Anemias Carenciales

Anemias Megaloblsticas
Dos causas: deficiencia de vitamina B12 (cobalamina) o folato. Tienen en comn un trastorno de la sntesis de DNA con cambios en medula y sangre siendo los precursores eritroides y los hemates anormalmente grandes debido a defectos de la maduracin y divisin. Cobalamina: Se encuentra en dos formas en la naturaleza: 2-desoxiadenosil (mitocondrias) es el principal cofactor para la enzima metil malonil mutasa de CoA; metilcobalamina (plasma humano y citoplasma celular) es el cofactor para la sintasa de metionina. Requerimientos diarios 1-3 microgramos, reservas 2-3mg. Absorcin: dos mecanismos: pasivo (mucosas bucal, duodenal e ileal) rpido e ineficiente absorbe menos del 1%; activo en el leon terminal gobernado por el factor intrnseco gstrico (secretado por las clulas parietales del fundus y cuerpo paralelo al acido clorhdrico). La pepsina del estomago separa la B12 de los alimentos, se une a las cobalofilinas o ligadores R (haptocorrinas) de la saliva. En el duodeno la cobalofilina es digerida por la tripsina y la cobalamina es transferida al FI. El complejo coblamina-FI pasa al leon donde se adhiere a la cubilina donde es absorbida por medio de endocitosis, dentro de las clulas ileales el FI se destruye, luego de un retardo de 6 hrs la Cobalamina aparece en la sangre de la vena porta unida a la transcobalamina II. Transporte: se transporta por medio de las transcobalaminas I y II, la TCI se deriva principalmente de los grnulos especficos de los neutrofilos normalmente dos terceras partes se saturan con Cobalamina pero no aumenta su penetracin en los tejidos, la TCI es eliminada en los hepatocitos y es importante para transportar anlogos de Cobalamina. La TCII se sintetiza en el hgado principalmente y macrfagos, leon y endotelio, transporta 20-60 ng de Cobalamina por litro de plasma y cede la Cobalamina a la mdula, placenta y otros tejidos por medio de endocitosis. Folato: Sustancia amarillenta, cristalina e hidrosoluble. Es reducido a derivados de dihidrofolato(DHF) o tetrahidrofolato (THF) siendo el 70-90% de los golatos naturales poliglutamatos de folato. El folato se destruye con facilidad por calentamiento y con agua abundante. El total de folato es de 10mg en el organismo humano siendo el hgado su reserva ms abundante. Diariamente el adulto requiere 100 microgramos de folato. Absorcin: se aborbe en la parte alta del intestino delgado, en promedio un 50% de la ingesta. Los poliglutamatos son hidrolizados hasta formar derivados de monoglutamato en la luz intestinal o mucosa, convertidos en 5-metilTHF en la mucosa del intestino delgado antes de entrar en el plasma de la circulacin porta. Por medio de transporte activo viajan a travs del enterocito. Transporte: el folato se transporta en el plasma unido dbilmente a la albmina (1/3) y 2/3 libres. Dos protenas fijadoras: un receptor de folato de gran afinidad absorbe el folato hacia las clulas por medio de endocitosis penetrando a travs de las hendiduras cubiertas de clatrina o en una vescula (cavola) que posteriormente es acidificada para liberar folato. El folato es movilizado por el transportador de membrana de folato hacia el citoplasma unindose a la membrana celular en un enlace de glucosilfosfatidilinositol. Participa en el transporte de folatos oxidados y sus productos de degradacin del folato hacia el hgado para su excrecin en la bilis. Funciones bioqumicas: coenzima en el tranporte de unidades de un solo carbono: sntesis de purina, sntesis de desoxitimidil monofosfato (necesario para la sntesis de DNA) y conversin de homocistena en metionina (junto con la Cobalamina). El THF es el aceptor

de unidades simples de carbono que recin ingresan al conjunto activo a travs de la conversin de serina en glicina. Durante la sntesis de timidilato, el 5,10-metileno-THF es oxidado para formar DHF y la enzima reductasa de DHF lo convierte a THF, inhibida por metotrexato, pirimetamina, trimetoprim de manera que impiden la formacin de coenzimas de THF activas a partir de DHF.

