Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Anestesi Inggris,xxx (xxx): xxx (xxxx)

doi:10.1016/j.bja.2022.12.001 Tanggal
Publikasi Akses Awal: xxx
Mengulas artikel

MENGULAS ARTIKEL

Efek penggunaan benzodiazepine perioperatif pada kesadaran

intraoperatif dan delirium pasca operasi: tinjauan sistematis dan meta-
analisis dari uji coba terkontrol secara acak dan studi observasional

Eugene Wang1, Emilie P. Belley-Côte - 2,3, Jack Young4, Henry Dia1, Haris Saud1,
Frederick D'Aragon5, Kevin Um6, Walid Alhazzani7, Joshua Piticaru6, Matius Hedden8, Richard Whitlock3,9,
C.David Mazer10,11, Hessam H. Kashani12, Sara Yang Zhang13, Amanda Lucas14, Nicholas Timmerman15,
Cameron Nishi15, Davinder Jain16, Harun Kugler15, Chris Berang-berang17, Shelley Kloppenburg18, Sam
Schulman19,20,21, Flavia K. Borges3,22, Morvarid Kavosh23, Chihiro Wada24, Sabrina Lin1, Serena Sibilio25,26,
Mandy Lauw27, Alexander Benz27, Wojciech Szczeklik28, Arastoo Mokhtari29, Eric Jacobsohn30dan Jessica
Spence3,31,*

1Fakultas Kedokteran Michael G. DeGroote, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,2Departemen Kedokteran (Kardiologi dan
Perawatan Kritis), Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,3Divisi Riset Perioperatif, Institut Riset Kesehatan Masyarakat, Hamilton,
ON, Kanada,4Perpustakaan Ilmu Kesehatan, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,5De
- bagian d'anestesi - siologi, Universitas - de Sherbrooke, Quebec, QU, Kanada,6Departemen Kedokteran,
Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,7Departemen Perawatan Kritis, Kedokteran (Gastroenterologi), dan Metode Penelitian
Kesehatan, Evaluasi, dan Dampak, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,8Fakultas Seni dan Sains, Queen's University, Kingston,
ON, Kanada,9Departemen Bedah (Bedah Jantung) dan Metode, Evaluasi, dan Dampak Penelitian Kesehatan, Universitas McMaster,
Hamilton, ON, Kanada,10Departemen Anestesi dan Institut Pengetahuan Li Ka Shing, Rumah Sakit St. Michael, Toronto, ON, Kanada,11
Departemen Anestesiologi dan Pengobatan Nyeri, Universitas Toronto, Toronto, ON, Kanada,12Departemen Anestesi dan Kedokteran
Perioperatif, Universitas Manitoba, Winnipeg, MB, Kanada,13Fakultas Kedokteran, Universitas McGill, Montreal, QU, Kanada,14Metode
Penelitian, Evaluasi, dan Dampak Departemen Kesehatan; Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,15Departemen Anestesi,
Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,16Departemen Anestesiologi, Mitra Kesehatan Trillium, Toronto, ON, Kanada,17Universitas
Sheridan, Oakville, ON, Kanada,18Organon, Montreal, QU, Kanada,19Departemen Kedokteran (Hematologi), Universitas McMaster,
Hamilton, ON, Kanada,20Lembaga Penelitian Trombosis dan Aterosklerosis, Lembaga Penelitian Kesehatan Penduduk, Hamilton, ON,
Kanada,21Departemen Obstetri dan Ginekologi, IM Universitas Kedokteran Negeri Moskow Pertama Sechenov, Moskow, Rusia,22
Departemen Kedokteran dan Metode Penelitian Kesehatan, Evaluasi, dan Dampak, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada,23
Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Pulau Coney, Brooklyn, NY, AS,24Fakultas Seni, Universitas Waseda, Tokyo, Jepang,25Divisi Bedah
Jantung, Instituto Clinico Sant'Ambrogio, Milan, Italia,26Divisi Bedah Jantung, Center Hospitalie

- re Universitaire de Lille, Lille,

Perancis,27Lembaga Penelitian Kesehatan Penduduk, Hamilton, ON, Kanada,28Pusat Perawatan Intensif dan Pengobatan Perioperatif,
Jagiellonian University Medical College, Krako - w, Polandia,29Departemen Kedokteran (Kardiologi), McMaster
Universitas, Hamilton, ON, Kanada,30Departemen Anestesi dan Kedokteran Perioperatif dan Kedokteran (Perawatan Kritis), Universitas
Manitoba, Winnipeg, MB, Kanada dan31Departemen Anestesi dan Perawatan Kritis dan Metode Penelitian Kesehatan, Evaluasi, dan
Dampak, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada

* Penulis yang sesuai. Surel:spencej@phri.ca

Diterima:14 April 2022;Diterima:2 Desember 2022

©Jurnal Anestesi Inggris 2022. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-
undang. Untuk Izin, silakan email:permissions@elsevier.com

1
 2-Wanget al.

Abstrak
Latar belakang:Penggunaan benzodiazepin dikaitkan dengan delirium, dan pedoman merekomendasikan untuk menghindarinya pada pasien
yang lebih tua dan sakit kritis. Penggunaan perioperatif mereka tetap umum karena manfaat yang dirasakan.
Metode:Kami mencari CENTRAL, MEDLINE, CINAHL, PsycInfo, dan Web of Science dari awal hingga Juni 2021. Pasangan peninjau
mengidentifikasi uji coba terkontrol secara acak dan studi observasi prospektif yang membandingkan penggunaan perioperatif
benzodiazepin dengan agen lain atau plasebo pada pasien yang menjalani operasi. Dua peninjau secara independen mengabstraksi data,
yang kami gabungkan menggunakan model efek-acak. Hasil utama kami adalah delirium, kesadaran intraoperatif, dan kematian.

Hasil:Kami memasukkan 34 uji coba terkontrol secara acak (n¼4354) dan sembilan studi observasional (n¼3309). Studi observasional
dipertimbangkan secara terpisah. Benzodiazepin perioperatif tidak meningkatkan risiko delirium (n¼1352; rasio risiko [RR] 1,43; Interval
kepercayaan 95% [CI]: 0,9e2.27;Saya2¼72%;P¼0,13; bukti berkualitas sangat rendah). Namun, penggunaan benzodiazepin sebagai
pengganti dexmedetomidine meningkatkan risiko delirium (lima penelitian;n¼429; RR 1,83; CI 95%: 1,24e2,72; Saya2¼13%;P¼0,002).
Penggunaan benzodiazepin perioperatif menurunkan risiko kesadaran intraoperatif (n¼2245; RR 0,26; CI 95%: 0,12e0,58;Saya2¼35%;P¼
0,001; bukti berkualitas sangat rendah). Ketika mempertimbangkan non-kejadian, penggunaan benzodiazepin perioperatif meningkatkan
kemungkinan tidak adanya kesadaran intraoperatif (RR 1,07; 95% CI: 1,01e1.13;Saya2¼98%;P¼0,03; bukti berkualitas sangat rendah).
Kematian dilaporkan oleh satu uji coba terkontrol secara acak (n¼800; RR 0,90; CI 95%: 0,20e3.1; P¼0,80; kualitas sangat rendah).

Kesimpulan:Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis ini, penggunaan benzodiazepin perioperatif tidak meningkatkan delirium pasca
operasi dan menurunkan kesadaran intraoperatif. Hubungan penggunaan benzodiazepine yang diamati sebelumnya dengan delirium
dapat dijelaskan dengan perbandingan dengan dexmedetomidine.
Protokol tinjauan sistematis:PROSPERO CRD42019128144

Kata kunci:benzodiazepin; kesadaran intraoperatif; meta-analisis; obat perioperatif; delirium pasca operasi; tinjauan sistematis

