Kanker paru primer lymphoepithelioma-like : tipe kanker paru langka dengan luaran

yang lebih baik dibandingkan karsinoma skuoamosa

ABSTRAK
Latar belakang: Kanker paru lymphoepithelioma-like carcinoma (LELC) merupakan jenis
kanker yang jarang dijumpai dan sering didiagnosis sebagai karsinoma skuamosa. Pada studi
ini, karakteristik klinis dan luaran LELC paru primer dibandingkan secara sistematis dengan
karsinoma paru skuamosa.
Metode: Empat puluh dua kasus LELC paru primer dan 134 karsinoma skuamosa diikutkan
dalam studi secara retrospektif. Perbedaan karakteristik dan prognosis antara dua kelompok
dibandingkan, serta dilakukan identifikasi faktor prognosis independen LELC paru.
Hasil: LELC paru lebih sering dijumpai pada waita dengan rerata usia yang lebih muda dan
lebih sedikit perokok dibandingkan karsinoma skuamosa. LELC tampak memiliki diameter
yang lebih kecil pada computed tomography (CT) scans dibandingkan karsinoma skuamosa,
dengan tanda spikulasi dan konvergensi vaskular yang jarang. Epstein-Bar virus-encoded
RNA (EBER) terdeteksi pada 33 kasus LELC dengan teknik hibridisasi in-situ, dimana 27 di
antaranya menunjukkan hasil positif pada pemeriksaan EBV-DNA serum. Pasien LELC
memiliki median progression-free survival (PFS) yang lebih panjang dibandingkan
karsinoma skuamosa. Hasil EBV-DNA serum yang positif, metastasis kelenjar getah bening
jauh, stadium klinis lanjut, serta mendapatkan radioterapi berkaitan dengan PFS yang lebih
pendek pada pasien LELC. Akan tetapi, hanya hasil EBV-DNA serum positif yang
merupakan prediktor independen dari PFS.
Kesimpulan: LELC paru berbeda dengan karsinoma skuamosa. Penderita LELC paru
didominasi oleh wanita usia paruh baya dan bukan perokok. Gambaran CT dari LELC paru
relatif lebih tidak ganas. Selain itu, progresi dari LELC paru tampak lebih baik dibandingka
karsinoma skuamosa, dimana hasil EBV-DNA serum positif merupakan prediktor dari PFS.
Kata kunci : Lymphoepithelioma-like carcinoma (LELC) paru, Karsinoma skuamosa,
Epstein-Barr virus, Karakteristik, Progression-free survival (PFS)

dimana hingga saat ini hanya terdapat 200

LATAR BELAKANG
Lymphoepithelioma-like carcinoma
(LELC) merupakan tumor patologis yang
unik. Keganasan ini terjadi spesifik pada
populasi Asia dengan infeksi Epstein-
BarrVirus (EBV) diketahui sebagai
etiologi utama. Namun, tidak semua kasus
LELC menunjukkan hasil yang positif
pada pemeriksaan EBV. LELC dapat
menyerang beberapa jaringan dan organ
seperti nasofaring, lambung, kulit, dan
hepar. LELC primer paru pertama kali
dideskripsi pada tahun 1987 oleh Begin,
kasus yang telah
dilaporkan, berkontribusi terhadap kurang
dari 1% kasus kanker paru. Batuk, nyeri
dada, hemoptisis, dan bahkan demam
ringan merupakan gejala yang sering
dijumpai pada pasien LELC paru primer.
Berdasarkan temuan computed
tomography (CT), LELC paru primer
sering dijumpai sebagai nodul ataupun
massa soliter. Sama seperti lesi tumor
lainnya, penegakan diagnosis LELC paru
primer didasarkan pada pemeriksaan
histopatologi. Akan tetapi, LELC paru
primer memiliki gambaran morfologi yang
mirip dengan karsinoma skuamosa dengan
diferensiasi buruk. Kemiripan ini
tampaknya meningkatkan kesulitan dalam
mendiagnosis pasien. Terdapat beberapa
laporan mengenai kesalahan diagnosis
kasus LELC paru primer sebagai
karsinoma skuamosa paru. Hal ini
menunjukkan pentingnya memahami
gambaran klinis dari LELC paru primer.
Akan tetapi, hanya sedikit literatur yang
menjelaskan mengenai gambaran LELC
paru primer dan tatalaksananya
dikarenakan kejadiannya yang jarang serta
luaran klinis yang lebih baik dibandingkan
dengan jenis kanker paru lainnya. Pada
studi ini, karakteristik LELC paru primer
secara sistematis dibandingkan dengan
karsinoma skuamosa paru, yang meliputi
faktor predisposisi, temuan klinis dan
radiologis, progresi penyakit, serta faktor
resiko penting.
METODE
Populasi studi
Sebayak 24.596 kasus kanker paru
didiagnosis dari bulan Juli 2009 hingga
Mei 2018 di West China Hospital of
Sichuan University, Cina. Semua subyek
penelitian dikumpulkan dalam suatu basis
data kanker paru West China Hospital of
Sichuan University. Ini merupakan basis
data prospektif yang telah disetujui oleh
komite etik institusi. Empat puluh dua
pasien LELC paru primer (0,17%) yang
menjalani pemeriksaan nasofaring untuk
mengeksklusi kanker nasofaring metastasis
diikutsertakan dala penelitian ini.
Sebanyak 134 pasien karsinoma skuamosa
yang dirawat di rumah sakit pada hari yang
sama dan berada pada kelompok
pengobatan yang sama dengan LELC
dimasukkan ke dalam kelompok kontrol.
Pendekatan ini dapat menghindari
perbedaan efek terapi yang diakibatkan
oleh keterampilan ataupun preferensi
dokter. Penelitian ini telah disetujui oleh
tim komite etik West China Hospital of
Sichuan University, China. Selain itu,
informed consents dari semua subyek
penelitian juga sudah diperoleh sebelum
dimasukkan ke dalam penelitian.
Parameter klinis dan follow-up
Data klinis meliputi informasi
demografis (jenis kelamin, usia, status
merokok, dan riwayat keganasan dalam
keluarga), temuan radiologis sebelum
pemberian terapi (lokasi lesi, diameter,
spekulasi), serta metode diagnostik dan
terapetik yang diperoleh dari rekam medis.
Hasil follow-up berupa overall survival
(OS) dan progression-free survival (PFS)
diperoleh melalui wawancara via telepon
dan penilaian sistematis terhadap hasil
temuan pemeriksaan klinis bersamaan
dengan computed tomography (CT) scans
berdasarkan Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Waktu dari
diagnosis menuju progresi klinis atau
radiologis, ataupun kematian didefinisikan
sebagai PFS. Sedangkan waktu dari
diagnosis hingga kematian yang
diakibatkan oleh sebab apapun
dikalkulasikan sebagai OS. Adapun pasien
loss to follow-up akan disensor pada
tanggal kontak terakhir yaitu 20 November
2018. Median waktu follow-up yaitu 26,6
bulan (5,8 bulan – 113,7 bulan).
