SINDROMES MIELO-DISPLASICOS (S.M.D.

Son un grupo de desordenes hematolgicos (neoplasias?), mas frecuentes en mayores de 60 aos que se manifiestan con disminucin de una, dos o las tres series hematolgicas circulantes, de severidad variable. Generalmente cursan con mdula sea hipercelular con anormalidades morfolgicas (displasia); NO RESPONDEN a ningn tratamiento conocido ni llenan los criterios requeridos para el diagnostico de leucemia aguda. Tpicamente hay anemia. No esta definido si las clulas anormales son displsicas o neoplsicas (benignas o malignas), as lo apropiado del termino actual (sndromes mielodisplsicos) es controvertido. Desde su primera descripcin han recibido diferentes nombres que han derivado de las caractersticas morfolgicas, de su evolucin y de la respuesta al tratamiento; entre estos tenemos: preleucemias, anemias refractarias, anemia seudoaplsica, anemias sideroblsticas, sndromes dismielopoyticos, oligoleucemia, trombocitopenia amegacarioctica, leucemia a fuego lento, anemia leucmica, leucemia latente, estado anunciador de leucemia, anemias dismielopoyticas, entre otros. ETIOLOGIA Y PATOGENIA: Aun desconocidas. Unos se desarrollan luego de exposicin a radioterapia o agentes alquilantes. Otros factores que se considera pueden inducirlos son el benceno, pesticidas, hemoglobinuria paroxstica nocturna o evolucionar a partir de una anemia aplsica o de la anemia de fanconi. No esta comprobada su relacin con unos virus. Se originan de una lesin en el pool de clulas madre pluripotencial con expansin clonal y presencia de hematopoyesis inefectiva que ocasiona las citopenias circulantes y la hipercelularidad medular. Tambien puede haber un leve acortamiento en la vida media de las clulas circulantes. Al parecer los viejos tienden a presentar mutaciones espontneas. Es posible una falla en la diferenciacin celular pues la produccin de factores de crecimiento hematopoytico tipo FSC-M, FSC-MG e interleuquinas 3 y 6 puede estar disminuida. Se cree que los SMD forman parte del mismo espectro de las leucemias agudas no linfoblsticas (LAnoL), en los cuales ocurre un defecto adquirido del DNA en uno o varios cromosomas y el sitio de dicho defecto varia, explicando as las diversas presentaciones del SMD. EPIDEMIOLOGIA: Mas frecuente en viejos, con relacin hombre/mujer de 2/1 y en unos casos 1/1. Su incidencia parece estar aumentando, sobre todo los casos secundarios al uso de agentes alquilantes y/o radioterapia. ALTERACIONES CITOGENETICAS: Ocurren en ms del 50% de los casos, en el numero o en la forma de los cromosomas, siendo ms comunes los cambios cuantitativos, como trisomia 8, prdida del brazo largo del cromosoma 5, 7, 9, 20, 21, monosomia o trisomia del 7, 9 y otras anormalidades como: 11q-, 12p-, iso-17.

79

En ancianas es frecuente la asociacin entre anemia refractaria y la delecin del brazo largo del cromosoma 5 (5q-), sitio de los genes que codifican la sntesis de la IL-3 (factor de crecimiento multipotencial), y del FSC-G y FSC-GM. El cromosoma Filadelfia (9q:22q), tambien se ha visto en SMD. Las anormalidades cromosomales son ms frecuentes en el subtipo de AREB, donde con frecuencia existe mosaicismo en estos pacientes, o sea pueden tener cariotipo normal y anormal, lo cual puede explicar la presencia de poblaciones celulares dimorfas. No es posible predecir la transformacin leucmica basados en el solo cariotipo; ya que hay pacientes con este anormal que viven aos y nunca desarrollan leucemia aguda (LA); mientras que otros con cariotipo normal la desarrollan rpidamente; sin embargo un cariotipo anormal confiere peor pronstico independiente de la transformacin leucmica. Aun no est claro el significado biolgico de las anormalidades cromosomales, pues parece que estas se dan tarde en la patognesis de la enfermedad y antes de estas ocurren las lesiones moleculares en el genoma. Los genes posiblemente comprometidos son el ras y en menor grado el fms. Los cambios cromosomales individuales no se relacionan con caractersticas clnicas especficas, con exposicin parcial de 5q-, -7 y 11q-. Los cariotipos ms complejos (con dos o ms anormalidades cromosomales) son ms comunes en las categoras FAB de mal pronstico. MANIFESTACIONES CLINICAS: Raros en menores de 50 aos, excepto los SMD secundarios; si bien se han descrito SMD primarios en menores e igualmente con carcter familiar. Pueden ser asintomticos; los sntomas pueden ser ocasionados por la anemia, granulocitopenia (infecciones) o trombocitopenia (hemorragias). A veces ocurren artralgias que imitan enfermedades del tejido conectivo tipo lupus eritematoso sistmico (LES). Generalmente la primera manifestacin es anemia refractaria a los hematnicos, y posteriormente se alteran las otras series. Por el lento desarrollo de las citopenias el paciente es asintomtico y con frecuencia son hallazgos accidentales. Al examen fsico los hallazgos no son prominentes; leve esplenomegalia y adenopatas perifricas en el 30% y hepatomegalia hasta en el 10% de los pacientes. La piel se puede notar bronceada o amarilla con lesiones purpricas. Por lo general no existe relacin estable entre las anormalidades cromosomales y la presentacin clnica, pues diversos defectos cromosomales pueden producir desordenes fenotpicamente indistinguibles y cursos clnicos muy variables.

