Machine Translated by Google

Riset

Psikiatri JAMA | Investigasi Asli

Pemeriksaan Dosis Obat Antipsikotik Untuk Pencegahan Kekambuhan Pada Penderita

Skizofrenia Stabil
Sebuah Meta-analisis

Stefan Leucht, MD; Sofia Bauer, Cand Med; Spyridon Siafis, MD; Tasnim Hamzah, MSc; Hui Wu, MD;
Johannes Schneider-Thoma, MD; Georgia Salanti, PhD; John M. Davis, MD

Konten tambahan
PENTING Dosis obat antipsikotik yang dibutuhkan untuk pencegahan kekambuhan pada
skizofrenia masih diperdebatkan.

TUJUAN Untuk menguji temuan dosis-respons dalam meta-analisis uji klinis acak.

SUMBER DATA Studi diidentifikasi melalui Daftar Percobaan Berbasis Studi Cochrane
Schizophrenia Group (9 Maret 2020), PubMed (1 Januari 2021), dan ulasan sebelumnya. Penulis
pertama dan/atau perusahaan farmasi dihubungi untuk informasi tambahan.

SELEKSI STUDI Dua pengulas independen memilih uji klinis acak yang membandingkan dosis tetap
antipsikotik generasi kedua, haloperidol, atau fluphenazine untuk pencegahan kambuh pada pasien dengan
skizofrenia stabil.

EKSTRAKSI DATA DAN SINTESIS Menggunakan Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis
dan pedoman Meta-analisis, semua parameter dalam duplikat diekstraksi dan meta-analisis efek acak
dosis-respons yang sering dilakukan.

HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Kekambuhan yang ditentukan studi (hasil primer), rawat inap ulang, Skala
Sindrom Positif dan Negatif atau Skala Penilaian Psikiatri Singkat pengurangan skor total dari awal,
penghentian semua penyebab, dan putus sekolah karena efek samping.

HASIL Bukti dari 72 kelompok dosis dari 26 studi dengan 4776 peserta dianalisis.
Kurva respons dosis terkait efikasi memiliki bentuk hiperbolik yang berarti bahwa
kemungkinan untuk kambuh menurun dengan cepat dengan dosis setara risperidon hingga
5 mg/hari (risiko kambuh relatif, 0,43; 95% CI, 0,31-0,57; perbedaan rata-rata standar untuk
pengurangan skor total Skala Sindrom Positif dan Negatif, -0,55; 95% CI, -0,68 hingga -0,41,
tetapi diratakan setelahnya. Sebaliknya, putus obat karena efek samping terus meningkat
melebihi dosis ini (risiko relatif pada 5 mg/hari, 1,38; 95% CI, 0,87-2,55; risiko relatif pada 15 mg/
hari, 2,68; 95% CI, 1,49-4,62 ). Dalam analisis subkelompok pasien dalam remisi, dataran tinggi
dicapai lebih awal, sekitar 2,5 mg/hari setara risperidon.

KESIMPULAN DAN RELEVANSI Temuan dari meta-analisis ini menunjukkan bahwa dosis yang lebih
tinggi dari sekitar 5 mg/hari setara risperidon dapat memberikan manfaat tambahan yang terbatas untuk
pencegahan kekambuhan tetapi lebih banyak efek samping. Untuk pasien dalam remisi atau yang menerima
antipsikotik generasi pertama potensi tinggi, dosis setara risperidon 2,5 mg/hari mungkin cukup. Namun,
kehati-hatian diperlukan pada akhir dosis rendah ini ketika penurunan dosis lebih lanjut dapat disertai dengan
risiko kekambuhan yang lebih tinggi secara tidak proporsional. Selain itu, pengamatan adalah rata-rata, dan
faktor-faktor seperti metabolisme lambat atau cepat, usia, stadium penyakit, komorbiditas, dan interaksi obat-
obat menunjukkan bahwa pasien individu sering membutuhkan dosis yang lebih tinggi atau lebih rendah.

Afiliasi Penulis: Afiliasi

penulis tercantum di akhir artikel ini.

Penulis Koresponden: Stefan

Leucht, MD, Departemen
Psikiatri dan Psikoterapi,
Universitas Teknik Munich,
Fakultas Kedokteran, Munich,
Jerman, Klinikum rechts der Isar,
Psikiatri JAMA. 2021;78(11):1238-1248. doi:10.1001/jamapsikiatri.2021.2130 Ismaningerstr 22, 81675 Munich,
Diterbitkan online 18 Agustus 2021. Jerman (stefan.leucht@tum.de).

