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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 Nmero de publicacin: u o 51
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k 2 181 439 kInt. Cl. : C07D 495/04

A61K 31/44

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86 86 87 87

kNmero de solicitud europea: 99923711.8 u kFecha de presentacin: 10.06.1999 o kNmero de publicacin de la solicitud: 1 087 976 u kFecha de publicacinode la solicitud: 04.04.2001 o

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

54 T tulo: Nuevo polimorfo de hidrogenosulfato de clopidogrel.

k k k k

30 Prioridad: 15.06.1998 FR 98 07464

73 Titular/es: SANOFI-SYNTHELABO

k k k

174, Avenue de France 75013 Paris, FR

45 Fecha de la publicacin de la mencin BOPI: o o

16.02.2003

72 Inventor/es: Bousquet, Andr; e

Castro, Bertrand y Saint-Germain, Jean

45 Fecha de la publicacin del folleto de patente: o

16.02.2003

74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio

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Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Bolet europeo de patentes, o n de la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina o o a Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar o a motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de o a oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas). o o
Venta de fasc culos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid n a

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DESCRIPCION Nuevo polimorfo de hidrogenosulfato de clopidogrel.
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La presente invencin hace referencia a un nuevo polimorfo de hidrogenosulfato de clopidogrel o hio drogenosulfato de (+)-(S)- -(2-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil 5-acetato de metilo, as como a un procedimiento para su preparacin. Ms particularmente, la invencin se reere a la prepao a o racin de este polimorfo denominado Forma 2 y al aislamiento de este compuesto bajo esta nueva forma o cristalina, as como a las preparaciones farmacuticas que la contengan. e El hidrogenosulfato de clopidogrel es un antitrombtico que ha sido descrito por primera vez en EP o 281 459. El procedimiento de s ntesis reivindicado en esta patente permite preparar el hidrogenosulfato de clopidogrel que se denominar Forma 1. a Se ha descubierto ahora que el hidrogenosulfato de clopidogrel puede existir bajo diferentes formas cristalinas polimorfas que dieren unas de otras por su estabilidad, por sus propiedades f sicas, por sus caracter sticas espectrales y por sus procedimientos de preparacin. o As una de estas nuevas formas polimorfas constituye objeto de la presente invenci n, aparece descrita , o en la presente solicitud y se denominar Forma 2. a La presente invencin se reere igualmente a un procedimiento para la preparacin del hidrogenosulo o fato de clopidogrel bajo su forma polimorfa 2.

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En la patente EP 281 459 aparecen descritos unos enantimeros de derivados de tetrahidrotienopio ridinas y de sus sales farmacuticamente aceptables. EP 281 459 reivindica espec e camente el hidrogenosulfato de clopidogrel, es decir, el ismero dextrogiro, que posee una excelente actividad antiagregante o plaquetaria mientras que el ismero levogiro es menos activo y es ms dif o a cilmente tolerado. En la patente EP 281 459 depositada hace diez aos no se hace ninguna referencia a la existencia de n formas polimrcas especicas del hidrogenosulfato de clopidogrel. La s o ntesis que se describe en EP 281 459 permite la preparacin del hidrogenosulfato de polimorfo de clopidogrel Forma 1. EP 281 459 no o sugiere tampoco la existencia de diferentes formas polimorfas del clopidogrel o del hidrogenosulfato de clopidogrel. De acuerdo con las ense anzas que derivan de los documentos que se han citado, el ismero deztrogiro n o del clopidogrel se prepara por salicacin del compuesto racmico por medio de un cido opticamente o e a activo como el cido 10-L-camposulfnico en acetona seguida de sucesivas recristalizaciones de la sal hasta a o la obtencin de un producto con poder rotatorio constante y despus liberacin del ismero dextrogiro o e o o de su sal por una base. Se obtiene seguidamente el hidrogenosulfato de clopidogrel de manera clsica a mediante la dicha base en acetona enfriada en el hielo y adicin de acido sulfrico concentrado hasta la o u precipitacin. El precipitado obtenido de esta manera es seguidamente aislado por ltracin, lavado y o o secado para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel bajo la forma de unos cristales blancos cuyo punto de fusin es de 184C y el poder rotatorio +55,1 (c = 1,891/CH3OH). o Los procedimientos de s ntesis descritos en la tcnica anterior permiten unicamente la s e ntesis del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 1. La presente invencin se reere a la forma polimorfa denominada Forma 2 del hidrogenosulfato de o clopidogrel, que, al igual que la Forma 1 de este mismo compuesto, resulta util como medicamento para la prolaxia y el tratamiento de la trombosis, actuando como antiagregante plaquetario. En lo que concierne a la utilizacin del clopidogrel y de sus sales, puede hacerse referencia a Drugs of Future 1993, 18, 2, o 107-112. La Forma 2 polimorfa del hidrogenosulfato de clopidogrel puede pues utilizarse como principio activo para la preparacin de un medicamento, asociado con al menos un excipiente farmacuticamente o e aceptable, en relacin con las mismas indicaciones que la Forma 1. o Se ha hallado ahora que si se cristaliza el hidrogenosulfato de clopidogrel en un disolvente, puede obtenerse ya sea la forma cristalina correspondiente a la del producto que se obtiene seg n EP 281 459 u anteriormente citada, Forma 1, ya sea una forma cristalina nueva, muy estable, dotada de una estructura bien denida, designada en lo sucesivo Forma 2. Ms particularmente, ha podido hallarse que la nueva a forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel, Forma 2, es al menos tan estable como la Forma 1 anteriormente descrita y que no se transforma espontneamente en esta Forma 1 ya conocida. Adems, a a el polvo obtenido a partir de esta Forma 2 es ms compacto y mucho menos electrosttico que el polvo a a 2

