Tratamiento de las hepatitis virales

A Barbado Cano ; S Alonso Lpez ; C Fernndez Rodrguez

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a Servicio de Digestivo. Fundacin Hospital Alcorcn. Madrid.

PUNTOS CLAVE Magnitud del problema. La hepatitis crnica B y especialmente la hepatitis crnica C son causa frecuente de fallecimiento por cirrosis, hepatocarcinoma y de trasplante heptico en nuestro medio. Se estima que existen unos 800.000 pacientes infectados por virus de la hepatitis C (VHC) y una cifra similar de portadores asintomticos del virus de la hepatitis B (VHB). Prevencin. La vacunacin universal frente al VHB disminuir drsticamente su prevalencia en la poblacin espaola. Sin embargo, el incremento de la inmigracin originar un auge importante de su prevalencia. An no existen perspectivas a corto plazo de vacuna efectiva frente al VHC. Tratamiento. En el caso del VHB, el objetivo del tratamiento actual es la supresin potente y mantenida de la carga viral en los HBeAg - y la seroconversin AcHBe en los HBeAg +. En el caso del VHC, la deteccin precoz y la seleccin adecuada de candidatos al tratamiento permiten la curacin en el 55% de los pacientes. Perspectivas. La aparicin de terapias, actualmente en desarrollo, especficamente dirigidas al VHC (STAT-C) y de nuevos anlogos frente al VHB con mayor actividad antiviral y menor resistencia, permitirn el control, curacin y prevencin de las complicaciones en la inmensa mayora de los pacientes.

Hepatitis crnica inducida por virus. Concepto La hepatitis crnica se define como una enfermedad inflamatoria heptica, de ms de seis meses de duracin, con demostracin en la biopsia heptica de fenmenos inflamatorios, necrosis celular, alteracin de la membrana limitante del espacio porta y, en muchos casos, con diversos grados de fibrosis1. La mayora de las hepatitis crnicas se originan por virus (virus de la hepatitis B [VHB] de la hepatitis C [VHC] y de la hepatitis D [VHD]) y en ellas se detecta una persistencia de la replicacin viral (infeccin viral persistente)2. Hepatitis virales: un problema mundial La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estima que hay ms de 350 millones de personas infectadas por el VHB, (a pesar de la profilaxis y tratamiento en pases desarrollados). Entre un 15 y un 40% de los infectados desarrollar complicaciones hepticas graves (cirrosis, cncer). El VHB es responsable a nivel mundial de ms de la mitad de los enfermos con cirrosis heptica, hepatopata terminal y hepatocarcinoma3,4. Asimismo, se estima que el virus de la hepatitis (VHC) afecta a ms de ciento setenta millones de personas en todo el mundo, con ausencia de datos en ms de 50 pases5,6. Hepatitis viral aguda Medidas generales La mayora de los pacientes con hepatitis aguda no tienen indicacin de ingreso hospitalario. Se consideran criterios de ingreso: a) vmitos de repeticin con intolerancia hdrica y alimentaria; b) signos clnicos o bioqumicos de enfermedad heptica aguda grave o fallo heptico agudo como tiempo de protrombina inferior al 50%, bilirrubina srica superior a 15 mg/dl o signos de encefalopata heptica y c) siempre que se sospeche hepatitis fulminante. En todos los casos descritos se debe derivar precozmente a los pacientes a un hospital que disponga de programa de trasplante heptico. Aislamiento del enfermo? El aislamiento domiciliario u hospitalario no es necesario. Ante enfermos con hepatitis aguda por el virus de la hepatitis A (VHA) y de la hepatitis E (VHE) (contagio fecal-oral) slo se precisan medidas de higiene genricas, sin un estricto aislamiento entrico. En casos de hepatitis por el VHB, VHD y VHC (transmisin parenteral) se debe evitar el contacto directo con sangre o secreciones. Recomendaciones generales: dieta y frmacos El reposo rutinario no modifica el curso clnico. La dieta debe ser libre para el enfermo. Se recomienda no consumir sedantes, antiemticos u otros frmacos con predominio de metabolismo heptico1.