1238 (Dicetak ulang) jamapsychiatry.com

© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022

 Machine Translated by Google
Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia
Obat antipsikotik efektif
ment skizofrenia, untuk
1 dan pengobatan
banyak acak jangka pendek
uji klinis telah menunjukkan bahwa agen ini juga mencegah
kekambuhan.2 Namun, antipsikotik menghasilkan banyak efek samping.1
Trade-off ini adalah alasan untuk perdebatan yang telah
menyertai obat-obatan ini sejak dikembangkan pada 1950-an.
Karena pasien sering perlu menggunakan antipsikotik untuk banyak
tahun, efek samping, seperti gangguan gerak dan berat badan
meningkat, dapat terakumulasi dan mengakibatkan masalah yang lebih
parah, seperti tardive dyskinesia3 atau masalah kardiovaskular. Mortalitas
berlebih yang terkait dengan berbagai penyebab baik-baik saja
didokumentasikan.4 Oleh karena itu, psikiater perlu mengetahui
dosis yang cukup untuk pengobatan pemeliharaan. Jika dosis lebih rendah
dari yang dibutuhkan untuk pengobatan jangka pendek sudah cukup,
beban ad-verse-event dapat dikurangi secara substansial. Bollini
et al5 (p307) melaporkan bahwa "tidak ada peningkatan tambahan"
ditemukan pada dosis di atas 375 mg yang setara dengan klorpromazin.”
Demikian pula, Baldessarini dan Davis6 tidak menemukan efek dosis
yang signifikan antara 100 mg/hari dan lebih dari 2000 mg/hari (median,
310 mg/hari) setara klorpromazin. Uchida dkk7 melaporkan
bahwa dosis rendah (ÿ50% dosis yang ditentukan setiap hari [DDD] <1 DDD) dapat
sama efektifnya dengan dosis standar. Namun demikian, ulasan
sebelumnya ini tidak lagi terkini, dan hanya satu yang menyertakan beberapa
uji klinis acak pada generasi kedua yang lebih baru
antipsikotik.7 Selain itu, ulasan ini tidak menerapkan
metode yang paling tepat untuk mengatasi masalah ini. Sebaliknya, mereka
baik diasumsikan asosiasi linier dengan menerapkan korelasi atau
mereka membandingkan dosis rata-rata di bawah dan di atas batas bit
yang kurang lebih. Meta-analisis dosis-respons telah berhasil diterapkan
untuk mengidentifikasi dosis optimal untuk pengobatan jangka pendek
skizofrenia.8 Berbeda dengan di atas
analisis, meta-analisis dosis-respons tidak memerlukan bentuk spesifik
dari kurva dosis-respons dan memungkinkan dimasukkannya
lebih banyak dosis lengan.9 Kami menerapkan metode ini untuk memberikan
panduan bagi dokter tentang dosis dalam pencegahan kekambuhan untuk
schizo phrenia.
Metode
Penelitian ini mengikuti Preferred Reporting Items for Sys temamatic
Review and Meta-analyses (PRISMA) pelaporan
pedoman untuk meta-analisis dan telah terdaftar di Prospero
(CRD42020182436) (eLampiran 1 dalam Suplemen).
Kami memasukkan semua dosis tetap, acak, buta, atau terbuka
uji coba lebih dari 3 bulan yang membandingkan obat berikut dengan
plasebo atau setidaknya 1 dosis berbeda dari
obat yang sama pada pasien dengan skizofrenia stabil atau gangguan
schizoaffective: amisulpride, aripiprazole (oral, Abilify Main tena dan
aripiprazole lauroxil), asenapine (oral atau trans dermal patch),
brexpiprazole, cariprazine hydrochloride,
clozapine, fluphenazine (injeksi oral dan long-acting [LAI]),
haloperidol (oral dan LAI), iloperidone, lumateperone to sylate, lurasidone
hydrochloride, olanzapine (oral dan LAI),
paliperidone (oral, palmitat LAI bulanan, dan
3 bulanan LAI Trevicta), quetiapine fumarate (segera release dan
extended release), risperidone (oral dan LAI
Consta dan Perseris), sertindole, ziprasidone, zotepine. Ini
jamapsychiatry.com
© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022
Penelitian Investigasi Asli
Poin Kunci
Pertanyaan Berapa dosis optimal untuk pencegahan kekambuhan pada?
pasien dengan skizofrenia stabil?
Temuan Dalam meta-analisis dari 26 studi termasuk 4776
peserta, dosis lebih tinggi dari sekitar 5-mg/hari risperidone
setara tidak terkait dengan lebih banyak kemanjuran. Namun,
peningkatan dosis dikaitkan dengan lebih banyak efek samping.
Artinya Dalam penelitian ini, bahkan antipsikotik dosis rendah tampaknya
memiliki beberapa hubungan dengan kemanjuran untuk pencegahan kekambuhan dalam
skizofrenia; Namun, dokter mungkin perlu berhati-hati ketika
mereka menurunkan dosis pada akhir dosis yang lebih rendah karena lebih lanjut
penurunan dosis disertai dengan peningkatan yang tidak proporsional
risiko kambuh.
daftar terdiri dari semua antipsikotik generasi kedua yang tersedia
di AS dan/atau Eropa. Haloperidol dan fluphenazine adalah antipsikotik
generasi pertama yang respon dosisnya sangat penting
penelitian telah dilakukan dan dilaporkan di sini. Studi yang
membandingkan 2 atau lebih rentang dosis juga disertakan.
Pasien memiliki keadaan stabil (studi ditentukan) dari penyakit mereka
(studi pencegahan kambuh).
Hasil utama adalah kambuh seperti yang didefinisikan oleh penulis
asli. Hasil sekunder adalah rawat inap ulang untuk
faktor psikopatologis, perubahan dari awal hingga akhir
titik pada Skala Sindrom Positif dan Negatif (PANSS)10
atau Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS),11 penghentian semua
penyebab sebagai ukuran kegagalan pengobatan secara keseluruhan,
dan putus sekolah karena efek samping sebagai ukuran tolerabilitas global. Data
pada efek samping terkait obat vs eksaserbasi schizo phrenia lebih
disukai bila tersedia.
Kami mencari Daftar Percobaan Berbasis Studi Kelompok
Skizofrenia Cochrane (9 Maret 2020) dengan istilah yang menggabungkan
nama-nama antipsikotik yang dimaksud dan dosis dalam
bidang perbandingan catatan studi berpasangan (eLampiran 2
dalam Suplemen). Daftar ini mencakup pencarian reguler di
beberapa database elektronik, ClinicalTrials.gov, Kesehatan Dunia
Daftar organisasi uji klinis, laporan konferensi, dan
pencarian tangan. Pencarian terbaru di PubMed dilakukan pada 1
Januari 2021 (eLampiran 2 dalam Tambahan).Kami juga disaring
daftar referensi studi yang disertakan, ulasan sebelumnya,7,12,13
dan protokol Cochrane tentang pengurangan dosis antipsikotik
menghubungi semua penulis atau perusahaan farmasi karena kehilangan
data. Tidak ada batasan tanggal, bahasa, jenis dokumen, atau status
publikasi, kecuali untuk studi dari daratan
China karena kualitas yang sering tetapi biasanya tidak dapat dikenali
masalah.15Data diekstraksi dalam database Microsoft Access yang
memungkinkan perbandingan ekstraksi secara otomatis. Risiko bias
untuk hasil utama dinilai dengan:
risiko alat bias (Cochrane RoB, versi 2; Cochrane
Kolaborasi).16 Pemilihan studi, ekstraksi data, dan risiko
penilaian bias dibuat secara independen oleh 2 dari 3 dari kami (SL,
SB, atau JS-T.); jika ragu, resensi ketiga (SS atau JMD)
terlibat.
Analisis statistik
Kami melakukan meta-analisis 1 langkah, efek acak, sering, respon
dosis.9 Hubungan antara dosis dan
(Dicetak ulang) JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 1239
 Machine Translated by Google
Penelitian Investigasi Asli
Gambar 1. Kambuh
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 2
0 5 10 15
Setara dengan risperidon, mg/d
Kurva dosis-respons untuk kekambuhan hasil primer setelah mengumpulkan semua
obat yang menggunakan metode ekivalensi dosis ilmiah utama (maksimum
metode dosis efektif). Tanda pada sumbu x menunjukkan data dosis mana
dari studi lengan yang tersedia. Sebanyak 26 studi dengan 71 dosis individu
lengan termasuk 4749 pasien dimasukkan (1 publikasi dilaporkan pada 2
studi).27,32-55 Area yang diarsir menunjukkan 95% CI untuk hasil primer.
hasil dikotomis diukur dengan rasio odds dan on
kemanjuran keseluruhan hasil berkelanjutan dengan standar
perbedaan rata-rata (Cohen d). Rasio odds memiliki sifat matematika yang
lebih baik daripada rasio risiko,17 tetapi lebih sulit untuk ditafsirkan. Oleh
karena itu, rasio odds juga dikonversi
untuk risiko relatif dan angka absolut untuk tujuan ilustrasi menggunakan
tingkat plasebo yang dikumpulkan secara meta-analitik dari masing-masing
hasil sebagai risiko dasar (eLampiran 5 dalam Suplemen).
Nilai dari BPRS dikonversi ke satuan PANSS sesuai
ing ke Leucht et al.18 Kurva dosis-respon dilengkapi dengan spline kubik
yang dibatasi.19 Dalam analisis utama, kami menggunakan knot
terletak pada persentil ke-25, ke-50, dan ke-75. Kurva respons dosis
diperkirakan untuk semua antipsikotik yang dikelompokkan
dan untuk setiap obat secara terpisah. Untuk analisis yang dikumpulkan, dosis
dari masing-masing antipsikotik diubah menjadi risperidone equiva lents,
terutama sesuai dengan dosis efektif maksimum
metode8 atau, jika padanan tersebut tidak tersedia, menurut
dengan metode dosis efektif minimum, 20,21 dosis rata-rata
metode,22,23 metode DDD,24 dan berdasarkan konsensus internasional
dosis antipsikotik”25 (fluphenazine injeksi jangka panjang).
Dalam analisis post hoc, kami menguji dengan spline linier hingga
dimana kurva dosis-respon masih menunjukkan peningkatan kemiringan
yang signifikan (P < .10). Kami memperbarui Uchida et al7
meta-analisis dengan membandingkan dosis standar (1 DDD atau lebih tinggi)
dengan dosis rendah (ÿ50% DDD < 1 DDD), dan kami membandingkan 3-
Risperidon 7 mg/hari setara dengan dosis yang lebih tinggi secara berpasangan
meta-analisis.
Dalam analisis sensitivitas, konversi dosis didasarkan pada
konsensus internasional dosis antipsikotik oleh Gardner
et al.25 Lokasi simpul yang berbeda digunakan: 10%, 50%, dan 90%
persentil (seperti yang direkomendasikan sebelumnya26) dan 2-mg/hari (the
dosis efektif minimum untuk pengobatan jangka pendek20), 4 mg/hari,
dan 8-mg/hari (dosis agak di atas efektif maksimum)
dosis8 ) ekuivalen risperidon (analisis post hoc). Studi itu
membandingkan hanya dosis tunggal antipsikotik dengan plasebo
1240 JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 (Dicetak Ulang)
© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022
Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia
(tidak dirancang untuk memeriksa dosis-respons) tidak dijelaskan
sebagai buta ganda dan dinilai berisiko tinggi bias (pasca
hoc) dan karena itu dikecualikan.
Kami merencanakan analisis terpisah dari anak-anak dan remaja,
pasien yang lebih tua, peserta dengan gejala dominan negatif, dan mereka
dengan episode pertama skizofrenia, tetapi uji coba tersebut tidak tersedia
kecuali untuk 1 dosis tunggal.
dan dengan demikian studi episode pertama yang tidak dapat dianalisis.27
Analisis sub kelompok post hoc termasuk pasien dengan remisi, oral vs LAI
antipsikotik, generasi kedua vs generasi pertama antipsikotik, usia (median
split), dan persentase pria (median split).
Heterogenitas yang diukur dengan nilai co partisi varians sug
efisien, yang merupakan ekstensi multivariat dari I
20
gested oleh Crippa et al.9 Efek percobaan kecil dan potensinya
hubungan dengan bias publikasi dieksplorasi dengan plot corong yang
disempurnakan dengan tur28 dan uji Egger.29 Dosis-respon
meta-analisis dilakukan dengan usia paket dosresmeta30 dan meta-analisis
dari hasil pada kelompok plasebo dengan
meta31 dalam R, versi 3.6.2 (Proyek R untuk Komputasi Statistik). Dengan
pengujian 2 sisi, temuan dianggap signifikan pada P < 0,05.
Hasil
Bagan alur pemilihan studi, deskripsi 380 dikecualikan
studi dan 26 studi berikut termasuk studi dengan 72 kelompok dosis
dan 4776 peserta disediakan dalam eGambar, eTabel 1, dan
eTabel 2 dalam Suplemen. Obat-obatan yang dievaluasi termasuk oral,
aripiprazole (2 studi),32,33 aripiprazole LAI (3 studi),34-36
fluphenazine LAI (6 studi), 37-42 oral haloperidol (5
studi),43-46 haloperidol decanoate (3 studi),47-49 lurasi dilakukan (1
studi),50 olanzapine oral (2 studi),45 olanzapine LAI
(1 studi),51 paliperidone LAI (1 studi),52 quetiapine (2
studi),27,46 risperidone LAI (1 studi),53 ziprasidone (1 studi),54
dan zotepine (1 studi).55Beberapa laporan memasukkan data pada 2 obat.
Sembilan belas persen dari studi dinilai rendah atas semua risiko bias, 50%
memiliki beberapa kekhawatiran bias, dan 31%
dianggap berisiko tinggi untuk bias (eLampiran 3 dalam Tambahan ) .
Semua kecuali 2 penelitian38,44 menggunakan kriteria diagnostik
yang dioperasionalkan (Kriteria Diagnostik Penelitian, DSM-III, DSM-III-R, dan
DSM-IV), dan semua kecuali 2 digambarkan sebagai double-blind.36,49
Durasi studi rata-rata adalah 48 minggu (kisaran, 6 bulan)
sampai 3 tahun; rentang interkuartil, 33-52 bulan); Tunggal
Studi 3 tahun hanya melibatkan 20 peserta.44 Dalam 6 studi,
pasien berada dalam remisi pada awal berdasarkan berbagai
kriteria.27,39,40,43,44,47
Gambar 1 menggambarkan hasil utama.27,32-55 Kurva respons dosis
kekambuhan, berdasarkan 71 kelompok dosis dari 26
studi27,32-55 (1 publikasi termasuk 2 studi), awalnya menurun tajam,
tetapi menjadi rata setelah sekitar 5-mg/hari
risperidone setara (rasio odds, 0,20; 95% CI, 0,13-0,31; risiko relatif, 0,43;
95% CI, 0,31-0,57) (Tabel 1). Gambar 2 menggambarkan hasil
sekunder.27,32-55 Bentuk dosis-respons
kurva hasil efikasi sekunder (rawat inap, pengurangan gejala keseluruhan)
dan penghentian semua penyebab serupa dengan kambuh (Gambar 2). Di
jamapsychiatry.com
 Machine Translated by Google

Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia Penelitian Investigasi Asli

Gambar 2. Rawat Inap Kembali, Gejala Keseluruhan, Penghentian Semua Penyebab, dan Putus Sekolah Karena Efek Samping

Rawat Inap Kembali B. Gejala keseluruhan

1.4 0

1.2
peluang
Rasio

–0.2
1.0

0.8 terstandarisasi
Perbedaan
rata-
rata

–0.4
0.6

0.4
–0.6

0.2

0 –0.8

0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
Setara dengan risperidon, mg/d Setara dengan risperidon, mg/d

C Penghentian semua sebab D Putus sekolah karena efek samping

1.0 4.0

3.5
peluang
Rasio peluang
Rasio

0.8
3.0

2.5
0.6

2.0

0.4
1.5

1.0
0.2
0,5

0 0

0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
Setara dengan risperidon, mg/d Setara dengan risperidon, mg/d

Empat belas studi dengan 39 lengan tersedia untuk rehospitalisasi
(A)27,34,35,37,40-42,45,46,49-51,53; 16 studi dengan 44 lengan tersedia untuk keseluruhan
gejala, yang diukur dengan total Skala Sindrom Positif dan Negatif
skor atau total skor Skala Penilaian Psikiatri Singkat (B)32-38,45,49-55; 23 studi
dengan 65 lengan dosis tersedia untuk penghentian semua penyebab
(C)27,32,34-43,45-55; dan 18 studi dengan 50 lengan tersedia untuk putus sekolah karena
untuk efek samping (D).27,32-36,38,43-48,50,51,53-55 Satu publikasi45 dilaporkan pada 2
studi untuk beberapa hasil ini. Tanda pada sumbu x menunjukkan yang
data kelompok studi dosis tersedia. Area yang diarsir menunjukkan 95% CI.

