Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

IJC
Jurnal Internasional Kanker

Kekhususan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru

Claudia Stapelfeld, Christine Dammann dan Edmund Maser

Institut Toksikologi dan Farmakologi untuk Ilmuwan Alam, Fakultas Kedokteran Universitas Schleswig-Holstein, Kiel, Jerman

Merokok tidak dapat disangkal terkait dengan kanker paru-paru, namun hanya sebagian kecil perokok yang mengembangkan penyakit ini. Meskipun sebelumnya
karsinogen yang berasal dari tembakau dan polimorfisme enzim telah diidentifikasi untuk meningkatkan risiko bagi perokok, baru-baru ini
data epidemiologi bahkan menunjukkan spesifisitas jenis kelamin sebagai faktor baru dan tambahan. Jelas, wanita memiliki risiko lebih tinggi untuk

mengembangkan kanker paru-paru setelah merokok daripada pria. Secara keseluruhan, rasio odds untuk mengembangkan kanker paru-paru hampir tiga kali lebih besar untuk

wanita dibandingkan pria, tingkat adduksi DNA lebih tinggi di antara wanita daripada pria dan mutasi pada penekan tumor
gen p53dan proto-onkogen K-RAS lebih sering ditemukan pada wanita dibandingkan pria. Semakin banyak studi
menunjukkan bahwa interaksi antara karsinogen tembakau dan steroid seks endogen dan eksogen mungkin penting.
Wanita yang menggunakan terapi penggantian hormon (HRT) atau kontrasepsi oral mengalami peningkatan kanker paru-paru
insidensi. Data epidemiologis pada HRT menunjukkan hubungan yang signifikan antara usia rata-rata yang lebih muda pada kanker paru-paru
Tinjauan

diagnosis dan waktu kelangsungan hidup rata-rata yang lebih pendek. Petunjuk lain adalah jumlah wanita yang didiagnosis kanker paru-paru secara signifikan lebih tinggi

yang sebagian besar premenopause dibandingkan dengan pria yang didiagnosis pada usia yang sama atau wanita dengan siklus menstruasi yang lebih pendek.

Akhirnya, Proyek Obat Koroner (pria yang menerima persiapan estrogen untuk mengurangi kejadian jantung di masa depan) dihentikan ketika
peningkatan kematian akibat kanker paru-paru diamati pada kelompok terapi estrogen. Ulasan ini memberikan gambaran singkat dan
diskusi tentang risiko kanker paru-paru dan dampaknya terhadap seks.

pengantar karsinoma paru (SCLC) dan karsinoma paru non-sel kecil

Di seluruh dunia, kanker menempati peringkat sebagai salah satu
penyebab utama kematian dan baik insiden maupun kematian terus
meningkat. Alasannya kompleks tetapi mencerminkan penuaan dan
pertumbuhan populasi, serta perubahan dalam prevalensi dan distribusi
faktor risiko utama kanker, beberapa di antaranya terkait dengan
perkembangan sosial ekonomi.1
Di antara semua jenis kanker, kanker paru-paru tetap menjadi jenis
utama dalam insiden dan kematian, dengan 2,1 juta kasus baru dan 1,8
juta kematian diprediksi pada tahun 2018. Ini berarti bahwa hampir satu
(NSCLC).
Jenis yang dominan adalah NSCLC, yang menyumbang 85% dari
semua kasus.3NSCLC mencakup subtipe histologis seperti
karsinoma sel skuamosa, karsinoma sel besar, yang muncul dari sel
epitel yang melapisi bronkus, dan adenokarsinoma, yang
berkembang dari jaringan kelenjar di daerah perifer paru. Dari
jumlah tersebut, adenokarsinoma adalah subtipe paling umum dari
kanker paru-paru.
Saat ini, diketahui bahwa merokok tembakau adalah faktor risiko

dari lima (18,4%) kematian akibat kanker disebabkan oleh kanker paru- utama untuk perkembangan kanker paru-paru dan semua subtipe

paru.2 histologis telah dikaitkan dengan penggunaan tembakau.3Bukti tegas

Kanker paru-paru diklasifikasikan menurut jenis histologisnya. pertama dari hubungan erat antara kanker paru-paru dan asap

Secara umum, karsinoma paru dikategorikan berdasarkan ukuran tembakau telah ditunjukkan dalam penelitian pada manusia di Jerman

dan penampilannya. Dua kelas utama dibedakan: sel kecil antara tahun 1930 dan 1940.4,5Wynder dan Graham di Amerika Serikat
dan Doll and Hill di Inggris mengkonfirmasi hasil ini pada 1950-an

Kata kunci:kanker paru-paru, perbedaan jenis kelamin, merokok dengan menerbitkan studi skala besar pertama yang menghubungkan

tembakau Singkatan:ERT: terapi penggantian estrogen; GSTM1: mutasi merokok dan kanker paru-paru.6,7

glutathion-S-transferase; HRT: terapi penggantian hormon; NNAL: Namun, dalam kelompok perokok, juga aspek lain tampaknya

alkohol nitrosamin turunan nikotin; NNK: keton nitrosamin turunan memiliki pengaruh terhadap risiko kanker paru-paru. Misalnya, risiko

nikotin; NSCLC: karsinoma paru bukan sel kecil; SCLC: karsinoma paru sel terkena kanker paru-paru dengan konsumsi tembakau berbeda dalam
kecil kelompok etnis: dibandingkan dengan orang kulit putih, perokok Afrika-
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Amerika dan Hawaii asli telah terbukti memiliki risiko lebih besar terkena
DOI:10.1002/ijc.32716 kanker paru-paru, sedangkan perokok Latin dan Jepang-Amerika lebih
Sejarah:Diterima 1 Mei 2019; Diterima 24 Sep 2019; Daring 3 kecil kemungkinannya. untuk mengembangkan penyakit.8
Okt 2019 Selain itu, kanker paru-paru tampaknya spesifik jenis kelamin.

