Tatalaksana Antipsikotik Pada Pasien Delirium dan Sepsis

Nama : Gensya Prangomo

Pembimbing : Lenny Irawati Yohosua, dr, Sp.KJ

Hari/Tanggal : Kamis / 28 Januari 2021

Tempat : Ruang Aula

RSJ Provinsi Jawa Barat

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERISTAS PADJADJARAN

RSUP. Dr. HASAN SADIKIN BANDUNG

2021
 1

1. Definisi Delirium dan Sepsis

Delirium merupakan suatu sindrom yang etiologinya tidak khas ditandai dengan

gangguan kesadaran yang bersamaan dengan gangguan perhatian, persepsi, proses pikir,

daya ingat, perilaku psikomotor, emosi dan siklus tidur. Pedoman diagnostik adanya

gejala ringan atau berat, harus ada pada setiap kondisi dibawah ini: hendaya kesadaran

dan perhatian (dalam rangka kesatuan dan kesadaran berkabut hingga koma; menurunnya

kemampuan untuk mengarahkan, memusatkan, mempertahankan, dan mengalihkan

perhatian), gangguan daya kognitif disorientasi waktu, tempat, dan orang, gangguan

hipoaktivitas, gangguan siklus tidur insomnia, tidak dapat tidur sama sekali atau

terbaliknya arus tidur. Gangguan emosional lekas marah.1

Sepsis adalah sindrom kompleks yang diakibatkan oleh infeksi. Menurut Definisi

Konsensus Internasional Ketiga untuk Sepsis dan Syok Septik pada tahun 2016, sepsis

didefinisikan sebagai disfungsi organ yang mengancam jiwa akibat ketidakmampuan

host merespons infeksi tersebut.2

2. Epidemiologi dan Faktor Risiko

Prevalensi delirium berdasarkan tinjauan sistematis dan meta analisis (PRISMA)

sangat bervariasi menurut kelompok dan pengaturan pasien. Delirium umum terjadi pada

lansia yang dirawat di rumah sakit di pengaturan medis umum, dengan meta-analisis

tahun 2020 dari 33 studi pasien rawat inap medis menemukan prevalensi delirium

keseluruhan sebesar 23%. Prevalensi delirium dalam pengaturan perawatan kritis cukup

tinggi, dengan tinjauan sistematis studi dari Amerika Utara dan Selatan, Eropa dan Asia

melaporkan prevalensi yang dikumpulkan sebesar 31,8% pada pasien unit perawatan

intensif berventilasi dan tidak berventilasi (ICU ). Berbagai nilai prevalensi delirium di
 2

seluruh pengaturan mencerminkan interaksi antara jenis pasien yang bersangkutan, yang

bervariasi dalam usia dan kelemahan, dan jumlah dan keparahan faktor pencetus.2,7

Gambar 1. Faktor risiko untuk delirium

Sumber dari : Wilson JE, Mart MF, Cunningham C, Shehabi Y. Delirium. Nature

reviews Diseases Primers. 2020.

Risiko delirium ditentukan oleh faktor risiko predisposisi (yaitu, karakteristik latar

belakang pasien) dan faktor risiko pencetus (yaitu, serangan akut, cedera atau obat-

obatan). Faktor risiko predisposisi untuk delirium termasuk peningkatan usia, gangguan

kognitif (seperti demensia atau keterlambatan perkembangan), kelemahan,

komorbiditas (termasuk penyakit kardiovaskular dan ginjal), depresi atau penyakit

kejiwaan lainnya, alkohol. penurunan nilai. Risiko tergantung pada jumlah faktor risiko
 3

pada setiap individu dan, jika memungkinkan, tingkat keparahannya; misalnya,

kelemahan, yang biasanya mencakup sejumlah faktor risiko, sangat terkait dengan

risiko delirium dan tingkat gangguan kognitif menunjukkan hubungan linier yang kuat

dengan risiko delirium. Menurut penelitian neuroimaging menunjukkan bahwa risiko

delirium mungkin lebih tinggi pada individu dengan atrofi otak yang lebih besar dan /

atau penyakit materi putih yang lebih besar. Studi genetik belum mengidentifikasi

kandidat gen yang konsisten terkait dengan risiko delirium. 2,7

Faktor pencetus delirium mencakup berbagai jenis gangguan, termasuk, antara lain,

penyakit medis akut (seperti sepsis, hipoglikemia, stroke dan gagal hati), trauma