Sebaliknya, kurva untuk putus sekolah karena efek samping adalah
monoton, dengan dosis yang lebih tinggi selalu mengarah ke lebih banyak
efek samping (5 mg/hari: rasio odds, 1,4; 95% CI, 0,87-2,25; risiko relatif,
1,38; 95% CI, 0,87-2,15; 15mg/hari: peluang rasio, 2,88; 95%
CI, 1,52-5,45; risiko relatif; 2.68; 95% CI, 1,49-4,62) (Gambar 2
dan Tabel 1).
Gambar 3 menggambarkan analisis sensitivitas primer
hasil.32-48,50-55 Penggunaan lokasi simpul yang berbeda
(Gambar 3A), pengecualian dari 9 studi32,34,38,39,44,48,50,54,55 yang
membandingkan dosis tunggal dengan plasebo (Gambar 3B), pengecualian
2 studi yang tidak double-blind36,49 (eLampiran 4 di
Suplemen), dan 8 studi yang dinilai berisiko tinggi
bias33,36,40-43,45,52 (Gambar 3C) tidak memberikan hasil yang
secara substansial berbeda dari analisis primer. Ketika dosis
dikonversi sesuai dengan konsensus internasional dari dosis tipsychotic25
kurva sedikit menonjol di sebelah kiri, tapi
umumnya tumpang tindih dengan analisis primer (Gambar 3D).
Beberapa kelompok dosis tersedia untuk masing-masing obat,
menghasilkan ketidakpastian substansial yang diungkapkan oleh CI luas
(eAppen dix 4 dalam Suplemen). Dengan pembatasan ini, kurva respons
dosis masing-masing obat kira-kira
diratakan pada aripiprazole, 12,5 mg/hari (mirip untuk oral dan LAI);
fluphenazine LAI, 15 mg dua kali seminggu; haloperidol, 3 mg/hari (mirip
untuk oral dan LAI); ziprasidon, 80 mg/hari; dan pinus olanza oral, 10 mg/
hari. Dataran tinggi tidak tercapai dalam studi LAI pinus olanza tunggal
pada 300 mg setiap 2 minggu (kira-kira
20 mg/hari),51 untuk dosis quetiapine hingga 600 mg/hari. Ris peridone
LAI, 50 mg, dua minggu sekali agak lebih efektif
dari 25 mg dua kali seminggu, 53 tetapi kurva dosis-respons tidak dapat
dibuat, hanya sedikit seperti pada studi terkontrol plasebo dosis tunggal
dengan lurasidone50 dan zotepine.55
Gambar 4 menggambarkan analisis subkelompok primer
outcome.27,32-55 Pada pasien dengan remisi, kurva respon dosis
mendatar lebih awal (kira-kira 2,5 mg/hari setara ris peridone) (Gambar
4A). Demikian pula, kurva untuk antipsikotik generasi pertama menonjol
lebih awal (sekitar 3
mg/d) dibandingkan antipsikotik generasi kedua, yang
mirip dengan analisis keseluruhan (Gambar 4B). Oral dan LAI, sebuah
tipsychotics mendatar pada dosis yang kira-kira sama, tetapi
rasio odds dibandingkan dengan plasebo lebih rendah pada kelompok LAI,
artinya obat tersebut memiliki keunggulan yang lebih besar dibandingkan dengan
plasebo (Gambar 4C). Meskipun usia bukanlah hal yang penting

jamapsychiatry.com (Dicetak ulang) JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 1241

© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022

 Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022
© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
jamapsychiatry.com 1242 JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 (Dicetak Ulang)
sebuah Singkatan:
ATAU,
rasio
odds;
PANSS,
Skala
Sindrom
Positif
dan
Negatif
Skala
perubahan
total
skor
dari
awal
ke
titik
akhir;
RR,
risiko
relatif;
SMD,
perbedaan
rata-
rata
standar
untuk
perubahan
PANSS
dari
obat
dasar
vs
plasebo. Meja.
Hasil
per
Dosis
Setelah
Konversi
Nilai
OR
ke
RR
dan
SMD
ke
PANSS
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4,5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0,5 Plasebo
67 Dosis,
mga
Dosis
diindikasikan
dalam
ekuivalen
risperidon.
62.1
(60,4
hingga
63,9)
57
(53,3
hingga
60,7)
51,8
(46,2
hingga
57,3)
46,7
(39,6
hingga
54)
42,1
(33,8
hingga
50,8)
38
(29,2
hingga
47,7)
34,7
(25,7
hingga
44,9)
32,2
(23,4
hingga
42,4)
30,3
(hingga
40,2)
28,9
(21,1
hingga
38,3)
27,9
(20,5
hingga
36,7)
27,1
(20,1
22
hingga
35,5)
26,4
(19,6
hingga
34,5)
25,7
(19
hingga
33,7)
25
(18,3
hingga
33,2)
24,3
(17,4
hingga
32,9)
23,7
(16,5
hingga
32,7)
23
(15,6
hingga
32,7)
22,4
(14,6
hingga
32,8)
33)
37)
10,0
21,8
(13,6
hingga
15,0
16,2
(6
hingga %
(95%
CI) Kambuh, Kambuh
0,93
(0,9
hingga
0,95)
0,85
(0,8
hingga
0,91)
0,77
(0,69
hingga
0,86)
0,7
(0,59
hingga
0,81)
0,63
(0,5
hingga
0,76)
0,57
(0,44
hingga
0,71)
0,52
(0,38
hingga
0,67)
0,48
(0,35
hingga
0,63)
0,45
(hingga
0,6)
0,43
(0,31
hingga
0,57)
0,42
(0,31
hingga
0,55)
0,4
0,33
(0,3
hingga
0,53)
0,39
(0,29
hingga
0,51)
0,38
(0,28
hingga
0,5)
0,37
(0,27
hingga
0,5)
0,36
(0,26
hingga
0,49)
0,35
(0,25
hingga
0,49)
0,34
(0,23
hingga
0,49)
0,33
(0,22
hingga
0,49)
0,32
(0,2
hingga
0,49)
0,24
(0,09
hingga
0,55) RR
(95%
CI)
ATAU
(95%
CI)
1
0,81
(0,75
hingga
0,87)
0,65
(0,56
hingga
0,76)
0,53
(0,42
hingga
0,66)
0,43
(0,32
hingga
0,58)
0,36
(0,25
hingga
0,51)
0,3
(0,2
hingga
0,45)
0,26
(0,17
hingga
0,4)
0,23
(0,15
hingga
0,36)
0,21
(hingga
0,33)
0,2
(0,13
hingga
0,31)
0,19
(0,13
hingga
0,29)
0,18
0,14
(0,12
hingga
0,27)
0,18
(0,12
hingga
0,26)
0,17
(0,12
hingga
0,25)
0,16
(0,11
hingga
0,24)
0,16
(0,1
hingga
0,24)
0,15
(0,1
hingga
0,24)
0,15
(0,09
hingga
0,24)
0,14
(0,08
hingga
0,24)
0,14
(0,08
hingga
0,24)
0,1
(0,03
hingga
0,29) 1
16,4
(15,7
hingga
17,2)
15
(13,7
hingga
16,4)
13,6
(11,8
hingga
15,6)
12,4
(10,3
hingga
14,9)
11,4
(9
hingga
14,2)
10,5
(8
hingga
13,7)
9,8
(7,2
hingga
13,2)
9,2
(6,6
hingga
12,7)
8,9
(hingga
12,5)
8,7
(6,1
hingga
12,3)
8,6
(6,1
6,3
hingga
12,2)
8,7
(6,1
hingga
12,1)
8,7
(6,2
hingga
12,2)
8.8
(6,3
hingga
12,2)
8.9
(6,4
hingga
12,3)
9
(6,5
hingga
12,4)
9.1
(6,5
hingga
12,6)
9,2
(6,5
hingga
12,8)
9,3
(6,6
hingga
13)
9,4
(6,6
hingga
13,3)
10,4
(6,1
hingga
17,4) %
(95%
CI) Rehospi
18
dihitung, Rawat
Inap
Ulang
0,91
(0,87
hingga
0,95)
0,83
(0,76
hingga
0,91)
0,76
(0,66
hingga
0,87)
0,69
(0,57
hingga
0,83)
0,63
(0,5
hingga
0,79)
0,58
(0,44
hingga
0,76)
0,54
(0,4
hingga
0,73)
0,51
(0,37
hingga
0,71)
0,49
(hingga
0,69
0,48
(0,34
hingga
0,68)
0,48
(0,34
hingga
0,68)
0,48
0,35
(0,34
hingga
0,67)
0,49
(0,35
hingga
0,68)
0,49
(0,35
hingga
0,68)
0,5
(0,36
hingga
0,68)
0,5
(0,36
hingga
0,69)
0,51
(0,36
hingga
0,7)
0,51
(0,36
hingga
0,71)
0,52
(0,36
hingga
0,72)
0,52
(0,36
hingga
0,74)
0,58
(0,34
hingga
0,97) RR
(95%
CI)
ATAU
(95%
CI)
1
0,9
(0,85
hingga
0,94)
0,8
(0,72
hingga
0,89)
0,72
(0,61
hingga
0,84)
0,65
(0,52
hingga
0,8)
0,58
(0,45
hingga
0,76)
0,53
(0,39
hingga
0,72)
0,49
(0,35
hingga
0,69)
0,46
(0,32
hingga
0,67)
0,44
(hingga
0,65)
0,43
(0,3
hingga
0,64)
0,43
(0,29
hingga
0,63)
0,43
0,3
(0,3
hingga
0,63)
0,44
(0,3
hingga
0,63)
0,44
(0,31
hingga
0,63)
0,45
(0,31
hingga
0,64)
0,45
(0,31
hingga
0,65)
0,46
(0,32
hingga
0,66)
0,46
(0,32
hingga
0,67)
0,47
(0,32
hingga
0,68)
0,47
(0,32
hingga
0,7)
0,53
(0,29
hingga
0,96) 1
72,3
(71,3
hingga
73,3)
69,5
(67,3
hingga
71,6)
66,5
(63,1
hingga
69,8)
63,5
(58,9
hingga
68)
60,7
(54,9
hingga
66,1)
58,1
(51,5
hingga
64,4)
55,9
(48,9
hingga
62,7)
54,3
(47,2
hingga
61,2)
53,1
(hingga
59,8)
52,2
(45,7
hingga
58,6)
51,6
(45,6
hingga
57,5)
51,2
(45,6
46,2
hingga
56,7)
50,8
(45,5
hingga
56)
50,4
(45,1
hingga
55,6)
50
(44,6
hingga
55,4)
49,6
(43,8
hingga
55,3)
49,2
(42,9
hingga
55,5)
48,8
(41,9
hingga
55,7)
48,4
(40,8
hingga
56,1)
48
(39,6
hingga
56,5)
44,1
(27,5
hingga
62,2) %
(95%
CI)
75 Keluar, Penghentian
semua
sebab
0,96
(0,95
hingga
0,98)
0,93
(0,9
hingga
0,95)
0,89
(0,84
hingga
0,93)
0,85
(0,78
hingga
0,91)
0,81
(0,73
hingga
0,88)
0,77
(0,69
hingga
0,86)
0,75
(0,65
hingga
0,84)
0,72
(0,63
hingga
0,82)
0,71
(hingga
0,8)
0,7
(0,61
hingga
0,78)
0,69
(0,61
hingga
0,77)
0,68
0,62
(0,61
hingga
0,76)
0,68
(0,61
hingga
0,75)
0,67
(0,6
hingga
0,74)
0,67
(0,59
hingga
0,74)
0,66
(0,58
hingga
0,74)
0,66
(0,57
hingga
0,74
0,65
(0,56
hingga
0,74)
0,65
(0,54
hingga
0,75)
0,64
(0,53
hingga
0,75)
0,59
(0,37
hingga
0,83) 1 RR
(95%
CI)
ATAU
(95%
CI)
1
4,1
(3,9
hingga
4,4)
4,3
(3,7
hingga
4,9)
4,4
(3,6
hingga
5,4)
4,5
(3,5
hingga
5,9)
4,7
(3,4
hingga
6,4)
4,8
(3,3
hingga
7)
5
(3,3
hingga
7,4)
5,2
(3,3
hingga
7,9)
5,3
(hingga
8,3)
5,5
(3,5
hingga
8,6)
5,7
(3,6
hingga
8,9)
5,9
(3,8
3,4
hingga
9,1)
6,1
(3,9
hingga
9,4)
6,3
(4
hingga
9,7)
6,5
(4,2
hingga
10)
6,8
(4,3
hingga
10,4)
7
(4,5
hingga
10.7)
7,2
(4,6
hingga
11,1)
7,5
(4,7
hingga
11,6)
7,7
(4,9
hingga
12)
10,7
(6
hingga
18,5)
0,87
(0,83
hingga
0,92)
0,76
(0,69
hingga
0,84)
0,66
(0,57
hingga
0,77)
0,58
(0,48
hingga
0,71)
0,51
(0,41
hingga
0,65)
0,46
(0,35
hingga
0,6)
0,42
(0,32
hingga
0,56)
0,4
(0,3
hingga
0,53)
0,38
(0,29
hingga
0,5)
0,36
(0,28
hingga
0,47)
0,36
(0,28
hingga
0,45)
0,35
(0,28
hingga
0,44)
0,34
(hingga
0,42
0,34
(0,27
hingga
0,42)
0,33
(0,27
hingga
0,41)
0,33
0,28
(0,26
hingga
0,41)
0,32
(0,25
hingga
0,42)
0,32
(0,24
hingga
0,42)
0,31
(0,23
hingga
0,43)
0,31
(0,22
hingga
0,43)
0,26
(0,13
hingga
0,55)
bNilai
positif
menunjukkan
perburukan;
nilai
negatif
menunjukkan
perbaikan. %
(95%
CI)
RR
(95%
CI)
ATAU
(95%
CI)
SMD
(95%
CI)
4 Keluar, Putus
sekolah
karena
kejadian
buruk
1,03
(0,96
hingga
1,1)
1,06
(0,93
hingga
1,22)
1,1
(0,9
hingga
1,34)
1,13
(0,87
hingga
1,47)
1,17
(0,85
hingga
1,61)
1,21
(0,83
hingga
1,74)
1,25
(0,83
hingga
1,86)
1,29
(0,83
hingga
1,97)
1,33
(hingga
2,07)
1,38
(0,87
hingga
2,15)
1,43
(0,9
hingga
0,85
2,22)
1,47
(0,94
hingga
2,29)
1,52
(0,97
hingga
2,36)
1,58
(1,01
hingga
2,43)
1,63
(1,05
hingga
2,51)
1,69
(1,08
hingga
2,59)
1,75
(1,12
hingga
2,68)
1,8
(1,15
hingga
2,78)
1,87
(1,19
hingga
2,89)
1,93
(1,22
hingga
3)
2,68
(1,49
hingga
4,62) 1
1,03
(0,96
1,07
(0,93
1,1
(0,89
hingga
1,36)
1,14
(0,87
1,18
(0,84
1,22
(0,83
1,26
(0,82
1,3
(0,83
hingga
1,35
(0,84
1,4
(0,87
hingga
1,45
(0,9
hingga
1,5
(0,94
hingga
1,56
(0,97
1,62
(1,01
1,68)))
(1,05
1,74
(1,09
1,8
(1,12
hingga
1,87
(1,16
1,94
(1,2
hingga
1,11)
hingga
1,23)
hingga
1,5)
hingga
1,65
hingga
1,79)
hingga
1,93)
2,05
hingga
2,16)
2,25)
2,34)
2,42
hingga
2,5)
2,58
hingga
2,67)
2,78)
2,89)
hingga
3,01)
3,14)
2,01
(1,23
hingga
3,28)
2,88
(1,52
hingga
5,45)
) 1
0,07
(ÿ0,09
hingga
0,05)
0,14
(ÿ0,18
hingga
0,1)
0,21
(ÿ0,26
hingga
0,15)
0,28
(ÿ0,35
hingga
0,2)
0,34
(ÿ0,43
hingga
0,25)
0,4
(ÿ0,51
hingga
0,3)
0,45
(ÿ0,57
hingga
0,34)
0,5
(ÿ0,62
hingga
0,37)
0,53
(ÿ0,66
hingga
0,39)
0,55
(ÿ0,68
hingga
0,41)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,42)
ÿ0,56
(ÿ0,69
hingga
0,42)
0,56
(ÿ0,69
hingga
0,42)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,42)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,42)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,42)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,41
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,41)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,4)
0,55
(ÿ0,69
hingga
0,4)
0,53
(ÿ0,75
hingga
0,31) 0 Gejala
keseluruhan
7,31
(6,71
hingga
7,92)
6,17
(5,27
hingga
7,08)
5,05
(3,85
hingga
6,25)
3,98
(2,5
hingga
5,45)
2,99
(1,27
hingga
2,13
(0,19
hingga
1,42
(ÿ0,67
hingga
3,52)
3.11)
2,84)
2,66)
2,7)
2,76)
2,84
2,93)
3,03)
8,46
(8,16
hingga
8,76)
4,72,
4,07)
0,91
(ÿ1,29
hingga
0,6
(ÿ1,64
hingga
0,45
(ÿ1,79
hingga
2,69)
0,4
(ÿ1,82
hingga
2,62)
0,42
(ÿ1,78
hingga
2,61)
0,44
(ÿ1,74
hingga
2,63)
0,47
(ÿ1,72
hingga
0,5
(ÿ1,71
hingga
0,52
(ÿ1,72
hingga
0,55
(ÿ1,74
hingga
0,57
(ÿ1,78
)hingga
0,6
(ÿ1,82
hingga
0,86
(ÿ2,76
hingga
4,48))) Perubahan
PANSS
(95%
CI)b
9.6
Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia Penelitian Investigasi Asli
Machine Translated by Google
 Machine Translated by Google

Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia Penelitian Investigasi Asli

Gambar 3. Analisis Sensitivitas Hasil Utama

Titik simpul yang berbeda B Pengecualian studi nondose-finding vs analisis primer

1.0 1.0

kuantil ke-10, ke-50, ke-90

Studi nondosis-menemukan
0.8 kuantil ke-25, ke-50, ke-75 0.8
Analisis utama
2 mg, 4 mg, 8 mg

0.6 0.6

0.4 0.4

0.2 0.2

0 0

0 5 10 15 20 0 5 10 15 20

Setara dengan risperidon, mg/d Setara dengan risperidon, mg/d

C 8 Studi dengan risiko bias yang tinggi secara keseluruhan dikecualikan vs analisis primer D Ilmiah dan kesetaraan dosis berbasis konsensus

1.0 1.0

Risiko bias yang tinggi secara keseluruhan dikecualikan Setara dosis berdasarkan konsensus
0.8 0.8
Analisis utama Analisis utama

0.6 0.6

0.4 0.4

0.2 0.2

0 0

0 5 10 15 20 0 5 10 15 20

Setara dengan risperidon, mg/d Setara dengan risperidon, mg/d

A, Titik simpul yang berbeda digunakan dalam analisis statistik. B, Studi yang dibandingkan dengan hasil keseluruhan. D, Hasil penelitian ilmiah primer
membandingkan dosis tunggal antipsikotik dengan plasebo adalah metode dosis-ekivalensi dibandingkan dengan dosis berbasis konsensus
dikecualikan.32,34,38,39,44,48,50,54,55 C, Hasil 8 studi dinilai tinggi setara. Tanda pada sumbu x menunjukkan untuk dosis mana data kelompok studi
risiko bias 33,36,40-43,45,52dikeluarkan dan studi yang tersisa tersedia. Area yang diarsir menunjukkan 95% CI.