Korespondensi ke:Edmund Maser, Institut Toksikologi dan Awalnya, perbedaan jenis kelamin dalam insiden jenis kanker paru-
Farmakologi untuk Ilmuwan Alam, Fakultas Kedokteran Universitas paru telah dilaporkan. Wanita kemungkinan besar mengembangkan
Schleswig-Holstein, Kampus Kiel, Brunswiker Str. 10, 24105 Kiel, adenokarsinoma9daripada karsinoma sel skuamosa10
Jerman, Faks: 0431-500-30904, Email: maser@toxi.uni-kiel.de atau kanker paru-paru sel besar.11–13Sebaliknya, pada pria skuamosa

Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019

Stapelfelddkk.
karsinoma sel adalah subtipe yang paling umum dari kanker paru-paru.9
Analisis berdasarkan jenis histologis kanker paru-paru pada perokok juga
mengungkapkan bahwa perempuan, dibandingkan dengan laki-laki,
memiliki risiko lebih tinggi pada tingkat merokok yang sama untuk kedua
bentuk utama kanker paru-paru (70% lebih tinggi untuk karsinoma sel
skuamosa dan 50% lebih tinggi untuk adenokarsinoma paru). ).7
Adenokarsinoma mewakili tiga perempat dari kanker paru-paru primer
pada wanita.14Selain itu, ini juga merupakan subtipe histologis NSCLC
yang paling sering pada bukan perokok dan orang muda.14Namun, tidak
hanya jenis kanker paru-paru yang berbeda antara pria dan wanita, juga
risiko umum terkena penyakit ini tampaknya bervariasi antara jenis
kelamin.
Kekhususan Jenis Kelamin dalam Studi Risiko Kanker Paru
Studi spesifisitas jenis kelamin dalam perkembangan kanker paru-paru menunjukkan data
yang tidak konsisten. Beberapa penelitian menemukan risiko kanker paru yang lebih tinggi
pada wanita perokok dibandingkan dengan pria perokok (Tabel 1).
Hipotesis kanker paru-paru asli bahwa wanita, dosis demi dosis,
memiliki sensitivitas risiko yang lebih tinggi daripada pria, diberikan
oleh Rischdkk.15Ditemukan bahwa rasio odds untuk wanita hampir
tiga kali lebih besar daripada pria (27,9vs.9.6), ketika perokok
dengan riwayat merokok 40 bungkus per tahun dibandingkan
dengan bukan perokok. Hipotesis ini dirumuskan untuk asosiasi
studi kasus-kontrol tetapi dipertahankan untuk asosiasi studi kohort
risiko absolut juga.16,17
Selain itu, Zang dan Wynder telah menunjukkan bahwa rasio odds
untuk jenis kanker paru-paru utama secara konsisten lebih tinggi pada
wanita dibandingkan pria pada setiap tingkat paparan asap rokok dan
bahwa perbedaan gender ini tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan
paparan awal, riwayat merokok atau ukuran tubuh, tetapi kemungkinan
karena kerentanan yang lebih tinggi terhadap karsinogen tembakau
pada wanita.12Dalam studi kasus-kontrol oleh Brownson dkk.untuk
menguji hubungan antara merokok dan kanker paru-paru berdasarkan
jenis kelamin dan tipe histologis, risiko relatif yang terkait dengan
pernah merokok, dan tingkat merokok secara konsisten lebih tinggi pada
wanita daripada pria untuk semua kanker paru-paru digabungkan (rasio
odds pernah merokok: 12,7 untuk wanita dan 9.1 untuk laki-laki). Juga,
perbedaan perempuan-laki-laki dalam risiko relatif ditemukan lebih
besar pada kelompok usia yang lebih muda.18Harisdkk.memeriksa data
kasus kontrol untuk perbedaan jenis kelamin-etnis dalam risiko kanker
paru-paru yang terkait dengan merokok. Hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa wanita memiliki risiko lebih tinggi dibandingkan
pria untuk tingkat merokok tertentu (risiko relatif = 1,7).7Dalam studi
kohort di Islandia oleh Tuliniusdkk.,ditemukan bahwa risiko kanker paru-
paru adalah 39,7 (95% confidence interval [CI], 18,5–80,8) pada wanita
perokok dan 27,3 (95% CI, 14,2–52,4) pada pria perokok.19Sebuah studi
etiologi oleh Henschkedkk.dengan pengumpulan data prospektif
berdasarkan skrining tomografi terkomputasi awal untuk kanker paru-
paru dan tindak lanjut dari kasus-kasus kanker paru-paru yang
didiagnosis di Amerika Utara telah menunjukkan bahwa rasio odds
prevalensi yang membandingkan wanita dengan pria adalah 1,9 (95% CI,
1,5-2,5).20Dan analisis dari database perawatan primer Inggris yang
besar menunjukkan bahwa merokok sedang dan berat lebih kuat
meningkatkan risiko kanker paru-paru pada wanita daripada pria.21
Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019
2377
Namun, penelitian lain tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam risiko
kanker paru-paru di antara jenis kelamin.13,22–27
Menariknya, perbedaan spesifik jenis kelamin pada tingkat molekuler/
genetik juga menunjukkan sensitivitas wanita yang lebih tinggi terhadap
karsinogen spesifik tembakau dibandingkan dengan pria.
Rybergdkk.telah menggambarkan tingkat adisi DNA yang lebih tinggi di
antara wanita daripada pria ketika disesuaikan dengan dosis merokok. Mereka
menemukan perbedaan yang sangat signifikan dalam distribusi laki-laki dan
perempuan ketika perokok dibagi menjadi kelompok kuartil menurut aduk per
bungkus-tahun.28Dan dalam sebuah studi kasus kanker paru-paru, Mollerup
dkk.telah menemukan bahwa perokok wanita memiliki tingkat adduksi DNA
aromatik/hidrofobik yang secara signifikan lebih tinggi dalam jaringan paru-
paru nontumor mereka daripada perokok pria.29Hal ini dapat mengkonfirmasi
bahwa wanita berada pada risiko yang lebih besar dari kanker paru-paru yang
disebabkan oleh tembakau.
Selanjutnya, mutasi relevan yang mungkin disebabkan oleh
karsinogen tembakau ditemukan lebih sering pada wanita daripada
Tinjauan
pria. Penelitian telah menunjukkan bahwa TP53 bermutasi di lebih
dari dua pertiga kanker paru-paru,30dan bahwa mutasi lebih sering
ditemukan pada wanita daripada pria.31–33
Karakteristik penting lain dari sel kanker adalah mutasi
proto-onkogen seperti yang dimiliki keluarga RAS. Mutasi pada
gen RAS terjadi pada 17-25% dari semua kanker. Tetapi pada
kanker paru-paru, 35% pasien mengalami mutasi ini. Selain itu,
pasien NSCLC menunjukkan tingkat mutasi 35-50%. Secara
khusus, sekitar 76% adenokarsinoma paru memiliki mutasi K-
RAS.34Mutasi secara signifikan terkait dengan merokok dan
pembentukan aduk DNA yang dihasilkan. Menariknya, mutasi
ditemukan lebih sering pada wanita dan pasien yang lebih
muda,35–37kelompok pasien yang seharusnya memiliki risiko
kanker paru-paru lebih tinggi dengan merokok.
Hormon Seks—Perbedaan Risiko Kanker Paru-Paru?
Perbedaan gender dalam kejadian kanker menunjukkan
keterlibatan etiologi dari faktor hormonal. Telah diakui bahwa
hormon seks juga memiliki pengaruh yang signifikan terhadap
kanker pada organ dan jaringan non-reproduksi seperti usus
besar, ginjal, kerongkongan dan paru-paru.38Tetapi terutama
untuk kanker paru-paru, hasil studi kasus-kontrol yang berbeda
tidak konsisten dan peran hormon seks belum dijelaskan.
Namun, ada semakin banyak literatur yang menunjukkan
bahwa interaksi antara karsinogen tembakau dan faktor
endokrin mungkin penting.39
Pada manusia, hasil penelitian retrospektif menunjukkan bahwa
ada hubungan antara asap rokok, penggunaan hormon terapeutik
dan kanker paru-paru.40–42Pada 1970-an, Proyek Obat Koroner
mengidentifikasi pria yang memiliki infark miokard sebelumnya dan
secara acak menetapkan mereka sebagai bagian dari uji klinis
multikomponen. Orang yang diuji diberikan preparat estrogen (2,5
mg/hari) atau plasebo untuk mengurangi kejadian jantung di masa
depan, mengantisipasi efek signifikan pada kelompok terapi
estrogen. Yang penting, penelitian ini dihentikan ketika peningkatan
kematian akibat kanker paru-paru diamati pada perokok dari
kelompok terapi estrogen.43
 2378 Kekhususan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru

Tabel 1.Studi tentang perbedaan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru

Referensi Jenis studi Ukuran sampel Hasil

Brownson Kasus–kontrol 14.596 kasus Risiko relatif yang terkait dengan pernah merokok, dan tingkat
dkk.18 36.438 kontrol merokok secara konsisten lebih tinggi pada wanita daripada pria
untuk semua kanker paru-paru digabungkan (rasio odds yang
pernah merokok: 12,7 untuk wanita dan 9,1 untuk pria)

Orang baik Kasus–kontrol 675 kasus (463 laki-laki Merokok ditemukan berhubungan positif dengan
dkk.72 dan 212 perempuan) risiko kematian yang disesuaikan dengan usia di antara wanita
(risiko relatif [RR] = 1,6; interval kepercayaan 95% [CI], 1,0-2,4),
tetapi tidak di antara pria (RR = 0,8; 95% CI, 0,5-1,2)

Haris Kasus–kontrol Wanita berada pada risiko yang lebih tinggi daripada pria untuk tingkat tertentu

dkk.7 merokok (RR = 1,7)

Henschke calon 7.498 wanita dan 9.427 pria Kanker paru-paru didiagnosis pada 156 wanita dan 113 pria
dkk.20 (tingkat 2,1% dan 1,2%, masing-masing). Prevalensi ATAU
membandingkan wanita dengan pria adalah 1,9 (95% CI, 1,5-2,5).
Rasio bahaya hasil fatal dari kanker paru-paru yang
membandingkan wanita dengan pria adalah 0,48 (95% CI,
0,25-0,89)

Mollerup Eksperimental 159 pasien kanker paru-paru

Tinjauan

Perokok wanita memiliki tingkat yang lebih tinggi secara signifikan

dkk.29 DNA aromatik/hidrofobik dalam jaringan paru
nontumornya (15,39 - 9,47 adisi/10(8) nukleotida, n =29)
dibandingkan perokok laki-laki (12,08 - 8,14, a = 93; p =
0,047). Wanita memiliki tingkat adduct/pack-year yang
secara signifikan lebih tinggi (betina 0,95 - 0,82 adduct/
pack-year dan pria 0,46 - 0,46;p =0,0004) dan adduct/
rokok/hari (perempuan 1,48 - 1,29 dan laki-laki 0,89 -
0,74,p =0,015)
Powell Data dari The Health 12.121 kasus Kemungkinan kanker paru-paru pada wanita yang pernah merokok
dkk.21 Jaringan Peningkatan 48.216 kontrol berat dibandingkan dengan mereka yang tidak pernah merokok
meningkat 19 kali lipat (OR, 19,10; 95% CI, 16,98–21,49), yang
lebih banyak daripada pria yang merokok dalam jumlah yang
sama (OR, 12,81; 95% CI, 11,52–14,24) . Ada bukti kuat tentang
perbedaan pengaruh jumlah yang dihisap terhadap kanker paru-
paru antara pria dan wanita (interaksip <0,0001), yang tersisa
setelah disesuaikan dengan tinggi badan (penanda proksi untuk
volume paru-paru)