Tratamiento especfico Hepatitis agudas A y E En ambos casos, la evolucin a la cronicidad es nula. No existe ningn tratamiento especfico y el empleo de frmacos antivirales no ha demostrado tener un beneficio clnico1,7. Hepatitis aguda C El diagnstico de la enfermedad aguda es difcil, porque su presentacin clnica es frecuentemente anictrica. Su tratamiento es importante dada la alta tasa de cronicidad y porque se desconoce qu pacientes desarrollarn la enfermedad crnica. La Conferencia de Consenso de octubre de 2006 de la Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado (AEEH) recomend lo siguiente: 1. Los enfermos con hepatitis aguda C deben recibir tratamiento antiviral si no han resuelto espontneamente la infeccin a las 8-12 semanas del diagnstico. 2. El tratamiento debe realizarse mediante peginterfern alfa-2b 1,5 microgramos por kilo de peso a la semana o peginterfern alfa-2a 180 microgramos por semana durante 12-24 semanas. En diversos estudios la respuesta viral sostenida (RVS) oscil entre el 71 y el 95% de los casos8,9. 3. La asociacin de ribavirina (RBV) no mejora los resultados de la monoterapia con peginterfern. 4. El tratamiento durante 12 semanas puede resultar suficiente. 5. No existen datos o estudios sobre los factores predictivos o sobre el momento idneo para evaluar la respuesta tras el tratamiento. Hepatitis aguda B En las formas graves, con intensa ictericia, el tratamiento con lamivudina (LAM) (100 mg al da) ha demostrado una reduccin de la mortalidad1. En los candidatos a trasplante heptico, este tratamiento reduce el riesgo de reinfeccin y, por tanto, la morbimortalidad postrasplante7. Hepatitis crnica B Conceptos bsicos del tratamiento La enfermedad heptica por VHB se puede prevenir mediante la vacunacin. En nuestro pas slo la vacunacin universal de la poblacin peditrica y preadolescente, y la vacunacin selectiva de los grupos de riesgo de adultos y de recin nacidos (madres HBsAg positivo), podra conseguir el control de esta enfermedad10. Existe consenso en tratar a los enfermos con hepatitis crnica B con replicacin viral activa e hipertransaminasemia. En dos determinaciones sucesivas de ADN-VHB, la concentracin debe ser superior a 100.000 copias/ml. En la poblacin con infeccin por el VHB se delimitan dos grupos: a) enfermos con antgeno "e" de la hepatitis (HBeAg) positivo (habitualmente jvenes, con viremia elevada y lesiones hepticas leves o moderadas) y b) enfermos con HBeAg negativo o presencia de anti-HBe (edad adulta, cifras oscilantes de ADN-VHB, de transaminasas y lesin heptica grave)4. Se dispone, en la actualidad, de cinco frmacos aprobados para el tratamiento de la infeccin crnica por el VHB: interfern (IFM) alfa, peginterfern alfa-2a, LAM, adefovir (ADV) y entecavir (ETV). Los interferones erradican la infeccin aproximadamente en el 30% de los casos. Los anlogos de los nucles(t)idos (LAM, telbivudina, clevudina, ETV, ADV y tenofovir) son avances importantes en el tratamiento de la hepatitis B4,11,12. Objetivo del tratamiento de la hepatitis crnica B Idealmente el objetivo sera erradicar la infeccin viral para evitar la evolucin a cirrosis y hepatocarcinoma, mejorar la supervivencia y disminuir la necesidad de trasplante heptico. Con los actuales tratamientos, slo en el 10% de los enfermos se consigue la eliminacin del VHB (prdida de HBsAg y posterior seroconversin a anti-HBs)13. Esta dificultad en la erradicacin del VHB se debe a la integracin del ADN viral en el genoma del husped y a la presencia de ADN circular covalentemente cerrado (ADN-ccc) en el ncleo de los hepatocitos. Por tanto, un objetivo ms realista es inhibir o suprimir la replicacin viral14, con niveles indetectables de forma mantenida durante el tratamiento o tras su suspensin. Esta supresin se correlaciona con la disminucin de la inflamacin y de la fibrosis heptica y evita la progresin. Se consideran cuatro tipos de respuesta (tabla 1): bioqumica, viral, combinada y completa (definida como la respuesta combinada con prdida de HBsAg).

