See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/320195761

Peran Sistem Komplemen pada Patogenesis Aterosklerosis

Conference Paper · October 2015

CITATIONS READS

0 4,523

3 authors:

Reza Maulana Hidayaturrahmi Hidayaturrahmi

Syiah Kuala University Syiah Kuala University
21 PUBLICATIONS   151 CITATIONS    15 PUBLICATIONS   0 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Nur Wahyuniati
Faculty of Medicine, Syiah Kuala University, Banda Aceh, In…
30 PUBLICATIONS   177 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Experiences, attitudes and barriers towards research participation at Syiah Kuala University, Banda Aceh View project

All content following this page was uploaded by Hidayaturrahmi Hidayaturrahmi on 04 October 2017.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 31
Peran Sistem Komplemen pada Patogenesis Aterosklerosis
1
Reza Maulana, 2Hidayaturrahmi, 3Nur Wahyuniati*
1
Bagian anatomi histologi, Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas
Kedokteran, Universitas Syiah Kuala, Banda Aceh
2
Bagian anatomi histologi, Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas
Kedokteran, Universitas Syiah Kuala, Banda Aceh
3
Bagian parasitologi, Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas
Kedokteran, Universitas Syiah Kuala, Banda Aceh
*
Corresponding author: nur.wahyuniati@unsyiah.ac.id

Abstrak
Aktivasi sistem komplemen – baik melalui jalur klasik, jalur alternatif
maupun jalur lektin – memiliki peranan yang penting pada patogenesis
aterosklerosis. Sejumlah penelitian yang telah dilakukan selama
bertahun-tahun menunjukkan bahwa produk aktivasi sistem komplemen
dapat berperan sebagai prediktor penyakit aterosklerosis yang lebih baik
dibandingkan dengan prediktor dari marker lainnya. Dibutuhkan
penelitian yang lebih lanjut mengenai peran aktivasi komplemen melalui
jalur lektin terhadap patogenesis aterosklerosis. Selain itu, perlu diteliti
pula mengenai perspektif terapeutik dari aktivasi komplemen ini
terhadap patogenesis aterosklerosis.
Kata kunci: Sistem komplemen, aterosklerosis

Pendahuluan
Aterosklerosis merupakan suatu penyakit progresif, proses
perjalanan penyakit ini dimulai pada usia dewasa muda dengan tahapan
penyakit yang tidak menunjukkan gejala klinis. Pertumbuhan plak
menyebabkan terjadinya penyempitan lumen arteri; dimana pengurangan
diameter lumen > 60 % akan menyebabkan penurunan pasokan darah

385
yang drastis ke target organ dan hal ini akan menimbulkan gejala klinis
akibat meningkatnya kebutuhan oksigen (sebagaimana yang terjadi pada
stabile angina pectoris pada penyakit arteri koroner). Plak aterosklerosis
yang mengalami ruptur atau trombosis akan menyebabkan oklusi arteri,
yang akan mencetus terjadinya sindrom iskemik.1,2
Etiologi aterosklerosis terdiri dari berbagai macam faktor;
predisposisi genetik dan faktor lingkungan ikut berkontribusi terhadap
patofisiologi penyakit ini. Terdapat sejumlah faktor lingkungan yang
disebut sebagai faktor resiko mayor klasik, yaitu: hyper- dan
dyslipidaemia, merokok, hipertensi, diabetes Mellitus, obesitas,
kurangnya aktifitas fisik, stres fisik dan jenis kelamin laki-laki. Selain itu,
kini juga telah ditemukan sejumlah faktor resiko lain yang terlibat yaitu:
hyper-homocysteinaemia, peningkatan level lipoprotein-a (Lp[a]) dan
gangguan sistem fibrinolitik.1,2
Aterosklerosis merupakan suatu penyakit inflamasi yang diawali
oleh adanya disfungsi endotel yang kemudian diikuti oleh inflamasi
kronis dinding pembuluh darah. Sel-sel inflamasi ditemukan di setiap
tahap formasi plak, mulai dari tahap fatty streak hingga tahap ruptur plak.
Oleh karenanya, adalah sangat wajar untuk mengasumsikan bahwa
proses inflamasi (yang dinilai melalui petanda / marker inflamasi) turut
serta berperan sebagai salah satu faktor resiko timbulnya aterosklerosis.
Sejumlah marker inflamasi yang berperan pada aterosklerosis telah
teridentifikasi, yaitu meliputi: C-reactive protein (CRP), sitokin pro-
inflammatory (IL-6, TNF-α), molekul adhesi (intercelluler adhesion
molecule-1) dan acute-phase reactants (serum amyloid-A, fibrinogen,
protein komplemen).Bagaimanapun, hal ini masih diperdebatkan, apakah
protein-protein tersebut hanya merupakan marker inflamasi atau
386
memiliki peran patogenik langsung terhadap progresifitas
aterosklerosis.1,2