benzodiazepin digunakan untuk sedasi ICU dibandingkan dengan

Poin-poin penting editor
- Asosiasi penggunaan benzodiazepin dengan delirium telah
menyebabkan rekomendasi untuk menghindari benzodiazepin pada
mereka yang berisiko mengalami delirium pasca operasi.
- Mengingat ketidakpastian mengenai keamanan penggunaan
benzodiazepin perioperatif, penulis melakukan tinjauan
sistematis dan meta-analisis untuk menilai keamanan dan
kemanjuran benzodiazepin perioperatif.
- Bukti dengan kualitas sangat rendah menunjukkan bahwa
pemberian benzodiazepin perioperatif tidak meningkatkan
kejadian delirium pasca operasi dan dapat mengurangi risiko
kesadaran intraoperatif.
- Dengan tidak adanya bukti yang jelas, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan manfaat dan bahaya
penggunaan benzodiazepin perioperatif untuk mendukung
rekomendasi yang kurang didukung saat ini terkait
pemberian benzodiazepin perioperatif.
Benzodiazepin bekerja melalui reseptor tipe A gamma-aminobutyric
acid (GABA). Benzodiazepin biasanya diberikan perioperatif untuk tidur
dan ansiolisis dan intraoperatif sebagai pra-pengobatan atau bagian
dari anestesi. Karena efek amnestiknya, benzodiazepin dapat
mencegah kesadaran intraoperatif.1
dexmedetomidine,5e7yang konsisten dengan bukti pengamatan.8,9
Pedoman Gangguan Nyeri, Agitasi/Sedasi, Delirium, Imobilitas, dan
Tidur 2018 dari Society of Critical Care Medicine (SCCM) menganalisis
meta RCT ini; perkiraan risiko gabungan menyarankan peningkatan
risiko delirium yang tidak signifikan secara statistik dengan sedasi
benzodiazepin,4mengarah pada rekomendasi dari American Geriatrics
Society3dan SCCM4terhadap penggunaan benzodiazepin pada pasien
yang lebih tua dan pasien di ICU.
Kemungkinan hubungan penggunaan benzodiazepine dengan
delirium telah menyebabkan banyak pertanyaan apakah mereka harus
dihindari selama periode perioperatif. Rekomendasi terbaru dari
Inisiatif Kesehatan Otak Perioperatif menyarankan menghindari
benzodiazepin pada mereka yang berisiko mengalami gangguan
neurokognitif pasca operasi dan pada pasien dengan delirium.10
Namun, dengan tidak adanya pertimbangan baik dari risiko dan
manfaat pemberian benzodiazepin perioperatif, ketidakpastian
mengenai keamanan penggunaan benzodiazepin perioperatif tetap
ada. Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk
menilai keamanan dan kemanjuran pemberian benzodiazepin
perioperatif. Di sini, kami melaporkan hasil utama dari kesadaran
intraoperatif, delirium pasca operasi, kematian pasca operasi, dan hasil
sekunder dari ICU dan lama tinggal di rumah sakit (LOS). Laporan
selanjutnya akan mencakup mual dan muntah pasca operasi,
penurunan kognitif pasca operasi, dan kualitas pemulihan.

Sedasi benzodiazepin di unit perawatan intensif (ICU) tidak lagi Metode

sesuai dengan standar perawatan.2e4Uji coba terkontrol secara acak Kami mematuhi pedoman Preferred Reporting Items for Systematic
(RCT) telah menunjukkan peningkatan risiko delirium ketika Review and Meta-Analyses (PRISMA),11diterbitkan
 benzodiazepin perioperatif dan delirium pasca operasi-3
protokol kamiapriori,12dan pra-registrasi dengan PROSPERO
International Prospective Register of Systematic Review
(CRD42019128144).
Kriteria kelayakan
Kami memasukkan studi jika (i) populasi termasuk orang dewasa yang
menjalani operasi rawat inap; (ii) desain penelitiannya adalah RCT atau
studi observasional prospektif yang disesuaikan; (iii) kelompok
intervensi menerima benzodiazepin dengan rute apapun, dan
kelompok pembanding tidak; dan (iv) salah satu hasil berikut
dilaporkan: delirium dinilai menggunakan skala yang divalidasi,
kesadaran intraoperatif seperti yang didefinisikan oleh penulis
penelitian, mortalitas di rumah sakit, dan ICU atau LOS rumah sakit.
Studi melaporkan mual dan muntah pasca operasi, penurunan kognitif
pasca operasi, dan kualitas pemulihan dimasukkan tetapi akan
dilaporkan dalam publikasi terpisah.Apriori,kami mengklasifikasikan
hasil sebagai primer (delirium, kesadaran intraoperatif, dan mortalitas
di rumah sakit) atau sekunder (LOS).12
Strategi pencarian
Kami mencari CENTRAL, MEDLINE, CINAHL, PsycInfo, dan Web of
Science dari awal hingga Juni 2021. Pustakawan ilmu kesehatan
mengembangkan dan menjalankan strategi pencarian (Lampiran
Tambahan 1). Kami meninjau pendaftar uji klinis (ClinicalTrials.gov,
Registri Nomor Uji Coba Terkendali Acak Standar Internasional
[ISRCTN], Registri Uji Coba Klinis Selandia Baru Australia [ANZCTR], dan
Platform Registri Uji Coba Klinis Internasional WHO [ICTRP]) untuk studi
relevan yang tidak dipublikasikan, abstrak konferensi dari pertemuan
penting yang relevan dari 2018 hingga 2021 , dan daftar referensi dari
artikel yang disertakan untuk studi yang relevan.
Manajemen data
Catatan dan data studi dikelola menggunakan perangkat lunak Covidence.13
Kami memilih studi dalam proses bertahap. Dua peninjau independen
menyaring judul dan abstrak dari setiap catatan yang diperoleh dalam
pencarian kami. Referensi yang dianggap relevan oleh pengulas mana pun
telah diambil teks lengkapnya; dua peninjau independen menentukan
kelayakan. Kami menyelesaikan perbedaan pendapat tentang kelayakan
melalui diskusi. Jika konsensus tidak dapat dicapai, peninjau ketiga
mempertimbangkan. Kami mendokumentasikan alasan yang paling relevan
untuk pengecualian artikel yang dikecualikan setelah tinjauan teks lengkap.
Pengumpulan data
Ekstraksi data dilakukan secara mandiri dan dalam rangkap dua
menggunakan formulir pra-percontohan. Kami mengumpulkan
karakteristik pasien dan studi; jenis benzodiazepine, dosis, rute, dan
waktu pemberian; dan semua data yang berkaitan dengan hasil yang
menarik. Ketidaksepakatan dalam ekstraksi data diselesaikan melalui
diskusi dan konsensus atau penangguhan kepada pihak ketiga. Untuk
data hasil yang tidak dilaporkan, kami menghubungi penulis; jika kami
tidak menerima balasan, data dianggap tidak tersedia.
Penilaian risiko bias
Dua peninjau secara independen menilai risiko bias untuk studi yang
disertakan. Untuk RCT, mereka menggunakan alat Cochrane Collaboration.14
Untuk studi observasional, pengulas menggunakan kasusealat studi
kontrol dan kohort yang dikembangkan oleh kelompok Clinical
Advances Through Research and Information Translation.15,16
Analisis data dan penilaian heterogenitas
Kami melakukan analisis secara terpisah untuk RCT dan studi observasi
menggunakan perangkat lunak Review Manager 5.3 (Cochrane
Collaboration; Oxford, UK).17Dalam pengumpulan data dari uji coba
acak klaster, kami menyesuaikan efek desain, seperti yang dijelaskan.12
Kami mengumpulkan studi menggunakan model efek acak; hasil
disajikan sebagai rasio risiko (RR) untuk hasil dikotomis dan perbedaan
rata-rata (MD) untuk hasil berkelanjutan dengan interval kepercayaan
(CI) 95% untuk setiap estimasi poin. Untuk studi observasional, kami
mengumpulkan rasio odds yang disesuaikan (aOR).
Kami menilai heterogenitas menggunakanc2uji homogenitas dan
Saya2statistik. Kami melakukan analisis subkelompok untuk menilai
sumber heterogenitas klinis dan metodologis dalam efek intervensi
terlepas dariSaya2nilai, memeriksa subkelompok pra-spesifik berikut:
perbandingan benzodiazepin dengan dexmedetomidine, perbandingan
dengan propofol, perbandingan dengan opioid, dosis per infus yang
lebih tinggi (>5 mg)vs dosis lebih rendah per bolus, tinggivsrisiko
rendah studi bias, lebih tua (>75 thn)vspasien yang lebih muda, dan pra
dan intraoperatifvspemberian benzodiazepin pasca operasi.12
Kami melakukan beberapapost hocanalisis subkelompok. Untuk
hasil dari delirium, kami mengevaluasi apakah benzodiazepin memiliki
efek yang berbeda pada munculnya dari anestesi dibandingkan dengan
delirium pasca operasi. Kami juga mengevaluasi efek subkelompok
antara uji coba yang menilai delirium menggunakan skala yang
diterima secara umum (yaitu Confusion Assessment Method [CAM] dan
Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental [DSM]-V)dan uji coba
yang menilai delirium menggunakan metode yang kurang tradisional
(yaitu agitasi Richmond yang dimodifikasieSedation Scale [RASS] dan
Mini Mental State Examination). Dalam studi observasi yang
melaporkan hasil delirium, kami membandingkan efek benzodiazepin
yang diberikan sebelum operasi atau intraoperatif dengan pasca
operasi. Untuk hasil kesadaran intraoperatif, kami membandingkan uji
coba menggunakan kuesioner Brice dengan uji coba yang
menggunakan metode penilaian kesadaran intraoperatif yang kurang
diterima secara konvensional atau tidak jelas. Menyadari bahwa
beberapa hasil termasuk uji coba yang berusia lebih dari 20 tahun, kami
melakukan analisis subkelompok yang membandingkan yang lebih tua
(-20 tahun) dengan yang lebih baru (<20 tahun) untuk hasil kesadaran
intraoperatif, ICU LOS, dan LOS rumah sakit. Akhirnya, mengakui
bahwa penyertaan data abstrak konferensi dalam metaanalisis dapat
menimbulkan bias,
Untuk hasil dengan setidaknya 10 studi gabungan, kami menilai
bias publikasi secara visual dengan memeriksa plot corong dan dengan
uji Egger. Kami tidak menilai bias publikasi untuk hasil dengan kurang
dari 10 studi gabungan, karena tes ini tidak dapat diandalkan bila
diterapkan dalam pengaturan ini.18
Penilaian estimasi efek gabungan
Kami mengevaluasi kekokohan perkiraan efek gabungan secara
terpisah untuk RCT dan studi observasi menggunakan pendekatan
Grading of Recommendations Assessment, Development and
Evaluation (GRADE).12,19
Analisis sensitivitas
Kami merencanakan untuk melakukan analisis sensitivitas dengan
asumsi skenario terburuk untuk delirium (semua peserta mangkir
dalam kelompok pengobatan mengalami delirium, dan tidak ada dari
mereka dalam kelompok kontrol mangkir) untuk studi observasi
dengan pasien hilang. untuk menindaklanjuti.
 4-Wanget al.

