Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINE) son un grupo variado y qumicamente heterogneos de frmacos principalmente antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos, por lo que 1 reducen los sntomas de la inflamacin, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectos por accin de la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente accin antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos secundarios.3 En oposicin a los corticoides, el trmino "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura qumica no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgsicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcticos y actuar bloqueando la sntesis de prostaglandinas. Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que es la inhibicin de la COX-2 la que en parte conlleva a la accin antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de los AINEs, sin embargo, aquellos que simultneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas y [[lcera ppticas|lceras], en especial la aspirina.1 Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la COX-2. El AINE prototipo es la aspirina y le acompaan una gran variedad de cidos orgnicos, incluyendo derivados del cido proplico (como el ibuprofeno y naproxen), derivados del cido actico (como la indometacina) y cidos enlicos (como el piroxicam), todos competidores con el cido araquidnico por el sitio activo de la ciclooxigenasa. El Paracetamol se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca accin antiinflamatoria.
Los AINEs, clasificacin Los denominados antiinflamatorios no esteroideos que son utilizados hoy da, en su inmensa mayora inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (cox-1) presente en diversos tejidos y que medias reacciones fisiolgicas, y la ciclooxigenasa 2 (cox-2) presente en el tejido lesionado. La inhibicin de cox-2 media los efectos no deseados de la inflamacin, pero la simultnea inhibicin de cox-1 ocasiona efectos colaterales que son consecuencia de la disminucin en la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.8,9 Los AINEs, incluyen muy diversos compuestos, que aunque casi nunca tienen relacin qumica alguna, s comparten actividades teraputicas y efectos colaterales. En este vasto grupo se incluyen los frmacos antiinflamatorios, analgsicos, antipirticos y en la actualidad dentro de sus acciones farmacolgicas debe considerarse su efecto antiagregante plaquetario.10-12 Principales grupos qumicos de AINEs a) Salicilatos: ASA (cido acetilsaliclico) Diflunisal b) Derivados pirazolnicos: Aminofenazona (dipirona o metamizol)
Fenilbutazona Azaprofazona c) Derivados del para-aminofenol: Acetaminofen (paracetamol o tylenol) d) Derivados del cido actico: Indometacina Sulindaco Glucametacina e) Derivados carboxlicos y pirrolpirrlicos: Etodolaco Ketorolaco f) Derivados del cido fenilaclico: Diclofenaco (voltaren) Aclofenaco Tolmetina Fenclofenaco g) Derivados del cido n-acetilantranlico: cido mefenmico Niflumico Meclofenamico Clonixinato de lisina h) Derivados del cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno Flurbiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina i) Derivados enlicos Piroxican Meloxican Tenoxican j) Nimesulida, sulfonanilida k) Grupo naftilalcanonas: Nabumetona
Mecanismo de accin de los AINEs Han sido llamados eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de cidos grasos esenciales de 20 carbonos. En seres humanos, el cido araquidnico es el precursor ms abundante y proviene del cido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. El cido araquidnico se encuentra esterificado a los fosfolpidos de membrana (figura).
Fig. Mecanismo de accin de los AINEs. y Enzimas que generan cido araquidnico (A.A.). Cuando se produce la agresin de los tejidos por diferentes agentes, se activa la fosfolipasa A2 (FLA2); esta enzima hidroliza el enlace de ster de fosfolpidos de membrana con la liberacin de A.A. (desprendido de la membrana celular. Los corticosteroides inhiben a la FLA2, lo que impide la liberacin de A.A.).13 Enzimas que participan en la sntesis de prostaglandinas La primera enzima en la va de sntesis es la sintetasa de endoperxido de prostaglandina llamada comnmente como ciclooxigenasa de cido graso. Existen 2 isoformas de la enzima que son la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las clulas, la COX-2 necesita ser inducida, se expresa en forma transitoria y casi exclusivamente en clulas inflamatorias estimuladas y promueve la formacin rpida y en gran escala de mediadores de la inflamacin.
Los AINEs ejercen su actividad antiinflamatoria a travs de la inhibicin de la COX-2 en el sitio de la inflamacin. Pero tambin estos frmacos son capaces de inhibir la COX-1 en los tejidos gastrointestinales y renales, lo que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad teraputica, expresando en otros trminos la relacin beneficio riesgo de los AINEs, que depender de su capacidad de bloquear en mayor o menor grado a estas formas de COX. El endoperxido PGH2 tambin es metabolizado en las plaquetas a TXA2, sustancia poderosamente vasoconstrictora y agregante plaquetario, la tromboxano sintetasa es la enzima que media la formacin de este mediador qumico. La PGI2 es formada tambin a partir de PGH2 por accin de la prostaciclina sintetasa, solamente en el nivel de los endotelios. La PGI2 tiene efectos opuestos al TXA2, ya que es vasodilatadora y antiagregante.14, 15 En cambio el A.A., que es metabolizado por la lipooxigenasa (LOX), dar lugar a la produccin de leucotrienos, que son sustancias hipersensibilizantes y vasoconstrictoras. Las prostaglandinas y leucotrienos son importantes mediadores del proceso inflamatorio y sern responsables de las manifestaciones clnicas de la inflamacin. Otros posibles mecanismos de accin de los AINEs:16 y Disminuyen la expresin de molculas de adhesin celular (L-selectina) entre neutrfilos o clulas endoteliales.
y y y
Reestablecimiento de los ciclos normales de muerte celular programada (apoptosis). Como efecto de esto se ha observado disminucin de cncer y tamao de plipos adenomatosos de colon en individuos con uso crnico de AINEs. Inhibicin de la generacin de especies reactivas del oxgeno (ERO). Inhibicin de la liberacin de enzimas lisosmicas por polimorfonucleares neutrfilos (PMN). Inhibicin de procesos asociados a la membrana celular.
