Hipertrofia miocrdica e biologia molecular

JORGE SAFI Jr.

A hipertrofia miocrdica um mecanismo adaptativo em resposta ao excesso de ps-carga imposto ao corao pela hipertenso arterial sistmica. Essa hipertrofia inicialmente concntrica, determinada pela replicao dos sarcmeros em srie (sntese de miofibrilas e replicao de organelas), provocando aumento do tamanho celular e depsito de matriz extracelular. O incio do processo de hipertrofia se d pela ativao de sensores de estiramento na superfcie celular. A partir desse estmulo, h ento a promoo de mltiplos sinais intracitoplasmticos, que traduzem a mensagem de estiramento celular em sntese protica, determinando aumento do volume celular (hipertrofia). O grande nmero de genes e a variedade das seqncias regulatrias, alm da
Unidade de Hipertenso Instituto do Corao HC-FMUSP

presena de cross-signaling, conferem grande complexidade ao processo de hipertrofia em resposta sobrecarga funcional. Os efetores neuro-humorais, o sistema cascata de renina-angiotensina-aldosterona, citocinas e outras molculas desempenham papis importantes, ainda que no completamente entendidos, para o incio e a manuteno do processo de hipertrofia miocrdica, muitas vezes promovendo o retorno do miocrdio adulto ao padro fetal. Palavras-chave: hipertenso arterial, hipertrofia miocrdica, gentica, biologia molecular. HiperAtivo 1998;3:154-60

Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP

INTRODUO A hipertrofia miocrdica uma resposta adaptativa sobrecarga funcional imposta ao corao. Uma das causas mais prevalentes de sobrecarga funcional, para o corao, a hipertenso arterial sistmica. Em sua fase inicial, a hipertrofia secundria hipertenso arterial concntrica, simtrica e provocada pela replicao dos sarcmeros em paralelo. Na fase de desadaptao, que ocorre tardiamente nas formas mais graves, a hipertrofia excntrica e tem como base a replicao dos sarcmeros em srie. A anlise dos indivduos participantes do Estudo de Framingham permitiu identificar a hipertrofia ventricular como fator de risco para aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular, independentemente do nvel de presso arterial(1-3). A modificao da relao entre a espessura da parede e o dimetro do ventrculo hipertrfico obedece a lei de Laplace, aqui apresentada em sua forma simplificada, admitindo-se que a cmara ventricular tenha morfologia aproximadamente esfrica: = P.r 2h
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onde: = estresse circunferencial da parede; P = presso interna da cmara; r = raio interno da cavidade; e h = espessura da parede. medida que a ps-carga excessiva determina a elevao da presso interna do ventrculo, o raio interno da cavidade diminui e a espessura da parede aumenta, mantendo o estresse circunferencial dentro de limites normais. O estresse circunferencial, que um dos componentes da pr-carga e um dos maiores determinantes do consumo de oxignio pelo miocrdio, parece ser o gatilho da resposta hipertrfica. O processo de hipertrofia sofre influncias mltiplas e no decorrente exclusivamente do nvel pressrico. Na realidade, fraca a correlao entre a ocorrncia de hipertrofia ventricular e as medidas isoladas de presso arterial. A melhor correlao foi estabelecida entre a ocorrncia de hipertrofia e a monitorizao ambulatorial da presso arterial, pois pacientes sem queda noturna de presso arterial apresentavam maior ocorrncia de hipertrofia miocrdica(4). Alm da presso arterial, outros fatores tambm esto relacionados hipertrofia ventricular, como idade, sexo e raa(5, 6). Alguns estudos indicaram que, para qualquer nvel pressrico, a massa ventricular esquerda (em g/m2 de superfcie corprea) sempre maior nos homens que nas mulheres, e que, nos indi-