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obtenido a partir de la Forma 1, de manera que puede ser ms fcilmente sometido a cualquier trataa a miento en las condiciones usuales en la tcnica farmacutica y en particular en la galnica industrial. e e e Ha podio por otra parte comprobarse que la Forma 2 presenta un grado ms reducido de solubilidad a que la Forma 1 como resultado de su mayos estabilidad termodinmica. a La diferencia entre la nueva forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel objeto de la presente invencin, Forma 2, y la Forma 1, se desprende del examen de las guras 1 a 4, mientras que las guras o 5 a 7 ponen de maniesto la estructura de los cristales de la Forma 2.
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Las guras 1 a 7 se caracterizan como sigue: - la Figura 1 corresponde al difractogramo de polvo de rayos X del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 1;
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- la Figura 2 muestra el difractogramo de polvo de rayos x del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2; - la Figura 3 muestra el espectro infrarrojos de la Forma 2;

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- la Figura 4 muestra el espectro infrarrojos de la Forma 1; - la Figura 5 muestra la frmula de desarrollo del hidrogenosulfato de clopidogrel con la numeracin o o de atomos bajo la Forma cristalina 2;

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- la Figura 6 muestra la conformacin espacial del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2; o - la Figura 7 muestra el apilamiento de las molculas de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 en e la malla del cristal.

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A travs de los datos cristalogrcos, ha podido comprobarse que la estructura cristalina de la Forma e a 1 contiene dos cationes libres en el cristal de clopidogrel y dos aniones bisulfato libres. Los dos cationes libres presentan una constitucin anloga. o a De acuerdo con los datos cristalogrcos de la Forma 2, ha podido comprobarse que la misma contiene a un catin libre en el cristal anin bisulfato par. o o En las dos formas, los cationes se hallan protonados de manera axial y el atomo de nitrgeno pre o senta una conformacin R; la conformacin de los cationes en la Forme 2 es diferente de la conformacin o o o observada en la Forma 1.

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En la disposicin molecular de las dos formas cristalinas, no aparece ningn punto ocupado por o u molculas del disolvente. e
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La disposiciones de los aniones es muy diferente en una y otra de las dos estructuras cristalinas. La estructura cristalina de la Forma 2, de tipo ortorrmbico, es menos densa (1,462 g/cm3 ) que la estructura o cristalina de la Forma 1, de tipo monocl nico (1,505 g/cm3 ). De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencin tiene por objeto un procedimiento para la o preparacin de la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel que se caracteriza porque: o

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(a) se pone en solucin en un disolvente orgnico composulfonato de (+)-(S)--(2 -clorofenil)-4,5,6,7o a tetrahidrotienol[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo,
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(b) se extrae el cido camposulfnico con una solucin acuosa alcalina de carbonato de potasio y se a o o lava con agua, (c) se concentra la fase orgnica bajo vac y se recupera el residuo de concentracin en acetona, a o o (d) se a ade acido sulfrico al 80 %, n u

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(e) se calienta a reujo el producto cristalizado, se enfr se ltra y se lavan los cristales que son a, seguidamente secados bajo presin reducida, para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel o Forma 1, 3

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(f) las aguas-madres hidroacetnicas resultantes acaban por liberar, al cabo de entre 3 y 6 meses, unos o cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.
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As la presente invencin hace referencia a un procedimiento para la preparacin de (+)-(S) hidroge, o o nosulfato de clopidogrel Forma 2, caracterizado porque: las aguas-madre hidroacetnicas resultantes de la cristalizacin de la Forma 1 del (+)-(S) hidroo o genosulfato de clopidogrel acaban por proporcionar, al cabo de entre 3 y 6 meses, unos cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2. Las aguas madre hidroacetnicas resultantes de la cristalizacin de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogeo o nosulfato de clopidogrel contienen entre un 0,3 y un 1 % de agua.
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Estas aguas contienen hasta un 10 % de hidrogenosulfato de clopidogrel, habindose calculado esta e cantidad a partir de la cantidad de camposulfonato (+)-(S)--(2-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2c]piridinil-5-acetato de metilo utilizado en el curso de la transformacin en hidrogenosulfato. o
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Estas aguas-madre hidroacetnicas liberar lentamente, al cabo de una duracin de entre 3 y 6 meses, o o a una temperatura inferior a 40C, el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencin hace referencia a otro procedimiento para o la preparacin de la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel, caracterizado porque: o

