8 1.

INTRODUO

O organismo humano influenciado pelo equilibrio de todos os seu fatores, e nesses fatores podemos incluir as vitaminas, responsveis pela manuteno do bem estar do organismo. Embora a necessidade de vitaminas dirias seja verdadeira, seu uso sem restries, com quantidades acima das doses indicadas, podem gerar hipervitaminose, e sua deficiencia pode gerar patologias a muito conhecidas, como no caso do escorbuto, tratvel com vitamina C, que liberada pelo organismo em tempo recorde, impossibilitando a intoxicao por seu uso. Outra vitamina muito importante para o equilibrio do organismo, a vitamina K, que apesar de ser uma vitamina, pode ser enquadrada no grupo de frmacos agentes hematolgicos, na funo de hemosttico. Nesse grupo esto descritos os hemostticos, antianmicos, e substitutos do plasma. Este assunto que ser exposto nesta pesquisa, juntamente com vitaminas, em sua classificao de hidrossolveis e lipossolveis, exemplificando cada uma delas.

9 2. VITAMINAS

Segundo Ucku (1992), Muitos compostos importantes encontrados em nosso corpo, assim como nutrientes e drogas, so aminas,por exemplo, o nome vitamina vem de vital amina, por que as primeiras que foram descobertas eram aminas. Das vitaminas cuja forma ativa conhecida, quase todas so partes de coenzima na qual elas funcionam, os cofatores vitamnicos participam de reaes qumicas mas se mostram inalteradas em seguida. As estruturas das vitaminas diferem muito. Algumas so molculas polares e so portanto hidrossolveis. Elas so absorvidas no intestino com os lipdios da dieta e podem ser armazenadas no fgado por longos perodos.Nem todas as vitaminas esto presentes nos alimentos.

Tabela

01

vitaminas

Fonte:

http://umexgordo.files.wordpress.com/2010/05/vitaminas .jpg?w=360&h=308

Segundo Guyton (1988), As vitaminas so compostos qumicos necessrios apenas

10 em quantidades diminutas pelo corpo, para o desempenho de funes especiais Em geral, a ingesto de dieta balanceada prov as quantidades adequadas de vitaminas. Ocasionalmente, no entanto, urna anormalidade qualquer impede a utilizao de uma das vitaminas, caso em que pode ocorrer urna doena carencial vitamnica, mesmo com uso de dieta satisfatria, nas condiesnormais. As funes qumicas precisas de muitas das vitamnas no corpo ainda so conhecidas apenas de modo e parcial, mas pelos efeitos fisiolgicos decorrentes por sua falta na dieta, suas funes podem ser, pelo menos, objeto de especulaes. As vitaminas so um grupo de compostos orgnicos sem relaes entre si, indispensveis a o bom funcionamento do organismo.Mesmo alimentado com dosagens exatas de carboidratos, lipdios e protenas, gua e sais minerais, um organismo no se desenvolve adequadamente nem tem boa sade se no estiver recebendo vitaminas. De acordo com sua solubilidade, as vitaminas classificam-se em lipossolveis(solveis em lipdios e solventes lipdios) e hidrossolveis(solveis em gua).

2.1. Vitaminas Lipossolveis

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976),

Vitaminas lipossolveis so

aquelas solveis em lipdios , mas no em gua: A,D,E e K.So geralmente, armazenadas no fgado. A ingesto excessivas dessas vitaminas pode acarretar manifestaes txicas.A deficincia produz vrias doenas. Assim, a deficincia de vitamina A produz hiperqueratose, xeroftalmia, queratomalcia, e cegueira noturna; de vitamina D, raquitismo em crianas em crescimento, ttano infantil e osteomalcia; de vitamina E, Kwashiorkor, anemias maccrociticas e hemolticas em crianas; de vitamina K, hipoprotrombinemia. As vitaminas que compe o grupo das lipossolveis so dissolvidas e armazenadas em tecido adiposo. Logo, no existe necessidade de ingerir esse tipo de vitamina dentro de periodicidade muito curta. Em contrapartida, a ingesto de vitaminas lipossolveis em nveis acima do recomendvel no dever produzir benefcio algum, ao contrrio em casos extremos

11 pode exercer efeitos txicos sobre o organismo (Guedes, 2006).

Figura

01

Vitaminas

lipossolveis

Fonte:

http://www.camep.com.br/images/vitaminas_3.jpg

2.1.1. Histrico

Sintomas que agora so atribudos a deficincia vitamnica foram observados e descritos a muito tempo, especialmente no ltimo sculo, mas somente no inicio deste sculo

12 foram feitas as primeiras preparaes brutas para sanar estes sintomas.Destes extratos brutos, foram isoladas e quimicamentes identificadas substncias puras, assim, de gorduras animais e leos de peixes, McCollum e Davis (1915) Apud Korolkovas (1976), isolaram o fator de crescimento, que foi denominado vitamina A por Drummond, em 1825.Em 1929, Moore, mostrou que alguns carotenides possuam atividades pr-vitaminica A. Em 1931, Karren e colaboradores determinaram a estrutura desta vitamina, e alguns anos depois sintetizaram-na. Entretanto a vitamina A continuou a ser obtida comercialmente de leos de fgado de peixes, como bacalhau e cao, at 1950. Desde ento, foi produzida sinteticamente pelo processo de Isler, em que a matria prima a -ionona. A vitamina D foi descoberta na mesma poca. Em 1920, Mellanby e Huldschinsky, demonstraram que o raquitismo, doena muito comum entre crianas de sua cidade, podia ser evitado ou curado com o uso de fgado de bacalhau ou exposio luz solar.Em 1924, Reiss e Steenvock, independentemente, descobriram que a irradiao curava o raquitismo. Esta descoberta levou a o isolamento e identificao, na dcada de 1930, do ergocalciferol (vitamina D2). Estas vitaminas so obtidas pela irradiao, respectivamente, do ergosterol e 7desidrocolesterol. Compostos com atividade pr-vitamnica D so encontrados em muitas plantas e animais.. A vitamina D, propriamente dita, encontrada no fgado e vceras de certos peixes, como o bacalhau. Em 1922, Evans e Bishop demonstraram que um fator nutricional evitava a esterilidade em ratas. Este fator foi chamado de vitamina E. Estudos posteriores mostraram que este fator nutricional era uma mistura de tocoferis. A vitamina E predominante tocoferol, profusamente distribudo na natureza. Os produtos alimentcios que contm so cereais, legumes, leos vegetais, manteiga e fgado.

2.1.2. Classificao

Segundo Korolkovas e Burckhalter(1976), Apenas quatro vitaminas lipossolveis so conhecidas: A, D, E e K.