El rasgo comn de AMB defecto en la sntesis de DNA que altera las clulas dividindose en la mdula sea, hay una disparidad entre el ndice de sntesis o en la disponibilidad de los precursores de DNA: Trifosfatos de desoxirribonuclesido (adenina, guanina, purinas, timina, citosina, pirimidinas). En deficiecia es imposible convertir el monofosfato de desoxirudina en monofosfato de desoxitimidina (precursos de los trifosfatos de desorribonucleosido) Hay dos reacciones dependientes de cobalamina: la isomerizacin de metilmalonil Coa que requiere adocobalamina; y la mutilacin de homoscistena en metionina que requiere metilcobalamina y 5-MTHF. Esta reaccin es el primer paso en la va en la cual el 5-MTHF entra a la mdula sea y en otras clulas converdido en las coenzimas de folato. La enzima sintasa de poliglutamato de folato solo puede utilizar THF y no MTHF como sustrato, en la deficiencia de Cobalamina el MTHF se acumula en el plasma mientras que desciende su concentracin intracelular por su incapacidad de formar THF sustrato de los poliglutamatos de folato, provocando la TRAMPA DE FOLATO. Esto explica las anormalidades del metabolismo de folato en la deficiencia de Cobalamina: folato srico elevado, folato celular reducido, excrecin del precursor de purina ribonucletico de aminomidazol y carboxamida. MANIFESTACIONES CLINICAS Volumen corpuscular medio elevado. Hay anorexia, adelgazamiento, diarrea o estreimiento, glositis, quelosis comisural, febrcula, ictericia (a expensas de la NO CONJUGADA) e hiperpigmentacin reversible de la piel con melanina. Pancitopenia por afectacin del linaje mieloide. Los efectos de las deficiencias de Cobalamina y folato en tejidos: o Superficies epiteliales con macrocitosis, incremento en nmero de clulas multinucleadas y moribundas. (cel. Epiteliales de la boca, estomago, ID y sistema respiratorio, urinario y genital femenino) o Dao a gnadas, infertilidad. Folato deficiente provoca abortos recidivantes, defectos del tubo neural, labio y paladar hendido. o Hay homocistinuria grave hay vasculopata (cardiopata isqumica, enfermedad vascular cerebral o embolia pulmonar. o Leucemia linfoblstica aguda, linfomas foliculares, CA de mama y CA gstrico. o La deficiencia de COBALAMINA (no de folato) su complicacin ms grave es la desmilelinizacin de los fascculos dorsal y lateral (posterior y piramidal) de la mdula espinal dando paraparesia espstica, ataxia sensorial y parestesias graves en MI. Atrofia ptica o sntomas cerebrales. DATOS HEMATOLGICOS o Frote Perifrico: la caracterstica principal MACROCITOS OVALADOS, anisocitosis considerable y poiquilocitosis. Volumen corpuscular medio mayor a 100fl. Neutrofilos hipersegmentados (de 5 lbulos), neutropenia (por reduccin de granulocitos y linfocitos), trombocitopenia. o Mdula sea: hipercelularidad con acumulacin de clulas primitivas debido a la muerte selectiva de las formas maduras. Puede haber sustitucin de la mdula grasa. El ncleo