Respuesta al tratamiento en enfermos con HBeAg positivo Se observa valores normales de alamina aminotransferasa (ALT), prdida del HBeAg y aparicin de anti-HBe con negativizacin del ADN-VHB. Respuesta al tratamiento en enfermos con HBeAg negativo Presentan valores normales de ALT y negativizacin del ADN-VHB de forma continuada hasta la desaparicin del HBsAg y la aparicin de AcHBs. El criterio principal para iniciar el tratamiento y valorar la eficacia es la cuantificacin del ADN-VHB por tcnicas de reaccin en cadena de la polimorasa (PCR) cuantitativas, sensibles y estandarizadas4,13. La respuesta histolgica se considera criterio de eficacia principal para los ensayos clnicos (LAM, ADV y ETV) y se define como la disminucin mayor o igual a 2 puntos en la puntuacin necroinflamatoria sin deterioro de la escala de fibrosis del ndice de Knodell13. El uso del criterio histolgico no se recomienda en la prctica clnica. Tratamientos actuales de la hepatitis crnica B Actualmente, estn aprobados el IFN alfa convencional (2a y 2b), la LAM, el ADV y el peginterfern alfa 2a y 2b y el ETV15. Se espera a corto plazo la aprobacin de otros anlogos de nuclesidos como la telvibudina y la clevudina. Tratamiento de la hepatitis crnica B con HBeAg positivo En esta poblacin se incluyen enfermos con HBeAg positivo con replicacin viral y transaminasas elevadas. Interfern-alfa convencional. Los interferones tienen efecto antiviral, inmunomodulador y antiproliferativo. En un metaanlisis que inclua 837 adultos con HBeAg positivos, se observ una negativizacin del HBeAg en el 33% de los enfermos tratados con IFN frente al 12% en los controles16. La prdida del HBsAg fue del 8% frente al 2% en los controles. En seguimientos a largo plazo (4-8 aos), la respuesta se mantuvo en ms del 80% de los casos4,11,17. En adultos, el IFN se administra en dosis de 5 millones de unidades diarias durante 24-48 semanas. Con esta pauta se obtienen respuestas entre el 22 y el 37% de los casos17. La respuesta es mejor en enfermos con cifras elevadas de transaminasas y baja concentracin de ADN-VHB4. Efectos adversos o efectos secundarios. Aunque pueden ser muy diversos, los ms frecuentes son: sndrome pseudogripal, astenia, citopenias y depresin18. Obligan a reducir la dosis en el 35% de los casos y a la suspensin del tratamiento en el 5% de los casos17. Contraindicaciones. En enfermos con cirrosis descompensada, enfermedades autoinmunes, citopenias y trastornos graves psiquitricos. Peginterfern alfa-2a. En el consenso espaol, se consideraron representativos dos ensayos clnicos. Uno es el de Cooksley et al19, en un ensayo fase II, compararon la eficacia de peginterfern alfa-2a en 194 enfermos y 24 semanas de duracin (en dosis diferentes de 90, 180 y 270 microgramos a la semana) frente al IFN convencional alfa-2a, en dosis de 4,5 MUI, tres veces a la semana. No hubo diferencias significativas en las tasas de seroconversin entre los distintos grupos, aunque fueron superiores con el peginterfern. Los pacientes con carga viral baja, transaminasas elevadas y mayor actividad necroinflamatoria y genotipos A y B responden mejor al peginterfern17. El segundo trabajo es el de Lau et al20, que en un ensayo en fase III con 814 casos y 48 semanas de duracin compararon el peginterfern alfa-2a (180 mg semanales), con LAM, y la combinacin de ambos. Se demostr que una proporcin mayor de enfermos tratados con LAM (40%) negativizaron el ADN-VHB respecto a los tratados (25%) con peginterfern. Esta superioridad de la LAM qued oscurecida en el postratamiento. Seis meses despus, los siguientes parmetros: el ADN-VHB negativo, ALT normal y la seroconversin del HBsAg fueron significativamente superiores en los tratados con peginterfern. Lamivudina. Es un anlogo nuclesido que inhibe de forma potente la sntesis del ADN viral. Se administra por va oral y en adultos se recomienda una dosis de 100 mg al da. En pacientes con HBeAg positivos se ha demostrado una tasa de seroconversin a antiHBe del 16-18% frente al 6% del grupo control4,21. En un ensayo clnico realizado con 358 pacientes, se observ que 100 mg al da de LAM durante 1 ao era superior al placebo en la disminucin srica ADN-VHB, seroconversin de HBeAg, normalizacin de ALT y mejora histolgica. Existi seroconversin en el 17% de los tratados con LAM frente al 6% del placebo. Esta seroconversin es mayor cuando estn elevados los valores iniciales de ALT y llega al 50% si el tratamiento se prolonga durante 5 aos4,21. La excelente tolerancia de la LAM permite continuar el tratamiento ms all del ao en los enfermos que no han seroconvertido. Al suspender el tratamiento la estabilidad de la seroconversin del HBeAg es muy dispar: oscila entre el 30 y el 80%17. Esta excelente tolerancia y seguridad de la LAM permite su utilizacin en enfermos con cirrosis descompensada. El tratamiento continuo retrasa la