13

2.1.2.1.

Vitamina A

A vitamina A pr-formada ocorre em gorduras animais, em leos de peixes (bacalhau, atum, cao, hipoglosso, rodovalho, perca ), fgado, leite queijo, manteiga, ovos e outras fontes alimentares. Vrios vegetais amarelos e verdes e cenouras possuem carotenides, alguns dos quais apresentam atividade pr-vitamnica A, isto , eles so transformados em vitamina A; esta reao ocorre no intestino delgado e no fgado dos mamferos.Os carotenides que possuem atividade pr-vitamnica A so: - carotteno, - caroteno, caroteno, afanina, citroxantina, equinenona, mixoxantina e toruladina. Eles so caracterizados, estruturalmente, pela presena de de um cromforo, que ocupa a parte central da molcula, ligado a dois grupos terminais, em geral ou -ionona. Esta estrutura permite a existncia de vrios esteroismeros. Assim, numa das vitaminas A, chamada retinol ou vitamina A1, so possveis 16 ismeros, mas 4 so isentos de tenso na estrutura e so encontrados na natureza: o que possui a maior atividade vitamnica o trans-retinol. A vitamina A 2 o 3,4desidroretinol; sua estereoqumica tambm toda trans e sua atividade vitamnica corresponde a cerca de 40% da vitamina A.

Figura 02 Avitominose A . Fonte:

14
http://www.marcobueno.net/administracao/img/galeria_imag em/avitaminose_A.jpg

Dois novos derivados da vitamina so a tretitona, que corresponde ao cido todotrans-retinoico, eo etretinato, que o derivado aromtico daquela.O cido cis-retinico est sendo utilizado em acne rebelde. A vitamina A pura e cristalina, tambm chamada oficialmente de retinol, apresenta-se como como cristais e flocos amarelados, insolvel em gua e solvel em etanol e outros solventes orgnicos e leos fixos. instvel em presena de ar ou luz, bem como em gorduras e leos oxidados ou facilmente oxidveis. A principal alterao resulta de oxidao, que impedida pela associao do ( )--tocoferol vitamina C e cido nordiidroguaraietico. Devido a sua estrutura polinica, avitamina A d reaes coloridas com diversos reagentes. Ela confere cor azul intensa a o clorofrmio anidro ao qual foi aditivada a soluo clorofrmica de cloreto de antimnio (reao de carr-price). A quantidade diria recomendada de vitamina A na dieta de adultos 5.000 unidades internacionais. Ingesto excessiva de vitamina A, mas no de caroteno, produz sndrome txica conhecida como hipervitaminose A, que caracterizada por irritabilidade, anorexia, perda de peso, coceira, fadiga, alopecia, gengivite, mal estar abdominal, insnia, irregularidades menstruais, hiperostoses, fechamento prematuro das epfises e outras reaes adversas. A suspenso do uso da vitamina causa regresso da maioria dos sintomas dentro de uma semana, mas a hiperostose permanece durante meses. A vitamina A comercializada tanto na forma livre como na forma de steres, especialmente acetato, palmitato e propionato.

2.1.2.2.

Vit A retinol

Apresenta-se como lquido oleoso amarelo para vermelho, quase inodoro ou com odor de peixe. insolvel em gua, mas solvel em etanol absoluto, leos vegetais, ter e

15 clorofrmio. instvel quando exposto ao ar e luz. A dose usual em casos de deficincia leve ou moderada de 25.000 a 50.000 UI dirias; em deficincias grandes 50.000 a 100.000 UI diariamente.

Figura 03 Retinol. Fonte: http://www.dq.fct.unl.pt/qoa/qpn1/2002/retinol/Retinol_fic heiros/Retinol.jpg

2.1.2.3.

Vitamina D

Vrias vitaminas D so encontradas na natureza, mas apenas a vitamina D3 (colaciferol) e vitamina D2 (ergocalciferol) possuem atividade anti-raqutica igual no homem. Ambas so derivadas de esterides e so obtidas por irradiao ultravioleta; aprimeira, do eergosterol; a segunda, do 7-desidrocolesterol.Um terceiro tipo de vitamina D o diidrotaquisterol, mas sua potncia anti-raquitica apenas 0,25% do calciferol; por esta razo no utilizado no raquitismo; usado, todavia, no tratamento de todas as formas de tetania paratireoidea. Um dos metabolitos biologicamente ativos da vitamina D o 25hidroxicolecalciferol (25HCC); sob o nome genrico de calcifediol, foi introduzido recentemente na teraputica para avitominose D, sendo 1,25 vezes mais ativo que o colecalciferol, outro metablito, tambm introduzido na teraputica o calcitriol. Um novo derivado o alfacalcidol. A quantidade diettica diria recomendada de 400UI. Embora a parte insaturada conjugada da molcula seja de importncia primria, a atividade depende tambm da presena de estereoquimica apropriadda do grupo C3- OH. A

16 epimerizao deste grupo ou sua conversao e grupo cetnico diminui bastante, mas no completamente, as atividades das vitaminas D2 e D3. A hipervitaminose D caracterizada por hipercalcemia, calcificao ectpica em tecidos moles, nuseas, vmito, cefalia e outras reaes adversas de menor importncia. Outros sintomas so: osteoporose, hipertenso e diminuio da funo renal. As vitaminas D utilizadas clinicamente so ps brancos, cristalinos, inodoros, insolveis em gua mas solveis em leos graxos e muitos solventes orgnicos. A dose usual para crianas no tratamento do raquitismo de 1000 a 4000 UI dirias,para hipofosfatemia familial 50.000 a 200.000 UI dirias. Para adultos, a dose usual para osteomalcia, 10.000 a 50.000 UI; para osteodistrofia renal, 50.000 a 500.000 UI dirias.

Figura 04 Raquitismo. Fonte: http://scienceblogs.com.br/eccemedicus/jlvalen%20066.jpg

2.1.2.4.