del eritroblasto conserva su aspecto primitivo pese a la maduracin y hemoglobinizacin del citoplasma. Clulas mayores a normoblastos. Hay metamielocitos gigantes y formas anormales los megacariocitos hiperpoliploides gigantes. Cromosomas: las clulas de la MO tienen cambios como roturas fortuitas, contraccin reducida, diseminacin del centrmero y constriccin cromosmicas secundarias y satlites prominentes. Hematopoyesis Ineficaz: acompaada con acumulacin de bilirrubina NO CONJUGADA en el plasma por muerte de los eritrocitos nucleados en la mdula. Tambin puede haber elevacin del urobilingeno urinario, haptoglobinas reducidas y hemosiderina urinaria positiva. Hay elevacin de la LDH. CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO o Disminucin en ingesta o Absorcin deficiente (esprue tropical y enteropata por gluten) o Aumento de requerimientos (embarazo, prematuros, anemias hemolticas, anemia drepanoctica, autoinmunitaria y esferocitosis confnita, trastornos inflamatorios (tuberculosis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa, endocartitis bacteriana e infecciones) homocistinuria, dilisis prolongada, insuficiencia cardiaca congestiva y hepatopatas. o Frmacos antifolatos (difenilhidantoina, primidona) o Frmacos que inhiben la reductasa de DHF (metotrexate, pririmetamina y trimetoprim principalmente la enzima bacteriana) o alcohol

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COBALAMINA o Disminucin en la ingesta (vegetarianos, lactantes con madres carentes) o Absorcin deficiente (anemia perniciosa debido a la ausencia de factor intrnseco debido a la atrofia gstrica, deficiencia del FI congnita, gastrectoma, aclorhidria, anticuerpos contra FI) o Sndromes de malabsorcin (por falta de la liberacin de Cobalamina de los alimentos, asa intestinal estancamiento, reseccin ileal, sndroma de imerslund, esprue tropical, infestacin por tenia del pescado, enteropata por gluten, pancreatitis crnica, infeccin por VIH, sndrome de zollinger-Ellison, radioterapia, frmacos ((colchicina, paraaminosalicilato, neomicina, cloruro de potasio de liberacin lenta, anticonvulsivos, metformina, fenformina, frmacos citotxicos) alcohol).

DIAGNSTICO DE LAS DEFICIENCIAS DE COBALAMINA Y FOLATO 1. Cobalamina srica: por medio de ELISA. Por debajo de lo normal 160-200ng/L hasta 1000 ng/L. En pacientes con anemia megaloblstica por deficiencia de Cobalamina la concentracin es menor a 100ng/L. 2. Metilmalonato y homcistena en suero: la concentracin srica de metilmalonato es elevada. (so provoca anemia o neuropata). La homocistena srica se eleva en ambas deficiencias pero no es tan especfica dado que tambin se eleva en la nefropata crnica, alcoholismo, tabaquismo, deficiencia de piriridoxina, hipotiroidismo, tratamiento con esteroides, ciclosporina. 3. Prueba de Schilling: mide la capacidad para absorber una dosis oral de Cobalamina evaluada por la excrecin urinaria de cianocobalamina radiomarcada administrada por va oral. Con esta prueba se distingue entre causa gstrica e intestinal de la malabsorcin de Cobalamina.

4. Folato srico: ELISA. Cifra normal de 2 microgramos por litro a 15 microgramos por decilitro. Su reduccin significa deficiencia de folato. Su elevacin se evidencia en una deficiencia grave de Cobalamina por la trampa de folato. 5. Folato eritroctico: se utiliza para conocer las reservas de folato en el organismo. La concentracin flucta entre 160 a 640 microgramos por L de eritrocitos. La concentracin es subnormal en pacientes con anemia megaloblstica. TRATAMIENTO o Deficiencia de Cobalamina: se utiliza hidroxocoblamaina o cianocobalamina, con indicacin si hay anemia megaloblstica u otras anormalidades hematolgicas o neuropata a causa de deficiencia. Se administra sistemticamente en todos los pacientes sometidos a gastrectoma total o reseccin ileal. La restitucin de las reservas orgnicas con seis inyecciones de 1000 microgramos IM de hidroxocobalamina en intervalos de 3 a 7 das. o Deficiencia de folato: dosis oral de 5 a 15 mg de cido flico al da el tiempo depende de la enfermedad de fondo. Sin embargo en todo paciente que recibe tratamiento prolongado con cido flico es importante medir la concentracin srica de Cobalamina a intervalos regulares para descartar una deficiencia concomitante de Cobalamina.o cido Folnico: via oral o parenteral para superar los efectos adversos del metotrexato.