80

ALTERACIONES DE LABORATORIO: La evaluacin por el laboratorio es til y lo ms comn es la dispoyesis de las tres series. Si bien se utiliza el trmino displasia el proceso subyacente es neoplsico. Con fines didcticos divido las alteraciones del laboratorio en tres grandes grupos.

I. ALTERACIONES EN LA SANGRE PERIFRICA a. Serie Roja: Hay anemia con reticulocitopenia como primera manifestacin en ms del 85% de los pacientes; el volumen corpuscular medio (VCM) con frecuencia es mayor de 100 Fl, con numerosas anormalidades morfolgicas de los eritrocitos (diseritropoyesis), con poikilocitosis que a veces es extrema y se le llama anrquica, e incluye formas ovales, elpticas, en lagrima, esferocitos, acantocitos, esquistocitos, anosocitosis, punteadobasfilo, normoblastos y aun presencia de siderocitos. Por esto mismo podemos encontrar poblaciones dimorfas de eritrocitos, que pueden ser hipocrmicos-microcticos, normocrmicos-normocticos o macrocticos. El COOMBS directo puede ser positivo hasta en el 8% de los casos por presencia de auto-anticuerpos. La combinacin anemiatrombocitopenia ocurren en el 25% y anemia-neutropenia hasta en el 10% de los casos al momento del diagnostico, con pancitopenia en un 50%. La Hb fetal puede estar elevada y haber Hb H, que ocasiona clulas en diana. b. Serie blanca (Ganulocitos Monocitos Linfocitos): Leucopenia se da en aproximadamente el 50% de los pacientes al momento del diagnostico. Pueden ocurrir anomalas morfolgicas de los Neutrfilos, especialmente la anomala de pseudopelgerhuet (hipolobulacin del ncleo de los Neutrfilos maduros), llamada as para diferenciarla de la anomala de pelget-huet congnita, tambien podemos encontrar ncleos anulares. Los grnulos de los Neutrfilos pueden ser anormales y disminuidos (hipogranulares), alterando la capacidad bactericida, quimiotctica y fagoctica de los mismos, favoreciendo la aparicin de infecciones; causa comn de muerte en estos pacientes. Esta leucopenia puede oscilar de 1000 a 4000/mm3, mas a expensas de los Neutrfilos que de los linfocitos. Ocasionalmente se encuentran clulas mieloides inmaduras circulantes y basofilia citoplasmtica persiste e hipergranulacion con grnulos ms grandes que los usuales, cromatina dispuesta en bloques separados dando la apariencia de fragmentacin nuclear asociada a Hiposegmentacin. Ocasionalmente puede haber leucocitosis variable. La actividad de la fosfatasa alcalina leucocitaria y de la mieloperoxidasa puede estar disminuida.

81

Monocitosis aislada puede ser la nica manifestacin por meses o aos, vista en el 30% de los pacientes, siendo mayor su recuento en la leucemia mielomonoctica crnica. La linfopenia es frecuente en los pacientes SMD, siendo los CD4 bajos y los CD8 normales o altos. Pueden darse alteraciones en los linfocitos B, con repercusin en la produccin de inmunoglobulinas en forma poli o monoclonal. Ocasionalmente coexiste con el SMD neoplasias tipo Leucemia Linfoctica Crnica, linfomas y mieloma mltiple; aparentemente sin originarse de la misma clona. Los linfocitos en estos enfermos son muy susceptibles a la irradiacin. c. Serie Megacarioctica: Al momento del diagnostico se encuentra trombocitopenia de severidad variable en el 25% de los pacientes. Es la citopenia menos comn como nica manifestacin. Se debe a disminucin de la produccin y aumento de la destruccin por anticuerpos antiplaquetas vistos en unos pacientes. Las plaquetas pueden ser morfolgicamente anormales: grandes, hiper o hipogranulares o aun existir fragmentos de megacariocitos circulantes, con anormalidades funcionales que favorecen las hemorragias y alteran el tiempo de sangra, aun con nmero normal de plaquetas. Un defecto de la adhesin similar al Bernard-Soulier se ha visto en nios con monosomia 7. Trombocitosis leve puede ocurrir, pero es menos frecuente, usualmente se asocia al cariotipo 5q-.