Risch Kasus–kontrol 845 kasus (442 perempuan dan Ditemukan bahwa, untuk kedua jenis kelamin, risiko yang sangat tinggi
dkk.15 403 laki-laki) Perkembangan kanker paru-paru dikaitkan dengan
772 kontrol (410 betina konsumsi rokok, meningkat dengan bungkus-tahun
dan 362 laki-laki) rokok yang dihisap dan menurun dengan durasi waktu
sejak berhenti merokok. Selanjutnya, asosiasi secara
signifikan (p =0,010) dan cukup kuat untuk wanita
daripada pria. Pada riwayat 40 pak-tahun relatif
terhadap tidak merokok seumur hidup, rasio odds untuk
wanita adalah 27,9 (95% CI, 14,9–52,0) dan untuk pria
adalah 9,60 (95% CI, 5,64-16,3)
Ryberg Eksperimental 63 pasien kanker paru-paru Tingkat aduk secara signifikan lebih tinggi (Wilcoxon
dkk.28 uji,p <0,0001) pada perokok (10,52 Â - 7,88 adduct/108 nucleo
tides) dibandingkan pada kelompok yang terdiri dari tidak
pernah merokok dan mantan perokok yang tidak merokok
selama 2 tahun atau lebih (2,24 Â - 1,14)
Di antara wanita, tingkat adisi DNA lebih tinggi daripada
pada laki-laki bila disesuaikan dengan dosis merokok.
Ada perbedaan yang sangat signifikan dalam distribusi
laki-laki dan perempuan ketika perokok dibagi menjadi
kelompok kuartil menurut aduk per bungkus-tahun (uji
tren: 2 sisip =0,005)
Tulinius Studi kohort 11.580 perempuan dan 11.366 Untuk kanker paru-paru, risikonya dua kali lebih kuat untuk wanita daripada:
dkk.19 laki-laki (mengidentifikasi 1.785 itu untuk laki-laki.
laki-laki dan 1.490 perempuan Risikonya adalah 39,7 (95% CI, 18,5–80,8) untuk wanita dan
yang telah terdaftar dengan 27,3 (95% CI, 14,2–52,4) untuk pria, setelah penyesuaian
penyakit neoplastik) untuk faktor risiko signifikan lainnya

(Lanjutan)

Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019

Stapelfelddkk.
Tabel 1.Studi tentang perbedaan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru (Lanjutan)
Referensi Jenis studi Ukuran sampel
Zang dan Kasus–kontrol 1.889 kasus (1.108 laki-laki dan
Wynder12 781 perempuan)
2.070 kontrol (1.122 laki-laki dan
948 perempuan)
Petunjuk lain untuk pengaruh hormon seks wanita pada kanker paru-paru
adalah jumlah wanita yang didiagnosis secara signifikan lebih tinggi yang
sebagian besar pramenopause dibandingkan dengan pria yang didiagnosis
pada usia yang sama (di bawah 50 tahun).44Studi dari Asia Timur juga
menunjukkan peningkatan risiko kanker paru-paru pada wanita dengan siklus
menstruasi yang lebih pendek (risiko tiga kali lipat lebih tinggi) yang
menyiratkan jumlah hormon maxima yang lebih tinggi selama periode
reproduksi.45
Namun, bukti yang muncul menunjukkan bahwa tidak hanya
steroid seks endogen tetapi juga eksogen dapat berkontribusi pada
NSCLC pada wanita.14,46
Wanita yang menggunakan terapi estrogen juga mengalami
peningkatan insiden kanker paru-paru. Wanita perokok yang
menggunakan terapi penggantian estrogen (ERT) memiliki risiko
adenokarsinoma lebih dari dua kali lipat dibandingkan perokok yang
tidak menggunakan ERT (rasio odds [OR]: 32,4vs.13.1). Sebaliknya, wanita
yang menggunakan ERT tetapi tidak pernah merokok tidak memiliki
risiko adenokarsinoma yang signifikan.40Data dari studi yang lebih baru
meneliti risiko kanker paru-paru dengan jenis terapi penggantian
hormon (HRT). Di sini, penggunaan estrogen saja tidak dikaitkan dengan
peningkatan risiko, tetapi wanita yang menggunakan terapi hormon
gabungan (estrogen plus progestin) menunjukkan risiko 50% lebih tinggi.
41,42,47–50Selain itu, HRT yang mengandung estradiol dan progesteron
tidak hanya meningkatkan kejadian kanker paru-paru tetapi data
epidemiologi juga menunjukkan hubungan yang signifikan antara
median usia yang lebih muda saat diagnosis kanker paru-paru dan
median waktu kelangsungan hidup yang lebih pendek.49,51,52
Efek samping dari pemberian hormon lintas jenis kelamin jangka
panjang untuk waria tidak didokumentasikan dengan baik. Tetapi studi
tindak lanjut jangka panjang tentang kematian pada waria oleh
Asschemandkk.menemukan jumlah kematian akibat kanker paru yang
signifikan secara statistik pada waria laki-laki ke perempuan, sedangkan
pada waria perempuan ke laki-laki, tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik dalam kematian akibat kanker paru dibandingkan dengan
populasi umum.53
Penelitian pada hewan juga mendukung hipotesis bahwa hormon
seks mungkin relevan dengan risiko kanker paru-paru dan jenis kelamin.
Pada tikus, ditunjukkan bahwa betina umumnya lebih sensitif terhadap
karsinogenesis paru-paru kimia.54Pada mencit jantan, karsinogenesis
paru meningkat dengan pengebirian, sedangkan pada betina,
transformasi maligna dari lesi proliferatif paru cenderung dihambat
dengan ovariektomi. Hasil ini jelas menunjukkan bahwa karsinogenesis
paru-paru dipengaruhi oleh jenis kelamin
Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019
2379
Hasil
Dosis-respon OR atas paparan kumulatif terhadap
merokok adalah 1,2 kali lipat menjadi 1,7 kali lipat lebih tinggi
pada wanita dibandingkan pada pria untuk tiga jenis
histologis utama; perbedaan ini lebih jelas untuk karsinoma
sel kecil/sel oat dan adenokarsinoma daripada untuk
karsinoma skuamosa/epidermoid. Penyesuaian untuk berat
badan, tinggi badan atau indeks massa tubuh tidak
mengubah OR
hormon, di mana hormon pria menghambat dan hormon wanita
mempercepat perkembangan tumor paru-paru.55
Dalam studi lain oleh Hammouddkk.,tikus jantan dan tikus
betina yang diovariektomi / utuh (TP53f/f/lslKrasG12D) diperiksa
untuk jumlah dan volume tumor paru-paru setelah pengobatan
estradiol (2 g/hari) selama 10 minggu. Di satu sisi, jumlah dan
Tinjauan
volume tumor paru-paru menurun dengan ovariektomi
dibandingkan dengan tikus betina utuh. Di sisi lain, pemberian
estradiol meningkatkan jumlah dan volume tumor pada tikus yang
diovariektomi ini dibandingkan dengan tikus betina yang tidak
diobati dan tikus utuh. Efek yang sama diamati pada tikus jantan
yang diperlakukan dengan konsentrasi estradiol yang sama.56
Metabolisme Karsinogen yang Dipengaruhi oleh Hormon Seks—
Penjelasan yang Mungkin untuk Risiko Kanker Paru-Paru Jenis
Kelamin?
Ada beberapa penjelasan untuk risiko kanker paru-paru yang lebih tinggi
yang diamati terkait dengan hormon seks pada wanita. Satu hipotesis
berpusat pada tingkat ekspresi yang berbeda dari enzim pengaktif dan
detoksifikasi karsinogen tembakau dan/atau penurunan aktivitas enzim
oleh inhibitor endogen seperti hormon seks.
Asap tembakau adalah campuran yang sangat kompleks dari lebih dari
7.000 bahan kimia yang mengandung setidaknya 70 senyawa yang
menunjukkan karsinogenisitas baik pada hewan laboratorium atau manusia.57
Di antaranya, nitrosamin spesifik tembakau dan hidrokarbon aromatik
polisiklik adalah senyawa karsinogenik yang paling penting.58Meskipun
keduanya telah menunjukkan hubungan yang signifikan dengan
tumorigenesis paru-paru, nitrosamin memiliki efek yang jauh lebih besar.
59Dalam dekade terakhir, NNK (nitrosamine keton yang diturunkan dari
nikotin) telah dipelajari secara ekstensif dan umumnya diterima sebagai
senyawa paling kuat yang bertanggung jawab atas karsinogenesis paru-
paru.59,60
Pada manusia, dua jalur metabolisme utama NNK telah
didokumentasikan dengan baik (Gbr. 1).58-Hidroksilasi atom karbon
yang berdekatan denganN-nitroso nitrogen menghasilkan
intermediet tidak stabil yang secara spontan terurai menjadi agen
alkilasi (diazohydroxide dan metabolit terkait), yang dapat bereaksi
dengan makromolekul seluler seperti DNA dan menyebabkan
mutasi. Aktivasi metabolik ini dimediasi oleh enzim sitokrom P450.58