progresin en los enfermos con hepatitis B crnica y fibrosis avanzada o cirrosis, reduce la incidencia de descompensacin y el riesgo de hepatocarcinoma22. El mayor inconveniente de la LAM es el desarrollo de variantes del VHB resistentes a la misma, que aumenta hasta alcanzar el 69% a los 5 aos. Adefovir dipivoxil. Es un anlogo de los nuclesidos, inhibe la transcriptasa inversa y la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B, y se incorpora al VHB bloqueando la formacin de la cadena de ADN4,18. Se administra por va oral en dosis de 10 mg diarios. El tratamiento con 10 mg/da de ADV fue superior al placebo en la seroconversin del HBeAg, normalizacin de ALT, reduccin del ADN-VHB srico y mejora clnica23. El ADV es eficaz en enfermos con variantes "salvajes" o resistentes a la LAM. La duracin de la seroconversin de HBeAg se mantuvo en el 92% de 69 pacientes a los que se administr ADV durante una mediana de 80 semanas (rango entre 30-193), con una mediana de tratamiento de 52 semanas (rango entre 5-125). El alto porcentaje de duracin de la seroconversin del HBeAg podra relacionarse con una duracin prolongada del tratamiento (mediana 80 semanas) y sobre todo tras la seroconversin del HBeAg (mediana de 41 semanas). Entre los enfermos con HBeAg negativos la supresin viral se mantuvo slo en el 8% coincidiendo con los pacientes que suspendieron el ADV tras un ao de tratamiento. La gran mayora de los que continuaron el tratamiento durante ms de 5 aos presentaron una respuesta viral sostenida pero slo se observ un mnimo incremento de respuesta tras el primer ao de tratamiento. La prdida del HBsAg se describi en un 5% tras 4-5 aos de tratamiento continuo. El tratamiento prolongado se asoci a un descenso en el grado de fibrosis. Un 2% desarroll hepatocarcinoma, lo que demuestra que alargar el tiempo de tratamiento antiviral no previene completamente esta complicacin. El ADV es un frmaco bien tolerado y sus efectos secundarios pueden compararse al placebo. La ventaja del ADV sobre la LAM es su menor tasa de resistencias, que al ao son inexistentes prcticamente, pero pueden llegar al 18% a los 4 aos. Las variantes resistentes al ADV, mutaciones N2361, son sensibles a la LAM. Recientemente se ha demostrado la eficacia del ADV para prevenir la reinfeccin del injerto en los enfermos trasplantados resistentes a la LAM15,24. Entecavir. Es un anlogo carbocclico de 2-deoxiguanosina, inhibe la ADN polimerasa del VHB. Su efecto es ms potente que la LAM y el ADV. La proporcin de respuestas bioqumica, histolgica, negativizacin del ADN-VHB y el descenso de carga viral es superior en los enfermos tratados con 0,5 mg al da de ETV que con 100 mg al da de LAM25. Sin embargo, no hubo diferencias en la negativizacin del HBeAg y en la seroconversin. Las resistencias al ETV son inferiores al 1% a los 4 aos17. Recientemente, Sherman et al26demostraron que el ETV (1 mg al da) fue superior en enfermos con HBeAg positivo resistentes a la LAM, con mayor negativizacin del ADN-VHB, tasa de normalizacin de las transaminasas, y de seroconversin del HBeAg. A diferencia de lo que ocurre con pacientesnave, existi un 16% de resistencias a los dos aos15. La tabla 2 resume el tratamiento de la hepatitis crnica con HBeAg positivo.

Tratamiento de la hepatitis crnica B con HBeAg negativo La hepatitis crnica B con HBeAg negativo es la forma ms prevalente en el sur de Europa y por tanto en nuestro pas17. Se recomienda el tratamiento si la concentracin de ADN-VHB supera las 100.000 copias/ml y la elevacin de ALT duplica los valores normales27,28. La respuesta al tratamiento se define como la ausencia de deteccin de ADN-VHB mediante tcnica sensible de PCR27. A pesar de esta recomendacin, la decisin de iniciar el tratamiento y la valoracin de la respuesta son complejas. Estos enfermos presentan perodos intermitentes de elevacin o negativizacin de ALT y ADN-VHB. Si los criterios para el tratamiento no se cumplen, la biopsia heptica tiene un importante papel para decidir la necesidad de tratamiento. Interferones. El IFN convencional en dosis de 5-10 MUI diarios o en das alternos, durante 6 a 24 meses, produce negativizacin del ADN-VHB y normalizacin de ALT variables (38-90%), aunque aceptable en el 60% de los casos, es ms baja (25%) a los seis meses de acabar el tratamiento17. Por tanto, los enfermos con HBeAg negativos responden bien durante el tratamiento, pero recidivan al suspenderlo, lo que obliga a prolongar el tratamiento, con pautas difciles de cumplir y con efectos secundarios. El peginterfern alfa-2a tuvo una eficacia similar29. Tratamiento combinado. Se compar el peginterfern alfa-2a (180 g/semana) frente a la LAM (100 mg al da) y una combinacin de ambos durante un ao. La combinacin produjo una respuesta final (ausencia de ADN-VHB, inferior a 400 copias/ml) en el 87% de los casos, superior a las monoterapias. Sin embargo, tras un seguimiento prolongado, an con la pauta combinada, la tasa de pacientes con ADN-VHB negativo fue slo del 20%27. Lamivudina. Los estudios con LAM han demostrado una gran eficacia para suprimir la replicacin viral, con ausencia de efectos adversos. Se ha obtenido una respuesta bioqumica, viral e histolgica en el 60-65% de los casos en relacin al grupo control. Sin embargo, la recada es habitual (90%) al interrumpir el tratamiento, y en tratamientos prolongados la buena respuesta inicial desciende a la mitad (35-39%)27. Por otro lado, el tratamiento de larga duracin tiene una frontera: la aparicin de mutantes del VHB resistentes a la LAM. Lo que obliga a cambiar la LAM por ADV, o a aadir a este ltimo su asociacin a LAM27. Adefovir dipivoxil. Hubo una mayor mejora histolgica, normalizacin de ALT, disminucin y negativizacin del ADN-VHB con ADV (10 mg al da) respecto al placebo30. El ADV fue bien tolerado, sin resistencias a los 12 meses de tratamiento y con una respuesta viral persistente del 67% de los casos a los 5 aos de tratamiento. Al igual que sucede con la LAM, para mantener la respuesta se requiere un tratamiento continuado. Las mutaciones asociadas al ADV pueden llegar al 30% a los 5 aos. Se han identificado dos nuevas mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB, el N236T y el A181T. En esta situacin, no existe experiencia clnica sobre la actitud alternativa. El ADV tiene buena tolerancia, no tiene efectos secundarios severos y precisa vigilar la funcin renal. Entecavir. Como se ha comentado, el ETV en dosis de 0,5 mg al da es superior a la LAM en dosis de 100 mg al da. El ETV ha sido bien tolerado en este perodo de tiempo, y datos recientes indican que la tasa de resistencias a los 4 aos se mantiene por debajo del 1%31. En la tabla 3, se recoge un resumen del tratamiento en enfermos con HBeAg negativo.