II. ALTERACIONES DE LA MEDULA SEA (M.O.) a. Celularidad: Por lo general es normal o aumentada, a veces disminuida imitando aplasia medular; pero en estos casos existen islotes de clulas dishemopoyticas, sobre todo megacariocitos atpicos. Es usual la maduracin desordenada de una o ms lneas celulares. La M.O. hipocelular es ms probable en los SMD secundarios o quimioterapia. La tincin para hierro generalmente es anormal, con presencia de sideroblastos anulares y aumento del contenido de hierro de los macrfagos, sobre todo en pacientes multitransfundidos. b. Serie roja (diseritropoyesis): Hay hiperplasia con eritroblastos muy grandes y pequeos, fragmentacin nuclear o ncleo doble, pobre hemoglobinizacin, eritroblastos anulares y aumento de los proeritroblastos. Los eritroblastos pueden semejar megaloblastos (eritropoyesis megaloblastoide) con cromatina anormalmente densa o fina y gemaciones nucleares de base amplia, sin llegar a ser los bizarros multinucleados de la eritroleucemia. En el citoplasma puede haber intensa basofilia, cuerpos de Howell-Jolly, citoplasma fantasma, vacuolizacin y punteado basfilo. 82

Los precursores eritroides van de 5 a 50%, pues si son mayores del 50% y con ms del 30% de blastos el diagnostico es eritroleucemia. Con azul de Prusia se pueden ver los sideroblastos patolgicos que son eritroblastos con 5 o ms grnulos de hierro por clula y se llaman anulares cuando estos grnulos cubren ms de un tercio del anillo nuclear y son caractersticos del subgrupo ARSA, pero se pueden encontrar en todos los subtipos de SMD. En estos sideroblastos el hierro se deposita en las mitocondrias alrededor del ncleo; mientras en las clulas normales se encuentra en agregados de ferritina en el citoplasma. Los sideroblastos anulares tambien se pueden ver en desordenes hereditarios y en alteracin de la eritropoyesis por drogas como la isoniazida y alcohol. Con estudios de recambio de hierro muestran eritropoyesis ineficaz, aumento del recambio de hierro (turnover) y disminucin de la incorporacin del hierro a los eritrocitos circulantes. c. Serie Blanca, granulocitos (diseritropoyesis): Es frecuente la hiperplasia, que a veces compromete los monocitos. Los granulocitos pueden ser hipogranulares, de aspecto monocitoide, con seudo Pelger-Huet en los Neutrfilos maduros y bandas. Puede haber leve plasmocitosis. Cuando predomina la displasia mieloide la relacin mielo/eritroide puede llegar hasta 20/1. La maduracin de los granulocitos puede estar alterada, sobre todo en pacientes con neutropenia, con aumento de mieloblastos y promielocitos, detencin de la maduracin y disminucin de los estados ms maduros que los mielocitos, igualmente la maduracin del citoplasma puede ser ms rpida que la del ncleo. d. Serie Megacarioctica (dismegaciopoyesis): Vista en el 50% de los SMD. El nmero de megacariocitos puede ser normal, alto o bajo; pueden existir micromegacariocitos o tener ncleos unilobulado de aspecto mononuclear o hiposegmentado, tambien se puede ver megacariocitos en grupos, que pueden ser inmaduros y displsicos, conteniendo uno o ms ncleos redondos pequeos y separados. Los cambios cualitativos son ms comunes que los cuantitativos. El SMD con hiperplasia megacarioctica se puede confundir con PTI (Prpura Trombocitopnica Idioptica). Los micromegacariocitos (menores de 800 micras) y las clulas pelgergoides, pueden ser los marcadores displsicos mas especficos del SMD; puede no existir correlacin entre el numero de megacariocitos y de plaquetas circulantes. e. Biopsia de Medula sea: Cada vez se reconoce mas su contribucin para el diagnostico y valoracin de factores pronostico en el SMD. Adems la falla para obtener adecuada muestra en el aspirado, bien sea por hipocelularidad o fibrosis, con otras causas de mielofibrosis con aspirado seco, sobre todo procesos mieloides crnicos, pues cuando estos entran en fase acelerada con frecuencia muestran dispoyesis. Adems sabemos que la mejor estimacin de la celularidad medular la da la biopsia. 83