Pemeriksaan diagnostik LELC paru primer
dilakukan berdasarkan deskripsi
sebelumnya, sedangkan klasifikasi stadium
TNM pasien berpedoman pada
International Association for the Study of
Lung Cancer (IASLC) International
Staging Project edisi 8.
Deteksi biomarker
 Sampel tumor dikumpulkan untuk
deteksi biomarker. Ekspresi PCK, P40,
P63, CK5/6, TTF-1, CgA, Syn, PD-L1,
anaplastic lymphoma kinase (ALK)
rearrangement serta ROS1 pada jaringan
tumor diuji dengan menggunakan analisis
imunohistokimia (IHC).
Prosedur analisis IHC
Semua jaringan yang tertanam parafin
dipotong pada 4 μm, dimana alur kerja
dilakukan berdasarkan pedoman manual
EnVision™ Detection Systems
Peroxidase/DAB (Dako, Denmark,
#K5007). Teknik induksi panas digunakan
untuk pengambilan epitop, dilanjutkan
dengan inkubasi antibodi primer dan dan
sekunder. DAB developer dan pewarnaan
hematoxylin dilakukan secara bergantian.
PBS sebagai pengganti antibodi primer
merupakan kontrol negatif. Ventana ALK
assay (Predilute D5F3 antibody)
digunakan untuk mendeteksi ALK
rearrangement pada Ventana Benchmark
XT platform dengan menggunakan
protokol yang tervalidasi.
Dua orang ahli patologi mengevaluasi
pewarnaan IHC dengan metode semi
kuantitatif tanpa mengetahui informasi
klinis pasien. Pada setiap preparat terdapat
10 area yang dipilih secara acak di bawah
mikroskop cahaya untuk dinilai secara
kuantitas dan intensitas terhadap sel yang
terwarnai positif. Kuantitas dinilai sebagai
0 untuk tidak terwarnai, 1 untuk < 20% sel
yang terwarnai, 2 untuk 20 – 50% sel yang
terwarnai, serta 3 untuk > 50% sel yang
terwarnai. Sedangkan intensitas dinilai
sebagai 0 untuk tidak ada pewarnaan yang
berarti, 1 untuk pewarnaan yang sulit
dideteksi, 2 untuk pewarnaan coklat, dan 3
untuk pewarnaan coklat tua. Nilai total
adalah hasil perkalian nilai kuantitas
dengan nilai intensitas, dimana nilai 0 – 2
adalah negatif dan positif untuk lainnya.
Analisis mutasi EGFR
Mutasi epidermal growth factor
receptor (EGFR) diuji dengan
menggunakan polymerase chain reaction
(PCR)-based direct sequencing. Genom
DNA diekstraksi dari jaringan tumor yang
tertanam blok parafin. Amplifikasi PCR
dilakuka menggunakan HotStarTaq DNA
polymerase (Qiagen Inc., Valencia, CA)
dengan primer spesifik. Produk PCR
kemudian diurutkan secara langsung
menggunakan Applied Biosystems PRISM
dye terminator cycle sequencing method
(Perkin-Elmer Corp., Foster City, CA)
dengan ABI PRISM 3100 Genetic
Analyzer (Applied Biosystems, Foster City,
CA).
Hibridisasi in-situ Epstein-Bar virus-
encoded RNA
 Epstein-Bar virus-encoded RNA
(EBER) diuji dengan pemeriksaan
hibridisasi in-situ. Fluorescein-conjugated
EBV RNA probe (Dako; Code Y 5200)
digunakan jaringan tertanam parafin yang
difiksasi formalin untuk mendeteksi
pensinyalan EBV hibridisasi in-situ
berdasarkan instruksi dari pabrik.
Deparafinisasi dilakukan pada potongan
jaringan 4 μm dan kemudian dihancurkan
menggunakan proteinase K. Probe
kemudian ditambahkan dan diinkubasi
pada suhu 55 °C selama 1,5 jam untuk
melengkapi 2 nukleus RNA EBER yang
dikode oleh EBV. Kemudian, potongan
jaringan kemudian dicuci dalam larutan
stringent. Chromogen, BCIP/NBT (5-
bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate p-
toluidine salt dan nitroblue tetrazolium
chloride kemudian ditambahkan dan
dilakukan counterstain menggunakan
hematoxylin.
EBV-DNA dalam serum sirkulasi
perifer
EBV-DNA pada serum sirkulasi perifer
dideteksi menggunakan real-time
quantitative PCR. Jumlah EBV-DNA tidak
kurang dari 1000 salinan/mL dianggap
signifikan dalam praktik klinis, sehingga
hasil EBV-DNA serum ≥ 1000 salinan/mL
didefinisikan sebagai hasil positif.
Analisis statistik
Distribusi karakteristik antara LELC
paru dan karsinoma skuamosa
dibandingkan menggunakan uji Chi
square untuk faktor kategoris (uji Fisher’s
exact apabila diperlukan) dan uji
Wilcoxon’s untuk variabel kontinu
dikarenakan jumlah sampel yang terbatas
pada kelompok LELC dengan distribusi
data tidak normal. Metode Kaplan – Meier
digunakan untuk mengestimasi OS dan
PFS dengan uji Log-rank digunakan untuk
menghitung P values. Adapun uji regresi
univariate Cox digunakan untuk
menyaring faktor resio individu, diikuti uji
regresi multivariable Cox dengan prosedur
forward untuk menentukan kovariat
prognostik independen pada pasien LELC.
Perbedaan yang dianggap signifikan secara
statistik apabila P value kurang dari 0,05
pada SPSS versi 17.0 (SPSS Inc., USA).
HASIL
Karakteristik umum pasien LELC paru
dan karsinoma skuamosa
Terdapat sebanyak 44 total pasien
LELC yang dijumpai. Dikarenakan
terdapat satu kasus LELC nasofaring dan
satu kasus LELC mandibular yang
dieksklusi, didapatkan sebanyak 42 kasus
LELC primer paru yang dimasukkan ke
dalam penelitian. Adapun sebanyak 134
pasien karsinoma skuamosa paru dengan
informasi klinis dan prognosis yang
lengkap dimasukkan ke dalam kelompok
kontrol. Karakteristik umum dari subyek
penelitian dirangkum dalam Tabel 1.
Dibandingkan dengan karsinoma
skuamosa, LELC paru dijumpai lebih
sering pada wanita (64,3% vs. 7,5%; P <
0.0001), namun memiliki median usia
yang lebih muda (50,5 tahun vs. 60 tahun;
P < 0.0001), dengan riwayat merokok
yang lebih sedikit (19,0% vs. 82,8%; P <
0.0001). Selain itu, di antara pasien yang
merokok, median paparan rokok pada
kasus LELC juga lebih sedikit
dibandingkan karsinoma skuamosa (33,6
bungkus * tahun vs. 51,2 bungkus * tahun;
P < 0.0001). Namun, baik pada pasien
LELC ataupun karsinoma skuamosa
menunjukkan adanya hubungan riwayat
keluarga dengan keganasan paru ataupun
keganasan lainnya (P > 0,05 pada kedua
kelompok).