- Actividades enzimticas: y y y y y y NADPH-oxidasa (neutrfilos). Fosfolipasa C (macrfagos). Fosforilacin oxidativa. Transporte inico. Metabolismo del cartlago. Inhibicin de la sntesis de glucosaminoglicanos.
Recientemente se han desarrollado inhibidores altamente selectivos de la COX-2; entre los que han sido comercializados estn el Celecoxib en febrero de 1999 y recientemente el Rofecoxib, ambos autorizados por la Food and Drug Administration de EE.UU. Los Coxibs son un nuevo tipo de frmacos antiinflamatorios capaces de inhibir selectivamente COX-2, sin inhibir COX-1 en todo su espectro teraputico. Sin embargo, vienen apareciendo reportes cada vez ms frecuentes por diversos autores donde proponen que la disminucin de PGI2 con capacidad antiagregante y vasodilatadora secundaria a la inhibicin de COX-2, sin inhibir el TXA2 (agente plaquetario), puede afectar el equilibrio entre prostaglandinas protrombticas y antitrombticas, aumentando la actividad protrombtica; la conclusin a priori sera que el uso de Coxibs puede aumentar el riesgo cardiovascular, aunque esta hiptesis fisiopatolgica precisa ser demostrada. Es evidente que los Coxibs constituyen un medio teraputico indiscutible que no debe ser devaluado sin una comprobacin cientfica contundente (anexo).
Reacciones adversas de los AINEs Gastrointestinales: Ulceracin, perforacin y sangrado (2-4 %). Mayor riesgo de estos en pacientes con antecedentes de lcera pptida, intolerancia a otros AINEs, enfermedad cardiovascular y edad mayor de 65 aos, esofagitis, pancreatitis, discretos cambios bioqumicos hepticos. Renal: Insuficiencia renal, necrosis papilar, sndrome nefrtico, nefritis intersticial y fallo renal. Mayor riesgo en insuficiencia cardaca congestiva, cirrosis, insuficiencia renal y ancianos. Cardiovascular: Hipertensin arterial y secundariamente, infartos de miocardio y accidentes vasculares enceflicos. Mayor riesgo en pacientes que usan betabloqueadores. Enceflico: Mayor riesgo en pacientes que usan betabloqueadores. Hematolgicas: Hemorragias por interferir con funcin antiagregante de las plaquetas, neutropenia y otras citopenias por fallo medular, principalmente con indometacina y fenilbutazona. Respiratorio: Asma, rinitis, anafilaxia. Dermatolgicas: Eritema multiforme (Steven-Johnson), angioedemas, fotosensibilidad, urticaria. Ms cuidado con los derivados de los oxicanes.
Sistema nervioso central: Cefaleas. Depresin, confusin, alucinaciones, trastornos de personalidad, prdida de memoria, irritabilidad. El ibuprofen, meningitis aspticas.17,18
Contraindicaciones Relativas a pacientes con hepatopatas, cardiopatas, hipertensin grave, nefropatas, hemocitopenias, gastritis y lceras ppticas. Indicaciones generales 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Los AINEs son equipotentes, pero puede haber diferencias en la respuesta individual. Su tolerancia es individual, pero puede variar an entre preparaciones del mismo frmaco. Si un AINEs no es efectivo se debe probar con otro hasta encontrar la respuesta deseada. Nunca se deben usar 2 o ms AINEs al mismo tiempo, ya que el potencial txico se multiplica. Prescribir los AINEs mejor conocidos por el estomatlogo y que estn al alcance del paciente. Los pacientes alrgicos a un AINEs pueden ser alrgicos a todos. Evitar el uso de AINEs en mayores de 65 aos, pacientes con cirrosis e insuficiencia renal o cardaca. En ellos es preferible utilizar acetaminofen. Al seleccionar un AINEs se debe primero considerar su seguridad, eficacia, tolerancia, costo conveniencia por dosis, presentacin, vas y horarios. Por todo lo anterior se concluye que el uso de los AINEs en los estados inflamatorios bucofaciales constituye una necesidad por parte del estomatlogo, por lo que conocer su mecanismo de accin, reacciones adversas al medicamento y contraindicaciones resultan imprescindibles para el establecimiento de una teraputica correcta; que los AINEs resultan moduladores de la inflamacin, pues alivian sus sntomas y contribuyen a la restitucin del tejido lesionado, en nuestro caso, de aquellos dependientes del aparato masticatorio; adems el estomatlogo debe identificarse con el uso de un grupo de AINEs de reciente adquisicin que irrumpen en el mercado, denominados Coxibs y que son inhibidores de COX-2 en los tejidos lesionados exclusivamente. Anexo. Antiinflamatorios de uso ms frecuente Nombre ASA Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Diclofenaco Aclofenaco Etodolaco Indometacina Sulindaco Piroxican Tenoxican Meloxican Nebumetona Tolmetina Fenilbutazona Droxican Presentacin oral 100 y 500 mg 200, 400, 600, 800 mg 200, 250, 500, 750 mg 100 y 200 mg 50, 100, 300 mg 50, 75, 100 mg 100 mg 300 mg 25, 50, 75 mg 200 mg 10, 20, 40 mg 20 mg 7,5, 15 mg 500 mg 400 mg 200 mg 20 mg Dosis total/da 2-3 g 2-4 g 1g 200 mg 200-300 mg 200 mg 200 mg 600 mg 200 mg 400 mg 40 mg 20 mg 15 mg 1g 1 200 mg 400 mg 20 mg
Oxaceprol
200 mg
20 mg
Antiinflamatorios inhibidores de la COX2 Nombre Celecoxib Rofecoxib Presentacin oral 100-200 mg 15 mg Dosis total/da 200 mg 15 mg