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(a) se pone en solucin en un disolvente orgnico camposulfonato de (+)-(S)-a -(2-clorofenil)-4,5,6,7o a tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo, (b) se extrae el cido camposulfnico con una solucin acuosa alcalina de carbonato de potasio y se a o o lava con agua, (c) se concentra la fase orgnica bajo vac y se recupera el residuo de concentracin en acetona, a o o (d) se a ade acido sulfrico al 96 % a 20 C y se inicia con hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2, n u
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(e) el producto cristaliza, se enfr se ltra y se lavan ice cristales que son seguidamente secados bajo a, presin reducida, para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2. o Otra alternativa consiste en someter la suspensin cristalina a un cizallamiento mecnico con ayuda de o a un dispositivo de cizallamiento. Este dispositivo puede alcanzar una velocidad de rotacin de aproximao damente entre 10.000 y 15.000 vueltas por minuto. Unos dispositivos que presentan estas caracter sticas, por ejemplo, son del tipo Turrax comercializados por IKA-Werke (DE). Por otra parte, estos dispositivos se hallan estudiados para el tratamiento de cantidades industriales. El principio consiste en obtener por trituracin unas nas part o culas a partir de una solucin de base o que contiene tan slo una fraccin del acido sulfrico total. La fraccin restante se vierte lentamente a o o u o continuacin para favorecer el crecimiento cristalino. Se han realizado pruebas partiendo de un 10 % del o a cido sulfrico necesario vertido al inicio. u As la presente invencin tiene por objeto la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel caracteri, o zada por el perl de difraccin de los rayos X del polvo que se da en el Cuadro I. o Ms en particular, la Forma 2 se caracteriza tambin por un punto de fusin, determinado por a e o sticas en el infrarrojo y anlisis entlpico diferencial (DSC), de 176C, y por unas absorciones caracter a a en el prximo infrarrojo. o Algunas propiedades f sicas y el comportamiento de la nueva forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel que constituye objeto de la presente invencin son completamente diferentes de los de la o Forma 1, tal como se ha demostrado examinando las dos formas siguiendo los mtodos y las tcnicas e e clsicos. a El perl de difraccin de rayos X del polvo (ngulo de difraccin) se ha establecido con un difractmetro o a o o Siemens D500TT. Los difractogramos de polvo caracter sticos entre 2 y 40 en 20 de Bragg (2 theta, deg., para CuK, = 1,542 ) han sido presentados en la Figura 1 para la Forma 1 y en la Figura 2 para la A Forma 2. Las l neas signicativas de la Figura 1 han sido consignadas en el Cuadro II, mientras que las 4

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de la Figura 2 han sido recogidas en el Cuadro I.
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En los Cuadros I y II, d es la distancia interreticular y l/lo representa la intensidad relativa, expresada en porcentaje de la l nea ms intensa. a CUADRO I Forma 2

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Lneas signicativas de la Figura 2 d(A) l/lo 100,0 61,7 61,4 56,3 55,8 44,4 37,9 33,1 29,8 CUADRO II Forma I Lneas signicativas de la Figura 1 d(A) l/lo 100,0 58,8 52,0 42,5 39,0 37,2 25,5 19,1 16,8 16,8

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4,11 6,86 3,87 3,60 4,80 5,01 3,74 6,49 5,66

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9,60 3,49 3,83 3,80 4,31 8,13 4,80 3,86 5,80 4,95

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El anlisis intlpico diferencial (DSC) de las Formas I y II ha sido realizado comparativamente utia a lizando un aparato DSC7 Perkin Elmer, calibrado con referencia al indio. Para el anlisis calorimtrico a e se han utilizado 2,899 mg de la Forma I 2,574 mg de la Forma 2, tal como ha sido obtenida en el o EJEMPLO 2 en una copela de aluminio embutida y perforada, en una zona de temperatura de entre 40 o o y 230C a una velocidad de calentamiento de 10 C/minuto. El punto de fusin y la entalpia de fusin han sido indicados en el Cuadro III. El punto de fusin corresponde a la temperatura caracter o stica de la fusin obtenida por DSC. Este valor puede igualmente ser denido como la temperatura que corresponde o a la interseccin entre la l o nea de base y la tangente al ascenso del pico de fusiones observadas por DSC. CUADRO III Punto de fusin y entalpia o

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Forma I Punto de fusin ( C) o Entalpia de fusin (J/g) o 181,2 77