Gambaran CT pada LELC paru dan

karsinoma skuamosa
Gambaran CT sebelum pemberian
terapi atau inspeksi invasif dibandingkan
antara dua kelompok. Seperti yang tertera
pada Tabel 2, lokasi lesi dan tingkat
positivitas pada gambaran lobulasi,
kalsifikasi, kavitas, invasi pleura visceral,
serta enhancement didapatkan sama pada
kedua kelompok (P > 0,05 untuk semua
kelompok). Namun, LELC cenderung
memiliki ukuran diameter yang lebih kecil
dibandingkan karsinoma skuamosa
walaupun tidak didapatkan perbedaan yang
signifikan (5,2 cm vs. 6,2 cm; P = 0,043).
Adapun spikulasi dan konvergensi
vaskular dijumpai lebih jarang pada LELC
(40,5% vs. 61,9%, P = 0,014; 23,8% vs.
53,0%; P = 0,001; secara berurutan),
dengan tepi tumpul lebih sering dijumpai
pada LELC (19,0% vs. 1,5%; P < 0,0001).
Secara keseluruhan, gambaran CT LELC
paru dkjflkdl
Tabel 1 Karakteristik umum pasien LELC paru dan karsinoma skuamosa
Faktor LELC paru Karsinoma skuamosa paru P
(n = 42) (n = 134)
n (%) n (%)
Jenis Kelamin
Perempuan 27 (64,3) 10 (7,5) < 0,0001*
Laki-laki 15 (35,7) 124 (92,5)
Usia (tahun)
Median 50,5 (17-80) 60 (38-87) < 0,0001#*
< 40 3 (7,1) 2 (1,5)
40 – 60 35 (83,4) 69 (51,5)
> 60 4 (9,5) 63 (47,0)
Merokok
Iya 8 (19,0) 111 (82,8) < 0,0001*
Tidak 34 (81,0) 23 (17,2)
Riwayat kanker
dalam keluarga
Kanker paru Ya 1 (2,4) 7 (5,2) 0.681#
Tidak 41 (97,6) 127 (94,8)
Kanker non-paru Ya 6 (14,3) 8 (6,0) 0.102
Tidak 36 (85,7) 126 (94,0)
#: Uji Fisher’s exact
*: P < 0,05
radiologis, kebanyakan LELC terlebih
dahulu didiagnosis sebagai lesi
cenderung lebih jinak dibandingkan
dengan karsinoma skuamosa (Gambar 1a
dan b).
yang tidak pasti tanpa diagnosis yang jelas
(n = 23, 54,7%), diikuti dengan suspek
kanker paru (n = 16, 38,1%). Selain itu, 2
Diagnosis patologis, stadium klinis dan
pasien bahkan dianggap sebagai
terapi LELC paru dan karsinoma
pneumonia (4,8%) dan 1 pasien lainnya
skuamosa
didiagnosis sebagai tuberkulosis (2,4%).
Penanda tumor serum dideteksi pada
Semua pasien selanjutnya dilakukan
sebagian subyek. CEA dan CA-125
pemeriksaan histologis. Terkait dengan
didapatkan lebih tinggi pada LELC
pendekatan biopsi, operasi merupakan
dibandingkan kelompok kontrol (Lampiran
metode utama pada LELC (n = 20,
1 : Tabel S1; CEA : 1,69 ng/mL vs. 4,90
47,6%), sedangkan flexible fiberoptic
ng/mL, P < 0,001; CA-125 : 21,3 U/mL
bronchoscope berkontribusi pada 59,7%
vs. 43,4 U/mL, P = 0,018; secara
biopsi (n = 80) pada karsinoma skuamosa
berurutan). Tidak terdapat perbedaan pada
(Lapiran 1: Tabel S1). Pada kelompok
CA-199, CYFRA21-1 ataupun NSE
LELC, sebanyak 10 pasien yang
(Lampiran 1: Tabel S1; P > 0,05).
mendapatkan diagnosis patologis final dari
Berdasarkan informasi klinis dan
operasi eksisi dilakukan pemeriksaan sebelum operasi. Akan tetapi, mereka
dengan flexible fiberoptic bronchoscope (n mendapatkan diagnosis yang salah sebagai
= 8, 20%) atau percutaneous tanpa kelainan (n = 4,40%), karsinoma
dkpuncturedff(n d=d 2,20%) skuamosa (n = 3, 30%), NSCLC tanpa

Tabel 2. Gambaran CT LELC paru dan karsinoma skuamosa

Faktor LELC paru Karsinoma skuamosa paru P
(n = 42) (n = 134)
n (%) n (%)
Lokasi
Paru kanan 23 (54.8) 72 (53.7) 0.194#
RUL 8 (19.1) 30 (22.4)
RML 6 (14.32) 30 (22.4)
RLL 8 (19.1) 2 (1.5)
Hilum 1 (2.4) 10 (7.4)
Paru kiri 18 (42.9) 62 (46.3)
LUL 8 (19.1) 29 (21.7)
LLL 7 (16.7) 24 (17.9)
Hilar kiri 3 (7.1) 9 (6.7)
Mediastinum 1 (2.4) 0 (0.0)
Median Diameter (cm) 5.2 (1.5–16.5) 6.2 (1.6–14.2) 0.043*
Spikulasi Ya 25 (40.5) 83 (61.9) 0.014*
Tidak 17 (59.5) 51 (38.1)
Lobulasi Ya 28 (66.7) 77 (57.5) 0.289
Tidak 14 (33.3) 57 (42.5)
Konvergensi vaskular Ya 10 (23.8) 71 (53.0) 0.001*
Tidak 32 (76.2) 63 (47.0)
Kalsifikasi Ya 4 (9.5) 11 (8.2) 0.757#
Tidak 38 (90.5) 123 (91.8)
Kavitas Ya 3 (7.1) 10 (7.5) 1.000
Tidak 39 (92.9) 124 (92.5)
Tepi tumpul Ya 8 (19.0) 2 (1.5) < 0.0001*
Tidak 34 (81.0) 132 (98.5)
Invasi pleura visceral Ya 20 (47.6) 56 (41.8) 0.506
Tidak 22 (52.4) 78 (58.2)
Enhancement Ya 32 (76.2) 88 (65.7) 0.202
Tidak 10 (23.8) 46 (34.3)
RUL right upper lobe, RML right middle lobe, RLL right lower lobe, LUL left upper lobe, LLL left lower lobe
#: Fisher’s exact test
*: P < 0.05
klasifikasi subtipe patologis (n = 1, 10%),
inflamasi kronis (n = 1, 10%), serta
timoma (n = 1 , 10%). Selain itu, di antara
27 diagnosis patologis potongan beku
intraoperatif pada pasien LELC, hanya
terdapat 1 penilaian yang tepat (1/27,
3,7%) dengan kesalahan diagnosis 8 jenis
keganasan (8/27, 29,8%), 4
karsinoma skuamosa (4/27, 14,8%), 3
curiga keganasan (3/27, 11,1%), dan
1 tanpa
Gambar 1. Gambaran CT
dan pewarnaan
HE pada LELC dan
karsinoma skuamosa.