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vduos da raa negra, h maior incidncia de hipertrofia ventricular. A carga funcional um dos principais determinantes do tamanho de qualquer rgo e esse efeito no se limita apenas aos rgos musculares. Exemplo disso a vicarincia renal aps a nefrectomia unilateral. Apesar de geneticamente determinado, o tamanho do corao depende da modulao que imposta pela demanda funcional do rgo(7). Como a funo do corao manter adequada presso de perfuso para os rgos e tecidos, de acordo com a demanda metablica estabelece-se uma demanda hemodinmica que deve ser correspondida pelo corao, mesmo s custas de mecanismos adaptativos. Dentre os meios agudos de compensao destacam-se o mecanismo de Frank-Starling e o controle neural da freqncia cardaca via barorreflexo. Por outro lado, os estmulos repetidos e duradouros fazem disparar mecanismos genticos que hipertrofiam o msculo cardaco. MECANISMOS MOLECULARES DA HIPERTROFIA A sntese protica imprescindvel para que ocorra a hipertrofia ventricular. O aumento do estresse circunferencial provavelmente o principal mecanismo iniciador, atuando como gatilho mecnico da sntese protica. Na clula, o estresse circunferencial representado pelo estiramento do sarcmero, pelo aumento da tenso na superfcie celular e pela ativao de alguns receptores da membrana, como receptores adrenrgicos, receptores de angiotensina II, receptores de hormnios tireoideanos e receptores de insulina. Seja qual for o evento inicial, a ativao desses mecanismos provoca aumento no influxo de Na+, Ca++ e H+. A elevao da concentrao intracelular desses ons aumenta os nveis citoplasmticos de protena G e AMP cclico, ativando a cascata de fosforilao de enzimas e modulando a transcrio de DNA para RNA mensageiro. Tambm esto envolvidos nesse mecanismo regulatrio os protooncogenes c-myc, c-fos, e cjun e protenas ligadas ao DNA(8, 9). CONSTITUIO CELULAR DO MIOCRDIO NORMAL E HIPERTRFICO Em condies normais, apenas um tero da celularidade miocrdica composto por micitos, sendo os dois teros restantes compostos por tecido de suporte contendo clulas musculares lisas, clulas endoteliais, fibroblastos e clulas nervosas. Nas situaes de sobrecarga, quando h necessidade de se aumentar o tamanho do corao, os dois compartimentos se hipertrofiam, mas no necessariamente mantm essa proporo. Um dos principais motivos desse desequilbrio entre as populaes celulares a ocorrncia de cross signaling entre as diferentes linhagens. Desse modo, um estmulo primariamente direcionado para os micitos pode acionar tam-

bm os mecanismos celulares dos fibroblastos e vice-versa(10). O aumento do tamanho de qualquer rgo pode ser decorrncia de hipertrofia ou hiperplasia celular; no miocrdio, a contribuio de cada um desses mecanismos depende da idade do animal. Em animais adultos, o micito cardaco incapaz de se dividir, porque clula especializada e de diferenciao terminal. Estima-se que no ser humano recm-nascido, at 2% dos micitos sejam capazes de se dividir, mas que ao final do primeiro ms de vida menos de 1% das clulas mantenham essa capacidade (fenmeno da perda do potencial proliferativo). Dessa maneira, consenso que a hipertrofia miocrdica no adulto se faa s custas de hipertrofia celular, exclusivamente. No h diviso celular sem sntese de DNA, mas a mitose no o nico estado celular onde esse fenmeno ocorre. A capacidade de incorporao de timidina marcada ao DNA e a atividade da DNA polimerase, embora sejam marcadores fiis da sntese de DNA, no implicam necessariamente diviso celular(11). O avano das tcnicas de biologia molecular permitiu identificar outros marcadores mais fidedignos da diviso celular, como o PCNA (antgeno nuclear de proliferao celular), que se expressa apenas nas fases G1 e S da mitose (Figura 1). Em ratos foi possvel demonstrar a presena de PCNA em micitos pr-natais ou recm-nascidos mas no em micitos de animais adultos e suspeita-se que em humanos o comportamento seja semelhante. ALTERAO DO FENTIPO MIOCRDICO NA HIPERTROFIA Vrias protenas cardacas apresentam isoformas decorrentes da expresso de diferentes seqncias genticas ou do splicing alternativo (clivagem) ps-transcricional. No entanto, apenas um nmero limitado de isoformas expresso num dado momento, dependendo de circunstncias metablicas e funcionais do corao. Protenas contrteis A miosina de cadeia pesada um dmero composto por filamentos alfa e beta, produtos de dois genes diferentes, e que pode ocorrer sob a forma de homodmeros alfa-alfa, betabeta ou de heterodmero alfa-beta. Na maioria dos modelos experimentais de hipertrofia cardaca, demonstrou-se predomnio do homodmero beta-beta (isomiosina V3) sobre os outros dmeros, mas h excees. Em modelos de exerccio forado, em animais normotensos e hipertensos, h predomnio do homodmero alfa-alfa (isomiosina V1). A avaliao do fentipo da miosina em humanos com hipertrofia cardaca revelou padro semelhante. No modelo de sobrecarga pelo hipertireoidismo h maior expresso das cadeias alfa com conseqente reduo na produo das cadeias beta(12). Esse efeito pode ser demonstrado no apenas in vivo, onde as
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Figura 1. Diferencial entre mitose e outras situaes de sntese de DNA. PCNA (antgeno nuclear de proliferao celular ciclina) presente apenas na fase G1-S da mitose.