moderator, penelitian dengan lebih banyak pria tampaknya menggunakan dosis yang lebih rendah;
karena 2 analisis terakhir didasarkan pada pemisahan median yang secara
metodologis kurang baik, kami menyajikannya dalam eAppen dix 4 dalam Suplemen.
Persentase rata-rata dalam kelompok plasebo, berdasarkan
meta-analisis dari studi yang disertakan, adalah 67% untuk kambuh,
18% untuk rawat inap ulang, 75% untuk semua penyebab penghentian,
dan 4% untuk putus sekolah karena efek samping (Tabel); detail
tentang perhitungan mereka disediakan di eAppendix 5 di
Suplemen. Dibandingkan dengan baseline, skor total PANSS
diperburuk oleh rata-rata tertimbang 9 poin pada plasebo
kelompok.
Dosis setara risperidon 2,5 mg/hari mengurangi risiko
untuk kambuh dari 67% menjadi 42,1%, secara relatif, sekitar 40% (risiko
relatif, 0,63; pengurangan risiko relatif = 1 risiko relatif; dengan demikian, 1
0,63 = 0,37 [yaitu, 37%]) (Tabel ). Pengurangan risiko relatif rata-rata untuk
rehospitalisasi adalah sama dengan itu
untuk kekambuhan, dan pengurangan risiko relatif rata-rata untuk semua penyebab
penghentian adalah 25%. Putus sekolah karena efek samping meningkat
sebesar 17% (risiko relatif, 1,17). Perbedaan rata-rata standar untuk hubungan
keseluruhan dengan kemanjuran dibandingkan dengan pla cebo adalah -0,36.
Keuntungan lebih lanjut dalam hal pengurangan risiko kambuh,
rehospitalization, dan perbaikan atau stabilisasi gejala
dicapai dengan dosis sekitar 5-mg/hari risperidone
setara: berarti pengurangan risiko relatif 57% untuk kambuh, 52%
untuk rawat inap ulang, 30% untuk penghentian semua sebab, dan
ukuran efek 0,55 dibandingkan dengan plasebo. Beberapa keuntungan
tambahan dalam pencegahan kekambuhan di luar 5 mg/hari dapat menjadi
artefak dari beberapa kelompok dosis dengan tersedianya dosis yang sangat tinggi.
(seperti yang ditunjukkan dengan tanda pada sumbu x pada Gambar 1 dan 2).
Rawat inap kembali dan gejala tidak menunjukkan hubungan seperti itu;
dalam analisis post hoc, kemiringan tidak lagi meningkat secara substansial
di atas 3,5 mg/hari, dan dosis yang sangat tinggi tidak
lebih efektif dari 3- sampai 7-mg/d setara risperidone (eAp pendix 7 dalam
Suplemen). Sebaliknya, putus sekolah karena peristiwa ayat iklan terus
meningkat (misalnya, peningkatan relatif 38%
dibandingkan dengan plasebo pada 5 mg/hari vs 74% pada 8 mg/hari). Rata-
rata hunian reseptor dopamin untuk masing-masing dosis ris peridone dari
meta-analisis lain56 muncul di
eTabel 3 dalam Suplemen, yang kami tambahkan untuk diskusi
risiko kekambuhan terkait dengan parameter ini.
Ada tingkat heterogenitas sedang, dengan koefisien partisi varians
biasanya di bawah 50% di seluruh dosis dan

jamapsychiatry.com (Dicetak ulang) JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 1243

© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022

 Machine Translated by Google

Penelitian Investigasi Asli Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia

Gambar 4. Analisis Subkelompok Hasil Utama

A Pasien dengan vs tanpa remisi B Antipsikotik generasi pertama vs generasi kedua vs analisis primer

1.0 1.0

Generasi pertama
Tidak Ada Remisi
0.8 0.8
Generasi kedua
Pengampunan
Analisis utama

0.6 0.6

0.4 0.4

0.2 0.2

0 0

0 5 10 15 20 0 5 10 15 20

Setara dengan risperidon, mg/d Setara dengan risperidon, mg/d

C Antipsikotik suntik kerja lama vs oral

1.0

Dapat disuntikkan

0.8 Lisan

0.6

0.4

0.2

0 5 10 15 20

Setara dengan risperidon, mg/d

A, Hasil 6 penelitian pada pasien dengan remisi 27,39,40,43,44,47 adalah antipsikotik37-45,47-49 dan analisis primer. C, formulasi oral adalah
dibandingkan dengan pasien tanpa remisi. B, generasi kedua dibandingkan dengan obat suntik kerja lama.
antipsikotik27,32-36,45,46,50-55 dibandingkan dengan generasi pertama

hasil (Gambar 1 dan 2; eLampiran 6 dalam Suplemen).
Uji Egger untuk bias efek studi kecil tidak signifikan, tetapi
plot corong yang disempurnakan dengan kontur dari hasil utama adalah
agak asimetris (eLampiran 6 dalam Tambahan).
Diskusi
Temuan utama kami adalah bahwa 2,5 mg/hari setara risperidon dikaitkan
dengan penurunan relatif pada tingkat kekambuhan skizofrenia sebesar
40%, dan lebih dari sekitar 5 mg/hari.
risperidone setara tidak ada keuntungan substansial sebagai asosiasi dengan
kemanjuran. Sebaliknya, efek samping terus berlanjut
meningkat dengan dosis yang lebih tinggi. Bentuk kurva respons dosis
hiperbolik, artinya tidak proporsional
tingkat kekambuhan yang lebih tinggi pada dosis yang lebih rendah.
Bagaimana temuan ini dibandingkan dengan temuan sebelumnya,
yang sebagian besar didasarkan pada generasi pertama
antipsikotik,5,6,57 sudah ketinggalan zaman,5-7 didasarkan pada
jumlah studi,7 dan/atau tidak menggunakan yang lebih tepat
metode meta-analisis dosis-respons?5-7,57 Untuk antipsikotik generasi
pertama, Bollini et al5 tidak menemukan keuntungan lebih lanjut
lebih dari 375-mg/d setara klorpromazin dan Baldessarini
dan Davis6 tidak menemukan keuntungan lebih lanjut di luar 310-mg/d
chlorproma zine setara.Risperidone, 5mg, sesuai dengan chlorproma zine,
313mg,8,58yang mirip dengan temuan sebelumnya. uchida
et al7 melaporkan bahwa dosis standar (1 DDD atau lebih tinggi) lebih banyak
efektif daripada dosis yang sangat rendah (<50% DDD), tetapi tidak secara statistik
secara signifikan lebih dari dosis rendah (ÿ50% <1 DDD). Namun,
ketika kami memperbarui meta-analisis mereka, dosis standar melebihi dosis
rendah (12 studi, rasio odds, 1,46; 95% CI, 1,04-
2.04; P = .03) (Lampiran 7 dalam Suplemen).7 Penemuan ini
menunjukkan bahwa dosis rendah lebih efektif daripada plasebo
(Tabel), tetapi kurang efektif dibandingkan dosis standar (Uchida . yang diperbarui
dkk7 dan Tabel). Selain itu, Tani et al57 melaporkan bahwa dosis
dapat dikurangi selama dosis yang tersisa lebih tinggi dari
Setara dengan klorpromazin 200 mg/hari (ditunjukkan pada gambar). Namun,
hanya 1 studi kecil (31 peserta) dalam bahasa Jepang
pasien, yang biasanya lebih kecil dan beratnya kurang (misalnya, 62 kg dalam
percobaan besar59) daripada pasien AS atau Eropa saat ini, mendekati
hingga 200 mg / hari setara klorpromazin (Takeuchi et al, 60
sekitar 210 mg/hari); semua penelitian lain memiliki dosis yang lebih tinggi
(rata-rata pada kelompok pengurangan dosis 450-mg/hari klorpromazin
setara).
Kurva relaps masih sedikit menurun di atas risperi yang dilakukan, 5 mg/
hari (Gambar 1, Tabel). Namun, tidak ada alasan untuk