Pada CT scans, LELC
sering muncul
sebagai massa/nodul
menyerupai lingkaran
yang berbatas
tegas (a); sedangkan
karsinoma skuamosa
relatif lebih besar dengan
bentuk yang tidak beraturan (b). Pada pemeriksaan histopatologi dengan pewarnaan HE, tampak gambaran pulau besar
yang terdiri dari sarang sel tumor yang diinfiltrasi oleh limfosit pada LELC (c, x200), sedangkan pada karsinoma sel
skuamosa, sel tumor squamoid tampak terdiferensiasi buruk dengan sitoplasma yang kaya akan eosinofil (d, x200)

kelainan (1/27, 3,7%). Pemeriksaan pada pewarnaan eosinofilik (Gambar 1d).

patologis pasca operasi pada jaringan
parafin menjadi hal penting. Namun,
dikarenakan kesulitan diagnosis pada
mikroskop cahaya dengan pewarnaan
hematoxylin-eosin (HE), beberapa penanda
jaringan dievaluasi menggunakan analisis
IHC. CK5/6, P40 dan P63 didapatkan
positif (100%) pada sampel LELC dan
karsinoma skuamosa. Sedangkan TTF-1,
CgA, dan Syn didapatkan negatif tanpa
pengecualian (Lampiran 1: Tabel S1;
Gambar 2). Mutasi EGFR, ALK, dan
ROS1 rearrangement diuji pada beberapa
kasus, namun tidak didapatkan hasil
positif. Biomarker jaringan LELC tampak
menyerupai karsinoma skuamosa,
sehingga hanya sedikit membantu di dalam
membuat diagnosis banding. Akan tetapi,
didapatkan infiltrasi limfosit yang lebih
banyak pada LELC dengan sel tumor
bernukelus besar yang tersusun dalam
sarang (Gambar 1c). Sedangkan pada
karsinoma skuamosa, sel tumor squamoid
terdiferensiasi buruk dan banyak dijumpai
Selain itu, uji EBER dengan hibridisasi in-
situ juga sangat diperlukan. Sebanyak
78,6% kasus LELC (33/42) menunjukkan
hasil positif, sedangkan 2 kasus (4,7%)
negatif dan 7 kasus sisanya (16,7%) tidak
terdeteksi (Gambar 2). Di antara 33 kasus
dengan uji EBER positif dengan
hibridisasi in-situ, 27 pasien (27/42,
64,3%) teridentifikasi EBV-DNA pada
serum sirkulasi perifer (Lampiran 1 : Tabel
S1).
Terkait stadium TNM dan klinis seperti
yang tertera pada Lampiran 1: Tabel S1,
tidak didapatkan perbedaan yang nyata
antara 2 kelompok, meskipun P value dari
T adalah 0,049. Stadium II + III + IV pada
2 studi kohort adalah 88,1% dan 83,6%
secara berurutan, mengindikasikan
penyakit didominasi oleh stadium lanjut
dan metastasis.
Meskipun demikian, pada kelompok
LELC paru didapatkan sebanyak 27
kasus
Gambar 2. Representasi pewarnaan IHC terhadap biomarker LELC dan karsinoma skuamosa meliputi CK5/6, P40, P63, dan
PCK semuanya menunjukkan hasil positif baik pada sampel LELC maupun karsinoma skuamosa; sedangkan pada TIF-1, CgA,
dan Syn kedua kelompok menunjukkan hasil negatif. Akan tetapi, PD-L1 dan EBER hanya terdeteksi pada kelompok LELC
(x200).

(64,3%) yang menjalani terapi bedah, yang cisplatin/carboplatin (AC/AP, n = 3,

meliputi 8 thoracoscopic lobectomy dan 19
torakotomi konvensional. Diantara 27
pasien yang menjalani prosedur operasi,
sebanyak 22 pasien menerima kemoterapi,
sedangkan 13 kasus lainnya menerima
kemoterapi tanpa prosedur bedah. Selain
itu, terdapat 9 kasus yang mendapatkan
radioterapi bersama dengan kemoterapi.
Adapun regimen kemoterapi berupa
gemcitaine-cisplatin/carboplatin (GC/GP)
merupakan pilihan yang sering (n = 18,
42,9%), diikuti dengan paclitaxel-
7,1%), docetaxel-cisplatin/carboplatin
(DC/DP, n = 3, 7,1%). Satu pasien
menolak kemoterapi dan 6 lainnya tidak
diktahui. Sedangkan pada kelompok
karsinoma skuamosa, rasio operasi (n =
87, 64,9%), kemoterapi (n = 114, 85,1%)
dan radioterapi (n = 27 , 20,1%)
seluruhnya serupa dengan kelompok
LELC (Lampiran 1: Tabel S1).
Gambar 3. Kurva kesintasan Kaplan-Meier pada pasien LELC dan karsinoma skuamosa (uji Log-rank) Pasien LELC paru (garis
Biru) menunjukkan PFS yang lebih baik (a) dan OS (b) dibandingkan karsinoma skuamosa (SCC, garis Hijau)
Luaran klinis pasien LELC dan
karsinoma skuamosa
Berdasarkan evaluasi terakhir tanggal
20 November, 2018, median waktu follow-
up pada semua subyek penelitian adalah
26,6 bulan (5,8 bulan – 113,7 bulan).
Sebanyak 16 pasien LELC (38,1%) datang
dengan progresi penyakit lebih lanjut,
dengan median waktu PFS 46,4 bulan
(31,9 bulan – 50,9 bulan). Adapun
sebanyak 83 pasien karsinoma skuamosa
(61,9%) berprogresi, dengan median PFS
adalah 24,1 bulan (20,0 bulan – 28,3
bulan). Subyek dengan progresi penyakit
pada kelompok LELC dijumpai lebih
sedikit dibandingkan kelompok karsinoma
skuamosa (P = 0,007, Lampiran 1: Tabel
S2). Adapun kurva Kaplan-Meier dengan
perbandingan Log-rank menunjukkan PFS
yang lebih baik pada kelompok LELC
dibandingkan kelompok karsinoma
skuamosa (P = 0,004, Lampiran 1: Tabel
S2 dan Gambar 3a).