En los SMD ocurren significantes discrepancias entre la celularidad medular estimada por biopsia y por aspirado, y por su importancia diagnostica y pronostica amerita cabal evaluacin. Otro dato importante que proporciona la biopsia es evidenciar la alteracin de la arquitectura medular normal; como el desplazamiento del sitio normal de granulopoyesis de la regin superficial (normal) hacia regiones centrales (anormal); mientras la eritropoyesis y trombopoyesis pasan de la regin central (normal) a la superficial (anormal). Al desplazamiento de los granulocitos inmaduros se le llama ALIP (en ingles); en castellano LAPI (localizacin anormal de progenitores inmaduros); y que se definen por la presencia de ms de 3 o 5 mieloblastos y promielocitos localizados anormalmente, siendo un hallazgo de mal pronstico. Todas las dishemopoyesis se pueden detectar en la biopsia, pero alteraciones como hipogranularidad, sideroblastos y bastones de auer no se puede identificar con exactitud. Por esto la importancia del espirado y la biopsia. f. SMD hipocelular: En menos del 15% de casos de SMD la M.O. es hipocelular, y cuando ocurre genera problemas diagnsticos, con aplasia medular, mielofibrosis o leucemia mieloide aguda hipoplasica. En este la celularidad es menor del 20%, lo cual dificulta reconocer las displasias hematopoyticas, por lo cual es importante el estudio de la biopsia de medula sea. La anemia refractaria (AR) y la refractaria con exceso de blastos (AREB) son los tipos en que se ven con mayor frecuencia la hipocelularidad. Unos autores asocian la hipocelularidad a una ms larga supervivencia, pero esto no se ha comprobado.

g. SMD con fibrosis: Ms del 50% de los casos tienen leve a moderada mielofibrosis y en menos del 15% es severa, siendo ms comn en el SMD secundario. Adems de la fibrosis hay marcada displasia de las tres series. Estos casos se deben diferenciar de la metaplasma mieloide agnognica, de la LMC en fase acelerada, de la leucemia megacarioctica aguda y mielofibrosis aguda.

III. ALTERACIONES PLASMATICAS La enzima lctico deshidrogenada (LDH), las bilirrubinas sobre todo la indirecta y el cido rico pueden aumentar por la hematopoyesis ineficaz con alta mortalidad de precursores en la medula sea. Son frecuentes la gammapata mono o policlonal. Usualmente hay aumento del hierro y ferritina sricos, reflejando aumento del hierro del sistema fagocitario mononuclear, bien sea por transfusiones y/o al aumento de la absorcin intestinal del mismo. El porcentaje de saturacin de la transferan es alto, tpicamente mayor del 70% en la variedad ARSA. CLASIFICACION DE LOS SMD: Con fines didcticos realizare dos clasificaciones: una morfolgica y otra etiolgica. Segn la etiologa hay dos grandes grupos: 84

a. SMD primarios (de novo): Son la mayora (90% de los casos). No hay evidencia de un agente etiolgico que altere la funcin y/o estructura de la clula hematopoytica progenitora, detectable por mtodos convencionales. b. SMD secundario: (10% de los casos). Por lo general han sido sometidos a terapia potencialmente mutagnica, principalmente agentes alquilantes o radiacin; y tienen mayor riesgo de transformacin a LAnoL (Leucemia aguda no linfoblastica). El tiempo entre la exposicin y el inicio del SMD varia de 12 a 102 meses. Las alteraciones medulares y en sangre perifrica son parecidas a las de los SMD de novo y las anormalidades cromosomales ocurren hasta en el 85% de los casos. La clasificacin morfolgica se basa en los siguientes criterios: numero de mieloblastos y sideroblastos anulares en la medula sea, numero de blastos y monocitos en sangre perifrica y la presencia de bastones de auer. Los cambios morfolgicos son tan variados y numerosos que hacen difcil establecer una clasificacin precisa, por esto se ha dividido en variedades, grupos o subtipos, con ciertas caractersticas clnicas y morfolgicas comunes. La clasificacin Franco-Amrica-Britnica (FAB) basada en la morfologa medular y en sangre perifrica, clasifica los SMD en 5 grupos; pero dada la dificultad de casos que no se pueden clasificar correctamente en uno de estos, otros autores adicionan dos grupos, quedando 7 grupos; y es la que utilizare en la presente revisin: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Anemia refractaria (sin aumento de sideroblastos anulares): AR Anemia refractaria con sideroblastos anulares: ARSA Anemia refractaria con exceso de blastos: AREB Anemia refractaria con exceso de blastos en transicin: AREBT Leucemia mielomonoctica crnica: LMMC Leucemia mielomonoctica crnica en transformacin : LMMCT SMD no clasificado.