Vitamina E

17

A vitamina E constituda de um grupo de -, -, - e -tocoferis naturais que so profusamente distribudos na natureza. As melhores fontes fornecedoras so legumes (soja), cereais (arroz, milho), leos vegetais, ovos e manteiga. A vitamina E usada na clnica predominantemente o -tocoferol, especialmenteo ismero(+), e a mistura racmica. obtida quer por extrao de leos vegetais quer por sntese qumica, esta a partir de trimetilidroquinona ou 2,5-dimetil-4-nitrofenol como substncia de partida. Outro suplemento de vitamina E o tocofersolano, polmero de (+)--tocoferila. A quantidade diettica diria recomendada 20 a 30 UI (UI = 1mg). De acordo com Campbell (2000), Em ratos a vitamina E necessria para a reproduo e para preveno de distrofia muscular.No se sabe a o certo se tal necessidade vlida em humanos. Uma propriedade qumica da vitamina E , que ela um antioxidante e reage e remove radicais livres. Os estudos realizados em animais indicam que a hipovitaminose e raramente ocorre, e apenas a vitamina E eficaz para o tratamento ou preveno desta deficincia. A dose usual 4 a 5 vezes a quantidade diettica recomendada. A hipervitaminose E, que se observa somente em animais quando se lhes administram doses elevadas, causa certos sintomas indesejveis, que so reversveis, debilidade do msculo esqueltico, distrbio gastrintestinais e perturbao das funes reprodutoras.

2.1.2.5.

Tocoferol

Apresenta-se como leo amarelo, viscoso e inodoro, insolvel em gua, mas solvel em solventes orgnicos e leos fixos. Trata-se na verdade, de mistura de -tocoferol e seus acetatos oxidados rapidamente

18 quando expostos ao ar, mas seus acetatos e benzoatos, igualmente ativos, so mais resistentes oxidao. 2.1.2.6. Vitamina K

Segundo Campbell (2000), A vitamina K um fator importante no processo de coagulao sangunea, os nicos grupamentos polares na molcula so os dois grupamentos carbonila do sistema de anis biciclico. Existe tambm uma longa cadeia lateral insaturada que consiste de unidades isoprenlicas repetitivas, cujo nmero determina a forma da vitamina K. Sabe-se que esta vitamina necessria para modificar a protrombina e outras protenas envolvidas no processo de coagulao, se a protrombina no for modificada dessa forma ela no se ligar ao Ca2+. Dois anticoagulantes bem conhecidos, o dicumarol e o warfarin so antagonistas da vitamina K.

Figura 05 Vitamina K. Fonte:

19
http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/vitaminas/i magens/vitamina-k.gif

2.1.3. Mecanismo de ao

A vitamina a desempenha papel essencial no metabolismo geral. Participa na regulao do controle do transporte de metablitos atravs de membranas celulares e na manuteno da integridade do tecido epitelial, impedindo a metaplasia do tipo escamoso estratificado. Toma parte no processo visual, promovendo a ressntes da rodopsina, que o pigmento fotossensvel presente na retina. Pormenores deste mecanismo podem ser encontrados em compndios de bioqumica. A vitamina D promove absoro do clcio presente no intestino, aumenta a reabsoro de fosfato nos tbulos renais e participa da mobilizao do clcio sseo e da manuteno dos nveis de clcio sricos. Estas atividades esto intimamente relacionadas com as da paratirina e da calcitonina e, provavelmente, resultam da mediao de produtos metablicos da vitamina D, especialmente 25-HCC, e 1,25DHCC, pois a vitamina D, PC, inerte na sntese de enzimas propriamente ditas. H provas de que a vitamina D toma parte na sntese do DNA, mediada pelo RNA e na traduo subseqente em protenas. A vitamina E antioxidante e sua atividade est aparentemente relacionado com a sntese do EME, suas propriedades antioxidantes podem estar compreendidas na estabilizao da vitamina A e de cidos graxos insaturados, impedindo as reaes fortuitas de radicais livres no organismo. O seu mecanismo principal entretanto desconhecido.

Figura 05 Escorbuto. Fonte: http://4.bp.blogspot.com/_xJ0WM1Zl4Mk/S

20
trWVSMmI2I/AAAAAAAAAHQ/ixeZFjix 7ss/s320/Escorbuto.jpg

2.2. Vitaminas hidrossolveis

Segundo Korolkovas e Burckhalter(1976), Vitaminas hidrossolveis so aquelas que se dissolvem em gua, mas no em lipdios, algumas delas, porm, so levemente solveis em certos solventes orgnicos. Entre as vitaminas hidrossolveis temos o cido ascrbico, cido nicotnico, riboflavina, tiamina, piridoxina, cido pantotnico, biotina, cido flico e vitamina B12. A ingesto excessiva de vitaminas hidrossolveis, embora seja economicamente dispendiosa, no acarreta danos ao organismo, j que sua toxicidade baixa devido, provavelmente, rpida excreo do excesso.

21
Figura 07 Vitamina Hidrossolveis Fonte: http://www.camep.com.br/images/vitaminas_1.jpg

A deficincia em cido ascrbico provoca o escorbuto, que consiste na degenerao do colgeno e da substncia basl intercelular, resultando em distrbios no crescimento dos ossos, sangramento das gengivas e de outras partes do corpo, perda dos dentes, fragilidade capilar com conseqente hemorragias cutneas e outras anormalidades. A deficincia em tiamina produz beribri, que se manifesta sob duas formas.A deficincia de em piridoxina provoca dermatite seborrica e descamativa dos olhos e boca, glossite, estomatite, intertrigem das mamas e outras alteraes clnicas. A deficincia em cido nicotnico produz pelagra, cujas manifestaes so leses eritematosas simetricamente distribudas nas superfcies expostas do corpo, tumefaes vermellhas na lngua e mucosa oral e distrbios no sistema nervoso central e gastrintestinais. A deficincia em cido pantotnico responsvel por vrios desconfortos, como mal estar, fadiga, cefalia, distrbios do sono e dores abdominais. A deficincia de biotina causa dermatite branda, letargia, nuseas, dores musculares, anorexia e outros sintomas de pouca gravidade. Visto que as bactrias intestinais podem sintetizar a biotina, bem como algumas vitaminas do complexo B, a deficincia de biotina s se verifica quando o individuo ingere quantidade excessiva de clara de ovo crua, pois esta contm avidina, protena bsica que se liga avidamente biotina, formando complexo inabsorvivel, e que excretado pelas fezes.