(seperti patah tulang atau cedera kepala), pembedahan, dehidrasi dan psikologis stress.

Biasanya, lebih dari satu faktor pencetus muncul pada pasien. Selain itu, penggunaan

dan penarikan obat serta perubahan pengobatan dikaitkan dengan delirium. Sebagai

catatan, benzodiazepin, dihidropiridin (penghambat saluran kalsium tipe-L yang

biasanya digunakan dalam pengobatan hipertensi), antihistamin dan opioid dapat

membawa risiko tertinggi delirium, meskipun nyeri yang tidak ditangani secara

memadai dapat menjadi faktor risiko. Namun, hubungan yang tepat antara pengobatan

nyeri, manajemen nyeri dan risiko delirium masih belum jelas. Selain faktor premorbid

umum, faktor terkait pengaturan perawatan kesehatan khusus, seperti ventilasi mekanis

merupakan faktor risiko untuk delirium yang didapat di rumah sakit.3,7

 4

3. Patofisiologi Delirium Associated Sepsis

Gambar 2 Neurotransmitter terkait delirium

Sumber dari: Markowitz J, Narasimhan M. Delirium and Antipsychotics: A

Systematic Review of Epidemiology and Somatic Treatment Options.
Psychiatry MMC. 2008

Daftar penyakit, pengobatan, dan kondisi yang dapat menyebabkan delirium sangat

luas. Meskipun demikian, ada kontroversi besar tentang bagaimana otak terperangkap

dalam kondisi kesadaran yang berubah ini. Baik disfungsi kortikal dan subkortikal telah

diimplikasikan oleh studi aliran darah otak regional, tomografi komputasi emisi foton

tunggal, tomografi emisi positron, elektroensefalogram, dan potensi yang ditimbulkan.

Di antara neurotransmiter yang paling kuat terlibat dalam patogenesis delirium

adalah asetilkolin dan dopamin. Sementara penurunan aktivitas asetilkolin dianggap

berperan dalam delirium, hiperaktif dalam sistem dopamin juga merupakan kandidat
 5

etiologi yang kuat. Yang kurang pasti adalah peran serotonin dan asam gamma-

aminobutirat (GABA) di mana peningkatan atau penurunan aktivitas neurotransmiter

ini mungkin terlibat dalam patogenesis delirium. Terakhir, aktivitas glutamat berlebih

atau penurunan aktivitas histamin juga dapat menjadi faktor etiologi pada delirium

Pada studi kasus yang dilakukan di suatu RS di Amerika Clozapine dapat

menginduksi reaksi yang merugikan yang dapat menimbulkan pneumonitis yang

berkembang menjadi sepsis dihentikan lagi tanpa intervensi lain dan gejala pasien

teratasi.3

Gambar 3. Patofisiologi dari delirium dan sepsis

Sumber dari: Piva S, McCreadie VA,Latronico, Neuroinflammation in Sepsis:

Sepsis Associated Delirium. Bentham Science Publisher. 2015.

 6

Dalam kondisi normal, otak terlindungi dari sitokin dan penumpukan sel inflamasi.

