Bioqumica-2009-10 (T 21)-1

Tema 21.-Gluconeognesis. Biosntesis de glucosa: Precursores y reacciones. Regulacin. Ciclos ftiles. Ciclo de Cori. Biosntesis de disacridos: sacarosa y lactosa.
Lehninger, cap. 15, ps. 500-577 ; Mathews.- cap. 16, ps. 627-641; Stryer.- cap. 16, ps. 458-470; Voet.-cap. 15, ps. 500-507.

La glucosa es imprescindible para el cerebro (120 g/da), las RBCs, los testculos y la mdula renal, entre otros. La glucosa puede sintetizarse a partir de precursores glucdicos y no glucdicos, en un proceso conocido como gluconeognesis (en algunos textos se le nombra como glucognesis), en tejidos como el hgado, la corteza renal, plantas y microorganismos. La gluconeognesis convierte el piruvato en glucosa, pero NO ES LA SIMPLE INVERSIN de la va glucoltica. Los precursores mas importantes son el lactato, algunos aminocidos y glicerol, que se incorporan a la va gluconeognica a nivel de PIRUVATO, OXALACETATO Y DIHIDROXIACETONA-FOSFATO, respectivamente. La seccin de esta ruta metablica que convierte el fosfoenolpiruvato en glucosa-6-P es comn en la conversin biosinttica de muchos precursores diferentes en glcidos, tanto en animales como en plantas De las cuatro reacciones propias de esta va, tres son irreversibles (*) y se sitan al nivel de las tambien irreversibles de la glucolisis. Estn catalizadas por: (*) Piruvato carboxilasa (*) PEP carboxi quinasa F-1,6-Bisfosfatasa ( *) G-6-fosfatasa (*) Las siete reacciones restantes son reversibles y comunes con las de la glucolisis. Las enzimas de la gluconeognesis son citoslicas, excepto la piruvato carboxilasa (mitocondrial) y la glucosa-6-fosfatasa (retculo endoplsmico).
ESQUEMA GENERAL DE LA GLUCONEOGNESIS 2 PRIMERAS REACCIONES

piruvato

oxalacetato

1 reaccin.- La piruvato carboxilasa contiene BIOTINA como grupo prosttico y acta en el interior mitocondrial. PIRUVATO + CO2 + ATP Oxalacetato + ADP + Pi + H+ 1) E-Biotina +CO2 + ATP E-Biotina-Carboxi +ADP+ Pi 2) E-Biotina-Carboxi + PIRUVATO Oxalacetato (OA) + E-Biotina,

Lanzadera OA-malato.- el OA debe salir de la mitocondria al citosol para seguir gluconeognesis; son las mismas reacciones por las que el NADH citoslico puede entrar a la mitocondria. OAmitocondria MAL MAL OAcitosol + NADH membrana NAD 2 reaccin.-

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METABOLITOS PRECURSORES que alimentan a la GLUCONEOGNESIS

Esta va metablica es muy abundante en el hgado y, en menor medida, en el rin; ayudando estos tejidos a mantener los niveles de glucosa en sangre de modo que el cerebro y el msculo esqueltico puedan obtener glucosa para atender a sus demandas metablicas. ESTEQUIOMETRA de la gluconeognesis es: 2 piruvato + 4ATP + 2GTP + 2 NADH + 6 H2O ------> glucosa + 4ADP + 2GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+ Go' = -9 Kcal/mol En la sntesis de glucosa a partir de piruvato se consumen 6 enlaces fosfato de alta energa, cuatro ms de los que se producen en la degradacin de glucosa por la glucolisis. La ruta inversa de la glucolisis, que no se produce, sera: 2 piruvato + 2ATP + 2 NADH + 2 H2O ---> glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ Go' = +20 Kcal/mol El lactato y algunos AA pueden convertirse fcilmente en piruvato.

CICLOS FTILES: Los ciclos ftiles, que se podran producir entre las
reacciones irreversibles situadas al mismo nivel de la glucolisis y la gluconeognesis, consumiran ATP. En general no se producen fisiolgicamente gracias a la regulacin conjunta de ambas vas: glucoltica y gluconeognica. Si los consideramos como ciclos de sustrato, sirven para amplificar las seales metablicas y para producir calor.

REGULACIN:

La gluconeognesis y la glucolisis estn reguladas conjuntamente y de forma recproca.

LA REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS REGULADORAS se realiza por: - el nivel de algunos metabolitos - por control hormonal El control por metabolitos se ejerce (activacin o inhibicin ) sobre las enzimas reguladoras en cada una de las vas. En la gluconeognesis sobre las : piruvato carboxilasa Fructosa-2, 6-bisfosfatasa El AMP y la F-2,6-BP son los metabolitos que regulan conjuntamente las dos vas (ver esquema al lado). La gluconeognesis se ve favorecida cuando abundan las molculas oxidables a partir de las cuales se puede iniciar la sntesis de glucosa (piruvato, oxalacetato, etc.) y la energa necesaria (ATP, NADH). El control hormonal que activa la fosforilacin (adrenalina, glucagon) o la defosforilacin (insulina) se ejerce sobre la enzima bifuncional PFK2 / F-2,6-BPasa. VER ESQUEMA SIGUIENTE.

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Las hormonas regulan la actividad enzimtica mediante seales que acaban produciendo fosforilaciones-defosforilaciones de las enzimas, que modifican la actividad de las mismas. La accin hormonal (adrenalina, glucagon) promueve la fosforilacin de la enzima bifuncional:

PFK2 F-2,6_BPasa
Cuando la proteina est fosforilada se activa su actividad F-2, 6-BPasa, que degrada la F-2,6-BP y en consecuencia, se suspende tanto la activacin de la gluclisis, como la inhibicin de la gluconeognesis. Cuando la enzima est defosforilada se activa la PFK2 y en consecuencia aumenta el nivel de F-2, 6BP, luego se activa la la PFK1 y la glucolisis y se inhibe la F-2, 6-BPasa y la gluconeognesis.

Ciclo de CORI.- Consiste en un acoplamiento de dos rutas metablicas (glucolisis y gluconeognesis) en dos rganos distintos (msculo e hgado), que permite a las clulas musculares poder disponer de la energa necesaria en todo momento. El msculo obtiene ATP a partir de la degradacin de glucosa en la glucolisis. Cuando las condiciones del ejercicio son anaerbicas la glucosa se degrada a piruvato y ste se reduce a lactato. El lactato es exportado a la circulacin y es captado por el hgado. El hgado sintetiza glucosa de nuevo a partir de lactato por la ruta gluconeognica. Estas dos vas metablicas que permiten el acoplamiento de la funcin de dos tejidos es lo que se conoce como el ciclo de Cori.

glucolis

gluconeognesis

LDH

LDH

El coste energtico es de 4 enlaces ~P / cada glucosa que recorre el ciclo glicoltico-gluconeognico. Variacin isoenzimtica: La LDH es un tetrmero: H4, H3M, H2M2, HM3 y M4. La isoenzima H4 es la de menor Km para el piruvato, pero es inhibida por l. La M4 tiene una Km ms alta pero no es inhibida por piruvato (=mejor adaptada a las clulas musculares).

Biosntesis de disacridos: sacarosa y lactosa.La sacarosa se sintetiza en tejidos vegetales que disponen de mucha fructosa-6-P, producto final de la fotosntesis en el ciclo de Calvin. La lactosa se biosintetiza en las glndulas mamarias a partir de glucosa y de UDP-galactosa, mediante la actividad lactosa sintasa.