2.2.1. Histrico

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), A mais de dois sculo sabia-se que o escorbuto era doena deficitria causadas pela falta de frutas frescas e vegetais na dieta humana, os ndios americanos e curavam essas doena por ingesto de ch preparado dos folculos do pinho aps a observao de que laranjas e limes podiam evitar o escorbuto, a Inglaterra, em 1804, quase erradicou essa doena de sua marinha, dando diariamente, suco de

22 laranja ou limo a os seus marinheiros. Por este motivo, os marinheiros ingleses, possuem o apelido de limas. Em 1928, Szent-Gyorgyi isolou pela primeira vez a vitamina C; sua estrutura foi determinada em 1933. Atualmente o cido ascrbico obtido por via sinttica, em grande quantidade utilizando-se glicose como matria prima. A tiamina, tambm chamada vitamina B1, foi a primeira vitamina a ser profundamente estudada e a ser obtida na forma cristalina, no final do sculo passado, Takaki observou, pela primeira vez, que a dieta apropriada reduzia a incidncia de beribri. Eijkman, provou que esta doena podia ser curada com a dio de farelo de arroz dieta, isto levou Funk a isolar uma substncia cristalina dessa fonte.Essa substncia evitou e curou o beribri. Acreditando ser essa substncia uma amina, funk chamou-a de vitamina. A tiamina foi isolada em forma pura, em 1926 por jansen e donath, e sua estrutura foi elucidada por Williams e colaboradores e Grewe em 1926; atualmente produzida por via sinttica. A riboflavina tambm chamda vitamina B2, foi isolada em 1879 do leite, em forma impura por Blyth, que a chamou de lactocromo, em razo de sua cor amarela intensa.Aps meio sculo, em 1926, Goldberger e Lillie demonstraram que um extrato diettico impedia a pelagra experimental. Estudos mais recentes finalmente elucidaram a estrutura da riboflavina, que foi isolada de diversas fontes naturais, tais como gema e clara de ovo, elite, malte, fgado e retinas de peixes. A primeira sntese da riboflavina foi realizada em 1934, por Kuhn e colaboradores, seguindo-se a de Karrer e colegas em 1935. Hoje em dia, obten-se a riboflavina tanto pela fermentao quanto por sntese qumica. A piridoxina foi identificada, pela primeira vez em 1934, por Gyorgyi como parte do complexo B. Em 1936, Dierch e Gyorgyi isolaram-na na forma cristalina. Estudos posteriores demonstraram que ela na verdade, constituda de trs compostos intimamentes realcionados: (a) piridoxol, que foi chamado originalmente de piridoxina; (b) piridoxal e (c) piridoxamina, para todos os derivados piridinicos com atividade de vitamina B6, A Unio Internacional de Qumica Pura e aplicada deu o nome de piridoxinas. Embora o piridoxol seja encontrado na natureza atualmente, produzido por via sinttica, apartir ()-alaninatodietila. J em 1928 Goldberger e colaboradores observaram que

23 a pelagra resultava de uma deficincia que naquela poca se julgou ser vitamina B2.Estudos posteriores de Warburg, Euler, Kuhn, Elvehjem e outros autores demonstraram que o fator do complexo vitamnico B que curava a pelagra era a nicotinamida. Mais tarde verificou-se que outros derivados sintticos do cido nicotnico eram igualmente eficazes. Hoje, tanto o cido nicotnico, tambm chamdo niacina, quanto a nicotinamidda, tambm denominada niacinamida, so usados para evitar e curar a pelagra. O cido nicotnico obtido por hidrlise da 3-cianopiridina; a nicotinamida por amonlise da mesma matria prima, os primeiros estudos farmacolgicos sobre o cido pantotnico foram realizados por Williams e colaboradores que, em 1933 o identificaram e obtiveram num concentrado sobre forma relativamente pura. Em 1939 Wooley e associados, assim como Jukes demonstraram suas propriedades vitamnicas. Como seu prprio nome grego indica ( pantotnico= todo o lugar) Ele ocorre profusamente na natureza. Atualmente obtido por via sinttica, apartir do isobutiraldedo. A importncia da biotina como fator de crescimento foi pressentida j em 1869, por Liebig. Em 1935 Koglitonnis a isolaram, na forma de ster metlico, da gema de ovo. A biotina ocorre nas formas livres e combinadas, est presente em pequenas quantidades, em todos os animais superiores, as maiores concentraes encontram-se no fgado, rim, ovo e leveduras, tambm est presente em quantidades considerveis, em muitos vegetais. Pode ser obtida por sntese, um isstero, a oxibiotina, produto de sntese tem atividade anloga, porm menos intensa.

2.2.2. Classificao

2.2.2.1.

Acido ascrbico

Est profusamente distribudo nas plantas superiores, especialmente frutas ctricas, tomates, pimentes, ameixas.

24 Apenas os primatas e cobaias precisam dele como fator diettico. quase atxico sendo excretado quase que imediatamente pela urina. 2.2.2.2. Tiamina

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), A tiamina, tambm chamada vitamina B1 e, antigamente, aneurina, ocorre em quantidades moderadas na gema de ovo, ervilhas, farelo, arroz, feijo, nozes, levedura e alguns vegetais. J que o isolamento da tiamina na sua forma pura cristalina muito oneroso, so comercializados apenas concentrados dessas fontes. A tiamina pura para preparaes farmacuticas obtida por sntese. A tiamina comercializada como clordrato de cloreto, mononitrato (que no higroscpico, sendo mais estvel que o cloridrato de cloreto), brumidrato de brometo e napadisilato.

Figura 08 Tiamina. Fonte: http://www.quiprocura.net/pesquisando/traba/Image 13.jpg

A quantidade recomendada para adultos de 1,0 a 1,5 mg dirios. Tambm so comercializados alguns derivados da vitamina B1: (a) aqueles que possuem ambos os heterociclos da tiamina: cocarboxilase (que cloreto de pirofosfato de tiamina, Coenbione),

25 dissulfeto de tiamina, ster do cido trifosfrico dc tiamina, monofosfotiamina; (b) aqueles em que o anel tiadiazlio aberto: acetiamina, benfoiiamina, bentiamina, bisibutiamina, cetotiamina, ciclocarbotiamina, dicetiamina, fursultiamina, prossultiamina. O Cloridrato de tiamina um p cristalino branco, ou cristais brancos, com leve odor de levedura. No estado anidro estvel ao calor, mas quando exposto ao ar absorve 4% de gua e oxida-se. Por esta razo deve ser armazenado em recipientes hermticos copacos. Sua soluo aquosa estvel em meio cido, mas no pH 5 ou 6 a tiamina inativada por ciso qumica. Com permanganato ou ferrocianeto de potssio alcalino produz tiocromo, um produto fluorescente de cor azul intenso: esta reao usada em ensaios colorimtricos da tinmina. A dose usual, por via oral, intramuscular ou intravenosa, 5 a 10 mg trs vezes ao dia.

2.2.2.3.