Forma 2 176,0 87

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La diferencia entre la nueva Forma 2 y la Forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel ha sido igualmente puesta en evidencia por espectroscopia infrarrojo. Los espectros IR Transformado de Fourier (FTIR) se han obtenido con un espectrmetro Perkin Elmer sistema 2000 de resolucin 4 cm1 de 4000 o o cm1 a 400 cm1 . Las muestras se presentan bajo la forma de pastilla de KBr al 0,3 % en Forma 1 o Forma 2. La pastilla ha sido comprimida bajo 10 toneladas durante 2 minutos. Cada muestra ha sido examinada despus de 4 acumulaciones. e La comparacin de l o neas caracter sticas, en trminos de longitud de onda (en cm1 ) y de intensidad e (en porcentaje de transmitancia) aparecen ilustrados en el Cuadro IV. CUADRO IV
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Forma 1 Longitud de onda (cm1 ) % de transmitancia 42 14 16 12 40

Forma 2 Longitud de onda (cm1 ) 2551 1753 1497 1189 1029 % de transmitancia 43 13,4 63,7 18 33,2

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2987 1752 1222 1175 841

Del Cuadro IV se desprende que la Forma 2 presenta una absorciones caracter sticas a 2551 cm1 , 1497 cm1 , 1189 cm1 y 1029 cm1 que son ausentes de la Forma 1.
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La particular estructura del polvo de la Forma 2 ha sido puesto de relieve por un anlisis del monoa cristal por refraccin de rayos X del polvo utilizando un difractmetro MSC-Rigaka AFC6S y los logiciels o o SHELXS-90 y SHELXS-93 sobre una estacin de trabajo SG IRIS Indigo. La posicin de los hidrgenos o o o C-H ha sido generada a una distancia de 0,95 . Los datos cristalogrcos especialmente las distancias A a interplanarias (a, b, c), los angulos (, , ) y el volumen de cada clula unitaria, han sido indicados en e el Cuadro V. CUADRO V

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Datos cristalogrcos y establecimiento de la estructura de la Forma 2 a Sistema cristalino Grupo espacial Orotormbico P21 21 21 o

Dimensiones de la clula unitaria e

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a b c volumen Z densidad (calculada) reexiones colectadas factor R

10.321 (6) A 20.118 (9) A 9.187 (7) A 90 grados 90 grados 90 grados 1.908 (2) A 4 1.462 g/cm3 2.134 0,0473

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La coordenadas atmicas de la Forma 2 se dan en el Cuadro VI, la longitud de los enlaces en el Cuadro o VII y los angulos de torsin caracter o sticos en el Cuadro IX.

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CUADRO VI
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Parmetros de posicin de la Forma 2 a o a tomo x 0,2223(3) 0,8085(2) 0,2840(2) 0,3030(7) 0,2175(6) 0,2175(6) 0,2728(6) 0,4174(4) 0,2146(5) 0,4936(6) 0,9111(10) 0,7214(7) 0,8554(8) 0,6332(7) 0,4750(8) 0,5487 (8) 0,6833(8) 0,3940(8) 0,4197(7) 0,3435(8) 0,3630(10) 0,4545(10) 0,5223(10) 0,5019(8) 0,3823(8) 0,4462(16) y 0,21728(12) -0,00068(11) 0,1908(8) 0,2376(3) -0,0350(3) -0,0350(3) -0,0093(3) 0,0241(2) 0,0800(2) 0,1343(3) 0,0427(5) 0,1002(3) 0,0950(5) 0,1548(4) 0,1100(4) 0,0450(4) 0,526(3) 0,1880(4) 0,2523(3) 0,2688(4) 0,3292(4) 0,3734(4) 0,3579(4) 0,2980(3) 0,1995(4) 0,1687(6) CUADRO VII Distancias intramoleculares en la Forma 2 z 0,4295(3) 0,35735(3) 0,0013(2) -0,0528(7) 0,0957(6) 0,0957(6) -0,1432(5) 0,0497(6) 0,0199(7) 0,1946(7) 0,2500(13) 0,2215(9) 0,1824(11) 0,1706(10) 0,3487(9) 0,3722(10) 0,3144(9) 0,1574(9) 0,2360(9) 0,3613(10) 0,4290(11) 0,3772(12) 0,2550(12) 0,1863(10) -0,0079(11) -0,2422(11) U(eq) 0,0825(8) 0,0724(7) 0,0412(4) 0,087(2) 0,0551(14) 0,0551(14) 0,074(2) 0,0503(13) 0,065(2) 0,0380(14) 0,081(3) 0,047(2) 0,060(2) 0,044(2) 0.045(2) 0,051(2) 0,050(2) 0,043(2) 0,044(2) 0,057(2) 0,076(3) 0,080(3) 0,067(3) 0,052(2) 0,053(2) 0,096(4)

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C1(1) S(1) S(2) O(1) O(2) O(3) O(4) O(5) O(6) N(5) C(2) C(3A) C(3) C(4) C(6) C(7) C(7A) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) C(15) C(16)

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a tomo C1(1) S(1) S(1) S(2) S(2) S(2) S(2) O(1)

a tomo C(10) C(2) C(7A) O(6) O(4) O(5) O(3) C(15)

distancia 1,742(8) 1,682(12) 1,772(8) 1,429(5) 1,450(5) 1,450(5) 1,551(5) 1,195(9)