Hasil
Pencarian literatur
Pencarian mengambil 29.650 referensi non-duplikat, dimana 28.806
dikecualikan pada tahap penyaringan. Kami meninjau 844 artikel teks
lengkap. Kami memasukkan 43 studi dalam analisis ini (Gambar 1): 34
RCT dan sembilan studi observasional. Satu studi20diterbitkan sebagai
abstrak konferensi; sisanya diterbitkan dalam jurnal peer-review.
Karakteristik studi
Tambahan Lampiran 2menggambarkan karakteristik RCT yang
disertakan. Dari RCT, sembilan termasuk pasien dalam kebidanan,20e28
lima termasuk pasien yang menjalani operasi jantung,29e33
dan 20 termasuk pasien yang menjalani operasi noncardiac.34e53
Benzodiazepin diberikan sebelum operasi pada 11
RCT,21e23,35,40,42e44,46,49,51
intraoperatif di dalam 17
RCT,20,24e26,30e34,36,37,39,41,42,47,50,52,53dan pasca operasi dalam empat
RCT,27,28,38,48dengan dua studi memberikan benzodiazepin pada dua
atau lebih titik waktu.29,45Variasi benzodiazepin dinilai:
25 RCT memeriksa midazolam,20e22,25e27,30e32,34,37e42,44,45,47e53
tiga diperiksa diazepam,23,24,36satu diperiksa lorazepam,46
dan satu flunitrazepam diperiksa,28dengan empat RCT memeriksa
beberapa benzodiazepin.29,33,35,43Ketika benzodiazepin diberikan,
mereka diberikan secara bolus iv pada 18
RCT,21e26,28,32,33,36e38,41,42,44,47,50,53menggunakan lebih dari satu rute dalam
delapan RCT,20,27,29,35,39,43,45,52dengan infus dalam empat RCT,30,31,40,48
secara oral dalam tiga RCT,46,49,51dan intramuskular dalam satu RCT.34
Benzodiazepin dibandingkan dengan dexmedetomidine di
tujuh RCT,20,31,39,42,45,47,50nocomparator insixRCTs,25,28,33,35,37,53
pembanding dalam beberapa lengan dalam enam RCT,22,27,34,42,46,51propofol
dalam empat RCT,30,41,48,52multipleagentsinonecomparatorarmintiga RCT,29,
32,36plasebo saline dalam empat RCT,26,38,43,44tiopental di

1 catatan tambahan
43.486 studi diidentifikasi
diidentifikasi melalui
melalui pencarian database
sumber lain

13 837 rangkap
DIHAPUS

29.650 kajian untuk

judul dan abstrak
penyaringan
28 806 studi
dikecualikan untuk
ketidakrelevanan

844 teks lengkap

studi dinilai
Studi artikel teks lengkap 575 dikecualikan karena:
untuk kelayakan
• Informasi tidak cukup untuk menentukan inklusi=56
• Hasil yang salah=138
• Intervensi diberikan pada kedua kelompok=114
• Duplikat=113
• Rancangan studi yang salah=60
• Operasi sehari=36
• Populasi pasien/pediatri salah=28
• Intervensi yang salah=18
• Kertas ditarik=6
• Teks lengkap tidak dapat diperoleh=3
• Uji klinis, studi belum sepenuhnya dimulai=2

49 studi termasuk untuk • Plagiarisme=1

• 220 penelitian yang datanya akan dianalisis dalam tinjauan
kualitatif dan
terpisah
sintesis kuantitatif
(meta-analisis)

Gambar 1.Alur pemilihan studi untuk uji coba dan studi membandingkan benzodiazepin perioperatif dengan agen lain atau plasebo untuk pasien yang
menjalani operasi jantung dan nonkardiak.
 benzodiazepin perioperatif dan delirium pasca operasi-5
dua RCT,21,24fentanil dalam satu RCT,40ketamin dalam satu RCT,23dan ekstrak
lavender dalam satu RCT.49
Tambahan Lampiran 3menjelaskan karakteristik sembilan termasuk
studi observasional: delapan adalah studi kohort prospektif8,54e61dan
satu kasusestudi kontrol.60
Dari sembilan studi, tiga termasuk pasien yang menjalani operasi
jantung8,59,60dan enam termasuk pasien yang menjalani operasi
noncardiac.54e58,61Benzodiazepin diberikan sebelum operasi dalam tiga
penelitian56,58,61dan pasca operasi dalam lima studi8,54,57,59,60; satu studi
55memeriksa paparan benzodiazepin selama periode perioperatif.
Berbagai paparan benzodiazepine dipertimbangkan: tiga studi meneliti
midazolam saja,54,58,60satu diperiksa lorazepam,56empat studi meneliti
paparan benzodiazepin,8,55,57,61dan satu studi meneliti paparan baik
midazolam atau diazepam.59
Risiko bias
Kami menilai risiko bias menjadi rendah dalam satu RCT,44tinggi di 25
RCT,20,21,24,27,29,31e39,41e43,45e51,53 dan tidak jelas dalam delapan
RCT22,23,25,26,28,30,40,52(Tambahan Lampiran 4). Domain yang
menyumbang proporsi terbesar dari penentuan risiko-bias yang tinggi
atau tidak jelas adalah pengacakan, penyembunyian alokasi, dan
penyamaran peserta dan personel (Gambar 2). Risiko bias untuk studi
observasional dirangkum dalam Tambahan Lampiran 5. Kami menilai
risiko bias menjadi tinggi dalam satu penelitian61dan tidak jelas dalam
delapan studi yang tersisa,8,54e60sebagian besar terkait dengan
pelaporan yang tidak memadai. Domain yang menghitung proporsi
terbesar dari penentuan risiko bias yang tinggi atau tidak jelas adalah
pencocokan atau penyesuaian semua faktor prognostik yang masuk
akal, kepercayaan pada penilaian hasil, dan keseimbangan intervensi
bersama antar kelompok.
Bias publikasi
Kami menilai bias publikasi menggunakan plot corong dan tes Egger
untuk kesadaran intraoperatif dan LOS rumah sakit (Tambahan
Lampiran 6). Tidak ada saran bias publikasi. Rendahnya jumlah studi
yang disertakan menghalangi penilaian bias publikasi untuk hasil
lainnya.18
Pembuatan urutan acak (bias seleksi)
Penyembunyian alokasi (bias seleksi)
Membutakan peserta dan personel (bias kinerja)
Penilaian hasil yang membutakan (bias deteksi)
Data hasil tidak lengkap (bias gesekan)
Pelaporan selektif (bias pelaporan)
Bias lainnya
Risiko bias rendah
Gambar 2.Ringkasan penilaian risiko bias (ROB) untuk semua RCT yang disertakan.
Hasil
Igauan
Delapan RCT31,33,35,39,42,45,50,51mengevaluasi efek benzodiazepin
perioperatif pada delirium pasca operasi. Dua studi termasuk pasien
dengan usia rata-rata> 60 tahun menjalani operasi jantung,31,33lima
studi termasuk pasien dengan usia rata-rata
> 70 tahun menjalani operasi nonkardiak,35,39,42,50,51dan satu penelitian
(melaporkan kemunculan delirium) memeriksa pasien yang lebih muda
(usia rata-rata 32 tahun) yang menjalani operasi hidung elektif.45
Dua studi menilai delirium menggunakan perubahan dalam Mini Mental
State Examination,31,51satu delirium kemunculan yang dievaluasi
menggunakan RASS,45dan satu delirium dievaluasi menggunakan DSM-IV.35
Empat studi yang tersisa mengevaluasi delirium menggunakan CAM.62Satu
studi50melaporkan tidak ada peristiwa di kedua kelompok dan tidak memiliki
efek yang dapat diperkirakan.
Estimasi gabungan (delapan studi;n¼1352) untuk asosiasi
penggunaan benzodiazepin perioperatif dengan delirium pasca operasi
adalah RR 1,43 (95% CI: 0,90e2.27;Saya2¼72%;P¼0,13; kualitas bukti
yang sangat rendah) (Gambar 3). Kami menjelajahi heterogenitas
dengan analisis subgrup yang ditentukan sebelumnya (Tambahan
Lampiran 7).12Kelompok uji coba yang membandingkan benzodiazepin
dengan dexmedetomidine (lima penelitian31,39,42,45,50;n¼429)
menunjukkan penurunan heterogenitas dan peningkatan delirium yang
signifikan secara statistik di antara pasien yang menerima
benzodiazepin (RR 1,83; 95% CI: 1,24e2,72;Saya2¼13%;P¼0,002). Hanya
satu percobaan (Aizawa dan rekan35) melaporkan delirium diberikan
benzodiazepin pasca operasi. Uji coba ini melibatkan pemberian
benzodiazepin kepada pasien yang telah menjalani gastrektomi mulai
malam hari pasca operasi 0, yang kemudian dinilai dua kali sehari oleh
psikiater buta pada Hari 1 pasca operasi.e7.35
Kami mengidentifikasi efek subkelompok yang signifikan secara statistik
(P¼0,02), yang disukai penggunaan benzodiazepine untuk pencegahan
delirium. Kami tidak mengidentifikasi efek subkelompok benzodiazepin pada
pasien yang lebih tua (-75 tahun) dibandingkan dengan pasien yang lebih
muda (<75 tahun).Post hocanalisis yang membandingkan dampak
penggunaan benzodiazepin pada munculnya dengan delirium pasca operasi
tidak mengidentifikasi efek subkelompok (Tambahan Lampiran 8). Kami juga
membandingkan percobaan yang menilai delirium menggunakan skala yang
diterima secara umum (yaitu CAM dan DSM-V) dan percobaan yang menilai
delirium menggunakan metode yang kurang mapan (yaitu
0% 25% 50% 75% 100%
Risiko bias yang tidak jelas Risiko bias tinggi
 6-Wanget al.