1244 JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 (Dicetak Ulang) jamapsychiatry.com

© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022

 Machine Translated by Google
Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia
percaya bahwa dosis rata-rata untuk pencegahan kekambuhan harus
lebih tinggi dari pengobatan jangka pendek yaitu 5 mg/hari, karena
well.8 Ulasan telah menyarankan bahwa bahkan dalam fase akut,
dosis sangat tinggi tidak lebih efektif daripada dosis standar.61,62
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara ris peridone setara 3 dan 7 mg/
hari dengan dosis yang lebih tinggi, dan kemiringan kurva
tidak lagi meningkat secara signifikan di atas 3,5 mg/hari (eAppendix
7 dalam Tambahan). Yang paling penting, dosis-respons
kurva untuk rehospitalization dan gejala keseluruhan jelas terjadi pada 5 mg/
hari (Gambar 2). Rawat Inap Kembali dan PANSS dan
Skor BPRS tidak dikenakan masalah perbedaan dalam
definisi kambuh dan karena itu lebih banyak tindakan yang kuat. Dengan demikian,
karena hanya 4 kelompok dosis yang tersedia di atas 8 mg/hari,
penjelasan yang paling mungkin adalah bahwa ekor kurva sensitif terhadap
pengamatan ekstrim acak.
Pasien yang mengalami remisi pada awal pengobatan (risperidone
sekitar 2,5 mg/hari). Hanya 6
studi pada pasien dengan remisi yang tersedia, 27,39,40,43,44,47
3 di antaranya menggunakan kriteria operasional yang berfokus pada positif
gejala27,40,47; 3 lainnya menggunakan kriteria luas, termasuk
aspek-aspek seperti fungsi kejuruan, tetapi tidak
dioperasionalkan39,43,44 (Tabel 1 dalam Suplemen). Sebagai peringatan, 3
dari studi ini27,43,44 dilakukan pada pasien Asia (yaitu, biasanya lebih kecil
dan lebih ringan), dan 3 menggunakan LAI dengan
keuntungan mereka untuk kepatuhan (Gambar 3). Fakta bahwa
kurva untuk antipsikotik generasi pertama yang mencapai sekitar 3 mg masuk
akal karena haloperidol dan flufen azin adalah antipsikotik generasi pertama
potensi tinggi, yang
merupakan antagonis kuat reseptor dopamin. walaupun
kurva antipsikotik LAI mendatar pada dosis yang sama seperti itu
antipsikotik oral (sekitar 5 mg), perbedaannya
dibandingkan dengan plasebo lebih besar. Kepatuhan yang lebih baik dapat
diperhitungkan untuk perbedaan ini. Meskipun temuan ini masuk akal,
analisis subkelompok tunduk pada pembaur dan mereka
dilakukan post hoc. Hasil ini, oleh karena itu, harus
ditafsirkan dengan sangat hati-hati.
Hasil ini juga dapat dipertimbangkan sehubungan dengan
trade-off antara menghindari kekambuhan vs efek samping dan efek
sensitivitas. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa, setelah
kambuh, tidak semua pasien kembali ke keadaan psikopatologisnya
sebelum kambuh.63-67 Oleh karena itu, kekambuhan harus dihindari.
Sebaliknya, pengobatan dengan antipsikotik dapat menyebabkan
supersensitifitas reseptor dopamin, yang dapat membuat pasien
lebih rentan untuk kambuh dalam jangka panjang. Efek supersensitivitas
telah dilaporkan dalam penelitian pada hewan.68 Pada pasien, bukti paling
jelas adalah tardive dyskinesia.3 Mengingat dilema ini, penggunaan
dosis rendah adalah solusi pragmatis. Namun, karena bentuk kurva hiperbolik,
dosis yang lebih rendah dikaitkan dengan risiko kambuh yang lebih tinggi
secara proporsional (Gambar). Temuan ini juga
didukung oleh hasil analisis ameta studi tingkat plasma dan hunian reseptor
dopamin relatif tersedia sebagai
eTabel 3 dalam Suplemen dan yang kami tambahkan sebagai contoh
dengan informasi pada Tabel.56 Misalnya, perbedaannya
dalam risiko kekambuhan antara 7,5 mg/hari setara risperidon
dan setara risperidon 5 mg/hari sangat kecil (28,9%
25,0% = 3,9%, dan begitu juga perbedaan reseptor dopamin
hunian (81% 76% = 6%). Perbedaannya lebih besar antara
5mg/hari dan 2.5mg/hari (perbedaan mutlak dalam tingkat kekambuhan, 42,1%
jamapsychiatry.com
© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022
Penelitian Investigasi Asli
28,9% = 13,3%, hunian reseptor 76% 64% = 13,2%). Ini
varians berarti bahwa itu harus aman untuk mengurangi dosis yang berlebihan,
tapi hati-hati perlu diambil pada akhir dosis rendah.
Berdasarkan pertimbangan serupa, tetapi teoretis, Horow itz et al69
menyarankan pengurangan dosis sebesar 10 poin persentase
blokade D2 obat setiap 3 sampai 6 bulan (sebuah pedoman konsensus awal
membuat rekomendasi yang sama70), bahkan dengan
langkah-langkah yang lebih kecil untuk menurunkan dosis karena hiperbolik
fungsi dosis-respon. Data kami, bagaimanapun, menunjukkan bahwa dosis
obat anti psikotik tidak boleh sepenuhnya ditarik
dan prosedur paling aman adalah tetap sekitar 5mg/hari, khususnya, jika
tidak ada efek samping yang penting. Pada 2 mg/hari, hunian reseptor turun
di bawah ambang batas 65%, yang dianggap minimum dari kisaran 65%
hingga 80% yang didalilkan.
Karena tinjauan sistematis hanya menemukan 12 studi dengan 70 pasien,
ambang batas ini memiliki dasar yang lemah.
faktor, seperti stres atau intervensi gaya hidup tidak teratur, kambuh
dapat terjadi meskipun 65% hunian dopamin.
Kekuatan dan Keterbatasan
Kekuatan analisis adalah penggunaan analisis meta dosis-respons. Ulasan
sebelumnya hanya membandingkan sarana yang lebih tinggi
dan dosis yang lebih rendah atau regresi linier yang diterapkan,5-7,57 tetapi
hasil kami menunjukkan bahwa asosiasi dosis-respons tidak linier.
Hasil kami konsisten di berbagai ukuran efisiensi
keamanan dan efektivitas, dan mereka kuat ketika metode konsensus
daripada metode berdasarkan data empiris untuk
kesetaraan dosis diterapkan. Meskipun kami menganggap metode dosis
efektif maksimum sebagai yang paling tepat,
semua metode ini memiliki keterbatasan seperti yang telah dibahas
di tempat lain.8,20-24
Keterbatasan meta-analisis adalah bahwa kesetaraan dosis dapat
dihindari jika beberapa studi penemuan dosis dilakukan
tersedia untuk setiap antipsikotik, tetapi ini tidak mungkin
tersedia di masa mendatang. Diskusi hasil
obat antipsikotik individu disajikan dalam eAppendix
4 di Suplemen . Kami hanya termasuk generasi pertama sebuah tipsychotics
haloperidol dan fluphenazine, tetapi menurut
Uchida dkk,7 data tambahan hanya akan tersedia
untuk propericyazine (24 pasien) dan pimozide (24 pasien), 43,44
dan ulasan Cochrane tentang dosis klorpromazin diidentifikasi
hanya 1 studi, yang merupakan campuran dari studi fase akut dan
pemeliharaan. Karena kurangnya data yang diharapkan, 1 obat lama adalah
tidak termasuk dalam analisis kesetaraan dosis kami,8,20-24 dan
perubahan metode percobaan72 akan membuat perbandingan
dengan obat baru sulit. Kekambuhan dapat terjadi dengan penundaan
beberapa bulan. Oleh karena itu, perbedaan antara obat dan
plasebo dapat meningkat dari waktu ke waktu, membuat durasi percobaan
rata-rata 1 tahun menjadi batasan. Bias publikasi mungkin terjadi. Selain itu,
hanya efek samping yang parah menyebabkan penghentian studi sehingga
putus sekolah karena efek samping dilaporkan di
Tabel meremehkan beban kejadian buruk yang sebenarnya.
Kesimpulan
Hasil meta-analisis kami dapat memberikan beberapa panduan
berdasarkan rata-rata pasien dengan penyakit kronis. Dosis
(Dicetak ulang) JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 1245
 Machine Translated by Google

Penelitian Investigasi Asli Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia

asosiasi respon pada populasi tertentu mungkin berbeda. Misalnya,
dosis mungkin lebih rendah untuk pasien dengan episode pertama
skizofrenia dan lebih tinggi untuk pasien yang resisten terhadap
pengobatan. Selain itu, variabilitas antar individu yang substansial
dalam semua hasil ini penting untuk dipertimbangkan. Keputusan dosis
individu harus dipandu oleh keinginan pasien. Untuk banyak pasien,
efek samping mungkin menjadi prioritas, dan untuk banyak lainnya,
menghindari kekambuhan mungkin lebih penting. Beberapa faktor
harus dipertimbangkan dalam pemberian dosis obat antipsikotik untuk mencegah
nonpsikiatri
kekambuhan.
yang, melalui interaksi, dapat mempengaruhi kadar plasma
Ini termasuk karakteristik pasien, seperti tingkat residu
gejala; komorbiditas fisik dan psikiatri, seperti kerusakan ginjal atau
penyalahgunaan zat; metabolisme lambat atau ultracepat karena
polimorfisme enzim sitokrom; dosis yang efektif pada fase akut dan/
atau untuk pencegahan kekambuhan di masa lalu; keparahan
kekambuhan sebelumnya (dosis yang lebih tinggi mungkin dianjurkan
jika kekambuhan bisa menjadi bencana); sifat masing-masing obat
(misalnya, ikatan farmakodinamik dan farmakokinetik, profil efek
samping), dan pengobatan bersamaan dengan obat psikiatri dan
obat.73

INFORMASI ARTIKEL
Diterima untuk Publikasi: 16 Juni 2021.
Diterbitkan Online: 18 Agustus 2021.
doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.2130
Afiliasi Penulis: Departemen Psikiatri dan Psikoterapi,
Universitas Teknik Munich, Fakultas Kedokteran, Munich,
Jerman (Leucht, Bauer, Siafis, Wu, Schneider-Thoma);
Institut Psikiatri, Psikologi dan Ilmu Saraf, Departemen
Psikiatri, Departemen Studi Psikosis, King's College
London, London, Inggris Raya (Leucht); Ludwig-Maximilians-
Universität München, Munich, Jerman (Bauer); Institut
Kedokteran Sosial dan Pencegahan, Universitas Bern, Bern,
Swiss (Hamza, Salanti); Laboratorium Utama Gangguan
Psikotik Shanghai, Pusat Kesehatan Mental Shanghai,
Fakultas Kedokteran Universitas Jiao Tong Shanghai,
Shanghai, Cina (Wu); Institut Psikiatri, Universitas Illinois di
Chicago (Davis); Departemen Psikiatri, Universitas Johns
Hopkins, Baltimore, Maryland (Davis).
Informasi Tambahan: Karya ini merupakan bagian dari
disertasi Ms Bauer di Technical University of Munich, School
of Medicine (gelar, Dr Med). Kalkulator untuk menentukan
dosis harian agen antipsikotik tersedia di http://www.
cfdm.de/media/doc/Antipsychotic%20dose%
20conversion%20calculator.xls.
REFERENSI
1. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, dkk.
Kemanjuran komparatif dan tolerabilitas 32 antipsikotik oral
untuk pengobatan akut orang dewasa dengan skizofrenia
multi-episode: tinjauan sistematis dan meta-analisis jaringan.
Lanset. 2019; 394(10202):939-951. doi:10.1016/
S0140-6736(19) 31135-3
2. Leucht S, Tardy M, Komossa K, dkk.
Obat antipsikotik versus plasebo untuk pencegahan
kambuh pada skizofrenia: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Lanset. 2012;379(9831)::2063- 2071. doi:10.1016/
S0140-6736(12)60239-6
10. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. Skala Sindrom Positif
dan Negatif (PANSS) untuk skizofrenia. Skizofren Banteng.
1987;13(2):261-276. doi:10.1093/schbul/13.2.261
11. Secara keseluruhan JE, Gorham DR. Skala
Penilaian Psikiatri Singkat. PsycholRep. 1962;10:790-812.
12. Ceraso A, Lin JJ, Schneider-Thoma J, dkk.
Perawatan pemeliharaan dengan obat antipsikotik untuk
skizofrenia. Sistem Basis Data Cochrane Rev.
2020;8:CD008016. doi:10.1002/14651858.
CD008016.pub3
13. Tani H, Uchida H, Suzuki T, Fujii Y, Mimura M.
Intervensi untuk mengurangi polifarmasi
antipsikotik: tinjauan sistematis. Skizofren Res.
2013;143(1):215-220. doi:10.1016/j.schres.2012.10.015 14.
Bighelli I, Samara MT, Rodolico A, Hansen WP, Leucht S.
Pengurangan dosis antipsikotik dibandingkan dengan
kelanjutan dosis untuk orang dengan skizofrenia.
Cochrane Database Syst Rev. 2021. Diakses 17 Juli 2021
doi:10.1002/14651858.CD014384