Produk aktivasi komplemen

Sistem komplemen merupakan salah satu sistem yang berfungsi
sebagai mekanisme efektor utama pada imunitas humoral, sistem ini juga
berperan untuk mempertahankan imunohomeostasis. Aktivasi sistem
komplemen akan menghasilkan banyak molekul dengan aktivitas
biologis yang ampuh yang dirancang untuk membantu respon imun pada
berbagai tahapan, diantaranya: opsonisasi dan fagositosis yang
diperantarai oleh komplemen, stimulasi respon inflamasi, cytolysis yang
diperantarai oleh formasi membrane attack complex (MAC) serta
produksi anaphylatoxin.1,2
Aktivasi komplemen terjadi melalui 3 jalur, yaitu jalur klasik,
jalur alternatif dan jalur lektin. Ketiga jenis jalur aktivasi komplemen ini
memiliki persamaan yaitu pada terbentuknya C3 convertase, yang
membelah molekul C3 menjadi C3b (fragmen yang besar) dan C3a
(fragmen yang lebih kecil). Molekul C3b dan iC3b (merupakan produk
hasil pemecahan molekul C3b) terikat pada permukaan sel dan berperan
sebagai opsonin untuk fagosit melalui reseptor CR1, CR3, CR4 dan
CRIg. Proses proteolisis molekul iC3b akan menghasilkan C3c dan
C3dg/C3d, fragmen ini kemudian akan dikenali oleh reseptor CR2.
Sebagai tambahan, molekul C3b dapat terikat secara kovalen dengan C3
convertase untuk membentuk C5 convertase, yang kemudian berfungsi
untuk membelah molekul C5 menjadi C5b dan C5a. Fragmen C5a akan
dilepaskan, sedangkan fragmen C5b akan tetap terikat di protein
komplemen yang terdapat di permukaan sel. C5b memiliki kemampuan
387
untuk mengikat molekul protein selanjutnya yang ada di kaskade, yaitu
molekul C6 dan C7. Kompleks C5b,6,7 kemudian akan berikatan dengan
C8 (kompleks C5b-8), pada akhirnya kompleks ini akan berikatan
dengan komponen paling akhir dari kaskade komplemen yaitu molekul
C9 membentuk formasi membrane attack complex (MAC), yang dapat
membunuh atau menstimulasi sel di tempat MAC ini terbentuk.1,2
Fungsi komplemen sebagai anaphylatoxins diperankan oleh
fragmen C3a C4a dan C5a. Fragmen ini berperan untuk menginduksi
inflamasi melalui aktivasi sel mast dan neutrofil. Ketiga fragmen ini
berikatan dengan sel mast dan menginduksi terjadinya degranulasi
dengan pelepasan mediator-mediator vasoaktif seperti histamin. Ketiga
peptida ini bekerja efektif melalui reseptor C3aR, C5aR, dan C5L2.1,2

