ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se sabe que el cncer es una enfermedad gentica y que algunas alteraciones en genes especficos son parte de la causa de la mayora de los tumores humanos. Los genes blanco de mutaciones y alteraciones (genticas y epigenticas), que suelen intervenir en la transformacin maligna, se dividen en dos grandes clases o grupos: 1. Los oncogenes 2. Los genes supresores de tumores Los productos de algunos protooncogenes (versin normal de oncogenes) son componentes de los mecanismos y vas que activan la divisin celular en respuesta a la situacin por diversos compuestos. En este caso la transformacin maligna es consecuencia del cumulo de alteraciones en un grupo de genes, lo que resulta en el incremento en la expresin o la actividad de componentes de estas vas. Las funciones de estos efectos positivos se contraponen con las de los productores de genes supresores de tumores, pues se piensa que estos regulan de manera negativa la proliferacin e inducen apoptosis. Por eso, se ha relacionado la perdida de la funcin de algunos genes supresores con el origen de la mayora de los tumores humanos. El cncer y la transformacin maligna Mltiples estudios epidemiolgicos y de laboratorio indican que el cncer se origina despus de varias etapas o pasos. En los humanos, el anlisis de la incidencia por edades de los canceres comunes demuestra una cintica que depende del tiempo transcurrido, elevado a la cuarta o quinta potencia. Esto sugiere que las mutaciones somticas solo pueden ser la base del cncer si las clulas que las adquieren son sujetas a una seleccin positiva posterior. En un punto de ese proceso, las clulas que han iniciado su camino hacia la malignidad proliferan ms rpido y viven ms tiempo que sus contrapartes normales. Como consecuencia, surge una poblacin de clulas que reproduce las mutaciones hasta entonces acumuladas; una vez que su nmero se acerca a un milln, aumenta la posibilidad de que algunas de ellas adquiera una mutacin subsecuente que le confiera una ventaja adicional de proliferacin o de mayor supervivencia. La malignidad de los cnceres se debe a la dispersin de clulas neoplsicas hacia otros rganos y tejidos del organismo, metstasis, la cual mata al paciente Origen de los tumores, herencia y carcingeno Se acepta que casi todos los tumores tienen un origen clona, es decir, que todas las clulas del tumor tienen un origen comn. En la actualidad se sabe que la mayora de los tumores se desarrolla a partir de una clula perteneciente a un conjunto de clulas iniciadas, la cual acumulo los cambios necesarios para formar una masa tumoral y metstasis. Es claro que el material gentico heredado por un individuo ejerce una gran influencia sobre su susceptibilidad para desarrollar cncer, pero tambin en tumores malignos. Existen 2 mecanismos principales mediante los cuales la herencia influye en el desarrollo de cncer. 1. La lnea germinal contribuye de manera directa a la transformacin maligna al aportar mutaciones en genes recesivos; durante la embriognesis, esas mutaciones se compensan por la presencia de un alelo normal, pero son desenmascaradas por la aparicin de una segunda mutacin somtica que ms tarde en la vida del individuo destruye el alelo sano remanente. 2. El mecanismo de los trastornos hereditarios, que aumentan las posibilidades de adquirir cncer porque implican incremento en la frecuencia de mutaciones somticas. El patrn de herencia suele ser recesivo; los trastornos se relacionan con defectos celulares en la reparacin correcta del DNA Descubrimiento de los genes supresores de tumores Hace ms de 50 aos, investigadores se preguntaron si la malignidad o tumorigenicidad es una caracterstica dominante o recesiva y lo estudiaron de manera experimental. Al analizar la capacidad tumorgena de hbridos que aparecan de manera espontanea en cultivos mixtos de 2 tipos de clulas de ratones encontraron que todos lo hbridos resultantes eran malignos. Se concluy de manera inicial que quiz la tumorigenicidad era una caracterstica dominante.