1. ANEMIA REFRACTARIA (AR): El primer requisito para su diagnostico es anemia (HB < 11 gr.) con reticulocitopenia. Tpicamente pero no siempre se acompaa de trombocitopenia y/o leucopenia. Usualmente es macroctica normocrmica, pero puede ser normocrmicanormoctica, con grados variables de anisopoikilocitosis. Los blastos son menores del 1% o ausentes en sangre perifrica y menores del 5% en M.O. Los sideroblastos anulares DEBEN ser menos del 15% de las clulas rojas nucleadas y la M.O. tpicamente es hipercelular con diseritropoyesis e hiperplasia eritroide. Puede existir disgrnulo o distrombopoyesis, pero si son marcadas descartan AR. En unos pacientes la M.O. es hipocelular. El termino ANEMIA REFRATARIA define las insuficiencias eritropoyeticas que no pueden ser atribuidas a deficiencias de un mineral o vitamina especifico y no responde a los 85

hematnicos conocidos, y esta NO respuesta es el mayor hallazgo. La anemia es de leve a moderada. 2. ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS ANULARES (ARSA) O ANEMIA SIDEROBLASTICA IDIOPATICA ADQUIRIDA (ASIA): La anemia siempre est presente. La nica diferencia con la AR es la presencia de ms de 15% de sideroblastos anulares en M.O. Tpicamente la poblacin de clulas rojas perifricas es dimorfa, siendo macroctica en la mayora de los pacientes. Un defecto en la biosntesis del HEM causa sobrecarga de hierro en las mitocondrias, alterando su funcin, lo cual puede contribuir a la destruccin prematura de sus precursores eritroides en la M.O. (eritropoyesis ineficaz). Afecta a hombres y mujeres por igual. Los leucocitos y plaquetas pueden ser normales, pues la granulopoyesis y trombopoyesis poso se altera, en ocasiones puede haber trombocitosis. Las anormalidades cromosomales principalmente comprometen al 8, 20, 3, Filadelfia y el y . El hierro srico, la transferrina y su saturacin, y la ferritina estn aumentados. Puede existir hiperbilirrubinemia a expensas de la indirecta. Los depsitos de hierro medular por lo general estn aumentados. Su principal manifestacin son los sntomas y signos de anemia. La ARSA existe en dos formas: una es un verdadero SMD con el potencial de evolucionar a una leucemia aguda y la otra es un desorden relacionado sin ese riesgo y el cual comprende la mayora de los casos. Diferenciar estas dos formas es difcil, pero esos casos con leves cambios limitados a la serie roja probablemente son del segundo grupo y esos con dispoyesis pueden pertenecer al primero. Casos con ms de 15% de sideroblastos anulares, pero con blastos anulares, pero con blastos en M.O. mayores del 5% y/o monocitos circulantes se deben incluir en otros grupos. 3. ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS: La disgranulopoyesis es ms prominente que en los anteriores y la sangre perifrica tpicamente muestra anormalidades morfolgicas de las tres series; pudiendo haber pancitopenia con reticulocitopenia. Casi siempre hay anemia, los eritrocitos pueden ser normocrmicos-normocticos, a macrocticos con anisopoikilocitosis. Son frecuentes las anomalas de los Neutrfilos que pueden semejar a la de Chediak-Higash, y ms frecuentemente son hipogranulares; pueden haber granulocitos inmaduros circulantes. Los blastos circulantes son menores del 5% y en M.O. oscilan entre 5 a 20%, siendo el criterio que define a este grupo, afecta por igual hombres y mujeres. En la biopsia de medula sea podemos ver leve fibrosis y la presencia de los ALIP, que se asocian con mayor incidencia de evolucin a leucemia aguda. 86

4. ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO DE BLASTOS EN TRANSFORMACIN O TRANSICIN: El criterio para inclusin en este grupo es un porcentaje de blastos en medula sea que oscile entre 21 y 30%. Las alteraciones morfolgicas semejan las descritas en AREB. Virtualmente representan una leucemia temprana , aunque no todos progresan inevitablemente a una leucemia aguda. Los pacientes con AREBT menores de 50 aos deberan ser clasificados como una leucemia aguda FAB M2. En los pacientes con AREBT constituyen un grupo intermedio entre AREB y LAnoL y en muchos casos la diferenciacin es subjetiva y depende mucho de las manifestaciones clnicas. Su diferencia con la AREB es la presencia de uno o ms de los siguientes hallazgos: a. 20 a 29% de blastos en M.O. b. 5 a 29% de blastos en sangre perifrica. c. Presencia de bastones de auer si el numero de blastos circulantes o en M.O. es <30%. d. Organomegalia significativa, tambien es criterio para inclusin en este grupo. La AREBT puede ocurrir en un paciente con diagnostico previo de SMD de bajo grado como AR, ARSA o AREB, o bien en un paciente sin evidencia de enfermedad hematolgica previa. 5. LEUCEMIA MIELO-MONOCTICA CRONICA: Requiere para su inclusin un recuento de monocitos circulantes mayor de 1.000/mm3, con anemia y blastos en M.O. Hay displasia variable en las tres series, con blastos en M.O. por debajo de 30% y tpicamente menores de 5%, con M.O. hipercelular. La supervivencia parece ser inversa al nmero de blastos en M.O. En sangre perifrica los eritrocitos y plaquetas pueden ser normales, bajos o altos, con clulas de Pelger-Huet frecuentes. Se debe diferenciar de la LMC, pues puede haber hepatoesplenomegalia, leucocitosis y mielofibrosis; adems los pacientes con LMC pueden tener monocitosis. El termino LMMC se puede utilizar en el contexto de un mieloproliferativo. La forma LMMC mieloproliferativa hematolgicamente a la LMC pero con cromosoma Filadelfia forma SMD es similar a la AREB pero con ms de 1.000/mm3 cuales tienen anormalidades morfolgicas. SMD o de un desorden se parece clnica y negativo; mientras que la monocitos circulantes, los