Perspectivas para el tratamiento de la hepatitis crnica por virus B Existen otros frmacos antivirales, algunos todava en estudio, no comercializados y cuya informacin disponible es limitada: emtricitabina, tenofovir, disoproxil fumarato telbivudina, valtorcitabina y clevudina12. En la tabla 4 se esquematiza la eficacia teraputica, resistencias y efectos adversos de estos nuevos frmacos. En el estudio GLOBE se compar la telbivudina y la LAM en 921 enfermos con HBeAg positivo y en 446 con HBeAg negativo. Despus de 19 meses, la telbivudina disminuy ms la carga viral, negativiz ms la viremia y normaliz ms la ALT. Las tasas de resistencias fueron menos frecuentes32. En otro estudio, la telbivudina demostr una mayor eficacia antiviral que el ADV33.

Hepatitis crnica C La hepatitis crnica por el VHC es la causa ms frecuente de cirrosis heptica y carcinoma hepatocelular (CHC) en nuestro medio. Se estima que ms de 170 millones de personas en el mundo estn infectadas por el VHC, siendo en Espaa la prevalencia del 1,5 al 2% de la poblacin general34. La infeccin aguda por el VHC cursa de forma asintomtica en el 60-75% de los casos. La infeccin se cronifica en un 80% de los casos. Aproximadamente un 30% de los pacientes desarrollarn una cirrosis heptica en 10-30 aos, con el riesgo de descompensacin y aparicin de hepatocarcinoma. El objetivo primordial del tratamiento es la erradicacin de la infeccin viral para evitar la progresin de la enfermedad heptica y la aparicin de complicaciones. El tratamiento actual de la hepatitis crnica C se basa en la combinacin de peginterfern y RBV, durante un perodo de 48 semanas en los enfermos con genotipo 1 o 4 y durante 24 semanas en los infectados por los genotipos 2 o 3. Desde la introduccin de la RBV en 1997, se ha producido un avance constante en las tasas de RVS en estos pacientes, siendo esta superior al 50% de los pacientes en los pacientes con genotipo 1, y del 80% en pacientes con genotipos 2 y 3. Poblacin a tratar En general, cualquier paciente con hepatitis crnica por el VHC debe ser considerado un potencial candidato a recibir tratamiento antiviral. Sin embargo, debido a que la eficacia del tratamiento es limitada, y a la no despreciable tasa de efectos secundarios, es necesario individualizar la indicacin del mismo en funcin de la gravedad de la lesin histolgica, factores predictivos de respuesta y comorbilidad asociada. Existen una serie de condiciones en las que la indicacin del tratamiento est ampliamente aceptada35, como son: 1. Edad superior a los 18 aos. 2. Valores anormales de ALT. 3. La biopsia heptica muestra una hepatitis crnica con fibrosis significativa (escala metavir superior o igual a 2, escala de Isaac superior o igual a 3). 4. Enfermedad heptica compensada (bilirrubina srica inferior a 1,5 g/dl; INR inferior a 1,5; albmina superior a 3,4 g/dl; plaquetas por encima de 75.000/mm3 y ausencia de encefalopata heptica o ascitis). 5. ndices hematolgicos y bioqumicos aceptables (hemoglobina > 13 g/dl para varones y > 12 g/dl para mujeres; neutrfilos > 1.500/mm3). 6. Tratados previamente. 7. Sndrome depresivo bien controlado. 8. Enfermos que desean recibir el tratamiento y que sean capaces de cumplir sus requerimientos. Asimismo existen otras condiciones en las que el tratamiento est actualmente contraindicado: 1. Depresin mayor no controlada.