Blood Brain Barrier (BBB) adalah tembok terhadap sitokin, meskipun pembawa spesifik

untuk molekul-molekul ini ada yang memungkinkan dibawa darah mencapai inti

hipotalamus. Sel Central Nervous Sustem (CNS) mengekspresikan antigen kompleks

histokompatibilitas mayor yang rendah sehingga menghambat aktivasi leukosit. Sel

endotel Sistem Saraf Pusat (SSP) juga mengekspresikan molekul adhesi tingkat rendah

seperti VCAM-1 dan ICAM-1, mengurangi penempelan leukosit. Meskipun ada

mekanisme proteksi, dua mekanisme utama bertanggung jawab atas interaksi antara SSP

dan sistem kekebalan selama sepsis, yang mengakibatkan peradangan otak: 1) sitokin

masuk ke otak dan 2) sistem vagal. Sitokin dapat menembus ke dalam SSP melalui

mekanisme yang berbeda (Gambar 1). Gangguan BBB memungkinkan sitokin mengalir

dari darah ke SSP. Selain itu, BBB tidak ada di organ sirkumventrikuler (CVO) yang

terletak di dekat sistem ventrikel garis tengah. Hal ini memungkinkan sitokin untuk

berinteraksi langsung dengan struktur neuroendokrin (misalnya, organum subfornicale,

organum subcommisurale, corpus pineale, neurohyphysis dan organum vasculosum

laminae terminalis) dan pusat otonom batang otak (area postrema) . Selain itu, beberapa

sitokin seperti IL1, antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), IL-6 , dan tumor necrosis factor-alpha

(TNFα) memiliki sistem transpor yang spesifik. Sel SSP termasuk makrofag, sel

mikroglia, astrosit dan sel endotel serebral dapat menghasilkan sitokin setelah aktivasi.

Setelah sitokin menembus SSP, mereka mengaktifkan sel mikroglia untuk berkembang

menjadi sel yang berkembang biak, bermigrasi dan merusak neuron, menyebabkan apa

yang disebut pelepasan sinaps. Sitokin seperti TNFα, mengaktifkan mikroglia otak untuk

melepaskan mediator inflamasi aktif di dalam SSP, mengubah fungsi saraf dan

menyebabkan delirium. Astrosit adalah komponen penting dari jaringan kekebalan SSP

dan gangguannya dianggap sebagai mekanisme kunci yang menyebabkan kerusakan BBB.
 7

Secara khusus, sel-sel ini memiliki reseptor untuk mediator inflamasi yang mampu

menginduksi produksi spesies oksigen reaktif. Selain itu, astrosit yang diaktifkan mampu

menginduksi disfungsi neuron melalui mekanisme yang berbeda, termasuk penghambatan

saluran kalium dengan perubahan aliran darah regional dan gangguan transportasi substrat

energi yang semuanya berkontribusi pada kerusakan BBB.4

Gambar 4. Tabel Patofisiologi Delirium terkait sepsis

Sumber dari: Tsuruta R, Oda Y. A clinicaL perspective of sepsis-associated delirium.

Biomed Central. 2016.

Beberapa penelitian telah mengukur perfusi serebral pada pasien dengan Sepsis

associated Delirium (SAD) secara signifikan terkait dengan protein C-reaktif (CRP) , dan

konsentrasi kortisol, tetapi tidak dengan konsentrasi IL-6, dan peningkatan CRP secara

bermakna dikaitkan dengan autoregulasi yang terganggu. Penurunan autoregulasi

serebrovaskular kemudian diselidiki setiap hari selama 4 hari setelah onset pada pasien

dengan sepsis berat atau syok sepsis. SAD terdapat pada 76% pasien. Gangguan
 8

autoregulasi pada hari ke 1 juga dikaitkan dengan adanya SAD pada hari ke 4.

Autoregulasi yang terganggu dapat menyebabkan hipoperfusi otak atau hiperperfusi, serta

SAD. Ketidakseimbangan di beberapa neurotransmitter, termasuk dopamin, asam γ-

aminobutyric (GABA), dan asetilkolin juga terlibat dalam etiologi delirium. Dopamin

meningkatkan rangsangan saraf, sedangkan GABA dan asetilkolin menurunkan

rangsangan saraf. Ketidakseimbangan dalam satu atau lebih neurotransmiter ini

mengakibatkan ketidakstabilan neuron dan transmisi saraf yang tidak dapat diprediksi.