6. LEUCEMIA MIELO-MONOCTICA CRONICA EN TRANSFORMACIN: Presenta las caractersticas del grupo anterior, con uno o ms de los cuatro hallazgos asociados con la AREBT, siendo el ms frecuente la presencia de bastones de auer. Tiene alto riesgo de evolucionar a leucemia aguda, sobre todo M-4.

87

7. SMD NO CLASIFICADO O ANEMIA REFRACTARIA CON DISPLASIA: En este se clasifican aquellos SMD que no encajan en ninguno de los otros grupos mencionados. El numero de blastos en M.O. y sangre perifrica es menor de 5%; la disgranulopoyesis y dismegacariopoyesis son ms marcada que en AR y los sideroblastos anulares en M.O. son menores del 15%. Es aplicable a esos casos que se presentan con pancitopenia u otras citopenias adems de la anemia, pero sin aumento de los blastos, sin monocitosis ni bastones de auer. Los podemos dividir en 5 subgrupos: a. SMD con M.O. hipocelular b. SMD con hipoplasia eritroide c. SMD con leucocitosis sin ser LMMC d. SMD con trombocitosis e. SMD con mielofibrosis La siguiente tabla resume los criterios diagnsticos de los SMD: EN MEDULA OSEA Blastos Sid. Anulares < 5% < 15% < 5% >15% 5 20% 20 30% y/o auer < 20% 20 29 % y/o auer < 5% > 15% dispoyesis ++ EN SANGRE PERIFERICA Blastos Monocitos < 1% < 1% < 5% < 5% < 5% 5 29% < 5% > 1.000 > 1.000 -

Subtipo A.R. ARSA AREB AREBT LMMC LMMCT No clasif.

Existen tres casos reconocidos con caractersticas clnicas consistentes asociadas con defectos citogenticas especficos, que justifican consideracin aparte, pero no constituyen subgrupos diferentes de la clasificacin ya tratada; estos son: a. Sndrome 5 q menos (5q-) b. Monosomia 7 (-7) c. Once q menos (11q-) a. Sndrome 5q-: La delecin de una porcin del brazo largo del cromosoma 5 cursa con caractersticas clnicas consistentes. La mayora son ancianas, con anemia macroctica refractaria, de curso largo y poca tendencia a desarrollar leucemia. El 50% presentan esplenomegalia, las plaquetas pueden estar normales o altas, lo cual puede depender del nivel de la ruptura cromosomal, pues esta regin se caracteriza por la presencia de genes para cinco importantes factores de crecimiento hematopoytico, que son: IL-3, IL-4, IL-5,

88

FSC-M, FSC-GM y el gen para el receptor del FSC-M (proto-oncogene c-fms). Es la alteracin cromosomita ms frecuente en los SMD. b. Monosomia 7 (-7): La alteracin ms frecuente en pacientes con antecedentes de quimioterapia (SMD secundario). Cuando el SMD ocurre en nios, que es raro, con frecuencia tiene (-7). Es una caracterstica de mal pronstico, con tendencia a desarrollar leucemias agudas. En los nios puede ocurrir un defecto plaquetario similar a la enfermedad de Bernard-Soulier. c. 11q- (delecin del brazo largo del cromosoma 11): La gran mayora cursan con ARSA, pues el gen para la cadena H de la ferritina se localiza ac.

DIAGNOSTICO DE LOS SMD Es difcil. Se debe considerar siempre que se presente una o ms de las siguientes alteraciones sin explicacin: anemia, neutropenia, trombocitopenia, monocitosis. Anemia es lo ms comn pero ocasionalmente puede ocurrir trombocitopenia aislada y con menor frecuencia leucopenia. El diagnostico se hace solo despus de cuidadosos exmenes de sangre perifrica y M.O., una vez se han descartado deficiencias de folato, vitamina B-12, hierro, exposicin reciente a citostticos o metales pesados. Debemos realizar estas tinciones: Rumanowsky o Wrigtn, hematoxilina-eosina, azul de prusia, reticulita para fibrosis y PAS el cual reacciona con los eritroblastos e indica diseritropoyesis. Los estudios inmunocitoquimicos ayudan pero no son siempre necesarios: los blastos mieloides son positivos para peroxidasa y sudan negro, los precursores monolticos son positivos para esterasas inespecficas o la doble esterasa. El uso de anticuerpos (Acs) monoclonales es til para identificar la lnea de precursores y as poder diferenciar por ejemplo los megacariocitos enanos o macroplaquetas de los linfoblastos L-2, que son muy parecidos. No existen criterios diagnsticos rigurosamente definidos; as la triada de citopenia crnica refractaria, hiperplasia de M.O. y dismielopoyesis de una o ms series son suficientes para considerar un desorden como SMD. A veces no se pueden reconocer anormalidades morfolgicas, ni es posible hacer el diagnostico con certeza; afortunadamente en esos casos por lo general no se requiere una decisin inmediata y el paciente puede seguir sin exponerlo a mayor riesgo. Las alteraciones citogenticas en ocasiones pueden ayudar al diagnostico.