Riboflavina

De acordo com Ucku(1992), A riboflavina convertida s coenzimas flavina adenina dinucleotdeo (FAD) e flavina mononucleotdeo (FMN). Segundo com Korolkovas e Burckhalter(1976), A riboflavina profusamente distribuda em gneros alimentcios animais e vegetais, tais como fgado, leite, rim, carne, ovos, ostras, germe de trigo, nabos, beterraba e farelo de arroz. Na mucosa intestinal a riboflavina transformada em flavina-mononucleotdeo (FNM) que, no fgado, convertido a flavina-adenina-dinucleotdeo (FD). A quantidade recomendada para adultos 1,3 a 1,7 mg dirios.Na presena de oxignio, a riboflavina transformada irreversivelmente pela luz em lumiflavina, lumicromo e compostos de menor importncia. Conhecem-se trs formas cristalinas diferentes de riboflavina, cada qual com solubilidade diferente em gua, variando de 1 parte em 3.000 a 1 parte em 15.000. Estabaixa solubilidade em gua provocou a necessidade de utilizar agentes solubilizantes: o mais usado o 3-hidroxinaftoato de sdio. Foram sintetizados muitos derivados da riboflavina, mas, em sua maioria, no to ativos quanto a vitamina B~ natural. Entretanto, os que possuem atividade semelhante podem ser divididos em: (a) derivados hidrossolveis fosfato sdico de riboflavina e

26 metilolriboflavina; (b) derivados insolveis em gua - preparados para ter ao prolongada: Otetrabutirato de riboflavina, comercializado no Japo. Nos Estados Unidos, a vitamina B2 comercializada como riboflavina e metilolriboflavina (Hyflavin), que mistura de metilolderivados da riboflavina em soluo fracamente alcalina. No Brasil, comercializada em associaes com outras vitaminas, sob forma de riboflavina livre.Apresenta-se como p cristalino amarelo ou alaranjado, de sabor amargo e odor leve. No estado anidro estvel luz difusa; contudo, em solues, principalmente alcalinas, decompe-se. A dose usual de 5 a 10 mg dirios. 2.2.2.4. Piridoxina

Piridoxina, ou vitamina B6, est amplamente distribuda na natureza. As fontes dietticas so:fgado, farelo de cereais, levedura, melao bruto de cana, germe de trigo. Consiste de mistura de piridoxina, piridoxal e piridoxamina, que so interconvertidas no organismo: o anlogo mais comum e estvel a piridoxina, usada em preparaes famacuticas, que pode ocorrer como dmero. A quantidade diettica recomendada para adultos de 1,4 a 2,0 mg dirios.A piridoxina usada na forma de sais, como cloridrato (Adermina), ascorbato, aspartato, piridofilina. Utilizam-se tambm vrios derivados e anlogos da piridoxina: (a) iodometilato de piridoxina, usado por via oral ou parenteral; (b) piritinol (Encefabol), desprovido de atividade vitaminica, mas com atividade neurotrfica; (c) 3-lauroil-4,5-diacetilpiridoxina, indicada para o tratamento de dermatoses; (d) piridoxilato, precursor da piridoxina. O cloridrato de piridoxina apresenta-se como composto cristalino branco, inodoro, relativamente estvel ao ar e luz. Suas solues aquosas so estveis em pH abaixo de 5, mas tornam-se instveis quando irradiadas a pH 6,8 ou acima. A dose usual diria para adultos de 20 a 200 mg.

2.2.2.5.

cido nicotnico e nicotinamida

27

Segundo mesmo autor, O cido nicotnico e a nicotinamida so encontrados em carnes de vrias espcies, levedura, alguns frutos e vegetais. As fontes dietticas so fgado, levedura, carnes e legumes. A quantidade diettica recomendada para adultos 13 a 20 mg equivalentes, o que inclui as fontes vitamnicas mais 1 mg equivalente para cada 60 mg de triptofano alimentar. Ingesto excessiva ocasiona rubor das faces e pescoo, urticria, erupes e distrbios gastrintestinais. Foram preparados e comercializados vrios sais do cido nicotinico, tais como os de alumnio, betana, magnsio, papaverina, xantinol e outros. Um derivado da nicotinamida a nicastubina, que o L-ascorbato de nicotinamida. O cido nicotinico tambm usado como agente antilipmico. O cido nicotnico apresenta-se como cristais ou p branco, inodoro, com leve sabor cido sob condies normais e estvel, mas deve ser conservado em recipientes hermticos e opacos. A dose usual, por via oral, de 50 mg de 3 a 10 vezes ao dia; por injeo, 25 mg, 2 ou mais vezes ao dia. A nicotinamida um p cristalino branco, inodoro, com sabor amargo. A dose teraputica usual de 50 mg, 3 a 10 vezes ao dia.

2.2.2.6.

cido pantotnico

O cido pantotnico encontra-se fartamente distribudo na natureza. So fontes ricas o fgado, ovos, levedura, farinha de cereais, vegetais e melao de cana bruto. Apresentase como leo viscoso instvel, que extremamente higroscpico. Por esta razo, em preparaes farmacuticas usa-se o seu sal clcico, que moderadamente higroscpico e estvel ao ar e luz. Alm do pantotenato de clcio e pantotenato de clcio racmico, so comercializados outros derivados: pantenol (Bepantol), dexpantenol e pantotenato de mentila. No foi ainda bem estabelecida a quantidade adequada, mas recomendvel o uso dirio de 5

28 a 10 mg. O Pantotenato de clcio, um p branco, inodoro, levemente higroscpico e amargo, estvel ao ar. E componente de preparaes multivitaminicas, j que o seu uso isolado no recomendado.

2.2.2.7.

Biotina

A biotina encontrada em diversos rgos. animais e em vrios vegetais. As fontes mais ricas so levedura, fgado e gema de ovo. Por ser normalmente sintetizada pelas bactrias intestinais, s h necessidade de suplementao quando o indivduo ingere, durante tempo prolongado, grandes quantidades de clara de ovo crua. Por isso, no se determinou a quantidade diettica mnima recomendada. Todavia, permito-se a incluso de 0,15 mg em preparados multivitaminicos para crianas e 0,3 mg naqueles para adultos. A molcula da biotina apresenta trs carbonos quirais. Por isso, oito ismeros so possveis. Todos j foram sintetizados, inclusive a biotina natural; dos sintticos, s o racemato todo -cis apresenta atividade biolgica. Entre os anlogos da biotina temos o ster metlico, a oxibiotina e o sulfxido de Biotina. Conhecem-se vrios inibidores da biotina: avidina, homobiotina e norbiotina. Um derivado interessante a destiobiotina, pois pode ter atividade vitamnica, antagnica ou nenhuma, dependendo do microrganismo estudado. A Biotina um p cristalino branco, opticamente ativo, pouco solvel em gua, estvel no estado seco e em solus cidas, mas lentamente inativado em lcalis e rapidamente decomposto por agentes oxidantes. usada no tratamento de leses cutneas, tais como psorase, acne, alopcia e intertrigem.