alteraes hemodinmicas secundrias ao hipertireoidismo desempenham papel importante na gnese da sobrecarga, mas tambm em micitos em cultura, indicando a ao direta do hormnio sobre a expresso gentica miocrdica. Posteriormente, foi possvel identificar um stio de ao do hormnio tireoideano na regio 5 do gene da miosina pesada alfa. Outro achado interessante o retorno ao padro fetal na hipertrofia. Em humanos, durante a fase fetal, os trios e ventrculos expressam a cadeia leve 1 da miosina, mas no perodo ps-natal os ventrculos reprimem a expresso dessa cadeia e s os trios a mantm por toda a vida. Nos estados de sobrecarga funcional, os ventrculos retomam o padro fetal, voltando a produzir a cadeia leve 1(13). Retculo sarcoplasmtico Nos coraes em falncia secundria hipertrofia, foi demonstrada diminuio dos nveis de RNA mensageiro para importantes componentes do retculo sarcoplasmtico, como a Ca++ adenosina trifosfatase, o receptor de rianodina e o fosfolambam(14). Mitocndrias Um dos aspectos mais importantes do crescimento cardaco a manuteno do equilbrio entre a produo de energia pelas mitocndrias e o consumo pelas miofibrilas e bombas inicas. Um ndice importante desse equilbrio a relao entre a produo de RNA ribossmico mitocondrial e RNA ribossmico total. Mantendo-se essa relao, garante-se a equivalncia entre a quantidade de mitocndrias e citocromo c oxidase e as outras organelas(15). Nos estgios iniciais da hipertrofia, essa proporo mantida, mas na fase tardia as protenas acumulam mais rpido que as mitocndrias, resultando em elevao do consumo desproporcional ao aumento na produo de energia. A biossntese de mitocndrias um processo complexo, pois alguns de seus principais componentes, como o complexo enzimtico citocromo c oxidase,
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composto de subunidades, algumas delas codificadas pelo DNA nuclear e outras, pelo DNA mitocondrial. No corao normal, a expresso desses dois genomas balanceada. Nos estados de sobrecarga funcional, essa coordenao perdida, com os componentes controlados pelo ncleo sendo produzidos mais rapidamente que aqueles codificados pelo genoma mitocondrial(15). Citoesqueleto A sobrecarga funcional aumenta a produo e determina o acmulo de microtbulos e tubulina polimerizada(16). Matriz extracelular A existncia de cross signaling entre os diferentes componentes celulares e no-celulares do miocrdio resulta em desequilbrio entre as clulas contrteis e no-contrteis, com acmulo de fibroblastos e colgeno tipos I e III. Essas alteraes podem ser precoces, com o pico da concentrao de RNA mensageiro do colgeno tipos I e III ocorrendo por volta do terceiro dia de sobrecarga.(17) Densidade capilar A sobrecarga tambm exerce efeito regulador sobre a angiognese miocrdica. Assim, como a resposta proliferativa dos micitos, a multiplicao de clulas vasculares tambm um fenmeno dependente da idade(18). Em indivduos jovens, o aumento da densidade capilar ocorre em paralelo com o aumento das fibras contrteis, mas esse equilbrio se perde no animal adulto e idoso, onde encontra-se a rarefao dos vasos capilares. Na Tabela I podemos encontrar essas e outras alteraes fenotpicas do miocrdio hipertrfico. SINAIS QUE ACOPLAM A SOBRECARGA FUNCIONAL E A ATIVIDADE GENTICA A hipertrofia miocrdica determina a expresso de genes

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Figura 2. Adaptao cardaca frente a sobrecarga funcional. Opes adaptativas do corao durante a sobrecarga funcional. O corao pode responder ao aumento da sobrecarga funcional pelo aumento do nmero (hiperplasia) ou tamanho (hipertrofia) de suas clulas. Vrios subconjuntos de genes podem ser modulados para alterar as propores entre os componentes celulares. Alm disso, a regulao seletiva de genes determina a ocorrncia de variadas isoformas proticas no corao. Dessa maneira, o resultado final no apenas um rgo com seu tamanho aumentado, mas tambm com seu fentipo e propriedades funcionais e metablicas modificadas. (Modificado da referncia 14.)