Kelebihan dopamin dan deplesi asetilkolin telah dikaitkan dengan delirium. Beberapa

penelitian di pengaturan non-ICU telah menemukan hubungan yang kuat antara aktivitas

antikolinergik plasma (PAA), ukuran blokade kolinergik, dan perkembangan delirium.

Peradangan dan blokade kolinergik, yang diukur dengann CRP serum dan PAA, masing-

masing, dikaitkan dengan delirium pada pasien sakit kritis, dan CRP serum dan PAA

berkorelasi satu sama lain. Delirium dikaitkan dengan gangguan interaksi antara sistem

kolinergik dan kekebalan.5

SIRS mampu menimbulkan gangguan pada sistem neurotrasmitter. Tingkat serum

asam amino seperti tirosin, triptofan, dan fenilalanin yang penting untuk sintesis

neurotransmitter meningkat selama sepsis. Selain itu, pasien dengan sepsis memiliki

peningkatan rasio asam amino aromatik, yang dapat dikaitkan dengan penurunan kadar

norepinefrin, dopamin dan konsentrasi serotonin. Glutamat juga memainkan peran penting

dalam peradangan saraf selama sepsis. Sepsis dikaitkan dengan gangguan mitokondria,

penurunan sintesis ATP dan peningkatan produksi oksida nitrat meskipun mekanisme ini

belum dipelajari secara ekstensif di otak sepsis. Menariknya, sebuah studi terbaru

menggunakan proteomik menunjukkan perubahan dalam komposisi protein otak, sinaptik

sel dan apoptosis sel semuanya dapat diatur turun 24 jam setelah onset sepsis.4
 9

4. Diagnosis Banding

Daftar lengkap dari semua kemungkinan penyebab delirium akan sangat sulit karena

berbagai etiologi yang berpotensi bertanggung jawab atas kondisi tersebut. Penyebab

paling sering dari delirium termasuk penyakit menular, terutama dari sistem saraf pusat,

gangguan kardiovaskular, kelainan endokrin, trauma, dan gangguan metabolisme dari

racun, ketidakseimbangan elektrolit, atau withdrawl. Beberapa penyebab yang lebih

umum dan faktor etiologi diperluas dan diringkas dalam table dibawah ini.8

Gambar 5. Differential Diagnosis dari Delirium

Sumber dari: Markowitz J, Narasimhan M. Delirium and Antipsychotics: A Systematic

Review of Epidemiology and Somatic Treatment Options. Psychiatry
MMC. 2008

5. Tatalaksana delirium pada pasien dengan sepsis

Diagnosis yang cepat dan eradikasi infeksi adalah pencegahan dan pengobatan utama

SAD. Disarankan untuk mempertahankan tingkat sedasi ringan dengan obat non

benzodiazepin. Bundel 'ABCDE' adalah proses multikomponen yang dirancang untuk

 10

mencegah dan memantau delirium, terutama dalam pengaturan ICU. Langkah pertama

bundel ('A' untuk Bangunkan pasien setiap hari) bertujuan untuk memutus siklus ventilasi

mekanis yang berkepanjangan dengan obat penenang. Interupsi obat penenang setiap hari

memungkinkan dokter untuk mengevaluasi kesiapan pasien beralih dari ventilasi mekanis

('B' untuk bernapas) dan untuk melakukan percobaan pernapasan spontan. Interupsi

protokoler dari sedasi dan ventilasi mekanis harus dikoordinasikan ('C'). Setelah

terbangun, pasien harus dievaluasi secara rutin untuk mengetahui adanya delirium ('D'),

menggunakan alat skrining yang divalidasi (CAM-ICU, ICDSC). Selain itu, mobilisasi

dini ('E') pasien. Penyebab reversibel yang dapat memicu atau memperburuk delirium

seperti hipoksia, hiperkapnia, hipoglikemia, gangguan metabolisme, infeksi, atau syok

harus secara aktif devaluasi dan diobati sebelum melakukan perawatan antipsikotik.