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CUADRO VII (continuacin) o
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Distancias intramoleculares en la Forma 2 a tomo O(2) O(2) N(5) N(5) N(5) C(2) C(3A) C(3A) C(3A) C(6) C(7) C(8) C(8) C(9) C(9) C(10) C(11) C(12) C(13) a tomo C(15) C(16) C(6) C(4) C(8) C(3) C(7A) C(3) C(4) C(7) C(7A) C(9) C(15) C(14) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) distancia 1,314(10) 1,448(10) 1,510(10) 1,515(9) 1,530(9) 1,350(13) 1,341(10) 1,432(10) 1,501(10) 1,528(10) 1,495(11) 1,493(10) 1,541(12) 1,384(10) 1,390(11) 1,379(11) 1,382(13) 1,359(13) 1,378(11)

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Las distancias guran en Angstroms. Las separaciones tipo estimadas sobre el decimal han sido consignadas entre parntesis. e
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CUADRO VIII Angulos entre los enlaces intramoleculares implicando atomos no hidrgeno o a tomo a tomo S(1) S(2) S(2) S(2) S(2) S(2) S(2) O(2) N(5) N(5) N(5) a tomo C(7A) O(4) O(5) O(5) O(3) O(3) O(3) C(16) C(4) C(8) C(8) a ngulo 91,2(4) 114,0(4) 112,3(3) 112,6(3) 108,2(3) 101,6(3) 107,3(3) 115,3(9) 110,1(6) 110,6(6) 114,5(5)

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C(2) O(6) O(6) O(4) O(6) O(4) O(5) C(15) C(6) C(6) C(4)

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CUADRO VIII (continuacin) o
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Angulos entre los enlaces intramoleculares implicando atomos no hidrgeno o a tomo a tomo C(2) C(3A) C(3A) C(3A) C(3) C(4) C(6) C(7) C(7A) C(7A) C(7A) C(8) C(8) C(8) C(9) C(9) C(9) C(10) C(10) C(10) C(11) C(12) C(13) C(14) C(15) C(15) C(15) a tomo S(1) C(3) C(4) C(4) C(3A) N(5) C(7) C(6) C(7) S(1) S(1) N(5) C(15) C(15) C(10) C(8) C(8) C(9) C1(1) C1(1) C(12) C(11) C(14) C(9) O(2) C(8) C(8) a ngulo 113,7(7) 113,0(8) 122,8(7) 124,1(8) 110,7(9) 109,5(6) 110,2(7) 108,9(6) 124,9(7) 111,4(6) 123,7(6) 114,9(6) 110,9(6) 112,2(7) 117,1(7) 119,9(8) 123,0(7) 120,7(8) 117,8(7) 121,4(6) 120,7(9) 119,3(9) 120,0(9) 122,2(9) 126,7(9) 119,3(9) 114,0(7)

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C(3) C(7A) C(7A) C(3) C(2) C(3A) N(5) C(7A) C(3A) C(3A) C(7) C(9) C(9) N(5) C(14) C(14) C(10) C(11) C(11) C(9) C(10) C(13) C(12) C(13) O(1) O(1) O(2)

Los ngulos se dan en grados. Las separaciones tipo estimadas sobre el ultimo decimal se consignan a entre parntesis. e
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CUADRO IX Angulos de conformacin y torsin caracterstica o o (1) (2) S(1) C(2) C(3A) C(3A) C(3A) C(3A) (3) C(2) C(3) C(3) C(3) C(4) C(4) 9 (4) C(3) C(3A) C(2) C(2) N(5) N(5) a ngulo -1,1(9) 0,9(12) 0,0(12) 177,1(8) -19,7(11) 163,4(8)

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C(7A) S(1) C(7A) C(4) C(7A) C(3)

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CUADRO IX (continuacin) o
5

Angulos de conformacin y torsin caracterstica o o (1) (2) N(5) N(5) N(5) N(5) C(6) C(3A) C(3A) C(3A) C(3A) C(7) C(7) S(1) S(1) N(5) N(5) N(5) N(5) C(8) C(8) C(8) C(8) C(9) C(9) C(9) C(9) C(10) C(10) C(11) C(12) C(13) C(9) C(9) O(2) O(2) C(8) C(8) C(8) C(8) (3) C(4) C(4) C(6) C(6) C(7) C(7A) C(7A) C(7A) C(7A) C(7A) C(7A) C(7A) C(7A) C(8) C(8) C(8) C(8) C(9) C(9) C(9) C(9) C(10) C(10) C(10) C(10) C(11) C(11) C(12) C(13) C(14) C(14) C(14) C(15) C(15) C(15) C(15) C(15) C(15) (4) C(3A) C(3A) C(7) C(7) C(7A) C(7) C(7) S(1) S(1) C(3A) S(1) C(3A) C(7) C(9) C(9) C(15) C(15) C(14) C(14) C(10) C(10) C(11) C(11) C1(1) C1(1) C(12) C(12) C(13) C(14) C(9) C(13) C(13) O(1) C(8) O(1) O(1) O(2) O(2) a ngulo 50,2(8) 175,7(7) -67,3(8) 165,0(6) 47,8(9) -179,1(8) 3,8(13) -0,8(9) -177,9(6) -17,6(12) 164,3(6) 1,1(7) 179,4(8) 68,9(8) -56,3(10) -163,2(6) 71,6(8) 81,4(9) -47,2(10) -97,3(9) 134,2(8) 1,9(12) -179,4(8) 176,9(6) -4,4(11) -2,6(14) -177,8(8) 3(2) -2(2) 1,1(14) -1,1(12) -179,9(8) -4,3(13) 174,5(8) -54,0(10) 176,0(7) 127,1(7) -2,8(9)