Selain itu, pada analisis OS, didapatkan
hanya 1 pasien LELC yang meninggal
setelah 29,3 bulan sejak didiagnosis.
Sedangkan pada kohort karsinoma
skuamosa didapatkan sebanyak 71
kematian (2,4% vs. 53,0%, P < 0,0001).
Median OS pada LELC yang dihitung dari
rerata nilai OS dikarenakan tingginya
tingkat sensor, adalah sebesar 109,0 bulan
(100,1 bulan – 117,9 bulan), dimana angka
ini lebih baik dibandingkan median OS
pada kelompok karsinoma skuamosa (25,0
bulan, 11,7 bulan – 38,3 bulan; P <
0,0001; Lampiran 1: Tabel S2 dan Gambar
3b). Namun, dikarenakan terbatasnya
waktu follow-up dan hanya terdapat 8
pasien yang dilakukan follow-up hingga 5
tahun, tingkat kesintasan 5 tahun tidak
dihitung. Berdasarkan temuan di atas dapat
disimpulkan bahwa luaran klinis pada
kelompok LELC paru secara signifikan
lebih baik dibandingkan kelompok
karsinoma skuamosa.
Prediktor prognosis LELC paru
Beberapa faktor yang berpengaruh
terhadap luaran klinis LELC juga diteliti.
Seperti yang tertera pada Lampiran 1:
Tabel S3 dan Gambar 4a, temuan EBV-
DNA serum positif, invasi nodus
limfatikus jauh (N2 dan N3), stadium
klinis lanjut (stadium III dan IV) serta
mendapatkan radioterapi berkorelasi
dengan PFS yang lebih rendah pada pasien
LELC (P < 0,05). Namun, perbedaan jenis
kelamin, usia, merokok, riwayat keluarga,
gambaran lesi pada CT, jaringan EBER
pada hibridisasi in-situ, T, M, atau
kemoterapi menunjukkan sedikit variasi (P
> 0,05).
Keempat variabel resiko yang
signifikan secara statistik kemudian
dilakukan uji regresi multivariate Cox,
dimana hasilnya menunjukkan bahwa
temuan EBV-DNA serum yang positif
merupakan prediktor independen dari PFS
LELC (Tabel 3 dan Gambar 4b, 20 bulan
vs. 71,8 bulan; P = 0,003; Hazard ratio
5,62; Confidence interval: 1,66 – 19,00;
P= 0,006).
Akan tetapi, terkait analisis OS,
terdapat 16 kasus LELC yang terdiagnosis
dalam 2 tahun terakhir dan hanya 1 pasien
yang meninggal, dengan tingkat sensor
sebesar 97,6% (41/42). Oleh karena itu,
penilaian OS tidak dapat dilakukan dengan
data yang tersedia, yang mana akan
dibahas dalam laporan kami selanjutnya.
DISKUSI
LELC merupakan neoplasma yang
jarang terjadi yang melibatkan beberapa
organ. Terdapat hubungan yang erat antara
EBV dan kejadian LELC. Dikarenakan
kemiripannya dengan karsinoma skuamosa
dalam hal manifestasi radiologis dan
patologis, LELC seringkali salah
didiagnosis. Pada penelitian ini, kami
berfokus pada LELC primer paru dan
membandingkan karakteristik klinis dan
prognostik dengan karsinoma skuamosa
paru primer. Berdasarkan hasil di atas, kita
dapat melihat bahwa pasien LELC
didominasi oleh wanita paruh baya dan
tidak merokok, yang mana tentunya sangat
berbeda dengan jenis kanker paru yang
sering dijumpai pada populasi beresiko
tinggi. Pada analisis awal, faktor resiko
umum kanker paru seperti ras, riwayat
tumor solid, dan kondisi komorbid jinak
diinklusi. Akan tetapi, data menunjukkan
semua subyek adalah Han Chinese, dan
hanya 2 kasus LELC dengan riwayat
tumor solid (1 karsinoma tiroid dan 1
kanker hepar). Oleh karena itu, kondisi
komorbid terkait morbiditas dan mortalitas
tidak dimasukkan ke dalam analisis.
Tampaknya studi lebih lanjut seperti
eksplorasi kerentanan genetik diperlukan
untuk mengetahui faktor resiko pasti
terhadap morbiditas serta prognosis dari
LELC paru.
Gambaran lesi LELC pada CT scans
tampak relatif lebih jinak, namun
penegakan diagnosis patologis yang benar
sulit untuk dilakukan pada kasus tanpa
adanya pemeriksaan histopatologis yang
teliti pada spesimen bedah. Adapun
progresi LELC paru lebih lambat daripada
karsinoma skuamosa, dimana EBV yang
terdapat dalam serum yang bersirkulasi
dapat memperburuk perjalanan penyakit.
CT scan merupakan pemeriksaan rutin
pada lesi paru. Pada investigasi
retrospektif, gambaran CT pada LELC dan
karsinoma skuamosa dijelaskan terinci
secara sistematis. Spikulasi yang jarang
dengan konvergensi vaskular disertai tepi
yang tumpul menandakan karakteristik
biologis yang lebih jinak pada LELC, yang
mana dapat menjadi dasar dari prognosis
yang lebih baik pula. Namun, pada saat
yang bersamaan, tidak terdapat tanda CT
yang spesifik untuk membedakan kedua
penyakit tersebut, yang mana memicu
adanya kesalahan diagnosis. Dengan
berkembangnya computer-aided diagnosis
(CAD), radiomics ditetapkan sebagai
metode alternatif untuk pembacaan film
CT konvensional. Ratusan gambaran CT
dapat diekstraksi secara otomatis
menggunakan perangkat lunak radiomic
untuk analisis
Gambar 4. Faktor resiko PFS pada
LELC paru berdasarkan analisis regresi Univariate Cox menunjukkan hasil EBV-DNA serum positif, invasi nodus limfatikus
jauh (N2 dan N3), stadium klinis lanjut (stadium III dan IV) serta mendapatkan radioterapi merupakan faktor resiko PFS
pada pasien LELC paru. (a) Namun, uji regresi multivariate Cox selanjutnya menunjukkan hanya hasil EBV-DNA serum
positif yang merupakan prediktor independen dari PFS. (b) Median hasil EBV-DNA serum positif pada pasien adalah 20,0
bulan (garis Hijau; 15,5 bulan – 24,5 bulan), lebih pendek dari pada kelompok negatif (garis Biru; 71,8 bulan; 95% CI 15,5
bulan – 24,5 bulan; P = 0,003)

korelasi. Banyak penelitian yang telah patologis jaringan biopsi. Hasil dari
membuktikan radiomics sebagai penelitian kami mengindikasikan bahwa
pendekatan diagnosis yang dapat evaluasi potongan parafin pada jaringan
diandalkan. Point utama untuk diagnosis dari eksisi bedah dianggap penting,
LELC paru dapat ditangkap oleh sedangkan spesimen biopsi kecil dari
radiomics. Sayangnya, masih belum flexible fiberoptic bronchoscope atau
terdapat laporan yang relevan. percutaneous puncture tampaknya tidak
memuaskan, meskipun observasi sitologi
Hingga saat ini, diagnosis LELC
pada sampel aspirasi jarum atau
terutama didasarkan pada pemeriksaan
fibrobronchoscopic brushing dilaporkan
bermanfaat. Tumor solid putih pucat Tabel 3. Analisis multivariat terhadap faktor resiko
independen PFS pada LELC (uji regresi Multivariate Cox
dengan sel nukleus besar dalam sangkar dengan forward procedure)
yang diinfiltrasi oleh limfosit masif
merupakan temuan untuk diagnosis LELC. Konsisten dengan laporan sebelumnya,
Pemeriksaan fisik terperinci secara pasien LELC paru dalam penelitian kami
sistematis dengan pemeriksaan radiologis memiliki prognosis yang baik.