A finales de los aos 60, otro grupo de investigadores reexamino la cuestin y encontr que todos los hbridos generados en los experimentos iniciales tenan un nmero reducido de cromosomas comparado a lo que se esperaba por la suma de los aportados por cada tipo celular. Esa prdida de cromosomas en los hbridos tumorgenos hacia posible la idea de que la ausencia de alguno de ellos estuviera relacionada con el fenmeno. Bajo esta perspectiva, los investigadores examinaron otra vez la cuestin y encontr que los hbridos resultantes de la fusin de clulas tumorgenas y clulas normales presentan supresin de su capacidad para formar tumores, es decir, que la malignidad es una caracterstica recesiva, resultado de la ausencia o perdida de funciones especificas de las clulas normales. De esta manera fueron definidos de manera experimental los genes supresores de tumores. Qued establecido que durante el desarrollo de un tumor se requiere la perdida de elementos genticos clave de las clulas normales. Virus oncognicos Los virus que inducen la formacin de tumores en animales pueden agruparse en dos: 1. Los retrovirus que poseen un genoma de acido ribonucleico o RNA. Se subdividen de acuerdo con la velocidad con que inducen la aparicin de neoplasias a. Lentos: Virus que favorecen los tumores solo tras infecciones crnicas del husped b. Oncognicos, rpidos o transductores: causa tumores con rapidez, a pocas semanas de la infeccin 2. Los virus pequeos de DNA tumorales, estimulan la sntesis del material gentico de las clulas husped en curso de la infeccin ltica y poseen oncogenes transformantes, que contribuyen al desarrollo de los tumores Oncogenes y genes supresores de tumores Los productos de los protooncogenes son componentes de la maquinaria de sealizacin que regulan la proliferacin, diferenciacin clulas y apoptosis. Son los homlogos celulares de los oncogenes presentes en el genoma de los retrovirus transductores u oncognicos, que exhiben daos o alteraciones que los activan de manera constitutiva. Los productos de los oncogenes pueden agruparse de manera amplia en cuatro grandes categoras o clases de molculas: y Compuestos de sealizacin extracelular y Receptores de superficie para factores diversos (proliferacin) y Componentes citoplasmticos que transmiten seales desde receptores activados por un ligando y Protenas nucleares que regulan la proliferacin o diferenciacin celular Se sabe que los tumores humanos presentan mutaciones o reordenamientos cromosmicos en algunos protooncogenes que los convierten en oncogenes. Esas alteraciones pueden adoptar una de las siguientes formas: y Mutaciones puntuales, por cambio de algunos de los pares de bases y cuya consecuencia puede ser la sustitucin del aminocido correspondiente, el fin prematura de la traduccin o la alteracin en el procesamiento de los RNA mensajeros y Translocacin u otro reordenamiento cromosmico y Amplificacin de una regin especifica del cromosoma para producir mltiples copias gnicas y Perdida de material cromosmico por deleccin de secuencias o fragmentos de DNA y Insercin de DNA exgeno y Expansin de secuencias repetitivas de nucletidos debido a defectos en la reparacin de DNA Por su parte, los genes supresores de tumores ocupan un lugar central en el desarrollo del cncer en los humanos: se sabe que la mayora de las alteraciones que estn en su origen implican la alteracin y prdida de funcin normal de una serie de elementos que regulan el ciclo celular, la proliferacin, la senescencia y la apoptosis. La perdida de esta funcin incrementa la probabilidad de que una clula forme un tumor y las consecuentes metstasis.

De manera general, los productos de los genes supresores de tumores se agrupan en varias categoras: 1. Represin De genes necesarios para proceder y permanecer en el ciclo celular 2. Acoplamiento del ciclo celular con los daos que puede sufrir el DNA y que impiden que una clula prosiga el ciclo si tiene el DNA daado 3. Los daos que permiten que si la alteracin del material gentico es irreparable, la clula entre en apoptosis para eliminar el riesgo al organismo 4. Algunas protenas que participan en adhesin celular, que previene normalmente a las clulas proliferar de manera aislada Control del crecimiento y ciclo celular Las clulas neoplsicas en cultivo requieren menos factores exgenos de crecimiento, no se inhiben por contacto y se dividen de forma indefinida y sin necesidad de anclaje. La exposicin de las clulas a las radiaciones ionizantes o frmacos citotxicos detiene el ciclo celular porque las clulas expuestas contienen daos en el genoma que inducen programas de reparacin del DNA incompatibles con la duplicacin, por ello tambin inducen mecanismos que detienen el ciclo celular, para dar tiempo a la correcta reparacin del dao. Si el DNA est muy daado, las clulas sufren un proceso de apoptosis. La capacidad de los oncogenes para estimular la proliferacin celular y la de los genes supresores para inhibirla e inducir apoptosis muestra por que las alteraciones de estos genes, que desempean una funcin clave en la regulacin del ciclo celular, constituyen la piedra angular en el desarrollo de todos los tumores.