Kontribusi Penulis: Dr Leucht memiliki akses penuh ke
semua data dalam penelitian ini dan bertanggung jawab
atas integritas data dan keakuratan analisis data. Dr Leucht,
Ms Bauer, dan Dr Siafis memberikan kontribusi yang sama.
Konsep dan desain: Leucht, Bauer, Siafis, Salanti, Davis.
Akuisisi, analisis, atau interpretasi data: Leucht,
Bauer, Siafis, Hamza, Wu, Schneider-Thoma, Salanti.
Penyusunan naskah: Leucht, Bauer, Siafis, Wu, Davis.
Revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting:
Bauer, Siafis, Hamza, Schneider-Thoma, Salanti, Davis.
Analisis statistik: Leucht, Bauer, Siafis, Hamzah.
Dukungan administratif, teknis, atau material: Leucht,
Wu, Schneider-Thoma.
Pengawasan: Leucht, Salanti, Davis.
Pengungkapan Konflik Kepentingan: Dr Leucht
melaporkan menerima biaya pribadi dari Angelini;
Boehringer Ingelheim; Geodon & Richter; Jansen; Johnson
& Johnson; Lundbeck; LTS Lohmann; Merck Sharpe &
Dohme; Otsuka; Rekam; Sanofi Aventis; Sandoz;
Sunovion; Teva; Eisai; Rovi; dan Amiabel untuk
berkonsultasi, menasihati, dan/atau berbicara di luar karya
yang dikirimkan. Tidak ada pengungkapan lain yang
dilaporkan.
Kontribusi Tambahan: Farhad Shokraneh
melakukan pencarian literatur dan menerima
kompensasi finansial. Nina Schooler, Will Carpenter,
John Kane, Steven Marder, Sri Gopal, dan Rory
O'Connor, Eli Lilly, dan Pfizer menjawab permintaan kami
untuk data dari studi mereka; dan Eli Lilly dan Pfizer
memberikan data tambahan tentang studi mereka.
3. Karbon M, Kane JM, Leucht S, Correll CU. Risiko 15. Tong Z, Li F, Ogawa Y, Watanabe N, Furukawa TA.
Kualitas uji coba terkontrol secara acak dari antidepresan
diskinesia tardif dengan antipsikotik generasi pertama dan
dan antipsikotik generasi baru yang diidentifikasi dalam
kedua dalam uji coba terkontrol acak komparatif: meta-
Infrastruktur Pengetahuan Nasional China (CNKI): studi
analisis. Psikiatri Dunia. 2018;17(3):330-340. doi:10.1002/
literatur dan wawancara telepon. Metode Res Med BMC.
wps.20579 4. Saha S, Chant D, McGrath J. Tinjauan
2018;18 (1):96. doi:10.1186/s12874-018-0554-2
sistematis kematian pada skizofrenia: apakah kesenjangan
kematian diferensial memburuk dari waktu ke waktu?
16. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, dkk
Psikiatri Jendral Agung. 2007;64(10):1123-1131. doi:10.1001/
Cochrane Handbook for Systematic Review of
archpsyc.64.10.1123
Interventions, versi 6.1. September 2020.
Diakses 15 November 2020. http://www.training.
5. Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME,
cochrane.org/handbook
Chalmers TC. Obat antipsikotik: lebih buruk? meta-analisis
17. Bakbergenuly I, Hoaglin DC, Kulinskaya E.
dari uji coba kontrol acak yang diterbitkan. Med psiko.
Perangkap menggunakan rasio risiko dalam meta-analisis.
1994;24(2):307-316. doi:10.1017/S003329170002729X
Metode Res Synth. 2019;10(3):398-419. doi:10.1002/
jrsm.1347
6. Baldessarini RJ, Davis JM. Berapa dosis
18. Leucht S, Rothe P, Davis JM, Engel RR.
pemeliharaan neuroleptik terbaik pada skizofrenia?
Penautan ekuipersentil dari BPRS dan PANSS.
Psikiatri Res. 1980;3(2):115-122. doi:10.1016/
0165-1781(80)90028-1 Neuropsikofarmakol Eur. 2013;23(8):956-959. doi:10.1016/
j.euroneuro.2012.11.004
7. Uchida H, Suzuki T, Takeuchi H, Arenovich T, Mamo
DC. Dosis rendah vs dosis standar antipsikotik untuk 19. Durrleman S, Simon R. Model regresi fleksibel
dengan splines kubik. Stat Med. 1989;8(5):551- 561.
pencegahan kambuh pada skizofrenia: meta-analisis.
doi:10.1002/sim.4780080504
Skizofren Banteng. 2011; 37(4):788-799. doi:10.1093/
schbul/sbp149 20. Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW,
Davis JM. Setara dosis untuk antipsikotik generasi kedua:
8. Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis
metode dosis efektif minimum. Skizofren Banteng.
JM. Meta-analisis dosis-respon obat antipsikotik untuk
2014;40(2): 314-326. doi:10.1093/schbul/sbu001
skizofrenia akut. Am J Psikiatri. 2020;177(4):342-353.
doi:10.1176/appi. ajp.2019.19010034
21. Rothe PH, Heres S, Leucht S. Dosis setara untuk
antipsikotik suntik kerja lama generasi kedua: metode
9. Crippa A, Discacciati A, Bottai M, Spiegelman D, Orsini
dosis efektif minimum. Skizofren Res. 2018;193:23-28.
N. Meta-analisis dosis-respons satu tahap untuk data
doi:10.1016/j.schres.2017.07.033
agregat. Metode Stat Med Res. 2019; 28(5):1579-1596.
doi:10.1177/0962280218773122
22. Leucht S, Samara M, Heres S, dkk. Setara
dosis untuk antipsikotik generasi kedua

1246 JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 (Dicetak Ulang) jamapsychiatry.com

© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022

 Machine Translated by Google

Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia Penelitian Investigasi Asli

obat: metode dosis rata-rata klasik. Skizofren Banteng.
2015;41(6)::1397-1402. doi:10.1093/schbul/ sbv037
23. Davis JM. Kesetaraan dosis obat
antipsikotik.J Psikiater Res. 1974; 11:65-69.
doi:10.1016/0022-3956(74)90071-5
24. Leucht S, Samara M, Heres S, Davis JM. Setara dosis
untuk obat antipsikotik: metode DDD. Skizofren Banteng.
2016;42(suppl 1):S90-S94. doi:10.1093/schbul/sbv167
25. Gardner DM, Murphy AL, O'Donnell H,
Centorrino F, Baldessarini RJ. Studi konsensus
internasional tentang dosis antipsikotik. Am J Psikiatri.
2010;167(6):686-693. doi:10.1176/appi. ajp.2009.09060802
26. Harrel FE. Strategi Pemodelan Regresi Dengan Aplikasi
Model Linier, Regresi Logistik dan Ordinal, dan Analisis
Kelangsungan Hidup. Penerbitan Internasional Springer; 2015.
doi:10.1007/978-3- 319-19425-7
sebuah studi open-label, paralel-arm, multi-dosis.
Skizofren Res. 2013;150(1):281-288. doi:10.1016/
j.schres.2013.06.041 37. Tukang Kayu WT Jr, Buchanan
RW, Kirkpatrick B, Lann HD, Breier AF, Summerfelt AT.
Efektivitas komparatif injeksi fluphenazine decanoate setiap
2 minggu versus setiap 6 minggu. Am J Psikiatri.
1999;156(3):412-418.
38. Dotti A, Bersani G, Rubino IA, Eliseo C.
Uji coba double-blind fluphenazine decanoate terhadap
plasebo dalam pengobatan pemeliharaan ambulan
penderita skizofrenia kronis. Rivista di Psichiatria.
1979;14:374-383.
39. Kane JM, Rifkin A, Quitkin F, dkk. Fluphenazine
decanoate dosis rendah dalam pengobatan pemeliharaan
skizofrenia. Psikiatri Res. 1979;1(3):341-348.
doi:10.1016/0165-1781(79)90016-7
40. Kane JM, Rifkin A, Woerner M, dkk. Pengobatan
neuroleptik dosis rendah penderita skizofrenia rawat jalan—I:
hasil awal untuk tingkat kekambuhan. Psikiatri Jendral Agung.
penarikan studi lurasidone untuk pemeliharaan kemanjuran
pada pasien dengan skizofrenia.
J. Psikofarmaka. 2016;30(1):69-77. doi:10.1177/
0269881115620460
51. Kane JM, Detke HC, Naber D, dkk. Injeksi kerja panjang
Olanzapine: uji coba perawatan pemeliharaan selama 24
minggu, acak, tersamar ganda di
pasien dengan skizofrenia. Am J Psikiatri. 2010; 167(2):181-189.
doi:10.1176/appi.ajp.2009.07081221
52. Hough D, Lindenmayer JP, Gopal S, dkk. Keamanan dan
tolerabilitas injeksi deltoid dan gluteal paliperidone palmitate
pada skizofrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri.
2009;33 (6):1022-1031. doi:10.1016/j.pnpbp.2009.05.014
53. Simpson GM, Mahmoud RA, Lasser RA, dkk.
Sebuah studi double-blind 1 tahun dari 2 dosis
risperidone kerja lama pada pasien stabil dengan
skizofrenia atau gangguan skizoafektif. J Clin Psychiatry.
2006;67(8):1194-1203. doi:10.4088/JCP. v67n0804

27. Chen EYH, Hui CLM, Lam MML, dkk.
Perawatan pemeliharaan dengan quetiapine versus
penghentian setelah satu tahun pengobatan pada pasien
dengan psikosis episode pertama yang disembuhkan: uji
coba terkontrol secara acak. BMJ. 2010;341:c4024. doi:
10.1136/bmj.c4024
1983;40(8):893-896. doi:10.1001/archpsyc.1983.01790070083010 54. Arato M, O'Connor R, Meltzer HY; Kelompok Studi ZEUS.
Percobaan 1 tahun, double-blind, terkontrol plasebo dari
41. Marder SR, Van Putten T, Mintz J, dkk. Biaya dan ziprasidone 40, 80 dan 160 mg / hari pada skizofrenia kronis:
studi Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS).
manfaat dari dua dosis fluphenazine. Psikiatri Jendral
Int Clin Psikofarmaka. 2002;17(5):207-215. doi: 10.1097/
Agung. 1984;41(11):1025-1029. doi:10.1001/
00004850-200209000-00001
archpsyc.1983.01790220015002