untuk mengeksklusi kemungkinan Dikarenakan tingkat kesintasan yang tinggi
metastasis ekstra paru dari LELC, terutama dengan 1 kasus meninggal, kami bahkan
karsinoma nasofaring diperlukan di dalam gagal di dalam menganalisis OS pada
penegakan diagnosis LELC paru primer. kelompok LELC, serta hanya analisis PFS
yang dilakukan. Dibandingkan dengan
Selain itu, mengingat peran utama EBV median PFS karsinoma skuamosa yaitu
di dalam kejadian LELC, hasil positif pada 24,1 bulan, LELC dapat memperpanjang
deteksi infeksi EBV merupakan bukti lain PFS hingga mendekati 2 kali lipat, yaitu
yang dapat mendukung diagnosis LELC. sebesar 46,4 bulan. Temuan ini juga lebih
Beberapa studi menunjukkan jaringan lama dari pada yang dilaporkan. Selain itu,
LELC menyimpan hibridisasi in-situ faktor yang mempengaruhi progresi LELC
EBER tanpa terkecuali. Namun, sebuah juga dipelajari. Pada kurva Kaplan-Meier
literature review oleh Dr. Luo dan analisis regresi univariate Cox, kadar
menunjukkan sebanyak 73,98% pasien EBV-DNA yang terdeteksi pada serum,
positif infeksi EBV (145/196), 21,43% invasi nodus limfatikus jauh yaitu N2 dan
pasien negatif dan 4,59% lainnya tidak N3, stadium klinik lanjut III dan IV, serta
diketahui. Penelitian ini menunjukkan mendapatkan radioterapi dikaitkan dengan
proporsi hasil positif yang serupa terhadap perkembangan penyakit. Kemudian
EBER pada jaringan tumor (78,6%). Pada dilakukan uji analisis regresi multivariate
kasus infeksi EBV negatif menunjukkan Cox, dimana hasil EBV-DNA serum positif
adanya mekanisme alternatif yang terlibat diidentifikasi sebagai variabel independen
dalam perkembangan LELC. PFS. Sebaliknya, hasil deteksi EBV positif
Meskipun tidak ada pedoman pada jaringan tumor dihilangkan baik pada
pengobatan yang diakui, terapi analisis univariat ataupun multivariat.
komprehensif meliputi operasi, EBV telah ditetapkan berperan penting
kemoterapi, dan radioterapi diberikan pada dalam tumorigenesis LELC, walaupun
pasien LELC. Mayoritas subyek penelitian mekanisme yang mendasarinya masih
kami menjalani prosedur operasi dan belum diketahui. EBV DNA yang terdapat
kemoterapi. TP/TC dan GC/GP merupakan pada serum yang bersirkulasi atau antibodi
protokol kemoterapi utama yang berhasil EBV telah terbukti dijumpai pada
dikarenakan respon terapi yang nasofaring, lambung pasien LELC.
menguntungkan. Pilihan lainnya berupa Namun, tingkat positivitas pewarnaan
kombinasi 5-fluorouracil (5-FU) dan EBER pada jaringan tumor biasanya
cisplatin, meskipun capecitabine dan dijumpai lebih tinggi daripada di dalam
imunoterapi juga direkomendasikan serum. Hal ini mungkin dikarenakan EBV
mengingat pengalaman klinis yang menyerang sel dalam organ spesifik dan
terbatas. kemudian beberapa virus dilepas ke dalam
sirkulasi. Hal ini menyebakan tingkat
positivitas EBV pada serum yang lebih
rendah dari pada di dalam jaringan. Akan
Faktor HR 95% CI P terapi, mekaisme pasti dan apakah terdapat
EBV DNA Positif 5,62 1,66-19,00 0,006*
vs.
Negatif
*: P < 0.05
HR Hazard Ratio
95% CI 95% Confidence Interval
kaitan antara EBV di sirkulasi dengan
salinan EBV pada jaringan tumor masih
belum diketahui secara jelas. Selain itu,
dibandingkan dengan pemeriksaan
jaringan, perhitungan jumlah EBV yang
terdapat dalam sirkulasi lebih mudah untuk
dikerjakan dalam praktik klinis sehari-hari.
Signifikansi EBV sirkulasi dalam
memprediksi PFS dalam penelitian kami
memberikan suatu metode baru di dalam
mengestimasi luaran dari pasien LELC
paru. Ini merupakan hail baru yang paling
menonjol dari penelitian kami, dimana
hasil yang diperoleh serupa dengan
penelitian LELC nasofaring yang
membuktikan bahwa peningkatan serum
EBV-DNA merupakan faktor prediktor
yang kuat di dalam menentukan respon
terapi, rekuensi tumor, serta kesintasan.
Bagaimana EBV sirkulasi mengambil
peran di dalam perkembangan penyakit?
Belum terdapat laporan terkait hal itu,
dimana mekanismenya masih perlu
dipelajari lebih lanjut. Selain itu, apakah
terapi antivirus target bermanfaat di dalam
terapi LELC? Sayangnya, belum terdapat
obat khusus yang tersedia untuk infeksi
EBV, sehingga hal ini akan sulit untuk
dieksplorasi.
Di samping temuan baru yang
disebutkan di atas, terdapat beberapa
keterbatasan pada penelitian kami. Salah
satunya yaitu ukuran sampel yang kecil
dikarenakan kejadian LELC paru yang
jarang. Sehingga, PFS dan faktor resiko di
antara stadium klinis yang berbeda
ataupun dengan terapi yang berbeda tidak
dapat dibandingkan. Selain itu,
dikarenakan periode follow-up follow-up
yang terbatas, tidak terdapat upaya dalam
menginvestigasi data OS pada penelitian
ini.
KESIMPULAN
Secara keseluruhan, penelitian kami
menyajikan perbandingan sistematis antara
LELC paru dan karsinoma skuamosa.
