossRef]
82. Perales, C. Dinamika spesies semu dan signifikansi klinis dari resistensi antivirus virus hepatitis C (HCV).Int. J. Antimikroba. Agen
2020,56, 105562. [CrossRef]
83. Dietz, J.; Susser, S.; Vermehren, J.; Peiffer, KH; Grammatikos, G.; Berger, A.; Ferenci, P.; Tapi saya.; Mulhaupt, B.; Hunyady, B.; dkk. Pola
Substitusi Terkait Resistensi pada Pasien Dengan Infeksi HCV Kronis Setelah Pengobatan Dengan Antivirus yang Bekerja Langsung.
Gastroenterologi2018,154, 976–988. [CrossRef]
84. Pawlotsky, JM Resistensi Virus Hepatitis C terhadap Obat Antivirus yang Bekerja Langsung dalam Rejimen Bebas Interferon.Gastroenterologi2016,
151, 70–86. [CrossRef] [PubMed]
85. Sarrazin, C. Pentingnya resistensi terhadap obat antivirus langsung pada infeksi HCV dalam praktek klinis.J.Hepatol.2016,64, 486-504. [
CrossRef] [PubMed]
86. Anak-anak, K.; Davis, C.; Meriam, M.; Montague, S.; Filipe, A.; Tong, L.; Simmonds, P.; Smith, D.; Thomson, EC; Dusheiko, G.; dkk. Tingkat
SVR suboptimal pada pasien Afrika dengan subtipe genotipe 1 atipikal: Implikasi untuk eliminasi global hepatitis C.J.Hepatol.2019,71,
1099–1105. [CrossRef] [PubMed]
87. Gottwein, JM; Pham, LV; Mikelsen, LS; Ganem, L.; Ramirez, S.; Scheel, TKH; Carlsen, THR; Bukh, J. Khasiat Inhibitor NS5A
Terhadap Virus Hepatitis C Genotipe 1–7 dan Varian Escape.Gastroenterologi2018,154, 1435–1448. [CrossRef]
88. Pawlotsky, JM; Negro, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, rekomendasi
H. EASL pada pengobatan hepatitis C: Pembaruan terakhir dari seri.J.Hepatol.2020,73, 1170–1218. [CrossRef]
89. Aparicio-Puerta, E.; LebrHain, R.; Rueda, A.; GHaimez-Martsayan, C.; Giannoukakos, S.; Jaspez, D.; Madinah, JM; Zubkovic, A.; Jurak, saya.;
Darim, B.; dkk. SRNAbench dan sRNAtoolbox 2019: Pembuatan profil RNA kecil dan ekspresi diferensial yang cepat dan intuitif. Asam
Nukleat Res.2019,47, W530–W535. [CrossRef]
90. Chevaliez, S.; Rodriguez, C.; Pawlotsky, JM Alat virologi baru untuk pengelolaan hepatitis B dan C kronis.Gastroenterologi 2012,
142, 1303–1313. [CrossRef]
Virus2021,13, 41 17 dari 17

91. Jensen, SB; Fahnøe, U.; Pham, LV; Serre, SBN; Tang, T.; Ganem, L.; Pedersen, MS; Ramirez, S.; Humes, D.; Pihl, AF; dkk. Jalur
Evolusi menuju Kegigihan Varian Escape Inhibitor Virus Hepatitis C yang Sangat Fit dan Tahan.Hepatologi 2019,70, 771–787. [
CrossRef]
92. Bourlièkembali, M.; Gordon, SC; Flamm, SL; Cooper, CL; Ramji, A.; Tong, M.; Ravendhran, N.; Vierling, JM; Trans, TT; Pianko,
S.; dkk. Sofosbuvir, Velpatasvir, dan Voxilaprevir untuk Infeksi HCV yang Pernah Diobati.N. Inggris. J. Med.2017,376, 2134–2146. [
CrossRef]
93. Poordad, F.; Pol, S.; Asatryan, A.; Tapi saya.; Shaw, D.; Hézode, C.; Felizarta, F.; Reindollar, RW; Gordon, SC; Pianko, S.; dkk. Glecaprevir/Pibrentasvir
pada pasien dengan virus hepatitis C genotipe 1 atau 4 dan kegagalan pengobatan antivirus kerja langsung sebelumnya. Hepatologi2018,67,
1253–1260. [CrossRef]
94. Nguyen, D.; Smith, D.; Vaughan-Jackson, A.; Magri, A.; Barnes, E.; Simmonds, P. Khasiat penghambat NS5A terhadap subtipe HCV yang
tidak biasa dan berpotensi sulit diobati yang biasa ditemukan di Afrika sub-Sahara dan Asia Tenggara.J.Hepatol.2020, 73, 794–799. [
CrossRef] [PubMed]
95. Vaziri, A.; Gimson, A.; Agarwal, K.; Aldersley, M.; Bathgate, A.; MacDonald, D.; McPherson, S.; Mutimer, D.; Gelson, W. Daftar
transplantasi hati untuk sirosis terkait hepatitis C dan karsinoma hepatoseluler telah menurun di Inggris sejak
diperkenalkannya terapi antivirus kerja langsung.J. Virus Hepat.2019,26, 231–235. [CrossRef] [PubMed]
96. Carrat, F.; Fontaine, H.; Dorival, C.; Simoni, M.; Dialo, A.; Hezoda, C.; De Ledinghen, V.; Larrey, D.; Haour, G.; Bronowicki, JP; dkk. Hasil
klinis pada pasien dengan hepatitis C kronis setelah pengobatan antivirus langsung: Sebuah studi kohort prospektif. Lanset2019,393,
1453–1464. [CrossRef]
97. Pawlotsky, JM Pengobatan Ulang Pasien yang Terinfeksi Virus Hepatitis C dengan Kegagalan Antivirus Langsung.mani. Hati Dis.2019, 39,
354–368. [CrossRef] [PubMed]