89

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LOS SMD: Los principales son: anemia megaloblastica, uso de citostticos, intoxicacin por metales pesados, sndromes mieloproliferativos, leucemias agudas, mielofibrosis, anemia ferropriva, talasemia menor. Como la diseritropoyesis es una caracterstica de los SMD y la eritroleucemia, diferenciar estas dos enfermedades es difcil. Para un adecuado diagnostico es fundamental la correlacin de datos clnicos y paraclnicos y en ocasiones se requieren repetidos aspirados de M.O.

TRATAMIENTO No todos los pacientes requieren tratamiento activo desde el momento del diagnostico, pero si estrecha vigilancia. Por la complejidad y el poco conocimiento existente sobre los SMD, con frecuencia su terapia no es satisfactoria. As, el tratamiento principalmente es de soporte para mantener al paciente asintomtico; con transfusiones apropiadas de eritrocitos, logrando niveles adecuados de Hb para su actividad, evitando las transfusiones innecesarias. Las hemorragias se tratan con transfusin de plaquetas, medidas locales y evitando antiagregantes plaquetarios e inyecciones intramusculares. Las infecciones deben tratarse oportunamente con antibiticos apropiados y dems medidas; sobre todo evitndolas con adecuada higiene y prevencin de traumas. Todas estas medidas son transitorias y sintomticas. Adems de la terapia de soporte, existen otras en investigacin, cuyos resultados aun no son concluyentes y mencionare a continuacin: Los glucocorticoides no mejoran la hematopoyesis y si aumentan el riesgo de infeccin, siendo muy limitada su utilidad. Los esteroides anablicos tampoco han mostrado mayor utilidad. El Danazol (andrgeno dbil) puede ser til en casos de SMD con COOMBS positivo, al disminuir el nmero de receptores Fc del sistema fagocitario mononuclear (SFMN), como lo hace en la anemia o trombocitopenia inmune; indicando que las citopenias en SMD tienen un componente de destruccin perifrica, pues el Danazol no tiene efecto medular. Los suplementos vitamnicos y hematnicos usualmente no son tiles; si bien unos pacientes con anemia sideroblastica responden a la piridoxina. Inductores de maduracin como vitamina D3, derivados del acido retinoico y la citosina arabinosido en dosis bajas aun no han mostrado clara eficacia teraputica, pues no siempre logran inducir remisin completa (RC), y cuando lo logran esta no es duradera. Quimioterapia intensiva puede beneficiar a unos pacientes muy bien seleccionados, si bien su eficacia es limitada; con el agravante que estos paciente son muy sensibles a los citostticos, con la aparicin de aplasias prolongadas y/o clonas resistentes a la quimioterapia. 90

La 5-azacitidina parece tener resultados similares a las dosis bajas de citosina arabinosido, pero con menor mielosupresin. La eritropoyetica (EPO) aumenta la Hb en el 20% de pacientes, eliminando en unos los requerimientos de transfusiones, por mecanismos aun no claros, pues en estos pacientes la EPO puede ser alta. La IL-3 aun no ha mostrado utilidad clnica. El interfern alfa y la globulina antitimocita se encuentran en estudio. La utilidad y efecto a largo plazo de los factores estimulantes de colonia no se han determinado como su posible accin aceleradora para el desarrollo de leucemias. El trasplante de M.O. en casos bien seleccionados ha sido benfico y curativo. En general no se ha comprobado que la terapia temprana, cuando se considera que el nmero de blastos es pequeo mejore la posibilidad de xito. Cuando ocurre la conversin a leucemia aguda, decidir su tratamiento es difcil por la posibilidad de fracaso y de complicaciones que son altas.