Kami menemukan LELC paru merupakan
tumor ganas yang unik, dimana didominasi
oleh wanita paruh baya dan bukan
perokok, dengan gambaran CT yang relatif
lebih jinak. Evaluasi spesimen bedah
dengan kombinasi deteksi EBV sangat
penting di dalam diagnosis patologis.
Selain itu, progresi LELC paru tampak
lebih baik dibandingkan karsinoma
skuamosa, dimana kadar EBV-DNA serum
merupakan prediktor dari PFS.
Terdapat beberapa keterbatasan dari
penelitian ini. Salah satu hal yang paling
penting adalah kecilnya ukuran sampel
pada kohort LELC paru. Walaupun kami
telah mengumpulkan semua pasien kanker
paru di West China Hospital of Sichuan
University, yang mana merupakan rumah
sakit terbesar kedua di Cina, dari bulan Juli
2009 hingga Mei 2018, hanya didapatkan
42 kasus LELC paru diantara 24.596
keseluruhan kasus kanker paru. Selain itu,
median waktu follow-up adalah 26,6 bulan
(5,8 bulan – 113,7 bulan), dan hanya
terdapat 8 pasien LELC yang
terdokumentasi selama 5 tahun (60 bulan).
Oleh karena itu, tingkat kesintasan 5 tahun
tidak dapat dikalkulasikan. Kelemahan lain
yang perlu menjadi perhatian yaitu jenis
penelitian yang merupakan penelitian
single-center retrospective case-control.
Sehingga, uji statistik seperti uji regresi
Cox sebagian tidak efisien. Dibutuhkan
penelitian prospektif lain yang bersifat
multi-centers dengan ukuran sampel yang
memadai disertai observasi jangka panjang
untuk mengklarifikasi gambaran LELC
paru.
REFERENSI
1. Samdani RT, Hechtman JF, O'Reilly E,
DeMatteo R, Sigel CS. EBV-associated
 lymphoepithelioma-like carcinoma of the
pancreas: case report with targeted sequencing
analysis. Pancreatology : official journal of
the International Association of Pancreatology
(IAP) [et al]. 2015;15(3):302–4.
2. Wei J, Liu Q, Wang C, Yu S.
Lymphoepithelioma-like hepatocellular
carcinoma without Epstein-Barr virus
infection: a case report and a review of the
literature. Indian journal of pathology &
microbiology. 2015;58(4):550–3.
3. Min BH, Tae CH, Ahn SM, Kang SY, Woo
SY, Kim S, et al. Epstein-Barr virus infection
serves as an independent predictor of survival
in patients with lymphoepithelioma-like
gastric carcinoma. Gastric cancer : official
journal of the International Gastric Cancer
Association and the Japanese Gastric Cancer
Association. 2016;19(3):852–9.
4. Yang AW, Pooli A, Lele SM, Kim IW,
Davies JD, LaGrange CA.
Lymphoepithelioma-like, a variant of
urothelial carcinoma of the urinary bladder: a
case report and systematic review for optimal
treatment modality for disease-free survival.
BMC Urol. 2017;17(1):34.
5. Nemejcova K, Hajkova N, Ticha I, Bartu M,
Dolinska D, Kalist V, et al.
Lymphoepithelioma-like carcinoma of the
endometrium: case report of a rare tumour
with comprehensive immunohistochemical
and molecular analysis. Polish journal of
pathology : official journal of the Polish
Society of Pathologists. 2018;69(1):87–92.
6. Koufopoulos N, Syrios J, Papanikolaou A,
Misitzis I, Kapatou KA, Dimas D, et al.
Lymphoepithelioma-like breast carcinoma.
Polish journal of pathology : official journal
of the Polish Society of Pathologists. 2018;
69(1):98–104.
7. Begin LR, Eskandari J, Joncas J, Panasci L.
Epstein-Barr virus related
lymphoepithelioma-like carcinoma of lung. J
Surg Oncol. 1987;36(4):280–3. Chen et al.
Respiratory Research (2019) 20:262 Page 10
of 11
8. Chang YL, Wu CT, Shih JY, Lee YC. New
aspects in clinicopathologic and oncogene
studies of 23 pulmonary lymphoepithelioma-
like carcinomas. Am J Surg Pathol.
2002;26(6):715–23.
9. Lin Z, Situ D, Chang X, Liang W, Zhao M,
Cai C, et al. Surgical treatment for primary
pulmonary lymphoepithelioma-like
carcinoma. Interact Cardiovasc Thorac Surg.
2016;23(1):41–6.
10. Lin L, Lin T, Zeng B. Primary
lymphoepithelioma-like carcinoma of the
lung: an unusual cancer and clinical outcomes
of 14 patients. Oncol Lett. 2017; 14(3):3110–
6.
11. Anand A, Zayac A, Curtiss C, Graziano S.
Pulmonary Lymphoepithelioma-like
carcinoma disguised as squamous cell
carcinoma. Journal of thoracic oncology :
official publication of the International
Association for the Study of Lung Cancer.
2018;13(5):e75–e6.
12. Liang Y, Shen C, Che G, Luo F. Primary
pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma
initially diagnosed as squamous metaplasia: a
case report and literature review. Oncol Lett.
2015;9(4):1767–71.
13. Lin CY, Chen YJ, Hsieh MH, Wang CW,
Fang YF. Advanced primary pulmonary
lymphoepithelioma-like carcinoma: clinical
manifestations, treatment, and outcome.
Journal of thoracic disease. 2017;9(1):123–8.
14. Chen B, Yang L, Zhang R, Gan Y, Zhang W,
Liu D, et al. Hyperphosphorylation of
RPS6KB1, rather than overexpression,
predicts worse prognosis in non-small cell
lung cancer patients. PLoS One. 2017;
12(8):e0182891.
15. Park K, Yu CJ, Kim SW, Lin MC,
Sriuranpong V, Tsai CM, et al. First-line
Erlotinib therapy until and beyond response
evaluation criteria in solid tumors progression
in Asian patients with epidermal growth factor
receptor mutation-positive non-small-cell lung
Cancer: the ASPIRATION study. JAMA
oncology. 2016;2(3):305–12.
16. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J,
Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee
KH, et al. Osimertinib in untreated EGFR-
mutated advanced non-small-cell lung Cancer.
N Engl J Med. 2018;378(2):113–25.
17. Liang Y, Wang L, Zhu Y, Lin Y, Liu H, Rao
H, et al. Primary pulmonary
lymphoepithelioma-like carcinoma: fifty-two
patients with long-term followup. Cancer.
2012;118(19):4748–58.
18. Lazarus KA, Hadi F, Zambon E, Bach K,
Santolla MF, Watson JK, et al. BCL11A
interacts with SOX2 to control the expression
of epigenetic regulators in lung squamous
carcinoma. Nat Commun. 2018;9(1):3327.
19. Chansky K, Detterbeck FC, Nicholson AG,
Rusch VW, Vallieres E, Groome P, et al. The
IASLC lung Cancer staging project: external
validation of the revision of the TNM stage
groupings in the eighth edition of the TNM
 classification of lung Cancer. Journal of
thoracic oncology : official publication of the
International Association for the Study of 29.