sebuah

Temuan keseluruhan
Benzodiazepin Non-benzodiazepin Berat Rasio risiko Rasio risiko
Studi atau subkelompok Jumlah Acara Acara Total (%) MH, acak, 95% Cl MH, acak, 95% Cl
1.1.1 Keseluruhan temuan
Aizawa dan rekan 2002 1 20 7 20 4.4 0,14 [0,02, 1,06]
Dia dan rekan 2018 Imran-ul-Hassan 18 30 22 60 20.2 1,64 [1,05, 2,55]
dan rekan 2021 Kurhekar dan rekan 8 27 2 32 7.1 4.74 [1.10, 20.46]
2018 Silva-Jr dan rekan 2019 14 33 10 35 16.5 1,48 [0,77, 2,87]
0 53 0 67 Tidak dapat diperkirakan

Spence dan rekan 2018 Sultan 55 389 72 411 22.1 0,81 [0,58, 1,11]
2010 22 50 40 153 20.7 1,68 [1,12, 2,54]
Yu dan rekan 2017 10 46 3 46 9.0 3.33 [0.98, 11.33]

Subtotal (95% CI) 648 824 100.0 1,43 [0,90, 2,27]

Jumlah acara 128 156
Heterogenitas: τ2=0,22; χ2=21,35, df=6 (P=0,002);Saya2=72% Tes

untuk efek keseluruhan:Z=1,52 (P=0,13)

Jumlah (95% Cl) 648 824 100.0 1,43 [0,90, 2,27]

Jumlah acara 128 156
Heterogenitas: τ2=0,22; χ2=21,35, df=6 (P=0,002);Saya2=72%
Tes untuk efek keseluruhan:Z=1,52 (P=0,13) Uji perbedaan
0,005 0,1 1 10 200
Lebih menyukai benzodiazepin Lebih menyukai non-benzodiazepin
subgrup: Tidak berlaku

b
Analisis subkelompok dexmedetomidine dibandingkan dengan benzodiazepin
Benzodiazepin Dexmedetomidine Berat Rasio risiko Rasio risiko
Studi atau subkelompok Jumlah Acara Acara Total (%) MH, acak, 95% Cl MH, acak, 95% Cl

1.2.1 Benzodiazepin dibandingkan dengan dexmedetomidine Dia

dan rekannya 2018 18 30 22 60 20.2 1,64 [1,05, 2,55]
Imran-ul-Hassan dan rekan 2021 8 27 2 32 7.1 4.74 [1.10, 20.46]
Kurhekar dan rekan 2018 Silva-Jr dan 14 33 10 35 16.5 1,48 [0,77, 2,87]
rekan 2019 0 53 0 67 Tidak dapat diperkirakan

Yu dan rekan 2017 10 46 3 46 9.0 3.33 [0.98, 11.33]

Subtotal (95% CI) 189 240 52.8 1,83 [1,24, 2,72]
Jumlah acara 50 37
Heterogenitas: τ2=0,22; χ2=3,43, df=3 (P=0,33);Saya2=13% Tes

untuk efek keseluruhan:Z=3,03 (P=0,002)

1.2.2 Benzodiazepin dibandingkan dengan non-

1
dexmedetomidine Aizawa dan rekan 2002 20 7 20 4.4 0,14 [0,02, 1,06]
Spence dan rekan 2018 Sultan 55 389 72 411 22.1 0,81 [0,58, 1,11]
2010 22 50 40 153 20.7 1,68 [1,12, 2,54]
Subtotal (95% CI) 459 584 47.2 0,90 [0,41, 2,00]
Jumlah acara 78 119
Heterogenitas: τ2=0,34; χ2=12,02, df=2 (P=0,002);Saya2=83% Tes

untuk efek keseluruhan:Z=0,26 (P=0,80) Jumlah (95% Cl)

648 824 100.0 1,43 [0,90, 2,27]

Jumlah acara 128 156
Heterogenitas: τ2=0,22; χ2=21,35, df=6 (P=0,002);Saya2=72% Tes
0,01 0,1 1 10 100
untuk efek keseluruhan:Z=1,52 (P=0,13)
Lebih menyukai benzodiazepin Nikmat dexmedetomidine
Uji perbedaan subgrup: χ2=2,47, df=1 (P=0,12);Saya2=59,5%

Gambar 3.Petak hutan (a) untuk hasil delirium secara keseluruhan dan (b) untuk subkelompok yang membandingkan benzodiazepin dengan dexmedetomidine di semua RCT yang
disertakan. CI, interval kepercayaan.

Modifikasi RASS dan Mini Mental State Examination), yang tidak
mengidentifikasi efek subkelompok (Tambahan Lampiran 9).
Delapan studi observasional melaporkan hubungan antara
benzodiazepin perioperatif dan kemungkinan delirium pasca operasi.8,
54,55,57e61Satu studi54dievaluasi delirium menggunakan Intensive Care
Delirium Screening Checklist (ICDSC), tiga studi57,58,61dievaluasi
munculnya delirium
menggunakan RASS, dan empat studi8,55,59,60dievaluasi delirium
menggunakan CAM-ICU. Dua dari penelitian ini8,57tidak melaporkan
aOR dan tidak dapat di-meta-analisis. Estimasi gabungan dari enam
studi yang dianalisis (n¼3269) menyarankan bahwa penggunaan
benzodiazepin perioperatif mungkin terkait dengan kemungkinan
delirium pasca operasi yang lebih tinggi (OR 2,93; 95% CI: 1,96e4.36;
Saya2¼34%; P<0,00001; kualitas bukti yang sangat rendah) (Gambar 4).
 benzodiazepin perioperatif dan delirium pasca operasi-7

Non-
Catatan Benzodiazepin benzodiazepin Berat Rasio peluang Rasio peluang
Studi atau subkelompok [rasio peluang] -- Total Total (%) IV, acak, 95% Cl IV, acak, 95% Cl

Ali dan rekan 2021 Assefa dan 1,9974 0,6554 27 60 8.1 7.37 [2.04, 26.63]
Sahile 2019 Chaiwat dan rekan 2.0794 0,5378 26 280 11.2 8.00 [2.79, 22.95]
2019 Radtke dan rekan 2010 0,8154 0,3767 138 112 18.5 2.26 [1.08, 4.73]
Su dan rekan 2019 Taipale dan 0,8688 0,4377 1542 326 15.2 2.38 [1.01, 5.62]
rekan 2012 0,9757 0,3531 308 328 20.0 2.65 [1.33, 5.30]
0,7467 0,2671 95 27 27.0 2.11 [1.25, 3.56]

Jumlah (95% CI) 2136 1133 100.0 2.93 [1.96, 4.36]

Heterogenitas: -2=0,08; 2=7,58, df=5 (P=0,18);Saya2=34%

Tes untuk efek keseluruhan:Z=5,27 (P<0,00001) 0,05 0,2 1 5 20

Nikmat Nikmat
benzodiazepin bukan benzodiazepin

Gambar 4.Plot hutan untuk hasil delirium di semua termasuk studi observasional. CI, interval kepercayaan;SE, kesalahan standar.

