Anda di halaman 1dari 9

Linfócito T Ontogenia e a Resposta Imune Celular

Aula leccionada pela Dr.ª Renata Ramalho 15 Outubro 2010

Turma 19

Desgravada da 9ª aula teórica de Imunologia Básica

CC08-14

Célula T - tal como a célula B, é muito importante para a imunidade adaptativa, mas ela é, especificamente, o interveniente principal na resposta imune do tipo celular.

Ontogenia da célula T- Desde a fase de stem cell (em que a célula não está comprometida a pertencer a nenhuma linhagem celular) até à fase de célula T madura (capaz de se diferenciar nos diversos tipos de células efectoras).

Necessário que a célula progenitora (ainda não diferenciada) se comprometa a pertencer a uma linhagem específica (no caso, das células T);

Têm de ocorrer rearranjos eficazes do receptor (neste caso o TCR) para o antigénio;

Necessário haver selecção sobre as células (ficam as melhores), proliferação e diferenciação nas células efectoras (com uma função específica na resposta do tipo celular).

Estadios de maturação: Stem-cell pró-linfócito pré-linfócito linfócito maduro

 pré-linfócito  linfócito maduro A stem cell está na medula óssea, recebe estímulos que a

A stem cell está na medula óssea, recebe estímulos que a vão comprometer à linhagem T célula comprometida vai migrar para o córtex do timo para lá ocorrer

maturação, no caso da célula T (no caso da B a maturação é na medula óssea). Neste momento ela começa a fazer o rearranjo dos genes do TCR (primeiro com a cadeia beta e posteriormente, a cadeia alfa). Dá-se depois a progressão para os órgãos linfóides periféricos e vão à procura de um antigénio com quem contactar e reconhecer especificamente. O linfócito maduro é capaz de contactar com o antigénio. Isto fá-lo tornar-se numa célula mais diferenciada e com uma função mais específica.

Nota: A ontogenia do linfócito T ocorre, em algumas fases, sem dependência do antigénio (como acontecia na célula B), e noutras fases é necessário o contacto com o antigénio para que a célula continue a progredir correctamente.

O timo possui assim um micro ambiente químico para receber as células comprometidas com a linhagem T:

Importância das células do estroma tímico, células dendríticas, macrófagos;

IL-7, que era a interleucina mais importante no caso da célula B, também vai ser para a T: é preciso estímulo de ligação da IL-7 aos seus receptores para a progressão da maturação do linfócito T.

MHC:

Papel muito importante na fase de selecção

Vai ser a experimentação com MHC do próprio (self) que vai fornecer momentos de selecção ora positiva ora negativa, cruciais para que se dê o desenvolvimento da célula T.

Rearranjos do TCR:

se dê o desenvolvimento da célula T. Rearranjos do TCR:  É essencial que ocorram rearranjos

É essencial que ocorram rearranjos

dos genes do TCR (tal como no linfócito B havia para os genes das imunoglobulina) RAGs são essenciais no processo.

Os rearranjos ocorrem numa fase

intermédia, quando o pré-TCR começa a ser

expresso à superfície da célula pré-T.

É nesta fase que é crucial as RAGs

estarem activas, para que estes rearranjos da cadeia beta do TCR e da cadeia alfa (que é mais tardia) ocorram com sucesso.

Os rearranjos do TCR por vezes falham 3 possibilidades:

Anergia (não se faz nada);

Deplecção (não há hipótese nenhuma de solução, tão grave foi a falha);

Re-edição dos receptores “segunda oportunidade” (para ver se numa segunda tentativa o rearranjo ocorre correctamente).

As modificações que ocorrem na célula com a maturação acompanham-se também da expressão de moléculas à superfície que marcam a célula e demonstram em que fase do seu desenvolvimento está.

O CD3 é exclusivo da linhagem T

Os co-receptores CD4 e CD8 vão ser expressos mais tardiamente do que os CD3:

inicialmente numa fase duplamente positiva em que a célula exprime os 2 co- receptores; no final do seu desenvolvimento a célula só vai ter ou CD4 ou CD8.

seu desenvolvimento a célula só vai ter ou CD4 ou CD8.  Isto vai ter consequências

Isto vai ter consequências para:

Tipo de antigénios a serem reconhecidos;

Tipo de via de apresentação antigénica que vai ocorrer posteriormente.

apresentação antigénica que vai ocorrer posteriormente.  Objectivo: resultar numa consequência biológica

Objectivo: resultar numa consequência biológica adaptada ao tipo de antigénio (seja este endógeno ou exógeno)

Antigénio

de antigénio (seja este endógeno ou exógeno) Antigénio  Se dentro da célula :  Se

Se dentro da célula:

Se fora da célula:

 

o

Destruição da célula, citotoxicidade

 

o

Ajuda (capta o antigénio e apresenta a uma outra célula para juntos erradicarem o antigénio e memorizarem sua estrutura)

o

Célula T citotóxica (CD8 +)

o

Célula T helper (CD4+)