2.2.3. Mecanismo de ao

29

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), O cido ascrbico deve a sua ao aos importantes processos celulares de xido-reduo dos quais participa, tais como: (a) oxidao dafenilalanina e tirosina via p-hidroxifenilpiruvato; (b) Hidroxilao decompostos aromticos; (c) converso do cido flico a cido folnico; (d) regulaodo ciclo respiratrio em mitocndrias e microssomos; (e) hidrlise de monotioglicosdeos de alquila; (f) desenvolvimento de odontoblastos e outras clulas especializadas, inclusive colgeno e cartilagem; e (g) manuteno da tenso mecnica dos vasos sanguneos. particularmente vnulas. A tiamina, na forma de pirofosfato, funciona como coenzima no metabolismo de carboidratos em trs tipos de reaes enzimticas: descarboxilao no-oxidativa de acetocidos, descarboxilao oxidativa de -cetocidos e formao a-cetis (acilonas). A riboflavina, na forma de flavinamononucleotdeo (FNM) e flavina-dinucleotideo (FAD), atua como coenzima ou grupo prosttico de flavoprotenas. Tais enzimas so amplamente distribudas na natureza. Desempenham papel importante em oxidaes biolgicas, funcionando como catalisadores de desidrogenao. Entre os substratos que so desidrogenados por flavoprotenas incluem-se compostos saturados, piridina, nucleotdeos, mono e ditiis, a-aminocidos, a-hidroxicidos e aldedos. No processo de oxidao, o sistema anelar isoaloxazina do FNM ou FAD reduzido. A forma oxidada da coenzima regenerada no decorrer das reaes emque as flavoprotenas reduzidas funcionam como substratos para outros aceptores de eltrons. Na forma de fosfato de piridoxal e fosfato de piridoxamina, a vitamina B, atua como coenzima em grande nmero de reaes enzimticas diferentes, principalmente as envolvidas em transformaes de aminocidos, tais como racemizao. transaminao, desidratao, descarboxilao e eliminao. O mecanismo de transformao de aminocidos catalisada pelo piridoxal ocorre via base de Schiff . O cido nicotinico e a nicotinanimida so componentes da nicotinamida-adeninadinucleotdeo (NA D+) e nicotinamida-adenina-dinucleotideofosfato (NADP+). Tanto o NAD+ como o NA DP+ tomam parte em vrias reaes de xido-reduo catalisadas por desidrogenases, importantes na gliclise e na respirao tecidual.

30 O cido pantotnico o grupo prosttico da coenzima A, o mais importante agente transferente de grupos acila. Desde que a sulfidrila o grupo reativo e terminal desta coenzima, a coenzima A conhecida abreviadamente como CoASH. Participa de vrias reaes, que devem compreender: (a) intercmbio do grupo acila; (b) ataque nucleofilico ao tomo de carbono da acila; (e) condensao no carbono da acil-SCoA; (d) adies a acilderivados insaturados de CoASH. A biotina desempenha diversas funes fisiolgicas importantes. coenzima essencial para a desaminao de certos aminocidos, a sntese de alguns aminocidos e diversas reaes de carboxilao. Por exemplo, funciona como cofator de carboxilao via biotina-C02: Mg++ Enzima-biotina + ATP + HCO3Enzima- biotina CO2 + ADP + Pi 2.3. As vitaminas menos conhecidas

Segundo o site CAMEP, alguns fatores alimentares tm caractersticas de vitaminas,mas, por vrias razes, no so classificados como vitaminas. Alguns deles tm sido observados apenas em animais (no os humanos). Outros podem ser sintetizados em alguma extenso no corpo, mas necessitam de suplementao diettica em perodos de tenso. Alguns so simplesmente substncias que so conhecidas por ocorrerem em tecidos humanos para o qual nenhuma finalidade foi ainda identificada.

2.3.1. Vitamina B 13

Tambm chamado cido Ortico um nutriente essencial sntese do RNA e DNA, sem caractersticas das outras vitaminas, j que pode ser produzida a partir da estrutura dos

31 aminocidos. Deficincia: Os sintomas de deficincia e enfermidades relacionados a esta vitamina ainda so incertos. Funes Adicionais: Tem sido utilizado no tratamento da esclerose mltipla e na forma de Orotato de Ltio como antidepressivo. Possivelmente, previne determinados problemas do fgado e envelhecimento precoce. Ajuda no tratamento de esclerose mltipla.

Toxidade: No h relatos. Fontes Naturais: Laticnios e razes, especialmente a cenoura e no soro do leite.

2.3.2. Vitamina B15

Figura 09 Vitamina B 15. Fonte: http://www.camep.com.br

o cido Pangmico ou Dimetilglicina (DMG), um nutriente hidrossolvel e parece estimular de forma inespecfica o sistema endcrino como um todo, participa tambm

32 dos processos de oxidao da glicose e respirao celular. conhecido como a vitamina antifadiga dos atletas por prolongar o treinamento. Ele auxilia a respirao celular e capaz de neutralizar substncias txicas, tais como o lcool, acelerando sua oxidao e portanto eliminando seus efeitos. Ele realiza um papel ativo na insuficincia cardaca por aumentar o uso de oxignio pela clula. Ele tambm exerce um efeito protetor no fgado. Usado como tnico muscular geralmente na forma de Pangamato de Arginina , seu efeito benfico durante o exerccio fsico tem sido provado, principalmente nos esportes de resistncia. Ele intervm na durao do esforo, reduzindo o uso de glicognio e o acumulo de cido ltico. Ele melhora a respirao celular a nvel das mitocndrias e assim permite ao atleta suportar melhor o esforo muscular intenso e prolongado, facilitando tambm a recuperao. Mais de 30 anos atrs, Rimland iniciou um estudo de como a vitamina B6, necessria para a produo de serotonina e outros neurotransmissores, devem ajudar as crianas autistas. Desde ento, ele e outros pesquisadores tm publicado 18 estudos mdicos demonstrando que a Vitamina B15 juntamente com a B6 e o Magnsio, pode reduzir os sintomas do autismo. Funes Adicionais: Preparao de atletas, melhorando a resistncia e diminuindo o acmulo de cido ltico nos msculos durante os exerccios, potente ao imunoestimulante, age na fadiga crnica, depresso, no envelhecimento prevenindo a aterosclerose, melhora as funes cardacas e circulatrias. Toxidade: No h relatos. Fontes Naturais: Cereais integrais, levedo de cerveja, fgado e algumas sementes, especialmente as de girassis.