Tetapi jalur utama pada manusia adalah detoksikasi dengan reduksi
karbonil NNK menjadi turunan hidroksi yang sesuai 4-
(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) yang dikatalisis
oleh enzim pereduksi karbonil yang bergantung pada NADPH.61
 2380
HAI
HAI N OH
Karbonil
N N
pengurangan
NNK
N N
-Hidroksilasi
oleh CYPs
-Hidroksi-NNK/NNAL
DNA-Adducts
Tinjauan
Angka1.Dua jalur utama metabolisme NNK pada manusia. Jalur toksisitas melalui -hidroksilasi oleh sitokrom P450 enzim dan jalur
detoksifikasimelaluireduksi karbonil. [Gambar warna dapat dilihat di wileyonlinelibrary.com]
Jumlah metabolit yang terbentuk dari NNKin vivotergantung
pada rasio aktivitas beberapa jalur aktivasi dan detoksifikasi.62
Secara umum, metabolisme reduktif NNK menjadi NNAL adalah
> 95% dari total metabolisme Fase I. Ini diikuti oleh konjugasi
dengan asam glukuronat dalam metabolisme Fase II dan ekskresi
ginjal.63,64Oleh karena itu, NNAL dan produk detoksifikasi
terkonjugasinya, NNAL-Gluc, adalah metabolit utama NNK yang
ditemukan dalam urin manusia.65
Mempengaruhi keseimbangan metabolisme ini oleh zat endogen seperti
hormon seks dapat menjelaskan risiko kanker paru-paru yang berbeda antara
pria dan wanita. Hormon seks yang berbeda diuji untuk efeknya pada
pengurangan karbonil NNK. Memang, hormon seks menghambat reduksi NNK
menjadi NNAL. Selanjutnya, hormon seks wanita ternyata menjadi
penghambat yang lebih kuat daripada rekan pria mereka.66,67
Hasil ini mendukung hipotesis bahwa wanita memiliki risiko kanker
paru-paru yang lebih tinggi saat merokok karena dampak negatif yang
lebih kuat dari hormon seks wanita pada detoksifikasi NNK.
Namun, tidak jelas apakah pergeseran keseimbangan metabolik
menuju toksisitas yang dimediasi CYP adalah konsekuensi dari
penghambatan jalur detoksifikasi. Berbagai enzim sitokrom P450
terlibat dalam bioaktivasi NNK, termasuk CYP1A2, CYP2A3, CYP2A6,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A3, CYP3A4 dan lainnya.58,68Meskipun,
CYP1A2, CYP2D6 dan CYP3A4 mengkatalisis langkah pertama dalam
aktivasi NNK, mereka juga berpartisipasi dalam metabolisme
hormon seks.69Dengan demikian, penghambatan aktivasi NNK oleh
hormon seks juga dimungkinkan. Jalur toksisitas dapat dihambat
dengan cara yang sama seperti jalur detoksifikasi. Ini dapat
melawan perubahan metabolisme dan mengurangi perbedaan
risiko kanker paru-paru pada wanita dan pria yang merokok.
Namun, CYP yang memetabolisme NNK paling penting di hati dan
paru-paru manusia adalah CYP2A3 dan CYP2A6.58Tapi itu adalah
Kekhususan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru
HAI
N
NNAL
UDPGT
COOH
HAI
HO
HO HAI
HAI N
OH
N
NNAL-Gluc
N
Pengeluaran
tidak diketahui memetabolisme steroid seks dan penghambatan kompetitif
oleh hormon seks lebih kecil kemungkinannya. Terlepas dari peran ganda
dalam menghambat, mengaktifkan dan menonaktifkan enzim, disarankan
bahwa penghambatan detoksifikasi NNK memiliki pengaruh yang lebih besar.
Selain itu, peningkatan regulasi ekspresi beberapa enzim
yang berpartisipasi dalam metabolisme karsinogen merupakan
faktor yang harus dipertimbangkan karena dapat
mempengaruhi. Misalnya, peningkatan moderat ekspresi
protein CBR1 telah ditunjukkan untuk konstituen asap rokok
benzo[a]pyrene (induksi 1,5 kali lipat) dalam garis sel kanker
paru-paru (sel A549).70Karena CBR1 adalah satu-satunya enzim
pereduksi NNK yang tidak secara signifikan dihambat oleh
hormon seks,66peningkatan regulasi dapat mengurangi
gangguan jalur detoksifikasi oleh hormon seks. Ini akan
melawan perubahan metabolisme menuju toksin dan risiko
kanker paru-paru spesifik gender mungkin tidak terdeteksi.
Lebih lanjut, penelitian lain menunjukkan bahwa tingkat adisi
DNA paru berkorelasi dengan ekspresi enzim pengaktif yang lebih
tinggi. Di antara perokok, pasien wanita menunjukkan tingkat
CYP1A1 2,4-3,9 kali lipat lebih tinggi, suatu enzim yang
berpartisipasi dalam metabolisme karsinogen tembakau.3,29Tingkat
enzim yang meningkat ini dikaitkan dengan risiko kanker paru-paru
yang lebih tinggi. Kombinasi ekspresi CYP1A1 yang lebih tinggi dan
varian gen GSTM1 (mutasi glutathion-S-transferase) juga dikaitkan
dengan peningkatan risiko kanker paru-paru. Varian gen GSTM1
dikenal untuk pengurangan proses detoksifikasi yang menyebabkan
tinggal lama di tubuh zat karsinogenik dan lebih sering ditentukan
pada wanita daripada pria.71Karena peningkatan kadar CYP1A1 dan
varian GSTM1, wanita tampaknya lebih terancam oleh merokok.
Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019
Stapelfelddkk.
Kesimpulan
Karsinogenesis paru-paru adalah peristiwa yang sangat kompleks dan faktor risiko
spesifik seperti seks dibahas secara kontroversial. Namun demikian, banyak
penelitian menunjukkan bahwa seks, dan secara rinci hormon seks, memainkan
peran yang menentukan dalam paru-paru yang diinduksi asap tembakau
Referensi
1. Omran AR. Transisi epidemiologi. Sebuah teori
epidemiologi perubahan populasi. Dana
Mem Milbank Q1971;49:509–38.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, dkk. Statistik kanker
global 2018: GLOBOCAN memperkirakan insiden dan
kematian di seluruh dunia untuk 36 kanker di 185
negara.CA Kanker J Klinik2018;68: 394–424.
3. Belani CP, Marts S, Schiller J, dkk. Wanita dan kanker
paru-paru: epidemiologi, biologi tumor, dan tren
yang muncul dalam penelitian klinis.Kanker paru-
paru 2007;55:15–23.
4. Lickint F. Tabak und Tabakrauch als tiologischer
Faktor des Carcinoms.Z Krebsforsch1930;30: 349–
65.
5. Lickint F. Der Bronchialkrebs der Raucher.
Münch Med Wochenschr1935;82:1232–5.
6. Wynder EL, Graham EA. Merokok tembakau sebagai faktor
etiologi yang mungkin dalam karsinoma bronkiogenik;
sebuah studi dari 684 kasus terbukti.JAMA1950; 143:329–
36.
7. Harris RE, Zang EA, Anderson JI, dkk. Perbedaan ras dan
jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru yang
terkait dengan merokok.Int J Epidemiol1993;22:592–9.
8. Le Marchand L, Wilkens LR, Kolonel LN. Perbedaan etnis
dalam risiko kanker paru-paru yang terkait dengan
merokok.Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya
1992; 1:103–7.
9. Devesa SS, Bray F, Vizcaino AP, dkk. Tren kanker paru-paru
internasional berdasarkan jenis histologis: perbedaan pria:
wanita berkurang dan tingkat adenokarsinoma meningkat.
Kanker Int J2005;117:294–9.
10. Patel JD, Bach PB, Kris MG. Kanker paru-paru
pada wanita AS: epidemi kontemporer.JAMA
2004; 291:1763–8.
11. Lubin JH, Blot WJ. Penilaian faktor risiko kanker paru
berdasarkan kategori histologis.Institut Kanker J Natl
1984;73:383–9.
12. Zang EA, Wynder EL. Perbedaan risiko kanker paru-
paru antara pria dan wanita: pemeriksaan bukti.
Institut Kanker J Natl1996;88:183–92.
13. Bain C, Feskanich D, Speizer FE, dkk. Tingkat kanker
paru-paru pada pria dan wanita dengan riwayat
merokok yang sebanding.Institut Kanker J Natl2004;96:
826–34.
14. Marquez-Garban DC, Mah V, Alavi M, dkk. Ekspresi dan
aktivitas reseptor progesteron dan estrogen pada
kanker paru-paru non-sel kecil manusia.Steroid
2011;76:910–20.
15. Risch HA, Howe GR, Jain M, dkk. Apakah perokok wanita
berisiko lebih tinggi terkena kanker paru-paru daripada
perokok pria? Analisis kasus-kontrol berdasarkan tipe
histologis.Am J Epidemiol1993;138:281–93.
16. Risch HA, Howe GR, Jain M, dkk. Risiko kanker paru-paru
bagi perokok wanita.Sains1994;263:1206–8.
17. Risch HA, Miller AB. Re: apakah wanita lebih rentan
terkena kanker paru-paru?Institut Kanker J Natl2004;
96:1560 balasan penulis -1.
18. Brownson RC, Chang JC, Davis JR. Variasi jenis kelamin
dan histologis dalam risiko kanker paru-paru terkait
merokok.Epidimiologi1992; 3:61–4.
Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019
perkembangan kanker. Namun, pengetahuan khusus tentang
mekanisme molekuler yang mendasari di balik temuan ini masih kurang.
Oleh karena itu, studi rinci untuk pemahaman yang lebih baik tentang
spesifisitas jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru pada merokok
diperlukan.
19. Tulinius H, Sigfusson N, Sigvaldason H, dkk. Faktor
risiko penyakit ganas: studi kohort pada populasi
22.946 orang Islandia.Biomarker Epidemiol Kanker
Sebelumnya1997; 6:863–73.
20. Henschke CI, Yip R, Miettinen OS. Kerentanan wanita terhadap
karsinogen tembakau dan kelangsungan hidup setelah
diagnosis kanker paru-paru.JAMA2006;296: 180–4.
21. Powell HA, Iyen-Omofoman B, Hubbard RB, dkk.
Hubungan antara kuantitas merokok dan kanker
paru-paru pada pria dan wanita.Dada2013;
143:123–9.
22. Osann KE, Anton-Culver H, Kurosaki T, dkk.
Perbedaan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-
paru yang terkait dengan merokok.Kanker Int J
1993; 54:44–8.
23. Kreuzer M, Boffetta P, Whitley E, dkk. Perbedaan gender
dalam risiko kanker paru-paru dengan merokok: studi
kasus-kontrol multisenter di Jerman dan Italia.
Br J Kanker2000;82:227–33.
24. Simonato L, Agudo A, Ahrens W, dkk. Kanker
paru-paru dan merokok di Eropa: pembaruan
perkiraan risiko dan penilaian heterogenitas
antar negara.Kanker Int J2001;91:876–87.
25. Bach PB, Kattan MW, Thornquist MD, dkk. Variasi risiko
kanker paru-paru di kalangan perokok.Institut Kanker J
Natl2003;95:470–8.
26. Melikian AA, Djordjevic MV, Hosey J, dkk.
Perbedaan gender relatif terhadap perilaku
merokok dan emisi racun dari asap rokok
mainstream.Res Tob Nikotin2007;9:377–87.
27. De Matteis S, Consonni D, Pesatori AC, dkk. Apakah wanita
yang merokok berisiko lebih tinggi terkena kanker paru-
paru dibandingkan pria yang merokok?Am J Epidemiol
2013;177: 601–12.
28. Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, dkk. Kerentanan yang
berbeda terhadap kerusakan DNA akibat rokok di
antara pasien kanker paru-paru pria dan wanita.
Res Kanker1994;54:5801–3.
29. Mollerup S, Ryberg D, Hewer A, dkk. Perbedaan jenis kelamin
dalam ekspresi CYP1A1 paru-paru dan tingkat penambahan
DNA di antara pasien kanker paru-paru.Res Kanker
1999;59:3317–20.
30. Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, dkk.
Karsinogen asap tembakau, kerusakan DNA
dan mutasi p53 pada kanker terkait merokok.
Onkogen2002;21:7435–51.
31. Kure EH, Ryberg D, Hewer A, dkk. mutasi p53 pada
tumor paru-paru: hubungan dengan jenis kelamin dan
tingkat adisi DNA paru-paru.Karsinogenesis1996;17:
2201–5.
32. Hainaut P, Pfeifer GP. Pola transversi p53 G–>T pada
kanker paru-paru mencerminkan tanda mutagenik
utama dari kerusakan DNA oleh asap tembakau.
Karsinogenesis2001; 22:367–74.
33. Toyooka S, Tsuda T, Gazdar AF. Gen TP53, paparan
tembakau, dan kanker paru-paru.Hum Mutat
2003;21:229–39.
34. Lee YS, Bae SC. Bagaimana sel yang diaktifkan K-RAS
menghindari mekanisme pertahanan seluler?Onkogen
2016;35:827–32.
2381
35. Nelson HH, Christiani DC, Mark EJ, dkk. Implikasi
dan nilai prognostik mutasi K-ras untuk kanker
paru stadium awal pada wanita.Institut Kanker J
Natl1999;91:2032–8.
36. Soung YH, Lee JW, Kim SY, dkk. Analisis mutasi
gen EGFR dan K-RAS pada adenokarsinoma
paru.Virchow Arch2005;446:483–8.
37. Matikas A, Mistriotis D, Georgoulias V, dkk. Menargetkan
KRAS bermutasi kanker paru-paru non-sel kecil: sejarah
kegagalan dan masa depan harapan untuk entitas
yang beragam.Crit Rev Oncol Hematol2017; 110:1–12.
Tinjauan
38. Townsend EA, Miller VM, Prakash YS. Perbedaan jenis kelamin
dan steroid seks dalam kesehatan dan penyakit paru-paru.
Endokr Rev2012;33:1–47.
39. Gasperino J, Rom WN. Jenis kelamin dan kanker paru-paru.
Kanker Paru-Paru Clin2004;5:353–9.
40. Taioli E, Wynder EL. Re: faktor endokrin dan
adenokarsinoma paru-paru pada wanita.Institut
Kanker J Natl1994;86:869–70.
41. Blackman JA, Coogan PF, Rosenberg L, dkk. Terapi
penggantian estrogen dan risiko kanker paru-paru.