Panduan terbaru menyarankan bahwa penggunaan obat antipsikotik atipikal seperti

quietiapine dapat mengurangi durasi delirium (Tingkat rekomendasi C). Haloperidol

adalah pilihan terapi empiris yang paling umum untuk delirium ICU4. Berkenaan dengan

manajemen farmakologis delirium, antipsikotik adalah obat pilihan dan harus diberikan

dengan dosis yang cukup rendah. Haloperidol, antipsikotik tipikal, adalah obat antipsikotik

yang paling sering digunakan dan paling banyak dipelajari untuk delirium karena sedikit

efek samping antikolinergik, sedikit metabolit aktif, dan kemungkinan kecil menyebabkan

sedasi. Sebagian besar penelitian telah menggunakan dosis haloperidol dari 0,25 hingga

0,50mg setiap empat jam untuk orang tua atau pasien yang secara medis dikompromikan

dengan dosis 2 hingga 3mg per hari pada pasien yang lebih sehat. Untuk pasien yang

sangat gelisah, dosis bolus 5 sampai 10 mg per jam secara intravena telah digunakan di

rumah sakit.8

Studi evaluasi sebelum / sesudah menunjukkan bahwa pengobatan profilaksis dengan

haloperidol pada pasien ICU dengan risiko tinggi untuk hasil delirium dalam insiden
 11

delirium yang lebih rendah, lebih banyak hari bebas delirium dan penurunan mortalitas.

Selain itu, evaluasi kebijakan pencegahan delirium kami menunjukkan bahwa pasien yang

menerima profilaktik haloperidol lebih kecil kemungkinannya untuk melepas tabung atau

kateter atau dibawa kembali ke ICU, juga menggambarkan efek menguntungkan dari

terapi profilaksis dengan haloperidol. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa

penggunaan obat anti delirium selain haloperidol tidak lebih meningkatkan hasil akhir

pasien, tetapi bahkan dapat memperburuknya.6

Gambar 6.Tabel tools untuk menscreening delirium dalam pengaturan berbeda.

Sumber dari : Wilson JE, Mart MF, Cunningham C, Shehabi Y. Delirium. Nature
reviews Diseases Primers. 2020.

Assesment delirium di ICU (Confusion Assesment Method) CAM untuk ICU

(CAM-ICU) dan Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) terbukti

menjadi alat yang paling valid dan andal untuk penilaian delirium di orang dewasa yang

sakit parah. CAM-ICU secara khusus dirancang untuk digunakan pada pasien yang
 12

sakit kritis, termasuk mereka yang menggunakan ventilasi mekanis, jika diduga ada

delirium; namun, pengembang alat merekomendasikannya penilaian dilakukan sekali

atau lebih setiap hari. CAM-ICU terdiri dari empat item CAM dan algoritme penilaian,

dengan perbedaan bahwa perhatian dan pemikiran yang tidak teratur dinilai dengan

menggunakan tes kognitif singkat dan pertanyaan wawancara ya / tidak. Dalam

penelitian meta-analisis pasien delirium, CAM-ICU memiliki sensitivitas 80% dan

spesifisitas 96%. ICDSC terdiri dari delapan fitur: tingkat kesadaran, kurangnya

perhatian, disorientasi, psikosis, perubahan psikomotorik, perubahan bicara atau

suasana hati, gangguan siklus tidur-bangun, dan fluktuasi gejala. Setiap item diberi

peringkat 0 (tidak ada) atau 1 (ada) pada akhir setiap shift keperawatan, dengan skor

≥4 dianggap menunjukkan delirium. Dalam meta-analisis dari 4 studi yang melibatkan

361 pasien, ICDSC memiliki sensitivitas 74% dan spesifisitas 82%.