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C(6) C(8) C(4) C(8) N(5) C(3) C(4) C(3) C(4) C(6) C(6) C(2) C(2) C(6) C(4) C(6) C(4) N(5) C(15) N(5) C(15) C(14) C(8) C(14) C(8) C(9) C1(1) C(10) C(11) C(12) C(10) C(8) C(16) C(16) C(9) N(5) C(9) N(5)

Los ngulos se dan en grados. Las separaciones tipo estimadas sobre el ultimo decimal se consignan a entre parntesis. e 10

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El signo es positivo si, mirando desde el tomo 2 hacia el tomo 3, por un movimiento en el sentido a a horario el atomo 1 se superpone al atomo 4. El estudio cristalogrco con rayos X, especialmente los datos cristalogrcos que guran en el Cuadro a a I, las coordenadas atmicas del Cuadro VI, la longitud de los enlaces del Cuadro VII, los angulos entre los o enlaces del Cuadro VII y los angulos de torsin caracter o sticos consignados en el Cuadro IX demuestran la estructura propuesta e ilustrada en las Figuras 5 y 6. El examen con microscopio ha puesto de maniesto que los cristales de la Forma 2 son morfolgicamente diferentes de los de la Forma 1. o

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Los cristales de la Forma 1 se presentan bajo la forma de placas irregulares, mientras que los cristales de la Forma 2 se presentan bajo la forma de aglomerados. Merced a su dbil electroestaticidad con respecto a la de la Forma 1, la Forma 2 resulta particulare mente adecuada para la fabricacin de composiciones farmacuticas para el tratamiento de todas aquellas o e enfermedades en relacin con las que resulta aconsejable un antitrombtico. o o As de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencin tiene por objeto unas composiciones , o farmacuticas que contienen a t e tulo de principio activo, la Forma 2 hidrogenosulfato de clopidogrel caracterizada por el perl de difraccin de los rayos X del polvo que se ha ilustrado en el Cuadro I precedente. o

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Preferentemente, la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel de acuerdo con la presente invencin o se integra en composiciones farmacuticas por v oral que contienen 75 mg de principio activo por cada e a unidad de dosicacin, mezclados con al menos un excipiente farmacutico. o e
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Cuando se trata de preparar una composicin slida en forma de comprimidos, se mezcla el ingreo o diente activo principal con un veh culo farmacutico, tal como gelatina, almidn, lactosa, estearato de e o magnesio, talco, goma arbiga o un material anlogo. Pueden envolverse los comprimidos con sacarosa a a u otras materias apropiadas o es asimismo posible tratarlos de tal manera que posean una actividad retardada o prolongada y que liberen de una forma continua una cantidad predeterminada de principio activo. Puede obtenerse una preparacin en forma de clulas mezclando el ingrediente activo con un disolo e vente y vertiendo la mezcla obtenida en unas clulas blandas o duras. e

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Los polvos o los grnulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con a agentes de dispersin o agentes mojadores, o con agentes de puesta en suspensin, tal como la polivinilo o pirrolidina, incluso con agentes edulcorantes o correctores del gusto. Si se desea formular el principio activo para una administracin rectal, se recurre a supositorios que o se preparan a base de ligantes que se fundan a la temperatura rectal, tal como, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenoglicols. En vistas a una administracin parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas o soluo ciones estriles e inyectables. e

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Es igualmente posible formular el principio activo bajo la forma de microcpsulas, eventualmente con a uno o varios soportes o aditivos. Los Ejemplos que guran a continuacin ilustran la invencin, sin embargo, sin limitarla. o o
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Preparacin del camposulfonato de (+)-(S) --(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5o acetato de metilo. Se cargan en un reactor agitado 400 kg de clorhidrato de -(2-clorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidrotieno[3,2c]piridinil-5-acetato de metilo racmico y 1840 kg de diclorometano. Seguidamente, se a aden lentamente e n 1200 kg de una solucin acuosa de bicarbonato de sodio al 8 %. Despus de decantacin, se concentra o e o la fase orgnica bajo vac Se diluye el residuo de concentracin con 1000 litros de acetona. Se a ade a o. o n o o a a 20-25C una solucin de 154 kg de acido 1R-10 camposulfnico en 620 litros de acetona. Se enfr y cristaliza el canfosulfonato de -(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo 11