2. Trasplante de rganos slidos. 3. Hepatitis autoinmune u otra condicin conocida que se exacerbe con INF o RBV. 4. Hipertiroidismo no tratado. 5. Embarazo o rechazo de adecuado tratamiento contraceptivo. 6. Enfermedad concurrente severa como hipertensin severa, fallo cardaco, enfermedad coronaria severa, diabetes mal controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). 7. Menores de 3 aos de edad. 8. Hipersensibilidad al tratamiento. Existen grupos especiales, en los que es necesario individualizar la indicacin de tratamiento como veremos ms adelante. Factores predictivos de respuesta Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados conseguirn obtener una RVS con el tratamiento antiviral. Sin embargo, existen factores virales y del husped que confieren una mayor probabilidad de respuesta36,37: 1. Genotipo viral diferente del 1. 2. Edad inferior a 40 aos y sexo femenino. 3. Concentraciones de RNA-VHC bajas (viremia baja inicial inferior a 600.000 UI). 4. Bajo peso corporal. 5. Ausencia de fibrosis avanzada o cirrosis en la biopsia heptica. En la actualidad se considera que la negativizacin precoz del RNA del VHC y el cumplimiento de la teraputica son los factores ms importantes predictivos de RVS38. En un intento por predecir la RVS durante el tratamiento antiviral, y optimizar el mismo, se han establecido distintos objetivos utilizados fundamentalmente en los genotipos 1 y 4 y que permiten monitorizar la respuesta al tratamiento (fig. 1):

Fig. 1. Monitorizacin de la respuesta al tratamiento de la hepatitis C genotipo 1. Respuesta viral rpida Se define como la negativizacin del RNA-VHC en la semana 4, y tiene el mayor valor predictivo de respuesta. Respuesta viral precoz Se define como la disminucin de ms de 2 log en la semana 12, con respecto al RNA-VHC basal. La ausencia de respuesta viral precoz (RVP) presenta un alto valor predictivo negativo (del 100%). Actualmente se considera este objetivo como suficiente para continuar el tratamiento antiviral. La ausencia de RVP implica la suspensin del tratamiento. Respondedores lentos Pacientes con disminucin de 2 log en la semana 12, que negativizan el RNA en la semana 24. Estos pacientes presentan una menor

probabilidad de RVS, por lo que se ha sugerido que la prolongacin del tratamiento a 72 semanas pudiera aumentar dicha respuesta39. Ausencia de respuesta viral Se define como la persistencia del RNA-VHC positivo en la semana 24 e implica la suspensin del tratamiento. Recidiva Pacientes que negativizan el RNA-VHC antes de la semana 24, pero recidivan en las 24 semanas tras la suspensin del tratamiento. Respuesta viral sostenida Se define como la ausencia de RNA-VHC (menos de 15 UI/ml de RNA-VHC) en suero/sangre perifrica 24 semanas despus de suspender el tratamiento. La infeccin por VHC se considera erradicada cuando existe una RVS. Efectos adversos En la tabla 5 se expresan los principales efectos adversos asociados al peginterfern (ms del 10%) y a la RBV.

Estos efectos provocan una reduccin de la dosis de peginterfern hasta en un 15% de los enfermos y en un 5%, aproximadamente, es preciso suspender el tratamiento4. Enfermos con hepatitis C crnica no tratados previamente (naves) Genotipo 1 En nuestro medio, el genotipo 1 es el ms frecuente (60-70%), seguido por el genotipo 3 (20-30%), siendo los menos frecuentes los genotipos 2 y 4 (5-10%). La tasa de respuesta al tratamiento es menor en los enfermos con genotipo 1 y el mayor ndice de respuesta se advierte en los enfermos con genotipo 2. Es necesario resaltar que el curso clnico y las complicaciones de la hepatitis C crnica son independientes del genotipo. El tratamiento estndar consiste en la combinacin de peginterfern alfa-2b (1,5 subcutnea y RBV 1.000 o 1.200 mg (en funcin del peso) en dos dosis al da. g/kg por semana) o alfa-2a (180 g por semana) por va

En los estudios de Fried y Hadziyannis con peginterfern alfa-2a y en el de Manns, con peginterfern alfa 2b, se demuestra que los enfermos nave con genotipo 1 tratados durante 48 semanas en combinacin con RBV obtienen una aceptable RVS de 54 y 56% respectivamente, y que esta es significativamente superior a la obtenida con el tratamiento combinado con IFN estndar y RBV36-38. Recientemente se ha demostrado que en los pacientes con genotipo 1 con baja carga viral y respuesta viral rpida (RVR) no existen diferencias significativas en la tasa de RVS obtenida con 24 semanas de tratamiento, con respecto al tratamiento habitual de 48 semanas40. Los dos tipos de peginterfern parecen tener equivalencia en eficacia y seguridad, aunque no se conocen hasta la fecha resultados de un estudio en que se comparen ambos frmacos. Genotipos 2 y 3 Al igual que en el genotipo 1, el tratamiento estndar es la combinacin de peginterfern alfa-2b o alfa-2a y RBV. Se ha demostrado que la dosis fija de RBV de 800 mg al da es igual de eficaz que las dosis superiores sin que se aprecien diferencias significativas en la tasa de RVS, que se aproxima a un 80% en ambos casos36,37. La duracin del tratamiento habitual es de 24 semanas, aunque existen estudios que intentan demostrar si acortar el tratamiento en estos pacientes consigue alcanzar idnticas tasas de RVS, no existiendo en la actualidad datos suficientes que permitan aconsejarlo. Por otra parte, los pacientes con genotipo 3 y alta carga viral, que no consiguen obtener una RVR, podran beneficiarse de alargar la duracin del tratamiento.