CURSO Y PRONOSTICO Es variable. La supervivencia vara segn el subtipo de SMD, siendo ms larga para ARSA (promedio 76 meses) y la ms corta para AREBT (3 6 meses). Las principales causas de muerte son hemorragias e infecciones, y con menor frecuencia insuficiencia cardiaca la cual es de etiologa multicausal. Evolucin a leucemia aguda ocurre en el 5 a 20% de los pacientes con ARSA y en ms del 50% de esos con AREB, pero no se puede predecir con certeza quienes evolucionaran. Si bien no todos evolucionan y solamente la mitad mueren de esta, es cierto que la gran mayora mueren de las citopenias al igual que los pacientes con leucemia aguda que no responden al tratamiento. Parece que la clona de SMD en forma progresiva suprime y reemplaza las clulas madre hematopoyticas normales, indicando que esta es una clona neoplsica. Unos pacientes con SMD pueden durar aos sin empeorar sus sntomas, pero no debemos olvidar que son enfermedades crnicas y progresivas con empeoramiento de las citopenias a medida que se deteriora la funcin medular. Como no todos los pacientes evolucionan a leucemia aguda cada vez se utiliza menos el trmino preleucemia.

91

Diversos factores se asocian a mal pronstico en pacientes con SMD como: edad avanzada en el momento del diagnostico, defectos cromosomales complejos, mieloblastos circulantes, citopenias severas, grandes anormalidades celulares, presencia de ALIP, severa dispoyesis medular de 2 o 3 lneas, mielofibrosis, scor de Bournemouth alto, subtipo FAB desfavorable, monocitosis mayor de 2.600/mm3. Con base en la clasificacin FAB se considera a AR y ARSA como grupos de buen pronostico, AREB y AREBT de mal pronstico, y LMMC intermedio; con respecto a la posibilidad de desarrollar leucemia aguda y a la supervivencia. Es raro, pero puede ocurrir progresin de AR o ARSA a un grupo de pronstico ms desfavorable como AREB; y aunque poco frecuente puede aparecer un sndrome mieloproliferativo durante el curso de un SMD. Las complicaciones hemorrgicas no se relacionan estrictamente con el grado de trombocitopenia, lo cual refleja la presencia de disfuncin plaquetaria. A veces el hiperesplenismo aparece como una complicacin del SMD, llegando a requerir esplenectoma para disminuir las necesidades de transfusiones. De todos los factores ya mencionados, la mayor informacin acerca del pronstico es dada por la clasificacin FAB y el scor de Bournemouth; este se basa en los datos disponibles, asignndoles un punto a cada uno, as: - Blastos en M.O. mayor o igual a 5% -------------------------------------------------- Plaquetas menores de 100.000/mm3 ------------------------------------------------- Neutrfilos menor o igual a 2.500/mm3 o mayor de 16.000/mm3 -------------- Hemoglobina menor de 10 gr % ------------------------------------------------------Con estos parmetros se ubican los pacientes en 3 grupos segn el scor, as: Grupo A: 0 -1 Grupo B: 2 3 Grupo C: 4 La supervivencia disminuye progresivamente en estos tres grupos. 1 punto 1 punto 1 punto 1 punto

CONCLUSION Es aun mucho lo que nos hace falta aprender de este amplio grupo de enfermedades hematolgicas que hoy conocemos como sndromes mielo-displsicos, lo cual debemos buscar momento a momento y sin ningn tipo de disculpa ni vanidad y con el nico fin de proporcionarle el mayor bienestar posible a la calidad de vida de quienes son la razn de nuestra existencia como mdicos los pacientes . 92

Como en los casos anteriores, cuando realizo revisiones de este tipo lo hago teniendo en mente a los estudiantes de la salud y especialmente a los de Medicina, a quienes fundamentalmente van dirigidas y espero sea de utilidad para dar sus primeros pasos en este difcil tema y ms adelante profundicen en el mismo y a la postre los ganadores sigan siendo nuestros pacientes .

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. WILLIAM J.W. ERNEST B; ALLAN J.E. MARSHALL A.L.: Hematology; fourth edition 1990; de McGraw-Hill. 2. HARRINSONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINA, 12TH Edition, 1.991; de McGraw-Hill. 3. Restrepo M.A:, Campuzano G., Layrise M., Falbella F: fundamentos de Medicina. Hematologa, cuarta edicin, 1.992 4. A. Joseph H., Rosenthal D.: Acute leucemias, Myelodisplasia and lymphomas: clinics in geriatric medice, vol. 1, number 4 november 1.985; 795 826. 5. Kovides A.F., Bennett J.M:, Morphology and classification of myelodisplasie syndromes; hematology/Oncology clinics of North America, vol 6; number 3, june 1.992: 485 499. 6. Kampmeier P., Anasti S., Vardimon J.W.: Issues in the pathology of myelodisplasie syndromes; hematology/Oncology clinics of North America, vol 6; number 3, june 1.992: 501 522. 7. Meguel C., Van Den Vetghe H.: Citogenetics; hematology/Oncology clinics of North America, vol 6; number 3, june 1.992: 523 541. 8. Pacuette R.L., Koeffler H.P.: differentiation therapy; hematology/Oncology clinics of North America, vol 6; number 3, june 1.992.

93