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encebndolo si resultare necesario. Cuando la cristalizacin es abundante, se calienta a reujo y despus a o e e se enfr a 25C. Seguidamente, se ltran los cristales y se les lava con acetona, siendo despus secados a a presin reducida. De esta manera se obtienen 196 kg de canfosulfonato de (+)-(S) -(2-clorofenil)o 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo, es decir, con un rendimiento del 33 %. Preparacin del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 o
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Ejemplo 1 A Se introducen en un reactor de 250 ml, bajo atmsfera de nitrgeno, 50 g de camposulfonato de cloo o pidogrel preparado tal como se ha indicado anteriormente. Se aaden 100 ml de diclorometano y se agita n durante 10 minutos la mezcla reaccional. Y despus se introduce una solucin de 9,1 g de carbonato de e o potasio disuelto en 70 ml de agua desionizada. Se extrae la fase orgnica y se lava varias veces la fase a acuosa con diclorometano. Se renen las fases orgnicas y se las concentra bajo vac Se aaden 229 u a o. n ml de acetona sobre el concentrado y se ltra sobre una mezcla de arena y sosa semifundida de 0,1 a 0,22 . Se carga la solucin acetnica conteniendo la base en un reactor bajo atmsfera de nitrgeno y se o o o o e adicionan 7,4 g de una solucin de acido sulfrico al 80 %, a 20C, y despus se calienta la mezcla hasta o u reujo; se inicia la cristalizacin y se mantiene el reujo durante 2 horas. o Se destila el disolvente, se enfr a una temperatura de entre 0 y -5 C y se separan los cristales por a ltracin sobre B chner para obtener despus de secado 21,4 g de la Forma 2 de hidrogenosulfato de o u e clopidogrel; F = 176 3 C.

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Ejemplo 1 B Se introducen en un reactor de 6000 litros, bajo nitrgeno, 1200 kg de canfosulfonato de clopidogrel o preparado tal como se ha indicado anteriormente. Se aaden 23456 litros de diclorometano y se agita n la mezcla reaccional durante entre 30 minutos y 1 hora. Se introduce despus una solucin de 214,5 kg e o de carbonato de potasio disuelto en 1827 litros de agua desionizada. Se extrae la fase orgnica y se lava a varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se renen las fases orgnicas y se la concentra bajo vac u a o. Se a ade acetona sobre el concentrado y se ltra con un ltro de cartucho de entre 0,1 y 1 . Se carga la n solucin acetnica (3033 litros) conteniendo la base en un reactor bajo nitrgeno y se adicionan entonces o o o 264,8 kg de una solucin de acido sulfrico al 80 %, a una temperatura de 20 C. o u Se destila el disolvente, se enfr a una temperatura de entre 0 y -5 C, y se separan los cristales por a ltracin sobre B chner para obtener, despus de secado, 779,1 kg de la Forma 1 de hidrogenosulfato de o u e clopidogrel; F = 184 3 c.
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Las aguas madre hidroacetnicas resultantes, a una temperatura inferior a 40 C, acaban por liberar, o al cabo de entre 3 y 6 meses, unos cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2; F = 176 3 C. Ejemplo 1 C

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Se introducen 1200 kg de canfosulfonato de clopidogrel preparado tal como se ha indicado anteriormente, en un reactor de 6000 litros bajo atmsfera de nitrgeno. Se a aden 2345 litros de diclorometano o o n y se agita la mezcla reaccional durante entre 30 minutos y 1 hora. Se introduce despus una solucin de e o 214,5 kg de carbonato de potasio disuelto en 1827 litros de agua desionizada. Se extrae la fase orgnica a y se lava varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se re nen las fases orgnicas y se las concentra u a bajo vac Se aade acetona al concentrado y se ltra utilizando un ltro de cartucho de entre 0,1 y o. n 1 . Se carga la solucin acetnica (3033 litros) conteniendo la base en un reactor bajo nitrgeno y se o o o adicionan entonces 264,8 kg de una solucin de acido sulfrico al 96 %, a una temperatura de 20C. o u Se destila el disolvente, se enfr a una temperatura de entre 0 y -5 C y se separan los cristales por a ltracin sobre B chner para obtener, despus de secado, 785,3 kg de la Forma 1 del hidrogenosulfato de o u e clopidogrel; F = 184 3 C. Las aguas madre hidroacetnicas resultantes, a una temperatura inferior a los 40 C, acaban por o proporcionar, al cabo de entre 3 y 6 meses, unos cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2; F = 176 3 C.