Grupos especiales Enfermos no respondedores o recidivantes a tratamientos previos Segn el consenso NIH (Instituto Nacional de la Salud, consenso para el manejo de la hepatitis C) para el tratamiento de la hepatitis C, la respuesta final del tratamiento se obtiene cuando existe RVS al finalizar la pauta teraputica41. Existen ensayos clnicos en pacientes no respondedores y recidivantes a tratamientos previos, HALT-C42, REPEAT43, en los que se ha demostrado que la probabilidad de obtener una RVS est en funcin de mltiples variables: 1. El cumplimiento del tratamiento. 2. El genotipo del VHC (los genotipos 2 y 3 se asocian a una mayor tasa de RVS que los genotipos 1 y 4). 3. El tipo de pauta teraputica previa (mayor tasa de RVS en pacientes tratados con IFN alfa en monoterapia frente a los tratamientos combinados). 4. La lesin histolgica (ms RVS en enfermos no cirrticos). En la actualidad se recomienda el tratamiento con peginterfern y RBV en enfermos no respondedores o recidivantes que presenten fibrosis significativa o cirrosis y en aquellos en los que se realiz un tratamiento previo con INF no pegilado. No est indicado el retratamiento con peginterfern y RBV con el objetivo de erradicar la infeccin en pacientes que no respondieron a un primer curso del mismo, aunque administremos un tipo distinto de peginterfern. Enfermos con transaminasas normales A pesar de que los enfermos con niveles de ALT srica normales suelen presentar menor severidad en la enfermedad heptica, la decisin de iniciar el tratamiento en estos pacientes se debe individualizar en funcin de la lesin histolgica, la posibilidad de efectos adversos importantes, la probabilidad de respuesta y la comorbilidad. Enfermos coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana El riesgo de desarrollar una enfermedad heptica ms avanzada es mayor en estos pacientes, por lo que se debe plantear la terapia antiviral en todos los casos en que este riesgo sea mayor que la morbilidad por efectos adversos de la terapia. El tratamiento inicial de la hepatitis C en la mayora de los pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se realiza con peginterfern alfa y RBV durante 48 semanas, independientemente del genotipo. Debido a la alta probabilidad de que se produzcan efectos secundarios en pacientes coinfectados en tratamiento para el VHC deben ser estrechamente monitorizados. La RBV se usar con precaucin en enfermos con reserva mieloide limitada y en aquellos que toman zidovudina y stavudina. Cuando sea posible, los enfermos tratados con didadosina (ddI) deben cambiar a otro antirretroviral antes de iniciar el tratamiento con RBV. Enfermos con cirrosis descompensada En los enfermos con cirrosis heptica descompensada se debe considerar el trasplante heptico. Los pacientes con hepatopata leve y que han sido aceptados como candidatos para trasplante heptico pueden iniciar la terapia antiviral en dosis bajas con monitorizacin de efectos secundarios, en los mismos centros de trasplante. Se pueden utilizar diversos factores de crecimiento de forma coadyuvante, para tratar la anemia asociada (eritropoyetina) y la leucopenia (G-CSF; GM-CSF) que podran reducir la necesidad de disminuir las dosis de los frmacos antivirales. Enfermos con insuficiencia renal crnica Los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto o en programa de hemodilisis pueden ser tratados con peginterfern alfa-2a en dosis de 135 microgramos por semana. Por el momento, no se aconseja el uso de RBV en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto. Enfermos politoxicmanos El tratamiento del VHC no est indicado en enfermos que practican el consumo ilcito de drogas. En aquellos que se encuentran en programas de deshabituacin con metadona, se debe individualizar la decisin de tratar, valorando riesgos y beneficios, y debiendo estar los pacientes comprometidos a realizarlo con estricta monitorizacin.