Farmakoepidemiol Obat Safi2002; 11: 561–7.
42. Schabath MB, Wu X, Vassilopoulou-Sellin R, dkk.
Terapi penggantian hormon dan risiko kanker paru-
paru: analisis kasus-kontrol.Clin Kanker Res
2004;10:113–23.
43. Proyek Obat Koroner. Temuan yang mengarah pada
penghentian kelompok estrogen 2,5 mg sehari.
Kelompok Penelitian Proyek Obat Koroner.
JAMA1973;226:652–7.
44. Fu JB, Kau TY, Severson RK, dkk. Kanker paru-paru
pada wanita: analisis database Surveilans,
Epidemiologi, dan Hasil Akhir nasional.Dada2005;
127:768–77.
45. Seow A, Poh WT, Teh M, dkk. Diet, faktor reproduksi, dan risiko
kanker paru-paru di antara orang Tionghoa
wanita di Singapura: bukti efek perlindungan
kedelai pada bukan perokok.Kanker Int J2002;97:
365–71.
46. Kishi S, Yokohira M, Yamakawa K, dkk. Signifikansi
reseptor progesteron dan reseptor faktor
pertumbuhan epidermal, tetapi bukan reseptor
estrogen, pada karsinogenesis paru yang diinduksi
secara kimia pada tikus A/J betina.Oncol Lett2014;8:
2379–86.
47. Rodriguez C, Spencer Feigelson H, Deka A, dkk. Terapi
hormon pascamenopause dan risiko kanker paru-paru
dalam studi pencegahan kanker kohort nutrisi II.
Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya2008; 17:655–
60.
48. Baik CS, Strauss GM, Speizer FE, dkk. Faktor reproduksi,
penggunaan hormon, dan risiko kanker paru-paru
pada wanita pascamenopause, Nurses' Health Study.
Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya2010;19:
2525–33.
49. Slatore CG, Chien JW, Au DH, dkk. Kanker paru-paru
dan terapi penggantian hormon: asosiasi dalam
vitamin dan studi gaya hidup.J Clin Oncol2010;
28:1540–6.
 2382
50. Clague J, Reynolds P, Sullivan-Halley J, dkk. Terapi
hormon menopause tidak mempengaruhi risiko
kanker paru-paru: hasil dari Studi Guru California.
Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya
2011;20:560–4.
51. Ganti AK, Sahmoun AE, Panwalkar AW, dkk. Terapi penggantian
hormon dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup pada
wanita dengan kanker paru-paru.
J Clin Oncol2006;24:59–63.
52. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, dkk. Estrogen
ditambah progestin dan kejadian kanker payudara
dan kematian pada wanita pascamenopause. JAMA
2010;304:1684–92.
53. Asscheman H, Giltay EJ, Megens JA, dkk. Sebuah studi tindak
lanjut jangka panjang kematian pada waria yang
menerima pengobatan dengan hormon lintas jenis
kelamin.Eur J Endokrinol2011;164:635–42.
54. Igarashi M, Watanabe M, Yoshida M, dkk. Peningkatan
karsinogenesis paru-paru dimulai dengan 4-(N-
hydroxymethylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)- 1-butanone
oleh defisiensi gen Ogg1 pada tikus betina, tetapi
bukan jantan.J Toxicol Sci2009;34:163–74.
Tinjauan
55. Ninomiya F, Yokohira M, Kishi S, dkk. Efek tergantung
gender dari gonadektomi pada karsinogenesis paru
oleh 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone
(NNK) pada tikus A/J betina dan jantan.Perwakilan
Oncol2013;30:2632–8.
56. Hammoud Z, Tan B, Badve S, dkk. Estrogen mempromosikan
perkembangan tumor dalam model tikus adenokarsinoma
paru yang ditentukan secara genetik.Kanker Relasi Endokr
2008;15:475–83.
57. merokok T, merokok i. Monograf IARC tentang
evaluasi risiko karsinogenik pada manusia /
Organisasi Kesehatan Dunia.Int Agency Res
Cancer2004;83:1–1438.
58. Hecht SS. Biokimia, biologi, dan karsinogenisitas
N-nitrosamin spesifik tembakau.Chem Res
Toxicol1998; 11:559–603.
59. Akopyan G, Bonavida B. Memahami karsinogen
asap tembakau NNK dan tumorigenesis paru.
Int J Oncol2006;29:745–52.
60. Hecht SS. Merokok dan kanker paru-paru:
mekanisme kimia dan pendekatan untuk
pencegahan.Lancet Oncol2002; 3:461–9.
61. Maser E. Signifikansi reduktase dalam detoksifikasi
NNK karsinogen spesifik tembakau.
Tren Pharmacol Sci2004;25:235–7.
62. Keyler D, Pentel PR, Kuehl G, dkk. Efek infus nikotin
pada metabolisme karsinogen tembakau 4-
(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)- 1-butanone
(NNK) pada tikus.Kanker Lett2003; 202:1–9.
63. Castonguay A, Stoner GD, Schut HA, dkk. Metabolisme N-
nitrosamine spesifik tembakau oleh jaringan manusia
yang dikultur.Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:6694–7.
64. Smith TJ, Liao A, Wang LD, dkk. Karakterisasi enzim
pemetabolisme xenobiotik dan metabolisme
nitrosamin di kerongkongan manusia.
Karsinogenesis1998;19:667–72.
65. Carmella SG, Le Ka KA, Upadhyaya P, dkk.
Analisis N- dan O-glucuronides dari
Int. J. Kanker:146,2376–2382 (2020)©UICC 2019
Kekhususan jenis kelamin dalam risiko kanker paru-paru
4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL)
dalam urin manusia.Chem Res Toxicol2002; 15:545–50.
66. Stapelfeld C, Maser E. Hormon seks mengurangi
detoksifikasi NNK melalui penghambatan rantai
pendek dehidrogenase/reduktase dan reduktase aldo-
keto in vitro.Interaksi Chem Biol2017;276: 167–73.
67. Stapelfeld C, Neumann KT, Maser E. Potensi
penghambatan yang berbeda dari hormon seks pada
detoksifikasi NNK in vitro: penjelasan yang mungkin
untuk risiko kanker paru spesifik gender.Kanker Lett
2017; 405:120–6.
68. Hecht SS. Karsinogenesis paru oleh asap rokok.
Kanker Int J2012;131:2724–32.
69. Niwa T, Murayama N, Imagawa Y, dkk. Hidroksilasi
regioselektif hormon steroid oleh sitokrom manusia
P450.Perubahan Metab Narkoba 2015;47:89–110.
70. Kalabus JL, Cheng Q, Jamil RG, dkk. Induksi ekspresi
karbonil reduktase 1 (CBR1) pada jaringan paru-paru
manusia dan sel kanker paru-paru oleh konstituen
asap rokok benzo[a]pyrene.
Toksikol Lett2012;211:266–73.
71. Dresler CM, Fratelli C, Babb J, dkk. Perbedaan gender dalam
kerentanan genetik untuk kanker paru-paru. Kanker paru-
paru2000;30:153–60.
72. Goodman MT, Kolonel LN, Wilkens LR, dkk. Riwayat merokok
dan kelangsungan hidup di antara pasien kanker paru-
paru.Pengendalian Penyebab Kanker1990; 1: 155–63.