Lung Cancer. 2017;12(7):1109–21.
20. Cabillic F, Hofman P, Ilie M, Peled N,
Hochmair M, Dietel M, et al. ALK IHC and
FISH discordant results in patients with
NSCLC and treatment response: for
discussion of the question-to treat or not to
treat? ESMO open. 2018; 3(6):e000419. 30.
21. Su X, Ye Z, Wang Z, Long Y, Qiu M, He C.
Epstein-Barr virus infection associated with
pepsinogens and helicobacter pylori infection
in patients with gastric cancer. Virus Res.
2018;256:1–5. 31.
22. Li L, Ma BBY, Chan ATC, Chan FKL,
Murray P, Tao Q. Epstein-Barr VirusInduced
Epigenetic Pathogenesis of Viral-Associated
LymphoepitheliomaLike Carcinomas and
Natural Killer/T-Cell Lymphomas. Pathogens.
2018;7(3).
23. Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M, Dercle
L, Champiat S, Han SR, et al. A radiomics 32.
approach to assess tumour-infiltrating CD8
cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1
immunotherapy: an imaging biomarker,
retrospective multicohort study. The Lancet
Oncology. 2018;19(9):1180–91.
24. Song J, Shi J, Dong D, Fang M, Zhong W,
Wang K, et al. A new approach to predict
progression-free survival in stage IV EGFR- 33.
mutant NSCLC patients with EGFR-TKI
therapy. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for
Cancer Research. 2018;24(15):3583–92.
25. Zhang L, Chen B, Liu X, Song J, Fang M, Hu
C, et al. Quantitative biomarkers for
prediction of epidermal growth factor receptor 34.
mutation in non-small cell lung Cancer.
Transl Oncol. 2018;11(1):94–101.
26. Chen B, Zhang R, Gan Y, Yang L, Li W.
Development and clinical application of
radiomics in lung cancer. Radiation oncology
(London, England). 2017;12(1):154. 35.
27. Hayashi T, Haba R, Tanizawa J, Katsuki N,
Kadota K, Miyai Y, et al. Cytopathologic
features and differential diagnostic
considerations of primary lymphoepithelioma-
like carcinoma of the lung. Diagn Cytopathol. 36.
2012;40(9):820–5.
28. Yeh YC, Kao HL, Lee KL, Wu MH, Ho HL,
Chou TY. Epstein-Barr virusassociated
pulmonary carcinoma: proposing an
alternative term and expanding the histologic 37.
Spectrum of Lymphoepithelioma-like
carcinoma of the lung. Am J Surg Pathol.
2019;43(2):211–9.
Ose N, Kawai T, Ishida D, Kobori Y,
Takeuchi Y, Senba H. Pulmonary
lymphoepithelioma-like carcinoma with
echinoderm microtubule-associated protein-
like 4-anaplastic lymphoma kinase (EML4-
ALK) fusion gene. Respirology case reports.
2016;4(6):e00200.
Liu CY, Huang SH. EBV-associated
lymphoepithelioma-like thyroid carcinoma
with favorable outcome: case report with
cytopathologic and histopathologic study.
Diagn Pathol. 2018;13(1):39.
Xie M, Wu X, Wang F, Zhang J, Ben X,
Zhang J, et al. Clinical significance of plasma
Epstein-Barr virus DNA in pulmonary
Lymphoepithelioma-like carcinoma (LELC)
patients. Journal of thoracic oncology :
official publication of the International
Association for the Study of Lung Cancer.
2018;13(2):218–27.
Ho JC, Lam WK, Wong MP, Wong MK, Ooi
GC, Ip MS, et al. Lymphoepithelioma-like
carcinoma of the lung: experience with ten
cases. The international journal of
tuberculosis and lung disease : the official
journal of the International Union against
Tuberculosis and Lung Disease.
2004;8(7):890–5.
Ho JC, Lam DC, Wong MK, Lam B, Ip MS,
Lam WK. Capecitabine as salvage treatment
for lymphoepithelioma-like carcinoma of
lung. Journal of thoracic oncology : official
publication of the International Association
for the Study of Lung Cancer.
2009;4(9):1174–7.
Kim C, Rajan A, DeBrito PA, Giaccone G.
Metastatic lymphoepithelioma-like carcinoma
of the lung treated with nivolumab: a case
report and focused review of literature.
Translational lung cancer research.
2016;5(6):720–6.
Kumar V, Dave V, Harris J, Huang Y.
Response of advanced stage recurrent
lymphoepithelioma-like carcinoma to
nivolumab. Immunotherapy. 2017; 9(12):955-
61.
Jiang WY, Wang R, Pan XF, Shen YZ, Chen
TX, Yang YH, et al. Clinicopathological
features and prognosis of primary pulmonary
lymphoepithelioma-like carcinoma. Journal of
thoracic disease. 2016;8(9):2610–6.
Yu X, Wen Y, Qin R, Lin Y, Zhang X, Wang
W, et al. Prognosis and distribution of lymph
nodes metastases in resectable primary
 pulmonary lymphoepithelioma-like
carcinoma: a large cohort from a single center.
Thoracic cancer. 2018;9(3):360–7.
38. Lee SM, Oh YL, Kim KM, Ko YH, Lee J.
Coexistence of EBV associated
nasopharyngeal undifferentiated carcinoma
and gastric lymphoepitheliomalike carcinoma.
Pathology. 2010;42(7):684–6.
39. Ngan RK, Yip TT, Cheng WW, Chan JK,
Cho WC, Ma VW, et al. Circulating Epstein-
Barr virus DNA in serum of patients with
lymphoepithelioma-like carcinoma of the
lung: a potential surrogate marker for
monitoring disease. Clinical cancer research :
an official journal of the American
Association for Cancer Research.
2002;8(4):986–94.
40. Kim KY, Le QT, Yom SS, Pinsky BA,
Bratman SV, Ng RH, et al. Current State of
PCR-Based Epstein-Barr Virus DNA Testing
for Nasopharyngeal Cancer. Journal of the
National Cancer Institute. 2017;109(4).
41. Tang LQ, Chen QY, Fan W, Liu H, Zhang L,
Guo L, et al. Prospective study of tailoring
whole-body dual-modality
[18F]fluorodeoxyglucose positron emission
tomography/computed tomography with
plasma Epstein-Barrvirus DNA for detecting
distant metastasis in endemic nasopharyngeal
carcinoma at initial staging. Journal of clinical
oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology.
2013;31(23):2861–9.
42. Tang LQ, Li CF, Li J, Chen WH, Chen QY,
Yuan LX, et al. Establishment and Validation
of Prognostic Nomograms for Endemic
Nasopharyngeal Carcinoma. Journal of the
National Cancer Institute. 2016;108(1)