T citotóxica (CD8 +) o Célula T helper (CD4+)  A célula que está a fazer

A célula que está a fazer o rearranjo do TCR ainda não expressa os co- receptores;

As células que expressam duplamente os co-receptores CD4 e CD8 são expostas a uma variedade de antigénios do próprio

CD8 são expostas a uma variedade de antigénios do próprio Sofrem dois critérios de selecção: 

Sofrem dois critérios de selecção:

Positiva

Negativa

Página 3 de 9

 Selecção positiva :  Uma célula tímica epitelial tem à sua superfície um MHC

Selecção positiva:

Uma célula tímica epitelial tem à sua superfície um MHC classe II. Um timócito CD4/CD8 duplamente positivo liga-se a ela. Reconhece com baixa afinidade este MHC do próprio

A célula epitelial tímica reconhece como próprio logo não vai reagir contra ele;

O timócito recebe esta informação da célula tímica epitelial e vai intervir no sentido de reconhecer este MHC, mas não de actuar contra ele.

de reconhecer este MHC, mas não de actuar contra ele.  Se não houver selecção positiva

Se não houver selecção positiva (não há capacidade do timócito duplamente positivo de reconhecer o MHC do self) Apoptose

(não há capacidade do timócito duplamente positivo de reconhecer o MHC do self) – Apoptose Página

Selecção negativa:

O timócito tem de reconhecer o MHC do próprio

MAS ligação à célula epitelial tímica é muito forte (reconhecimento exagerado de MHC do próprio) risco de autoimunidade resultado:

ocorre delecção para evitar esta situação

Apenas aquelas células T que se ligam ao MHC do próprio com baixa afinidade são positivamente seleccionadas. As células que sobrevivem às selecções positiva e negativa diferenciam-se em células T CD4+ ou CD8+ (single-positive), dependendo se o seu TCR reconhece um antigénio associado a um MHC classe I (CD8) ou a um MHC classe II (CD4).

Nota: TCR é sobretudo alfa beta, que vai existir nas células CD4 e CD8, MAS existe em menor percentagem um TCR gama delta, que vai dar origem a um tipo específico de células T que:

- em 60% dos casos são duplamente negativas (não expressam CD4 nem CD8);

- 30% delas expressam CD8.

- em 60% dos casos são duplamente negativas (não expressam CD4 nem CD8); - 30% delas
O TCR começa a ser expresso na célula pré-T na forma de pré-receptor da célula

O TCR começa a ser expresso na célula pré-T

na forma de pré-receptor da célula T. Este

pré-TCR é composto por uma cadeia β do TCR

e uma cadeia pré-α e envia sinais importantes

para:

Iniciar os rearranjos dos genes TCR para formar o TCR completo (αβ);

Estimular a expressão dos co- receptores CD3;

Estimular a proliferação;

Dar sinais à célula para parar actividade das RAGs, quando o rearranjo está terminado.

Existem dois tipos de TCR: o TCR αβ que são expressos nos tecidos linfóides periféricos e o TCR γδ que existe nos linfócitos das superfícies mucosas (as células que apresentam este TCR estão em menor número).

células que apresentam este TCR estão em menor número). O reconhecimento que envolve o TCR alfa-beta

O reconhecimento que envolve o TCR alfa-beta requer que um antigénio se ligue a um MHC duma APC

Pré- TCR
Pré-
TCR

Há momentos num estado mais inicial da ontogenia das células T em que há acelerada proliferação das células. A expressão das RAGs e da TDT (Terminal Desoxyribonucleotidyl Transferase) existe quando os genes do TCR estão a ser rearranjados. A expressão do TCR não existe até à célula pré-T, em que se dá o início do rearranjo dos genes do TCR para que seja expresso à superfície da célula T. Vai ser uma molécula bastante importante para o linfócito T porque vai fazer a ligação com o complexo MHC-antigénio.

Durante a maturação há fases que são completamente independentes do antigénio mas quando se começa a selecção de células com a experimentação MHC-peptídeo é necessário o contacto com o antigénio, essencialmente para que a célula T seja activada.

O contacto de uma APC com a célula T leva a que a célula T sofra um sinal de activação, mas a própria célula apresentadora também sofre activação, um exemplo clássico disso é o da célula B.

As células T Naive precisam de vários sinais para que sejam activadas e possam proliferar para se tornarem células efectoras:

Interacção do complexo TCR-CD3 com o peptídeo antigénico é o sinal inicial;

Interacções de sinais co-estimulatórios. Aqui é de referir a interacção B7 e CD28 que se segue ao sinal inicial B7 está presente na membrana das APC e o CD28 na da célula T.

Se estes sinais de activação forem fortes, as células terão capacidade de se diferenciar em células efectoras, desde que outro sinal importante se verifique: CD40- CD40Ligando que, no fundo vão ser responsáveis pela activação e posteriormente pela diferenciação das células, e o contacto com antigénio já no local de infecção.

e o contacto com antigénio já no local de infecção. A activação é um pouco diferente

A activação é um pouco diferente se a diferenciação for em célula T CD4+ ou T CD8+.