SEBUAHpost hocanalisis subkelompok untuk hasil delirium dalam
studi observasional membandingkan pra operasi dan intraoperatifvs
administrasi benzodiazepin pasca operasi tidak mengidentifikasi efek
subkelompok (Lampiran Tambahan 10).
Kematian
satu RKT,33termasuk pasien dewasa yang menjalani operasi jantung
(usia rata-rata 67 tahun), melaporkan kematian. Hubungan
benzodiazepin perioperatif dengan risiko kematian tidak jelas (RR 0,90;
95% CI: 0,20e3.1;P¼0,80; kualitas sangat rendah). Tidak ada studi
observasi yang melaporkan kematian.
kesadaran intraoperatif
Lima belas RCT21e26,28,33,34,36,37,40,46,52,53mengevaluasi hubungan
penggunaan benzodiazepin perioperatif dengan kesadaran
intraoperatif. Sebagian besar penelitian (tujuh) mengevaluasi pasien
dalam kebidanan,21e26,28dua penelitian mengevaluasi wanita muda
yang menjalani prosedur ginekologi,34,52tiga studi termasuk yang lebih
muda (usia rata-rata <50 tahun) yang menjalani operasi noncardiac,
dua studi termasuk yang lebih tua (usia rata-rata> 50 tahun) yang
menjalani operasi noncardiac,40,53dan satu penelitian mengevaluasi
pasien dengan usia rata-rata 67 tahun yang menjalani operasi jantung.
33Dua RCT33,46menggunakan kuesioner Brice, standar emas yang diakui
untuk evaluasi,63sedangkan 13 RCT menggunakan pengamatan atau
kuesioner (tidak dijelaskan) untuk menilai daya ingat intra-
pengalaman operatif.21e26,28,34,36,37,40,52,53
Insiden gabungan dari kesadaran intraoperatif adalah 94/2579
(3,6%); lima RCT melaporkan tidak ada kejadian.21,22,26,34,52Untuk hasil
yang tidak biasa atau mencakup sebagian besar studi kecil,
pengecualian studi yang melaporkan kejadian nol dapat menghasilkan
perkiraan efek gabungan yang menyesatkan. Misalnya, jika intervensi
mengurangi hasil yang merugikan hingga 50%, tetapi hasil tersebut
terjadi hanya pada 1% populasi, pengecualian studi yang melaporkan
kejadian nol dari meta-analisis dapat memberi kesan bahwa intervensi
tersebut harus digunakan secara rutin, meskipun hasil yang merugikan
yang ingin dicegah tidak mungkin terjadi. Dengan demikian, kami
mengevaluasi efek penggunaan benzodiazepin pada kesadaran
intraoperatif yang memiliki dan tidak memiliki (analisis non-peristiwa),
yang terakhir memungkinkan interpretasi yang lebih terukur dari efek
intervensi dengan mempertimbangkan kejadiannya.18Perkiraan efek
gabungan di 15 RCT (n¼2245) menunjukkan bahwa penggunaan
benzodiazepin mungkin menurunkan kesadaran intraoperatif (RR 0,26;
95% CI: 0,12e0,58;Saya2¼35%;
P¼0,001; kualitas sangat rendah). Namun, ketika mempertimbangkan
analisis non-kejadian (yang menyumbang kejadian kesadaran), efek
gabungan penggunaan benzodiazepin perioperatif pada tidak memiliki
kesadaran intraoperatif jauh lebih sederhana (RR 1,07; 95% CI: 1,01e
1.13;Saya2¼98%;P¼0,03; kualitas sangat rendah) (Gambar 5). Kami
melakukan duapost hocanalisis subkelompok untuk hasil kesadaran
intraoperatif. Pertama, kami membandingkan uji coba yang menilai
kesadaran menggunakan kuesioner Brice dengan yang tidak (
Tambahan Lampiran 11). Kami mengidentifikasi efek subkelompok
yang signifikan secara statistik ketika mempertimbangkan analisis non-
peristiwa (P¼0,03). Yang kedua, kami membandingkan percobaan yang
dilakukan -20 tahun yang lalu dengan yang dilakukan <20 tahun yang
lalu (Tambahan Lampiran 12). Kami tidak mengidentifikasi efek
subkelompok yang signifikan. Satu studi observasional56melaporkan
kesadaran intraoperatif, tetapi tingkat kejadian yang rendah
menghasilkan perkiraan yang tidak informatif.
Lama tinggal
Enam RCT (n¼1070),20,27,29,30,33,35salah satunya adalah abstrak konferensi,20
melaporkan ICU LOS; penggunaan benzodiazepin perioperatif mungkin tidak
berdampak pada LOS ICU (MD 0,60 jam; 95% CI: e12,3 hingga 13,5;Saya2¼
94%;P¼0,93; kualitas sangat rendah) (Tambahan
Lampiran 13).
Dua belas RCT29,30,33,35,38,41,43,44,48e50(n¼1616) melaporkan rumah sakit
LOS pital; penggunaan benzodiazepin perioperatif mungkin tidak berdampak
pada LOS rumah sakit (MD 0,03 hari; 95% CI:e0,4 hingga 0,5; Saya2¼89%;P¼
0,9; kualitas sangat rendah) (Tambahan Lampiran 13). Tidak ada penelitian
observasional yang melaporkan ICU atau LOS rumah sakit. Kami melakukan
duapost hocanalisis subkelompok untuk LOS. Pertama, kami
membandingkan percobaan yang dilakukan -20 tahun yang lalu dengan yang
dilakukan <20 tahun yang lalu dan tidak mengidentifikasi efek subkelompok (
Tambahan Lampiran 14). Menyadari bahwa dimasukkannya data abstrak
konferensi dalam meta-analisis dapat menimbulkan bias, kami mengevaluasi
subkelompok studi yang diterbitkan dibandingkan dengan data abstrak dan
mengidentifikasi efek subkelompok yang signifikan secara statistik (P<0,001)
yang tidak berarti mengurangi heterogenitas antar-studi atau mengubah
signifikansi statistik dari perkiraan efek gabungan (Tambahan Lampiran 15).
Analisis sensitivitas
Dari sembilan studi observasi yang menilai delirium, tidak ada pasien
yang dilaporkan mangkir. Dengan demikian, analisis sensitivitas yang
memeriksa skenario terburuk tidak dilakukan.
 8-Wanget al.

sebuah

Plot hutan untuk acara

Eksperimental Kontrol Berat Rasio risiko Rasio risiko
Studi atau subkelompok Jumlah Acara Jumlah Acara (%) MH, acak, 95% Cl MH, acak, 95% Cl
Aantaa dan rekan 1991 Bland dan rekan 0 36 0 71 Tidak dapat diperkirakan

1987 Bond dan Thompson 1976 Cao dan 0 26 0 26 Tidak dapat diperkirakan

rekan 2003 Celleno dan rekan 1993 0 30 1 30 5.4 0,33 [0,01, 7,87]
Dehkordi dan rekan 2012 Ellingson dan 0 164 36 159 6.6 0,01 [0,00, 0,21]
rekan 1977 Haram dan rekan 1981 0 30 0 60 Tidak dapat diperkirakan

Maurice-Szamburski dan rekan 2015 Noh 2 20 10 20 16.5 0,20 [0,05, 0,80]

dan Jeon 2001 0 13 4 13 6.4 0,11 [0,01, 1,88]
0 39 5 40 6.3 0,09 [0,01, 1,63]
0 330 1 641 5.3 0,65 [0,03, 15,83]
2 20 2 10 12.3 0,50 [0,08, 3,05]
Ok dan rekan 2009 Soyannwo 0 30 0 15 Tidak dapat diperkirakan

dan rekan 1988 Spence dan 12 100 14 50 26.3 0,43 [0,21, 0,86]
rekan 2018 Kamu dan rekan 1 259 0 262 5.3 3.03 [0.12, 74.15]
1995 0 20 0 20 Tidak dapat diperkirakan

Zhang dan rekannya 2005 1 30 3 15 9.6 0,17 [0,02, 1,47]

Jumlah (95% Cl) 1147 1432 100.0 0,26 [0,12, 0,58]

Jumlah acara 18 76
Heterogenitas: τ2=0,51; χ2=13,93, df=9 (P=0,12);Saya2=35% Tes
0,001 0,1 1 10 1000
untuk efek keseluruhan:Z=3,30 (P=0,0010)
Lebih menyukai benzodiazepin Tidak menyukai benzodiazepin

b
Plot hutan untuk non-acara Rasio risiko
Eksperimental Kontrol Berat (non-acara) Rasio risiko (non-kejadian)
Studi atau subkelompok Jumlah Acara Jumlah Acara (%) MH, acak, 95% Cl MH, acak, 95% Cl

Aantaa dan rekan 1991 Bland dan rekan 0 36 0 71 9.5 1,00 [0,96, 1,04]
1987 Bond dan Thompson 1976 Cao dan 0 26 0 26 8.6 1,00 [0,93, 1,08]
rekan 2003 Celleno dan rekan 1993 0 30 1 30 8.0 1,03 [0,94, 1,13]
Dehkordi dan rekan 2012 Ellingson dan 0 164 36 159 8.2 1.29 [1.19, 1.41]
rekan 1977 Haram dan rekan 1981 0 30 0 60 9.3 1,00 [0,95, 1,05]
Maurice-Szamburski dan rekan 2015 Noh 2 20 10 20 1.4 1,80 [1,13, 2,86]
dan Jeon 2001 0 13 4 13 2.0 1,42 [0,98, 2,07]
0 39 5 40 6.9 1.14 [1.01, 1.29]
0 330 1 641 9.9 1,00 [1,00, 1,01]
2 20 2 10 2.3 1,13 [0,80, 1,58]
Ok dan rekan 2009 Soyannwo 0 30 0 15 7.8 1,00 [0,91, 1,10]
dan rekan 1988 Spence dan 12 100 14 50 5.0 1.22 [1.01, 1.47]
rekan 2018 Kamu dan rekan 1 259 0 262 9.9 1,00 [0,99, 1,01]
1995 0 20 0 20 7.9 1,00 [0,91, 1,10]
Zhang dan rekannya 2005 1 30 3 15 3.4 1,21 [0,93, 1,57]

Jumlah (95% Cl) 1147 1432 100.0 1.07 [1.01, 1.13]

Jumlah acara 18 76
Heterogenitas: τ2=0,01; χ2=597.14, df=14 (P<0,00001);Saya2=98% Tes
0,5 0,7 1 1.5 2
untuk efek keseluruhan:Z=2,22 (P=0,03)
Tidak menyukai benzodiazepin Lebih menyukai benzodiazepin

Gambar 5.Plot hutan untuk hasil kesadaran intraoperatif, seperti yang dilaporkan oleh RCT termasuk untuk (a) peristiwa dan (b) bukan peristiwa. CI,
interval kepercayaan.