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Ejemplo 2
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Se cargan en un reactor 909 litros de diclorometano y 450 kg de canfosulfonato de (+)-(S)--(2clorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo. Se extrae el acido canfosulfnico o mediante una solucin acuosa de 80 kg de carbonato de potasio en 680 litros de agua. Seguidamente se o lava la fase orgnica con agua. Se concentra el diclorometano y se recupera el residuo de concentracin a o a u con 1140 litros de acetona. Se a aden entonces, a 20 C, 100 kg de cido sulfrico al 96 %. Se enceba con n 0,3 kg de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 obtenido siguiendo el Ejemplo 1B o 1C. Cristaliza el hidrogenosulfato de clopidogrel. Se ltra y despus se lava con acetona y se seca bajo presin reducida. e o Se obtienen 310 kg de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 con un rendimiento del 90,9 %; F = 176 3 C. Ejemplo 3 Se cargan en un reactor 909 litros de diclorometano y 450 kg de canfosulfonato de (+)-(S)-(2+clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo. Se extrae el cido canfosulfnico a o mediante una solucin acuosa de 80 kg de carbonato de potasio en 680 litros de agua. Seguidamente se o lava la fase orgnica con agua. Se concentra el diclorometano y se recupera el residuo de concentracin a o con 1296 litros de acetona. n Se estabiliza a 20 C la temperatura y se pone en funcionamiento el TurraxR Se a ade entonces un 10 % de la cantidad de acido sulfrico al 94-96 % (8,3 kg) en algunos minutos. Se enceba con 0,012 u kg de hidrogenosulfonato de clopidogrel Forma 2 obtenido siguiendo el Ejemplo 1B o 1C. Cristaliza el hidrogenosulfonato de clopidogrel. Se deja la mezcla reaccional bajo la accin del TurraxR . Se detiene o e o el TurraxR 30 minutos despus del nal de la adicin de acido y se agita durante 30 minutos a 20 C. Se ltra, se lava con acetona y se seca bajo presin reducida. o Se obtienen 310 kg de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2, o sea con un rendimiento del 90,9 %; F = 176 3 C.

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REIVINDICACIONES
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1. Polimorfo cristalino (+)-(S) del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) cuyo difractograma de polvo de los rayos X muestra los siguientes picos expresados en distancias interplanarias de aproximadamente 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 . A 2. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) cuyo espectro infrarrojos presenta absorciones caracter sticas expresadas en cm1 de 2551, 1497, 1189 y 1029, con unos porcentajes respectivos de transmitancia de aproximadamente: 43; 63,7; 18; 33,2. 3. Polimorfo cristalino (+)-(S) del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) que presenta un punto de fusin de 176 3 C. o

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4. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) caracterizado por el difractograma de polvo de los rayos X seg n la gura 2. u
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5. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) caracterizado por un espectro infrarrojos segn la gura 3. u 6. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) caracterizado por el difractograma de polvo de los rayos X seg n la reivindicacin 1 y un espectro infrarrojos segn la reivindicacin u o u o 2.

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7. Procedimiento para la preparacin del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2, segn las o u reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado porque:
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se liberan las aguas madre hidroacetnicas resultantes de la cristalizacin de la Forma 1 del (+)-(S) hio o drogenosulfato de clopidogrel para obtener al cabo de entre 3 y 6 meses unos cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2. 8. Procedimiento seg n la reivindicacin 7, caracterizado porque las aguas madre hidroacetnicas u o o resultantes de la cristalizacin de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel contienen entre o un 0,3 y un 1 % de agua. 9. Procedimiento seg n la reivindicacin 7, caracterizado porque las aguas madre hidroacetnicas u o o resultantes de la cristalizacin de la Forma 1 del (+)-(-) hidrogenosulfato de clopidogrel contienen hasta o aproximadamente un 10 % de hidrogenosulfato de clopidogrel, habindose calculado esta cantidad a partir e de la cantidad del canfosulfonato (+) -(S)--(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo utilizado en el curso de la transformacin en hidrogenosulfato. o 10. Procedimiento seg n una cualesquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque las u aguas madre hidroacetnicas resultantes de la cristalizacin de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato o o de clopidogrel liberan lentamente, al cabo de un periodo de entre 3 y 6 meses, a una temperatura inferior a 40 C, el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2. 11. Procedimiento para la preparacin del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 en el que o

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a) se pone en solucin en un disolvente orgnico el canfosulfonato de (+)-(S)-a-(2 -clorofenil)-4,5,6,7o a tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo, b) se extrae el acido canfosulfnico mediante una solucin acuosa alcalina de carbonato de potasio y o o se laca con agua,

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c) se concentra la fase orgnica bajo presin reducida y se recupera el residuo de concentracin en a o o acetona, caracterizado porque se a ade acido sulfrico al 94-96 % y se enceba con hidrogenosulfato de clopidogrel n u Forma 2, se cristaliza el producto, se enfr se ltra y se lavan los cristales que son seguidamente secados a, bajo presin reducida, para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2. o

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12. Composicin farmacutica conteniendo, a titulo de principio activo, el polimorfo Forma 2 del o e hidrogenosulfato de clopidogrel segn la reivindicacin 1, asociado a un excipiente farmacutico. u o e

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposicin Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la o aplicacin del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a o Espaa y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirn ningn efecto en Espaa en n a u n la medida en que coneran proteccin a productos qu o micos y farmacuticos como e tales. Esta informacin no prejuzga que la patente est o no inclu en la mencionada o e da reserva.

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