Peran Sistem Komplemen Pada Aterosklerosis

Sistem komplemen berperan sebagai kontributor penting pada
patogenesis sejumlah penyakit. Peneliti pertama yang mengemukakan
bahwa komplemen mungkin berperan penting pada patogenesis
aterosklerosis adalah Geertinger dan Sorensen (1979), yang kemudian hal
ini dibuktikan melalui penelitian pertama pada manusia oleh Hollander
et.al (1979). Sejak saat itu, banyak penelitian yang telah membutikan
bahwa sistem komplemen ternyata berperan penting pada proses
aterogenesis. Bukti yang paling signifikan dari penelitian-penelitian
tersebut adalah bahwa aktivasi komplemen tidak terdeteksi pada arteri
yang utuh, namun terdeteksi pada lesi aterosklerotik, yang mana ternyata
lebih tampak pada plak yang ruptur atau rawan / vulnerable. Molekul-
molekul efektor dari aktivasi komplemen (anaphylatoxins, opsonins,
MAC) memperantarai sejumlah efek terhadap sel-sel otot polos, monosit,
388
sel mast dan sel-T, serta berperan penting terhadap meningkatnya
trombogenesitas permukaan, migrasi leukosit dan menimbulkan
apoptosis.1,2
Hollander et.al (1979) merupakan peneliti pertama yang
menunjukkan bahwa terdapat protein komplemen C3 di ateroma. Sejak
saat itu sejumlah penelitian lain telah menunjukkan bahwa plak
mengandung sejumlah protein komplemen, regulator dan reseptor
komplemen, serta deposit kompleks C5b-9 memiliki korelasi dengan
tingkat keparahan lesi. Dinyatakan pula bahwa modified lipoprotein, sel
apoptosis dan sel nekrosis memainkan peran penting pada tahap inisiasi
aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau jalur alternatif. Namun,
peran aktivasi komplemen melalui jalur lektin pada patogenesis
aterosklerosis belum sepenuhnya diketahui.1,2
Regulasi aktivasi komplemen pada ateroma merupakan suatu
proses yang unik. Sejumlah komponen dari jalur aktivasi klasik atau jalur
alternatif – namun tidak ada deposisi C5b-9 – ditemukan di upper intimal
layer di ateroma. Hal ini mungkin disebabkan karena inhibisi oleh C3
convertase oleh C4b-binding protein (C4bBP) dan faktor H, yang mana
keduanya muncul di upper intimal layer. Kompleks C5b-9 bersama-sama
dengan properdin berlokasi di lapisan mukoelastik yang lebih dalam di
aterosklerotik intima. Clusterin dan S-protein, inhibitor MAC,
merupakan ciri khas dari lapisan intimal yang lebih dalam ini. Dengan
demikian, regulasi ganda terjadi di aterosklerotik intima: pada lapisan
atas terjadi aktivasi komplemen oleh imunoglobulin dan CRP melalui
jalur klasik, dan oleh enzymatically modified low density lipoprotein (e-
LDL) melalui jalur alternatif, aktivasi komplemen ini diatur pada level

389
C3 convertase. Sedangkan pada lapisan intima yang lebih dalam, aktivasi
komplemen berlangsung hingga level C5b-9.1,2
Regulator komplemen yang berikatan dengan membran juga
tampak di ateroma. Membrane cofactor protein (MCP) terdapat di
permukaan semua sel yang berinti, ia berfungsi untuk melindungi sel dari
lisis yang diperantarai oleh komplemen. Sel endotel memperlihatkan
decay-accelerating factor (DAF) dan CD59 di permukaan selnya, yang
mana hal ini melindungi mereka dari molekul C3b yang beredar di
sirkulasi. Makrofag yang muncul di ateroma memperlihatkan DAF,
CD59 dan CR1. Sebaliknya, sel otot polos tidak memperlihatkan DAF
dan CR1, serta hanya sedikit yang memperlihatkan CD59 di permukaan
selnya. Dengan demikian, dinyatakan bahwa target dari komplemen pada
awal lesi mungkin adalah sel otot polos.1,2

Hubungan konsentrasi protein komplemen terhadap resiko

terjadinya aterosklerosis
Suatu penelitian komparasi usia yang dilakukan dengan kelompok
kontrol subyek sehat menunjukkan bahwa pasien-pasien dengan
aterosklerosis parah memiliki kadar C3, C4 dan imunoglobulin yang
lebih tinggi daripada individu sehat. Kadar C3 dan C4 memiliki
hubungan dengan kadar trigliserida dan kadar kolesterol pada individu
sehat. Kadar C3 yang tinggi dapat memprediksikan munculnya acute
miokard infark (AMI) di masa yang akan datang (berdasarkan penelitian
followed-up yang telah dilakukan selama 4 tahun) .1,2
Komplemen C3 memiliki hubungan dengan indeks massa tubuh,
tekanan darah sistolik dan diastolik, serta kadar trigliserida dan glukosa.
Berdasarkan penelitian cohort berskala besar pada populasi yang
390
 dilakukan selama 18 tahun memberikan data bahwasanya kadar C3 yang
tinggi ternyata dapat memprediksikan timbulnya insidensi penyakit
koroner / cardiovascular. Kadar C3 dan C4 meningkat pada pasien-pasien
dengan sindrom koroner akut. Pada pasien dengan sindrom koroner akut
kadar circulating anaphylatoxin dan C5b-9 meningkat dibandingkan
dengan pasien dengan stable angina pectoris. Bedasarkan penelitian-
penelitian yang telah dilakukan ternyata pada penyakit arteri koroner C3
merupakan prediktor yang lebih baik daripada CRP.1,2

Referensi
1. Abbas Ak, Lichtman AH, Pillai S. 2007. Cellular and molecular
immunology. 6th edition. Philadelphia, USA. Saunders Elsevier. pp
329-345
2. Széplaki G. Varga L, Füst G. 2009. Role of complement in the
pathomechanism of atherosclerotic vascular diseases. Mol. Immunol.
46, 2784-2793

391

View publication stats