2.3.3. Vitamina B 17

33

Figura 10 Vitamina B17. Fonte: http://www.camep.com.br Conhecida tambm como Laetrile ou Amigdalina. Depois de muitos anos de pesquisa, o bioqumico Dr. Ernst T. Krebs, Jr (curiosidade: Krebs em alemo significa cncer) isolou em 1950 uma nova vitamina a que numerou como B17, ficou famosa por ter sido apontada como a cura do cncer. Na ocasio, as multinacionais farmacuticas, incapazes de patentear a descoberta, lanaram uma forte campanha contra a B17. Em 1974, o autor G. Edward Griffin lanou o livro "World Without Cancer" (O Mundo Sem Cncer), divulgando novas teorias sobre a doena. No fim das contas, o que se diz que as chamadas substncias e hbitos cancergenos simplesmente expem deficincias de vitamina B17, fazendo aparecer o cncer. Essa substncia altamente concentrada nas sementes de damascos e de outras frutas, supostamente era usada cerca de 3.500 anos atrs pelos mdicos chineses no tratamento de tumores. Foi o renomado bioqumico Ernest Krebs Jr., Phd, quem identificou especificamente a amigdalina como agente anti-cncer. Sua descoberta se baseou numa teoria de que o cncer se desenvolve a partir de clulas trofoblsticas desordenadas; essas so clulas encontradas no tero humano prenhe e que se multiplicam rapidamente durante as primeiras semanas aps a concepo. Em condies normais e saudveis, as clulas trofoblsticas so destrudas pela enzima pancretica, a quimiotripsina; quando escapam dessa destruio elas conseguem se alojar no embrio e permanecer nele em estado de dormncia, durante dcadas, esperando para se desenvolverem num tumor quando o pncreas perde sua funo. J se sabe que a amigdalina tem um potencial bastante forte para combater o cncer, especialmente com relao aos cnceres secundrios. Estudos epidemiolgicos, laboratoriais e clnicos todos apresentam evidncias da eficcia da amigdalina. As pesquisas indicam que ela pode estender o perodo de vida tanto de paciente de cncer de mama quanto de ossos. Ralph Moss, PhD., foi dispensado do Hospital Memorial Sloan-Kettering quando denunciou uma aparente ocultao de informao por parte das

34 autoridades de l sobre descobertas positivas com relao a amigdalina. Segundo Moss, descobertas feitas por pesquisas subseqentes sobre a amigdalina forma consistentemente omitidas pela industria farmacutica, provavelmente pelo fato de a substncia no ser patentevel. A amigdalina um dos muitos nitrilsidos, que so substncias naturais que contm cianida e que so encontradas em alimentos, inclusive em todas as sementes da famlia das prunasinas (damascos, mas, cerejas, ameixas e pssegos), trigo sarraceno, paino e os meles caipira. A amigdalina se constitui de 2 molculas de acar, um benzaldedo e um radical de cianida. No organismo, as duas molculas de acar so separadas no fgado pela enzima beta glucosidase e so substitudas pelo cido glicurnico. O resultado disso uma toxicidade seletiva para as clulas cancergenas e uma no toxicidade relativa para as clulas cancergenas e uma no toxicidade relativa para as clulas normais porque a enzima glicuronidase - a que separa os cidos glicurnicos - alta em clulas cancerosas e baixa em clulas normais. Uma vez que o cido glicurnico separado, o restante do benzaldedo solta espontaneamente a cianida, que txica para as clulas cancerosas. Estudos apresentam evidncia de atividade anti-cncer do benzaldedo. J se verificou o prolongamento da sobrevivncia entre aqueles cnceres inoperveis avanados depois de um tratamento com benzaldeido intravenoso; e foram observadas respostas antitumorais em pacientes com vrias formas de cncer metastticos avanados (de pulmo, fgado, estmago, prstata e ossos). Um outro mecanismo que protege as clulas normais da cianida o fato de elas conterem uma enzima conhecida como rodanase ou transferase de enxofre, que acrescenta um tomo de enxofre a qualquer cianida livre para formar o tiocianato, que uma substncia relativamente inofensiva. As clulas de cncer no tem uma quantidade significativa dessa enzima. Os nveis de tiocianato no sangue podem ser usados para ajudar na monitorao da dose adequada.

35 Deficincia: A essencialidade vitamnica ainda no est confirmada. Funes Adicionais: Sua utilizao tem sido exclusivamente nos tratamentos de cncer. Toxidade: No h relatos. Fontes Naturais: Damasco, pssego, ameixas, cerejas, mas.

2.3.4. Vitamina P

Figura 11 Vitamina p. Fonte: http://www.camep.com.br

Os chamados Bioflavonides, so substncias hidrossolveis, existindo mais de 500 Bioflavonides ocorrendo na natureza, dentre os quais destacam-se por sua atividade biolgica a Quercetina, Rutina, Hesperidina, Antocianidina, Catequina, Citrina e a Esculina. Sua absoro fcil e ocorre em associao a vitamina C e tal como ela, sua armazenagem no organismo muito pequena e a eliminao faz-se pela urina e suor. As principais funes dos Bioflavonides parece ser o auxlio na absoro da vitamina C e evita que a Vitamina C seja destruda pela oxidao. Fortalece as paredes dos vasos capilares, evitando assim as equimoses. Ajuda a aumentar a resistncia s infeces. Previne e cura

36 sangramentos de gengivas. Aumenta a eficcia da vitamina C. Auxilia no tratamento de edemas e torturas resultantes de alteraes no ouvido e interno. Deficincia: No h relatos. Funes Adicionais: Alm do emprego da Prpolis e do extrato de Ginkgo Biloba, cujas aes so decorrentes de seu alto contedo em bioflavonides, utilizam-se os elementos em separado, como Rutina (varizes, hemorridas, labirintite,TPM, psorase, acne,etc.), Quercetina (estados alrgicos, asma, artrite reumatide, intolerncias alimentares, processos inflamatrios, etc.), Hesperidina (artrites, aps traumatismos e na preparao de atletas pois previne leses por microtraumas) e Antocianidina (poderoso antioxidante). Toxidade: No h relatos. Fontes Naturais: Limo, laranja, lima-da-Prsia, uva, damasco, cereja, ameixa, mamo, pimentes, brcolis, prpolis, ginkgo biloba, etc.

2.3.5. Inositol

Tambm chamado de Mioinositol ou Mesoinositol. Faz parte do complexo B, mas no considerado como uma verdadeira vitamina, j que pode ser produzido a partir da glicose. O uso intenso de cafena, destri as reservas do Inositol no organismo.