Penilaian estimasi efek gabungan
Detail tentang penilaian GRADE kami tentang perkiraan efek gabungan
dapat ditemukan diTambahan Lampiran 16.
Diskusi
Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis ini, kami mengidentifikasi
34 RCT dan sembilan studi observasional yang meneliti efek dari
penggunaan benzodiazepine perioperatif pada populasi bedah jantung
dan nonkardiak pada delirium, kesadaran intraoperatif, mortalitas, ICU,
dan LOS rumah sakit. Bukti berkualitas sangat rendah menunjukkan
bahwa penggunaan benzodiazepin tidak mengubah risiko delirium
pasca operasi. Namun, dalam subkelompok RCT yang membandingkan
penggunaan benzodiazepin dengan dexmedetomidine, pasien yang
menerima benzodiazepin perioperatif memiliki risiko delirium 80% lebih
besar dibandingkan dengan mereka yang menerima dexmedetomidine.
penggunaan benzodiazepin perioperatif
 benzodiazepin perioperatif dan delirium pasca operasi-9
memiliki efek sederhana pada kemungkinan tidak memiliki kesadaran
intraoperatif. Hanya dua RCT yang menggunakan alat yang divalidasi
untuk menilai kesadaran intraoperatif, dan kualitas bukti yang
mendukung temuan ini sangat rendah.
Keyakinan umum bahwa pemberian benzodiazepin perioperatif
menyebabkan delirium tidak didukung oleh temuan kami. Di luar
pengaturan perioperatif, bukti dari RCT yang mendukung hubungan
antara penggunaan benzodiazepin dan delirium masih lemah.
Pedoman SCCM terbaru melakukan meta-analisis empat RCT, termasuk
1007 pasien, dan menemukan bahwa sedasi dengan benzodiazepin
dibandingkan dengan dexmedetomidine tidak terkait dengan
peningkatan risiko delirium pada orang dewasa yang sakit kritis dengan
ventilasi mekanis, RR 0,81 (95% CI: 0,60e1,08; bukti berkualitas rendah).
4Tidak ada metaanalisis yang membandingkan benzodiazepin dengan
obat penenang lain karena kurangnya uji coba secara acak. Tinjauan
sistematis yang membandingkan benzodiazepin dengan sedasi non-
benzodiazepin pada 1235 pasien yang terdaftar dalam enam RCT
menemukan kejadian delirium yang serupa terlepas dari jenis sedasi
apa yang digunakan (RR 0,83; 95% CI: 0,61e1.11;P¼0,19).64
Mempertimbangkan hasil ini berdasarkan temuan kami, masih belum
jelas apakah benzodiazepin perioperatif bersifat deliriogenik atau
apakah dexmedetomidine menurunkan deteksi delirium karena
karakteristik obat penenang atau sifat pelindung saraf. Diperlukan
penelitian berkualitas tinggi.
Benzodiazepin umumnya digunakan untuk mencegah kesadaran
intraoperatif, terutama pada pasien yang menjalani operasi jantung.
Berdasarkan pendapat ahli, Penasihat Praktek untuk Kesadaran
Intraoperatif merekomendasikan agar benzodiazepin atau skopolamin
diberikan kepada pasien dengan risiko tinggi kesadaran intraoperatif
yang menjalani anestesi umum.1Tinjauan sistematis mengidentifikasi
empat RCT (n¼291) membandingkan benzodiazepin dengan kontrol
untuk pencegahan kesadaran intraoperatif; ini menghasilkan bukti
berkualitas sangat rendah yang mendukung penggunaan
benzodiazepin (RR 0,17; 95% CI: 0,02e0,25).65
Karena kualitas bukti dan ketidakmampuan mereka untuk menentukan
apakah efek yang diamati disebabkan oleh amnesia dari benzodiazepin
atau perbedaan kedalaman anestesi, penulis melaporkan kepercayaan
yang terbatas pada temuan ini. Kesimpulan kami serupa. Hanya dua
dari 15 RCT yang disertakan menggunakan metode yang divalidasi
untuk menilai kesadaran, dan sebagian besar memiliki risiko bias yang
tidak jelas atau tinggi sehubungan dengan kebutaan.
Kesadaran intraoperatif jarang terjadi, dengan perkiraan kejadian
kontemporer 0,1e0,2%.33,66Sebaliknya, kejadian delirium pasca operasi
berkisar antara 10% sampai 50%, dengan angka tertinggi terjadi pada
pasien yang lebih tua yang menjalani operasi jantung dan nonkardiak
berisiko tinggi.67Variasi dalam penggunaan benzodiazepine di antara
ahli anestesi mencerminkan ketidakpastian mengenai keseimbangan
antara risiko dan manfaat pada periode perioperatif. Sebuah survei ahli
anestesi jantung Kanada mengidentifikasi praktik bimodal sehubungan
dengan pemberian benzodiazepin, dengan 23% tidak pernah
memberikan atau memberikan benzodiazepin kepada <20% pasien dan
51% memberikannya kepada 80e100% pasien.68Sebuah studi kohort
retrospektif multisenter dari 65.508 pasien yang menjalani operasi
jantung yang dirawat oleh 825 ahli anestesi di 33 institusi menemukan
bahwa 70% variasi dalam pemberian benzodiazepin disebabkan oleh
faktor institusi dan penyedia, dan hanya 30% yang disebabkan oleh
faktor pasien.69Dalam pengaturan operasi nonkardiak mayor, studi
kohort retrospektif multisenter dari 48.602 pasien menemukan bahwa
65% pasien berusia 50 tahun dan lebih tua menerima benzodiazepin
selama perawatan anestesi.70Meskipun pedoman menyarankan
terhadap benzodiazepin perioperatif
administrasi,10,67penggunaannya kemungkinan akan tetap umum
sampai bukti kuat dihasilkan untuk mendukung risiko dan manfaatnya.
Tinjauan sistematis ini memiliki beberapa kekuatan terkait
ketelitiannya. Kami menggunakan protokol pra-publikasi dan
menjalankan strategi pencarian komprehensif, yang menghasilkan
>29.000 referensi. Kami menilai risiko bias untuk studi yang disertakan
dan menilai kualitas bukti untuk setiap hasil menggunakan kerangka
GRADE. Tinjauan sistematis ini dibatasi oleh bukti yang tersedia. RCT
yang disertakan berukuran kecil dan sebagian besar berasal dari pusat
tunggal, dan kami tidak dapat mengevaluasi efek dari jenis atau dosis
benzodiazepin.etanggapan. Hanya satu RCT yang memiliki risiko bias
rendah, dan banyak RCT memiliki risiko bias yang tinggi atau tidak jelas
terkait dengan kebutaan, yang sangat penting saat
mempertimbangkan hasil subjektif, seperti delirium dan kesadaran.
Akhirnya, karena tujuan kami adalah untuk memberikan tinjauan luas
tentang efek benzodiazepin perioperatif pada hasil yang penting bagi
pasien, kami menyertakan beberapa sumber bukti, termasuk studi
observasional dan literatur abu-abu, dengan kualitas metodologis yang
lebih rendah dan risiko bias yang lebih besar. Namun, kami
mengumpulkan studi observasional secara terpisah dari RCT, menarik
kesimpulan berdasarkan data RCT, dan memperhitungkan kualitas
metodologis yang lebih rendah dalam penilaian GRADE kami. Jadi,10,67
Kesimpulan
Kualitas bukti yang sangat rendah menunjukkan bahwa pemberian
benzodiazepine perioperatif tidak meningkatkan kejadian delirium
pasca operasi dan dapat mengurangi risiko kesadaran intraoperatif.
Perbandingan dengan dexmedetomidine dapat menjelaskan hubungan
yang diidentifikasi sebelumnya antara penggunaan benzodiazepine dan
delirium. Dengan tidak adanya bukti yang jelas, rekomendasi
kontemporer untuk praktik terbaik sehubungan dengan pemberian
benzodiazepin perioperatif bersifat spekulatif. Penelitian yang ketat
mempertimbangkan manfaat dan bahaya penggunaan benzodiazepine
perioperatif diperlukan.
Kontribusi penulis
Konsep/desain studi: EPB-C, JY, FD, WA, RW, CDM, CB, SK, EJ, JS
Perolehan data: EW, EPB-C, JY, HH, HS, KU, FD, JP, MH, HHK, SYZ, AL, NT,
CN, DJ, AK, SS, FKB, MK, CW, SL, SS, ML , AB, WS, AM, JS
Analisis/interpretasi data: EW, EPB-C, HH, HS, KU, WA, RW, CDM, JS