que normalmente esto quiescentes no corao adulto(19-21). Isso inclui a ativao dos protooncogenes c-fos e c-myc, dos genes que regulam a alfa actina, a beta-tropomiosina e a eliminao da expresso do gene da cadeia leve tipo 1. O significado dessas mudanas no claro, embora suspeite-se que o retorno ao padro fetal possa ser explicado pela sua maior resistncia hipoxia celular, pois tanto no corao hipertrfico como no fetal os micitos suportam baixas tenses de oxignio(20, 21). As seqncias de genes promotores e amplificadores

(promoter/enhancer) so elementos reguladores em cis, ou seja, regulam a expresso do gene in situ, a partir do mesmo segmento de DNA. Essas seqncias modulam a expresso basal e a transcrio induzida das protenas cardacas. No entanto, a concordncia de fenmenos regulatrios entre dois stios genticos diferentes permite a ativao de seqncias genticas em trans, ou seja, por meio de informaes provenientes de outra posio do genoma. Um dos maiores desafios ao entendimento dos mecanismos de hipertrofia miocrdica tem sido encontrar um sensor

Tabela I. Modificao das propores de isoformas proticas na hipertrofia cardaca. Constituinte Cadeia pesada alfa da miosina Cadeia pesada beta da miosina Cadeia leve 1 da miosina atrial Cadeia leve 1 da miosina ventricular Actina alfa-esqueltica e beta-tropomiosina Ca++ ATPase do retculo sarcoplasmtico Fosfolambam Bomba trocadora de Na+/Ca++ Colgeno tipo III da matriz extracelular Receptor beta-adrenrgico Subunidade alfa-2 da Na+/K+ ATPase Subunidade alfa-3 da Na+/K+ ATPase Alterao 0 RNAm + + + + + + + + + + Protena + + +

+ + + + + + +

aumento da isoforma aps a sobrecarga; reduo da isoforma aps a sobrecarga; 0 ausncia da isoforma antes da sobrecarga; + anlise por deteco de protena ou RNA mensageiro. (Modificado da referncia 14.) HiperAtivo, Vol 5, No 2, Julho/Setembro de 1998 157

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especfico de sobrecarga e sua seqncia de sinalizao (Figura 2). Esse sensor, capaz de traduzir um fenmeno essencialmente mecnico em ativao de determinados genes, seria o responsvel pela alterao do fentipo celular. De maneira geral, o processo pode ser descrito em cinco etapas: a) reconhecimento do sinal mecnico por um sensor; b) gerao de um sinal carga-dependente; c) transformao desse sinal em

influncias mecnicas que os micitos. Como exemplo, podemos citar a presena de TGF-beta e endotelina-1 no meio de cultura de clulas no contrteis submetidas a estiramento(19). Os neuroefetores adrenrgicos tambm desempenham papel importante na gnese da hipertrofia celular. A infuso de norepinefrina em animais de experimentao induz a hipertrofia miocrdica e esse fenmeno pode ser atenu-