Tratamiento de mantenimiento La terapia antiviral actual, basada en el tratamiento con peginterfern y RBV, no consigue erradicar la infeccin en un 50% de los pacientes, con el consiguiente riesgo de progresin de la enfermedad heptica42. Enfermos con cirrosis significativa o alto riesgo de progresin de la misma se podran beneficiar de tratamientos que pudiesen retrasar su progresin. Existen estudios que han demostrado que la administracin de IFN44 y peginterfern45 en dosis bajas durante tiempo prolongado mantiene el efecto beneficioso sobre la histologa heptica, a pesar de la ausencia de respuesta viral. En la actualidad existen dos grandes ensayos clnicos internacionales en marcha (HALT-C y COPILOT) para intentar demostrar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de peginterfern (peginterfern alfa-2a 50 g a la semana y alfa-2b 0,5 g /kg peso a la semana respectivamente) en pacientes con fibrosis grado 3-4 no respondedores a la terapia combinada con peginterfern y RBV. Perspectivas teraputicas para la infeccin por el virus de la hepatitis C El tratamiento estndar de la infeccin por el virus de la hepatitis C con peginterfern ms RBV slo consigue RVS en la mitad de los enfermos, con supresin de la viremia y remisin de la inflamacin heptica5. Adems, la asociacin a mltiples efectos secundarios, la aparicin de mutaciones y resistencias, sobre todo en los genotipos 1 y 4 y en enfermos con cirrosis heptica, hacen necesaria la investigacin de nuevas opciones y estrategias para mejorar el tratamiento actual o desarrollar teraputicas alternativas46. El diseo de las nuevas teraputicas incluye los siguientes apartados: Nuevos frmacos para potenciar el tratamiento estndar actual Tratamientos basados en el aumento de la accin del interfern. La unin al IFN de una molcula mayor, como es la albmina humana, da lugar a una nueva protena recombinante: el albufern. Esta estrategia mantiene concentraciones altas del IFN en sangre con aumento de las RVS y mayor eliminacin de la viremia. Otra perspectiva es la modificacin de los diversos subtipos de IFN, que est permitiendo realizar ensayos clnicos con IFN consensus, multifern, IFN omega e IFN alfa-5, con resultados todava no concluyentes. Nuevos anlogos de la ribavirina. La viramidina tiene igual eficacia antiviral que la RBV, pero se asocia menos a la anemia hemoltica. En un reciente estudio, presentado en un congreso, los enfermos recibieron de forma aleatoria peginterfern y RBV o peginterfern y viramidina (600 mg al da). El porcentaje de pacientes con anemia hemoltica fue menor en el grupo con viramidina, aunque la RVS fue significativamente superior en el grupo tratado con RBV. Frmacos con dianas moleculares preferentes Para la replicacin del VHC se necesitan diversas enzimas que codifican protenas no estructurales, entre las que destacan las protenas NS2, NS3 y NS4 que codifican para una proteasa, la NS3 para una helicasa y la NS5B para una RNA polimerasa. Las dianas moleculares preferentes para los nuevos tratamientos antivirales han sido dos: Inhibidores de la proteasa (IP) (NS3 proteasa). BILN 1061. Fue el primer inhibidor de la proteasa NS3-4A. Despus de 48 horas de tratamiento en enfermos con infeccin por el VHC genotipo 1 se produjo un descenso rpido de la carga viral, mayor de dos logaritmos. La toxicidad cardaca en chimpancs y la aparicin precoz de resistencias han impedido su desarrollo clnico. VX-950 (telaprevir). Se han presentado datos recientes sobre la combinacin de IFN-peginterfern con VX-950, que en dos semanas consigue enfermos no tratados. A tan corto plazo, no es posible, de momento, extraer recomendaciones vlidas. SH503034 (boseprevir). En un ensayo clnico de 15 das, doble ciego, este frmaco suprimi la carga viral en un tercio de los enfermos no respondedores al tratamiento estndar. Mejores resultados preliminares se han obtenido con un tratamiento combinado SH503034 con peginterfern. Inhibidores de la polimerasa (Ipol). El NM283 (valopicitabina) es un anlogo de nuclesido, que ha demostrado una buena tolerancia y un moderado descenso de la carga viral. En el tratamiento combinado con IFN peginterfern, en enfermos no respondedores, hay una respuesta precoz con negativizacin de la viremia en el 55% de los enfermos al mes de tratamiento. Otros inhibidores de la polimerasa (R1626, BiLN 1941, JTK-003) estn actualmente en fases iniciales de desarrollo. Tratamientos para potenciar la respuesta inmune El ANA 245, anlogo de los nuclesidos, induce una produccin de citocinas esenciales para la defensa antiviral como el factor de necrosis

tumoral (TNF), la interleucina 12 (IL-12) y el IFN tipo I, mediante la estimulacin de receptores tipo toll (TLR) de macrfagos y linfocitos B. En ensayos en fase II han reducido la carga viral de forma significativa. El tratamiento con anticuerpos monoclonales (XLT-6865), en fase I, reduce la carga viral. La utilizacin de gammaglobulina especfica, como la inmunoglobulina hiperinmunitaria anti VHC (cicavir), est en fase de estudio en seres humanos. La vacuna teraputica est muy controvertida y son necesarios estudios clnicos para confirmar la respuesta celular

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