Penyusunan artikel akhir: EW, JS
Pengeditan artikel final: EPB-C, JY, HH, HS, KU, FD, WA, JP, MH, HHK, SYZ,
AL, NT, CN, DJ, AK, SS, FKB, MK, CW, SL, SS , ML, AB, WS, AM, RW, CDM,
CB, SK, EJ
Semua penulis telah meninjau dan menyetujui artikel akhir yang
diajukan untuk publikasi dan setuju untuk bertanggung jawab atas
semua aspek pekerjaan.
Pernyataan minat
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
 10-Wanget al.
Pendanaan
Penghargaan Penyelidik Baru Nasional dari Yayasan Jantung dan Stroke
Kanada untuk EPB-C; Penghargaan Ilmuwan Dokter dari Canadian
Anesthesia Research Foundation kepada JS; IARS Mentored Research
Award kepada JS.
Lampiran A. Data tambahan
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan online di https://
doi.org/10.1016/j.bja.2022.12.001.
Referensi
1.American Society of Anesthesiologists Gugus Tugas Kesadaran
Intraoperatif. Praktek penasehat untuk kesadaran intraoperatif dan
pemantauan fungsi otak: sebuah laporan oleh American Society of
Anesthesiologists Task Force on Intraoperative Awareness.
Anestesiologi2006; 104:847e64
2.Ferrell BA, Girard TD. Pilihan obat penenang: keputusan kritis. Am J
Respir Crit Care Med2014;189:1295e7
3.Masyarakat Geriatri Amerika. Panel ahli tentang delirium pasca
operasi pada orang dewasa yang lebih tua. Delirium pasca operasi
pada orang dewasa yang lebih tua: pernyataan praktik terbaik dari
masyarakat Geriatri Amerika.J Am Coll Surg2015;220: 136e148.e1
4.Devlin JW, Skrobik Y, Gelinas C, dkk. Pedoman praktik klinis untuk
pencegahan dan pengelolaan nyeri, agitasi/sedasi, delirium,
imobilitas, dan gangguan tidur pada pasien dewasa di ICU.Obat
Perawatan Kritis2018; 46:e825e73
5.Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, dkk. Efek sedasi dengan
dexmedetomidine vs lorazepam pada disfungsi otak akut pada
pasien dengan ventilasi mekanis: uji coba terkontrol acak MENDS.
JAMA2007;298: 2644e53
6.Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, dkk. Dexmedetomidine vs
midazolam untuk sedasi pasien yang sakit kritis: uji coba secara
acak.JAMA2009;301:489e99
7.Maldonado JR, Wysong A, van der Starre PJ, Block T, Miller C, Reitz
BA. Dexmedetomidine dan pengurangan delirium pasca operasi
setelah operasi jantung.Psikosomatis2009;50:206e17
8.McPherson JA, Wagner CE, Boehm LM, dkk. Delirium di ICU
kardiovaskular: mengeksplorasi faktor risiko yang dapat
dimodifikasi. Obat Perawatan Kritis2013;41:405e13
9.Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, dkk. Lorazepam merupakan
faktor risiko independen untuk transisi ke delirium pada pasien
unit perawatan intensif.Anestesiologi2006;104: 21e6
10.Cole DJ, Kharasch ED. Fungsi otak pasca operasi: menuju
pemahaman yang lebih baik dan prakarsa kesehatan otak
perioperatif masyarakat ahli anestesi Amerika. Anestesiologi2018;
129:861e3
11.Halaman MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, dkk. Pernyataan PRISMA
2020: panduan terbaru untuk melaporkan tinjauan sistematis.BMJ
2021;372:n71
12.Spence J, Young J, Alhazzani W, dkk. Keamanan dan kemanjuran
pemberian benzodiazepin perioperatif: protokol studi untuk
tinjauan sistematis dan meta-analisis.BMJ Terbuka2019;9,e031895
13. Inovasi Kesehatan Veritas.Perangkat lunak tinjauan sistematis
Covidence.Tersedia dari:www.covidence.org; 2022
14.Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, dkk. Alat Kolaborasi Cochrane
untuk menilai risiko bias dalam uji coba acak.BMJ2011;343:d5928
15. Kelompok Kemajuan Klinis Melalui Penelitian dan Penerjemahan
Informasi (CLARITY).Alat untuk menilai risiko bias dalam studi
kohort.Tersedia dari:https://www.evidencepartners.com/ wp-
content/uploads/2017/09/Tool-to-Assess-Risk-of-Bias-in-Cohort-
Studies.pdf. [Diakses 30 Januari 2019]
16. Kelompok Kemajuan Klinis Melalui Penelitian dan Penerjemahan
Informasi (CLARITY).Alat untuk menilai risiko bias dalam studi
kasus kontrol.Tersedia dari:https://www.
buktipartners.com/wp-content/uploads/2017/09/Toolto-Assess-
Risk-of-Bias-in-Case-Control-Studies.pdf. [Diakses 30 Januari 2019]
17.Kolaborasi Cochrane.Tinjau manajer (RevMan) [program komputer
2020., versi 5.4.
18. Higgins JPT, buku pegangan Green S. Cochrane untuk tinjauan
sistematis intervensi 5.1.0 [diperbarui Maret 2011]. Kolaborasi
Cochrane 2011. Tersedia dari:https:// buku
pegangan-5-1.cochrane.org/.
19.Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, dkk. Pedoman GRADE: 1. Pendahuluand
Profil bukti GRADE dan ringkasan tabel temuan.J Clinic Epidemiol
2011;64:383e94
20.Feroz W. Penggunaan dexmedetomidine untuk sedasi dan
mengurangi dosis antihipertensi pada pasien eklamsia di unit
perawatan intensif dibandingkan dengan midazolam.Indian J Crit
Care Med2020;24:S23
21.Bland BA, Lawes EG, Duncan PW, Warnell I, Downing JW.
Perbandingan midazolam dan thiopental untuk induksi anestesi
urutan cepat untuk operasi caesar elektif.Anestesi Analg1987;66:
1165e8
22.Celleno D, Capogna G, Emanuelli M, dkk. Obat induksi apa untuk
operasi caesar? Perbandingan natrium thiopental, propofol, dan
midazolam.J Clinic Anesth1993;5:284e8
23.Ellingson A, Haram K, Sagen N. Ketamine dan diazepam sebagai
anestesi untuk persalinan forceps. Studi banding. Pemindaian Acta
Anestesiol1977;21:37e40
24.Haram K, Lund T, Sagen N, Boe OE. Perbandingan thiopentone dan
diazepam sebagai agen induksi anestesi pada operasi caesar.
ActaAnesthesiol Scand1981;25:470e6
25.Noh GJ, Jeon WJ. Efek dari midazolam dosis kecil intravena pada
ingatan eksplisit dan indeks bispektral setelah pengusiran janin
pada operasi caesar di bawah anestesi umum.Anestesiol J Korea
2001;40:738e44
26.Ok SJ, Kim WY, Lee YS, dkk. Efek midazolam pada indeks bispektral
setelah pengusiran janin pada operasi caesar dengan anestesi
umum dengan sevofluran.J Int Med Res2009;37:154e62
27.Rashid MR, Najeeb R, Mushtaq S, Habib R. Evaluasi perbandingan
midazolam, dexmedetomidine, dan propofol sebagai obat
penenang unit perawatan intensif pada pasien eklampsia
berventilasi elektif pasca operasi.J Anestesiol Klinik Pharmacol2017;
33:331e6
28.Soyannwo OA, Elegbe EO, Odugbesan CO. Pengaruh flunitrazepam
(Rohypnol) pada kesadaran selama anestesi untuk operasi caesar.
Afr J Med Sci1988;17:23e6
29.Dowd NP, Karski JM, Cheng DC, dkk. Anestesi jantung jalur cepat
pada orang tua: efek dari dua teknik anestesi yang berbeda pada
pemulihan mental.Sdr. J Anaesth2001; 86:68e76
30.Gimeno G, Verdaguer M, Cruspinera A. [Evaluasi keperawatan efek
jenis sedasi pada tingkat kecemasan pada pasien yang menjalani
operasi jantung].Enferm Intensiva1997;8:69e75
 benzodiazepin perioperatif dan delirium pasca operasi-11
31.Imran-ul-Hassan S, Hasnain Z, Awan K, Liaquat M, Ikram M, Saleem J.
Pengaruh dexmedetomidine peri-operatif pada kejadian delirium
pada pasien usia lanjut setelah operasi jantung.Forum Medis2021;
32:142e6
32.Sherry KM, McNamara J, Brown JS, Drummond M. Evaluasi ekonomi
propofol/fentanyl dibandingkan dengan midazolam/fentanyl pada
pemulihan di ICU setelah operasi jantung.Anestesi1996;51:312e7
33.Spence J, Belley-Côte - E, Jacobsohn E, dkk. Terbatas