 13

Tabel 1. Elemen klinis, bukti manfaat dan informasi obat untuk pengobatan
delirium hiperaktif pada orang dengan COVID-19

Sumber dari : Ostuzzi, G., Gastaldon, C., Papola, D et al. Pharmacological treatment of
hyperactive delirium in people with COVID-19: rethinking conventional
approaches. Therapeutic Advances in Psychopharmacology.
doi:10.1177/2045125320942703. 2020

6. Kesimpulan

Sepsis dan syok septik adalah salah satu penyebab utama kematian di ICU dan

delirium dikaitkan dengan peningkatan angka kematian. Meskipun SAD telah terbukti

menjadi prediktor independen dari kematian di rumah sakit, tidak jelas apakah ada

hubungan kausal yang benar atau hubungan antara SAD dan mortalitas. Durasi delirium

yang lebih lama secara independen dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan

kecacatan dalam aktivitas kehidupan sehari-hari dan fungsi sensorik motorik yang lebih

buruk di tahun berikutnya. SAD adalah manifestasi klinis dari keterlibatan sistem saraf
 14

pusat (SSP) selama sepsis dan ditemukan pada 50% pasien sepsis. Gambaran klinis

meliputi perubahan tingkat kesadaran, berkurangnya perhatian, perubahan kognisi, dan

gangguan persepsi. Status mental yang berubah ini mungkin muncul pada tahap awal

sepsis, bahkan sebelum tanda-tanda sepsis yang lebih jelas terjadi. Patofisiologi SAD

masih kurang dipahami, tetapi melibatkan mikrovaskuler, metabolik dan, paling tidak,

mekanisme inflamasi yang menyebabkan disfungsi SSP. SAD didiagnosis secara klinis

menggunakan alat yang divalidasi seperti CAM-ICU. Diagnosis yang cepat dan fokus

terapi yang agresif terhadap sepsisnya sangat penting. Obat antipsikotik (haloperidol

dan antipsikotik atipikal) banyak digunakan untuk mengobati SAD, tetapi bukti kuat

tentang kemanjurannya masih kurang. SAE berpotensi reversibel, tetapi adanya

keterlibatan sistem saraf pusat selalu memperburuk prognosis pasien sepsis.4

Delirium adalah kondisi medis umum yang mungkin ditemui di bangsal rumah sakit

mana pun. Haloperidol terus menjadi pengobatan "gold standrt" untuk pengobatan

delirium.8
 15

DAFTAR PUSTAKA

1. Maslim R. Diagnosis Gangguan Jiwa Rujukan Ringkas dari PPDGJ-III dan DSM-5.

Jakarta: Nuh Jaya. 2003.

2. Gu X, Zhou F, Wang Y et al. Respiratory viral sepsis: epidemiology, pathophuysiology,

diagnosis and treatment. Review Respiratory Infections CrossMark. 2020.

3. Torrico T, Crandall RO, Meza C. Clozapine-induced Pneumonitis: A Case Report.

Frontiers inn Psychiatry. Oktober 2020.

4. Piva S ,McCreadie VA,Latronico, Neuroinflammation in Sepsis: Sepsis Associated

Delirium. Bentham Science Publisher.2015.

5. Tsuruta R, Oda Y. A clinicaL perspective of sepsis-associated delirium. Biomed Central.

2016.

6. Boogard MV. Schoohoven L. Achterberg TV. Haloperidol prophylaxis in critically ill

patients with a high risk for delirium. Biomed Central. 2013.

7. Ostuzzi, G., Gastaldon, C., Papola, D et al. Pharmacological treatment of hyperactive

delirium in people with COVID-19: rethinking conventional approaches. Therapeutic

Advances in Psychopharmacology. doi:10.1177/2045125320942703. 2020.

8. Markowitz J, Narasimhan M. Delirium and Antipsychotics: A Systematic Review of

Epidemiology and Somatic Treatment Options. Psychiatry MMC. 2008