Tabela II. Mecanismos de sinalizao implicados na hipertrofia cardaca. (Modificado da referncia 14.) Sensores de trabalho mecnico Perturbao das estruturas celulares e desequilbrio entre a gerao e a utilizao de energia. Sinais primrios gerados por sensores Equilbrio inico: influxo de Na+ com elevao do Ca++ intracelular via bomba de Na+/Ca++. Fatores humorais: angiotensina II, fator de transformao e crescimento beta-1 (TGF), endotelina-1; epinefrina e norepinefrina. Sinais intracelulares Ca++; trifosfato de inositol; 1-2 diacilglicerol; AMPc. Efetores bioqumicos: cascata da proteinoquinase Proteinoquinase A; proteinoquinase C; MAP-quinase; calmodulina. Respostas biolgicas: mudana da atividade gentica Induo de fatores de transcrio (immediate early genes: c-fos, c-jun, erg1). Induo de fatores de crescimento: TGF-beta1 (fator de transformao e crescimento). Ativao de fatores de transcrio (fosforilao). mensagem citoplasmtica; d) transformao dessa mensagem em efetor bioqumico; e, finalmente, e) ocorrncia da resposta biolgica por alterao da expresso gentica (Tabela II). Vrios sensores de trabalho mecnico tm sido identificados: a) perturbao de estruturas celulares por foras mecnicas; b) estmulo de neuroefetores adrenrgicos; e c) taxa de utilizao de ATP e seus metablitos(22). No corao, o mecanismo dependente de carga mecnica mais reconhecido o influxo de Na+ ativado por ionforos (poros de membrana) e canais induzidos por estiramento. Estudos em cultura celular demostraram que, poucas horas aps o influxo de Na+ induzido por estiramento, podemos identificar a presena de RNA mensageiro codificando o trocador Ca++/Na+(23). O sistema renina-angiotensina tecidual do miocrdio reconhecido h longo tempo. A angiotensina II armazenada em vesculas citoplasmticas no micito ventricular em culturas de clulas miocrdicas e j foi possvel demonstrar a liberao de angiotensina II por estiramento(24, 25). Como a prpria clula endotelial contm receptores da classe AT1 para angiotensina II, esse parece ser um importante mecanismo autcrino de regulao da hipertrofia, explicando parte do papel dos inibidores da enzima conversora da angiotensina na remodelao e na reverso da hipertrofia ventricular. Alm dos mecanismos autcrinos, existem tambm influncias parcrinas no processo de hipertrofia, pois so inmeras as clulas no contrteis presentes no miocrdio e que sofrem as mesmas
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ado pela administrao de alfa ou betabloquedores separadamente e suprimido pela combinao das drogas(26). Essa mesma hipertrofia no pode ser bloqueada pelo uso de verapamil, o que significa que, independentemente de segundos mensageiros inicos (influxo de clcio), as catecolaminas tm ao direta sobre a hipertrofia celular(27). Nas clulas adultas, tanto a estimulao alfa como beta disparam mecanismos de hipertrofia, enquanto em clulas embrinicas apenas a estimulao alfa tem esse efeito, que independente do estiramento celular, embora tenha sido demonstrado que o aumento da tenso na membrana citoplasmtica funcione como estmulo sinrgico(28). MENSAGEIROS CITOPLASMTICOS O clcio provavelmente um importante mensageiro citoplasmtico da cascata de eventos da hipertrofia cardaca. Apesar de no haver evidncia direta do aumento da concentrao intracelular de Ca++ nos estados de sobrecarga funcional, existem pelo menos quatro mecanismos que teoricamente podem determinar esse aumento: a) aumento da densidade dos canais de troca Na+/Ca++; b) presena de canais de Ca++ acionados por estiramento; c) influxo de Ca++ atravs dos canais L, mediado pela ao beta-adrenrgica; e d) mobilizao do Ca++ armazenado no retculo sarcoplasmtico, via trifosfato de inositol(20, 29).

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Outro mensageiro possivelmente implicado na gnese da hipertrofia a ativao da cascata da proteinoquinase, que induziria a clula a assumir o fentipo hipertrfico. Esse aumento da atividade enzimtica secundrio ativao alfaadrenrgica, ao da endotelina-1 e ao estiramento celular(19, 25). A angiotensina II, pela ao no receptor AT1 da clula miocrdica, tambm ativa a proteinoquinase C, a MAPquinase (mitogen-activated protein) e outras enzimas da cascata, todas elas dependentes de Ca++. CONCLUSO Ainda que no completamente compreendido, o incio do processo de hipertrofia se d pela ativao de sensores de estiramento na superfcie celular. A partir desse estmulo, h ento a promoo de mltiplos sinais intracitoplasmticos,

que traduzem a mensagem de estiramento celular em sntese protica e multiplicao de organelas celulares, determinando aumento do volume celular e, conseqentemente, do corao. Esse efeito se d pela estimulao de fatores de transcrio normalmente ausentes ou presentes em pequenas quantidades, ou pela fosforilao e ativao de fatores preexistentes. O grande nmero de genes e a variedade das seqncias regulatrias, alm da presena de cross signaling, conferem grande complexidade ao processo de hipertrofia em resposta sobrecarga funcional. Aparentemente, um mesmo sinal pode determinar diferentes padres fenotpicos na dependncia do grupo de genes ativados, do padro de receptores estimulados ou bloqueados e da via de entrada de clcio ativada. Desse modo, parece improvvel que, frente a diferentes tipos de sobrecarga funcional, um mesmo sinal regulatrio determine as respostas dos mesmos genes, alterando o fentipo miocrdico.

Cardiac hypertrophy and molecular biology

JORGE SAFI Jr.
Left ventricle hypertrophy is an adaptive mechanism that happens in response to high afterload states, including arterial hypertension. The molecular mechanisms involved in the process are not completely understood. Stretching sensors located in the cell membrane can trigger several cytoplasmic messages that can be translated into protein production and cardiac phenotype modification. The involvement of several genes and the occurrence of cross-signaling between the cellular populations determine the complexity of the process. Neuroeffectors, cytokynes, renin-angiotensin-aldosterone system and other mediators participate in the pathophysiology of left ventricular hypertrophy. Key words: left ventricular hypertrophy, hypertension, molecular mechanisms. HiperAtivo 1998;3:154-60

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