28. Peters JL, Sutton AJ, Jones DR, Abrams KR, Rushton
L. Plot corong meta-analisis yang disempurnakan dengan
kontur membantu membedakan bias publikasi dari penyebab
asimetri lainnya. J Clin Epidemiol. 2008;61 (10)::991-996.
doi:10.1016/j.jclinepi.2007.11.010
29. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias
dalam meta-analisis terdeteksi oleh tes grafis sederhana.
BMJ. 1997;315(7109):629-634. doi:10.1136/bmj.315.7109.629
30. Crippa A, Orisini N. Meta-analisis dosis-respon multivariat:
paket dosresmeta R.
J Perangkat Lunak Statistik. 2016;72(1):1-15.
31. Balduzzi S, Rücker G, Schwarzer G. Bagaimana
melakukan meta-analisis dengan R: tutorial praktis.
Kesehatan Mental Berbasis Bukti. 2019;22(4):153-160.
doi:10.1136/ebmental-2019-300117
32. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock
EG, Ingenito GG; Kelompok Studi Aripiprazole.
Aripiprazole untuk pencegahan kekambuhan pada
pasien stabil dengan skizofrenia kronis: studi 26 minggu
terkontrol plasebo. J Clin Psikiatri. 2003;64(9):1048-1056.
doi:10.4088/JCP.v64n0910
42. Schooler NR, Keith SJ, JB Parah, dkk. Kambuh dan
55. Cooper SJ, Butler A, Tweed J, Welch C,
rehospitalization selama pengobatan pemeliharaan skizofrenia:
Raniwalla J. Zotepine dalam pencegahan
efek pengurangan dosis dan pengobatan keluarga. Psikiatri
kekambuhan: studi acak, double-blind, terkontrol
Jendral Agung. 1997;54(5):453-463. doi:10.1001/archpsyc.1997.
plasebo untuk skizofrenia kronis.
0183017079011
Psikofarmakologi (Berl). 2000;150(3):237-243. doi:10.1007/
s002130000452
43. Nishikawa T, Tsuda A, Tanaka M, Hoaki Y, Koga I, Uchida
56. Lako IM, van den Heuvel ER, Knegtering H,
Y. Efek profilaksis neuroleptik pada skizofrenia bebas gejala:
Bruggeman R, Taxis K. Memperkirakan hunian reseptor
studi respons dosis komparatif haloperidol dan propericiazine.
dopamin D2 untuk dosis 8 antipsikotik: meta-analisis. J Clin
Psikofarmakologi (Berl). 1984; 82(3):153-156. doi: 10.1007/
Psikofarmaka. 2013;33 (5):675-681. doi:10.1097/
BF00427763
JCP.0b013e3182983ffa
57. Tani H, Takasu S, Uchida H, Suzuki T, Mimura M, Takeuchi
44. Nishikawa T, Tsuda A, Tanaka M, Koga I, Uchida Y. Efek
H. Faktor-faktor yang terkait dengan pengurangan dosis
profilaksis neuroleptik pada penderita skizofrenia bebas gejala.
antipsikotik yang berhasil pada skizofrenia: tinjauan sistematis
Psikofarmaka (Berl). 1982;77(4):301-304. doi:10.1007/
uji klinis prospektif dan meta-analisis uji coba terkontrol secara
BF00432759
acak.
Neuropsikofarmakologi. 2020;45(5):887-901. doi:10.1038/
45. Dellva MA, Tran P, Tollefson GD, Wentley AL, Beasley s41386-019-0573-7
CM Jr. Standar olanzapine versus plasebo dan olanzapine
58. Davis JM. Perbandingan dosis dan biaya obat
dosis tidak efektif dalam pengobatan pemeliharaan skizofrenia.
antipsikotik. Psikiatri Jendral Agung. 1976;33(7):858-861.
Layanan Psikiater. 1997; 48(12):1571-1577. doi:10.1176/
doi:10.1001/archpsyc.1976. 01770070088010
ps.48.12.1571 46. Velligan DI, Pendatang Baru J, Pultz J, dkk.

Apakah fungsi kognitif meningkat dengan quetiapine

33. McEvoy JP, Daniel DG, Carson WH Jr, McQuade RD,
Marcus RN. Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol
plasebo, efikasi dan keamanan aripiprazole 10, 15 atau 20
mg / hari untuk pengobatan pasien dengan eksaserbasi akut
skizofrenia. J Psikiater Res. 2007;41(11):895-905. doi:10.1016/
j.jpsychires.2007.05.002 34. Kane JM, Sanchez R, Perry PP,
dkk.
Depot intramuskular Aripiprazole sebagai pengobatan
pemeliharaan pada pasien dengan skizofrenia: studi 52
minggu, multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo. J
Clin Psychiatry. 2012;73 (5):617-624. doi:10.4088/
JCP.11m07530
35. Fleischhacker WW, Sanchez R, Perry PP, dkk.
Aripiprazole sebulan sekali untuk pengobatan
skizofrenia: studi double-blind, acak, non-inferioritas.
Br J Psikiatri. 2014;205(2): 135-144. doi:10.1192/
bjp.bp.113.134213
36. Mallikaarjun S, Kane JM, Bricmont P, dkk.
Farmakokinetik, tolerabilitas dan keamanan
aripiprazole sebulan sekali pada skizofrenia dewasa:
59. Ishigooka J, Iwashita S, Tadori Y. Khasiat dan keamanan
dibandingkan dengan haloperidol? Skizofren Res. 2002;53
brexpiprazole untuk pengobatan skizofrenia akut di Jepang:
(3):239-248. doi:10.1016/S0920-9964(01)00268-7
6 minggu, acak, double-blind, studi terkontrol plasebo.
Psikiatri Klinik Neurosci. 2018;72(9):692-700. doi: 10.1111/
47. Kane JM, Davis JM, Schooler N, dkk.
buah. 12682
Sebuah studi multidosis haloperidol decanoate dalam
pengobatan pemeliharaan skizofrenia. Am J Psikiatri.
60. Takeuchi H, Suzuki T, Remington G, dkk.
2002;159(4):554-560. doi:10.1176/ appi.ajp.159.4.554
Efek pengurangan dosis risperidone dan olanzapine
pada fungsi kognitif pada pasien stabil dengan skizofrenia:
48. Eklund K, Forsman A. Dosis efektif minimal dan
studi percontohan label terbuka, acak, terkontrol. Skizofren
kekambuhan—uji coba tersamar ganda: haloperidol
Banteng. 2013;39(5): 993-998. doi:10.1093/schbul/sbt090
decanoate vs. plasebo. Klinik Neurofarmakol. 1991; 14 (suppl
2): S7-S12.
61. Samara MT, Klupp E, Helfer B, Rothe PH,
49. Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I,
Schneider-Thoma J, Leucht S. Meningkatkan dosis
Nyholm R, Raitasuo V. Risperidone versus zuclopenthixol
antipsikotik untuk non respon pada skizofrenia. Sistem
dalam pengobatan episode skizofrenia akut: percobaan
Basis Data Cochrane Rev. 2018; 5:CD011883.
kelompok paralel buta ganda. Pemindaian Acta Psikiater.
doi:10.1002/14651858.CD011883.pub2
1995;91 (4):271-277. doi:10.1111/j.1600-0447.1995.tb09781.x
62. Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH.
Signifikansi dosis neuroleptik dan tingkat plasma dalam
50. Tandon R, Cucchiaro J, Phillips D, dkk.
pengobatan farmakologis psikosis. Lengkungan
Sebuah double-blind, terkontrol plasebo, acak

jamapsychiatry.com (Dicetak ulang) JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 1247

© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022

 Machine Translated by Google
Penelitian Investigasi Asli
Jenderal Psikiatri. 1988;45(1):79-91. doi:10.1001/
archpsyc.1988.01800250095013 63. Takeuchi H,
Siu C, Remington G, dkk. Apakah kekambuhan
berkontribusi terhadap resistensi pengobatan?
respon antipsikotik di pertama vs episode kedua
skizofrenia. Neuropsikofarmakologi. 2019;
44(6)::1036-1042. doi:10.1038/s41386-018-0278-3
64. Emsley R, Nuamah I, Hough D, Gopal S.
Respon pengobatan setelah kambuh
dalam uji coba pemeliharaan terkontrol
plasebo pada skizofrenia. Skizofren Res.
2012;138(1):29-34. doi:10.1016/j.schres.2012.02.030
65. Emsley R, Chiliza B, Asmal L. Bukti perkembangan
penyakit setelah kambuh pada skizofrenia.
Skizofren Res. 2013;148(1-3):117-121. doi:10.1016/
j.schres.2013.05.016
66. Emsley R, Oosthuizen P, Koen L, Niehaus D,
Martinez L. Perbandingan respon pengobatan di
1248 JAMA Psikiatri November 2021 Volume 78, Nomor 11 (Dicetak Ulang)
© 2021 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 19/09/2022
Dosis Obat Antipsikotik untuk Pencegahan Kekambuhan pada Skizofrenia
episode kedua versus episode pertama skizofrenia.
J Clin Psikofarmaka. 2013;33(1):80-83.
doi:10.1097/JCP.0b013e31827bfcc1
67. Pollack S, Lieberman JA, Fleischhacker WW,
dkk. Perbandingan rejimen dosis Eropa dan Amerika
pasien skizofrenia pada clozapine: kemanjuran dan
efek samping.
Banteng Psikofarmaka. 1995;31(2):315-320.
68. Joyce JN. Reseptor D2 tetapi tidak D3 meningkat
setelah 9 atau 11 bulan pengobatan haloperidol kronis:
pengaruh periode penarikan. sinapsis. 2001;40
(2):137-144. doi:10.1002/syn.1035
69. Horowitz MA, Murray RM, Taylor D. Meruncing
pengobatan antipsikotik. JAMA Psikiatri. 2021;78
(2):125-126. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.2166
70. Kissling W, Kane JM, Barnes TR, dkk Pedoman
pencegahan kekambuhan neuroleptik pada skizofrenia:
menuju pandangan konsensus. Dalam: Kissling W, ed.
Pedoman Pencegahan Kekambuhan Neuroleptik
pada Skizofrenia. Peloncat; 1991:155-163. doi:10.1007/
978-3-642-86922-8_19
71. Uchida H, Takeuchi H, Graff-Guerrero A, Suzuki T,
Watanabe K, Mamo DC. Hunian reseptor dopamin D2
dan efek klinis: tinjauan sistematis dan analisis yang
dikumpulkan. J Clin Psychopharmacol. 2011;
31(4):497-502. doi:10.1097/JCP.0b013e3182214aad
72. Brunoni AR, Tadini L, Fregni F. Perubahan
metodologi uji klinis dari waktu ke waktu: tinjauan
sistematis enam dekade penelitian di psikofarmakologi.
PLoS Satu. 2010;5(3):e9479. doi:10.1371/
journal.pone.0009479
73. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, dkk.
Pedoman konsensus untuk pemantauan obat
terapeutik dalam neuropsikofarmakologi: pembaruan
2017. Farmakopsikiatri. 2018;51(1-02)::9-62. doi:10.1055/
s-0043-116492
jamapsychiatry.com