MHC classe II das APC vai ligar-se a célula T CD4+ naivecélula T CD4+ efectora helper e memória

MHC classe I das APC vai ligar-se a célula T CD8+ naivecélula T CD8+ efectora citotóxica

Nota: As células apresentadoras de antigénio não têm só MHC classe II, podem expressar também MHC classe I (todas as células à partida podem expressar MHC classe I).

Os co-estimuladores da activação da célula T revestem-se de grande importância, sejam eles:

Citocinas, que actuam via células apresentadoras de antigénio sobre as células T CD8;

Cooperação directa entre as células T helper que dão sinais à própria célula citóxica para se diferenciar,

CT40-CT40Ligando que é um sinal forte para a diferenciação destes tipos celulares.

Se há clones que se expandem numa necessidade de resposta que é efectora, após a resposta efectora se dar, a tendência é que grande parte desses clones sejam eliminados e restem apenas as células de colónia que foram específicas para um antigénio.

A proliferação e diferenciação de células T requerem então sinais específicos

que vêm na ligação com o antigénio, como o que acontece com as células B, e sinais estimulatórios das células apresentadoras de antigénios. Se esses co-estimuladores não existirem não há resposta, pois é preciso o já referido segundo sinal para que haja a proliferação e diferenciação das células T. Um sinal muito importante, o CT40-40 ligando, é uma ligação muito abundante que

também existia na ontogenia das células B.

A sinalização intracelular que vai culminar na proliferação e diferenciação das

células T consiste num aumento do cálcio citosólico, de diacilglicerol, RAS, RARleva à activação de enzimas como a calciniodina, PKC, MAPKinasestranscrição genética. Os principais intervenientes da activação culminam na fosforilação e activação de diversas vias de sinalização intracelular (por exemplo a Ras-MAPK).

Há uma grande necessidade de regulação do complemento e da activação dos Linfócitos T, existindo vias para patentear estes linfócitos a sinais de inibição.

Via do CTLA-4:

1) Liga-se ao B7 B7 indisponível para ligação com o CD28 não se forma complexo B7-CD28 sinal de activação pára;

2)

3) Activa as cínases Lck, Fin e ZAP-70 fosforilação e inactivação dos complexos TCR-CD3. Estas cínases vão monoubiquitinizar este complexo formado pelo TCR

e pela CD3, marcando-o para posterior degradação. Não estando lá, não enviam sinais de activação das células T.

Inibe formação de complexos MHC-TCR;

Pelo contrário, o bloqueio da CLA-4 (Citotoxic T lymphocyte antigen-4) previne essa downregulation de linfócitos

Pelo contrário, o bloqueio da CLA-4 (Citotoxic T lymphocyte antigen-4) previne essa downregulation de linfócitos T.

GLOSSÁRIO IL7 – Induz a proliferação destes protimócitos. RAGs – Responsáveis pelos rearranjos genéticos.
GLOSSÁRIO IL7 – Induz a proliferação destes protimócitos. RAGs – Responsáveis pelos rearranjos genéticos.
GLOSSÁRIO IL7 – Induz a proliferação destes protimócitos. RAGs – Responsáveis pelos rearranjos genéticos.

GLOSSÁRIO

GLOSSÁRIO IL7 – Induz a proliferação destes protimócitos. RAGs – Responsáveis pelos rearranjos genéticos.
IL7 – Induz a proliferação destes protimócitos. RAGs – Responsáveis pelos rearranjos genéticos. CD3 -

IL7 Induz a proliferação destes protimócitos. RAGs Responsáveis pelos rearranjos genéticos. CD3 - Sinalizador de linhagem que é o CD3 e que terá aqui um auxílio ao TCR como uma molécula de sinalização. DN - Double negative não têm CD4 nem CD8 . DP Double positive têm CD4 e CD8. CD44 e CD25 Moléculas presentes à superfície dos linfócitos T DN. C-Kit - Receptor para o stem cell factor. IL1 e TNF Induzem a diferenciação de percursoras das células T em prótimócitos. TDT Responsável por inserir sequências de nucleotídeos nas regiões variáveis D e J. B7 Faz parte da superfamília das Ig, existem sempre nas células dendríticas e também em macrófagos e células B activados, tem como ligandos o CD28 e CTLA-4 (antagonizando o CTLA-4 a acção do CD28). Lck Associado aos receptores CD4/8, leva a fosforilações que criam locais de ancoragem para a ZAP-70. ZAP-70 Fosforila outras proteínas que iniciam cascatas de sinalização intracelular como Fosfolipase C e GEF.

Obrigado ao que sempre acreditaram em nós, sabeis bem quem sois. Demais turba ignara, obrigado por fazerdes de nós pessoas melhores, ainda que relativamente…

Agora a sério, não vejam a casa dos segredos, por favor! E vão à festa da Tuna, que diz que este ano vai ter alheiras! Cumprimentos, caros condiscípulos, amarelos.

Desgravado por: Turma 19 / {Aires}