versus penggunaan benzodiazepine intraoperatif liberal dalam
anestesi jantung untuk mengurangi delirium (B-Free Pilot): uji coba
percontohan, multisenter, acak, cluster crossover.Sdr. J Anaesth
2020;125:38e46
34.Aantaa R, Jaakola ML, Kallio A, Kanto J, Scheinin M, Vuorinen J.
Perbandingan dexmedetomidine, andalpha 2-adrenoceptor agonis,
dan midazolamas sebagai premedikasi untuk operasi ginekologi
minor.Br JAnaesth1991;67:402e9
35.Aizawa K, Kanai T, Saikawa Y, dkk. Pendekatan baru untuk
pencegahan delirium pasca operasi pada orang tua setelah operasi
gastrointestinal.Surg hari ini2002;32:310e4
36.Obligasi AC, Thompson MA. Droperidol/fentanyl, diazepam/
pentazocine: pembanding.Anestesi1976;31:686e90
37.Cao Y, Lan Z, Zheshun J. Efek midazolam pada memori dominan
pada anestesi intravena umum. Rehabilitasi JClin Cina2003;7.2070e
1 yang berbeda dengan injeksi intravena.J Jilin Univ Med Ed2005;31:
38.Day MA, Rich MA, Thorn BE, Berbaum ML, Mangieri EA. Uji coba
midazolam terkontrol plasebo sebagai tambahan untuk analgesia
yang dikontrol pasien morfin setelah operasi tulang belakang.J
Clinic Anesth2014;26:300e8
39.Yu DN, Zhu Y, Ma J, Sun Q. Perbandingan delirium pasca anestesi
pada pasien lanjut usia yang diobati dengan dexmedetomidine dan
maleat midazolam setelah operasi toraks.Biomed Res2017;28:6852
e5
40.Dehkordi EM, Razavi SS, Momenzadeh S. Perbandingan antara efek
sedatif kombinasi propofol-fentanyl dan propofol-midazolam
dalam operasi mikrolaring.Iran J Pharm Res2012;11:287e94
41.Infiltrasi Feng W, Li Y, Li X, Li L. Levobupivacaine dengan sedasi
midazolam vs anestesi umum berbasis propofol untuk
paratiroidektomi invasif minimal.Farmasi Int J2019;15:84e91
42.He F, Shen L, Zhong J. Sebuah studi tentang dexmedetomidine dalam
pencegahan pasien lanjut usia pascaoperasi delirium setelah osteotomi
tulang belakang.Int J Clin Exp Med2018;11:4984e90
43.Kain ZN, Sevarino FB, Rinder C, dkk. Ansiolisis pra operasi dan
pemulihan pasca operasi pada wanita yang menjalani histerektomi
perut.Anestesiologi2001;94:415e22
44.Kim MH, Kim MS, Lee JH, Seo JH, Lee JR. Dapatkah kualitas pemulihan
ditingkatkan dengan premedikasi dengan midazolam?
Sebuah studi prospektif, acak, double-blind pada wanita yang
menjalani operasi payudara.Obat2017;96,e6107
45.Kurhekar P, Vinod K, Rajarathinam B, Dhiviya Krishna JS,
Raghuraman MS. Perbandingan acak antara dexmedetomidine dan
midazolam untuk pencegahan munculnya agitasi setelah operasi
hidung.Saudi J Anest2018; 12:61e6
46.Maurice-Szamburski A, Auquier P, Viarre-Oreal V, dkk. Efek
premedikasi sedatif pada pengalaman pasien setelah anestesi
umum: uji klinis acak.JAMA 2015;313:916e25
47.Masoudifar M, Nazemroaya B, Rahimi Z, Khademi M. Efek midazolam
dan dexmedetomidine pada tingkat sedasi, hemodinamik, dan
komplikasi di bawah bedah stereotaxic otak.Jundishapur Sci Med J
2019;18:311e7
48.Nakanuno R, Yasuda T, Hamada H, dkk. Propofol untuk anestesi dan
sedasi pasca operasi menghasilkan respon inflamasi yang lebih
sedikit daripada anestesi sevofluran dan sedasi midazolam setelah
esofagektomi torakoabdominal.Hiroshima J Med Sains2015;64:31e
7
49.Shahinfar J, Masroornia M, Vafayi S, Hashemi F, Zera'ati H.
Perbandingan efek lavender dan diazepam pada tingkat
kecemasan pasien sebelum operasi ortopedi.Med Surg Nurs J2017;
5,e67990
50.Silva-Jr JM, Katayama HT, Nogueira FAM, Moura TB, Alves TL, de
Oliveira BW. Perbandingan dexmedetomidine dan benzodiazepine
untuk sedasi intraoperatif pada pasien lanjut usia: uji klinis acak.
Reg Anestesi Nyeri Med2019;44:319e24
51.Sultan SS. Penilaian peran melatonin perioperatif dalam pencegahan
dan pengobatan delirium pasca operasi setelah artroplasti pinggul
dengan anestesi spinal pada orang tua.Saudi J Anest2010;4:169e73
52.Kamu T, Gong Z, Jin Y, Wang L, Ren H, Luo A. Perbandingan efek
propofol versus midazolam selama anestesi intravena total untuk
prosedur operasi ginekologi.Chin Med Sci J1995;10:181e4
53.Zhang H, Zheng Y, Shan X, Wang T. Efek midazolam mencegah
pasien dari kesadaran dan menghidupkan kembali dalam waktu
627e9
54.Ali MA, Hashmi M, Ahmed W, Raza SA, Khan MF, Salim B. Insiden dan
faktor risiko delirium di unit perawatan intensif bedah.Trauma Surg
Acute Care Terbuka2021;6,e000564
55.Chaiwat O, Chanidnuan M, Pancharoen W, dkk. Delirium pasca
operasi pada pasien bedah yang sakit kritis: kejadian, faktor risiko,
dan skor prediktif.Anestesiol BMC 2019;19:39
56.Cormack RS. Kesadaran selama operasidpendekatan baru. Sdr. J
Anaesth1979;51:1051e4
57.Fei F, komplikasi Yu S. Delirium pasca anestesi umum: sebuah studi
observasional di Cina.Trop J Pharm Res 2019;18:385e90
58.Radtke FM, Franck M, Hagemann L, Seeling M, Wernecke KD, Spies
CD. Faktor risiko untuk kedaruratan yang tidak memadai setelah
anestesi: kedaruratan delirium dan kedaruratan hipoaktif.Minerva
Anestesiol2010;76:394e403
59.Su L, Yan Y, Huang W, dkk. [Faktor risiko delirium unit perawatan
intensif setelah operasi jantung].Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi
Xue2019;31:165e71
60.Taipale PG, Ratner PA, Galdas PM, dkk. Hubungan antara midazolam
yang diberikan perawat setelah operasi jantung dan insiden
delirium: studi observasional.Stud Int J Nurs2012;49:1064e73
61.Assefa S, Sahile WA. Penilaian besarnya dan faktor-faktor yang
terkait munculnya delirium di unit perawatan pasca anestesi di
Rumah Sakit Khusus Tikur Anbesa, Ethiopia.Ilmu Kesehatan Ethiop J
2019;29:597e604
62.Ely EW, Margolin R, Francis J, dkk. Evaluasi delirium pada pasien sakit
kritis: validasi metode penilaian kebingungan untuk unit perawatan
intensif (CAM-ICU).
Obat Perawatan Kritis2001;29:1370e9
63.Brice DD, Hetherington RR, Utting JE. Sebuah studi sederhana
tentang kesadaran dan mimpi selama anestesi.Sdr. J Anaesth 1970;
42:535e42
64.FraserGL, Devlin JW, WorbyCP, dkk. Benzodiazepine versus sedasi
berbasis nonbenzodiazepine untuk ventilasi mekanis, orang
dewasa yang sakit kritis: tinjauan sistematis dan metaanalisis dari
uji coba acak.Obat Perawatan Kritis2013;41:S30e8
 12-Wanget al.
65.Messina AG, Wang M, Ward MJ, dkk. Intervensi anestesi untuk
pencegahan kesadaran selama operasi. Cochrane Database Syst
Rev2016;10:CD007272
66.Sebel PS, Bowdle TA, Ghoneim MM, dkk. Insiden kesadaran selama
anestesi: studi multisenter Amerika Serikat.Anestesi Analg2004;99:
833e9
67.Hughes CG, Boncyk CS, Culley DJ, dkk. Pernyataan konsensus
bersama American Society for Enhanced Recovery and
Perioperative Quality Initiative tentang pencegahan delirium pasca
operasi.Anestesi Analg2020;130:1572e90
68.Spence J, Belley-Cote E, Devereaux PJ, dkk. Pemberian benzodiazepin
selama operasi jantung dewasa: survei praktik saat ini di antara
ahli anestesi Kanada yang bekerja di pusat akademik.Bisakah J
Anaesth2018;65:263e71
69.Janda AM, Spence J, Dubuvoy T, dkk. Tinjauan multisenter pola
praktik mengenai penggunaan benzodiazepin dalam operasi
jantung.Sdr. J Anaesth2022;128:772e84
70.Lei VJ, Navathe AS, Seki SM, Neuman MD. Pemberian benzodiazepin
perioperatif di antara pasien bedah yang lebih tua.Sdr. J Anaesth
2021;127:e69e71
Editor penanganan: Hugh C Hemmings Jr