37

Figura 12 Inositol. Fonte: http://www.camep.com.br

Atualmente tem sido muito utilizada por atletas em virtude de seu papel como potente agente lipotrpico, ou seja, atua transformando a gordura em fonte de energia. Em conjunto com a folacina, com as Vitaminas B6 e B12 e a colina, o Inositol previne o acmulo de gordura no fgado e por este caso foi, princpio utilizado no tratamento de problemas hepticos. No tratamento de depresso e sua relao com o crebro se explica pelo fato de os neurotransmissores Serotonina e Acetilcolina dependerem do Inositol para funcionarem apropriadamente. As baixas concentraes desses neurotransmissores podem resultar em depresso. Atualmente o benefcio realmente comprovado do Inositol a remoo de gordura do fgado, embora esteja relacionado outras funes Deficincia: Eczema, queda de cabelos, priso de ventre, hipercolesterolemia, acmulo de triglicrides no fgado e tendncia formao de placas de ateroma nas artrias. Funes Adicionais: Preveno da aterosclerose, obesidade, degenerao gordurosa do fgado, eczema, insnia, ansiedade, neuropatia diabtica, hipertenso arterial, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, esclerose mltipla, queda de cabelos, priso de ventre. Toxidade: No h relatos. Fontes Naturais: Lecitina de soja, gros integrais, melo-cantalupe, frutas ctricas (exceto o limo), fgado, levedo de cerveja, germe de trigo, passas, repolho.

2.3.6. Colina

38

Figura 13 Colina. Fonte: http://www.camep.com.br

A Colina, tambm faz parte do Complexo B e no considerada uma verdadeira vitamina, sendo um componente essencial dos tecidos animais e tem sido classificada como tendo atividade similar das vitaminas em animais de experimentao. Os humanos, entretanto, podem sintetizar colina a partir de Etanolamina e grupos Metil derivados do aminocido Metionina, sob ao do cido Flico e Vitamina B12, alm de poder ser formada a partir do aminocido Glicina, mas na maior parte do tempo, a colina vem dos fosfatdeos da dieta. A ingesto de lcool e estrognios pode causar sua depleo no organismo. Como parte da Acetilcolina, tem importante funo no metabolismo cerebral.. Deficincia: Acmulos patolgicos de gorduras no organismo e alteraes da membrana celular e da mielina que recobre os nervos. Sua deficincia tem sido relacionada com a gnese da Doena de Alzheimer, com deficincia de acetilcolina no crebro. Funes Adicionais: A nica funo da colina como um componente de grandes molculas. A Lecitina (fosfatidilcolina) um componente estrutural das membranas celulares e das lipoprotenas plasmticas, e funciona como um surfactante pulmonar. A Esfingomielina tambm um componente estrutural. A Acetilcolina funciona como um neurotransmissor, tendo aes na Hipercolesterolemia, falta de memria, Doena de Alzheimer, insuficincia heptica, preveno da aterosclerose, obesidade, hipoglicemia, fadiga crnica, hipertenso arterial, palpitaes, intoxicaes, insnia, priso de ventre, hepatite, esclerose mltipla. Toxidade: Odor corporal semelhante ao de peixe. Fontes Naturais: Lecitina de soja, ovos, germe de trigo, peixes, amendoim, verduras, fgado, couve-flor, etc.

2.3.7. PABA

39

O cido Para-Aminobenzico ou PABA ou Vitamina H1, tambm hidrossolvel e tido como vitamina do complexo B, parte da molcula do cido Flico e no pode ser sintetizado pelo organismo. produzido por bactrias intestinais e sua presena nos intestinos de fundamental importncia sntese do cido Flico.

Figura 14 PABA. Fonte: http://www.camep.com.br

Deficincia: Est ligada ao uso de sulfas e antibiticos que afetam sua produo pelas bactrias intestinais, causando fadiga, priso de ventre, irritabilidade, depresso e embranquecimento dos cabelos. Funes Adicionais: Protetor solar (filtra os raios UV), na depresso, alivia dores de queimaduras solares e de outras origens, evita o embranquecimento dos cabelos, no vitiligo, na esquizofrenia, auxilia a sntese e a utilizao do estrognio em casos de infertilidade feminina, na Doena de Peyronie (fibrose do corpo cavernoso do pnis). Toxidade: Intoxicao heptica, nuseas, vmitos, diarria, anorexia, febre e rash cutneo. Pode tambm, em doses muito elevadas a causar uma descolorao da pele semelhante ao vitiligo.

40 Fontes Naturais: Fgado, germe de trigo, cereais integrais, ovos, etc.

2.3.8. cido Alfa-lipico

Conhecido por cido Lipico ou cido Titico, tem caracterstica lipo e hidrossolveis, o que confere sua molcula capacidade de garantir sua presena tanto no interior quanto no meio exterior de nossas clulas. A sua relativa essencialidade, sua hidrossolubilidade e sua atuao na produo de energia leva a classific-lo como uma vitamina do complexo B. Talvez seja o mais poderoso dos Antioxidantes. Deficincia: No h relatos Funes Adicionais: Pode inibir a replicao do vrus da AIDS, neuropatia diabtica, previne a retinopatia e a cardiopatia diabtica, elimina metais pesados (chumbo, mercrio, cobre,etc), na esclerose mltipla, na hepatite alcolica, protege as funes hepticas, na falta de memria, nas conseqncias da exposio radioatividade (foi usado em crianas vtimas do acidente de Chernobyl), etc. Toxidade: No h relatos. Fontes Naturais: Batatas, carne vermelha, fgado, germe de trigo, levedo de cerveja.

2.3.9. Vitamina F

A vitamina F como so conhecidos os cidos Graxos Essenciais e correspondem aos cidos Linolico, Linolnico e Araquidnico, que devido a posio qumica da ligao do tomo de Carbono na posio mega da molcula do cido graxo, so denominados mega 3, mega 6 ou mega 9. Como agentes teraputicos, utilizam-se essas substncias que, por estarem frequentemente deficientes na dieta, podem atuar em diversos desequilbrios

41 metablicos. Alguns dos cidos graxos essenciais com importncia fisiolgica so: - Srie mega 3: cido Alfa-Linolnico, cido Eicosapentaenico (EPA) e cido Docosahexaenico (DHA). - Srie mega 6: cido Linolico, cido Gama-Linolnico (GLA) e cido Araquidnico. - Srie mega 9: cido Olico e cido Nervnico. Os cidos Graxos mega 6 podem dar origem as Prostaglandina do grupo 1 (PGE-1) e do grupo 2 (PGE-2) e os cidos Graxos mega 3 podem dar origem as Prostaglandina do grupo 3 (PGE-3). Deficincia: Est relacionado com deficincia no crescimento, doenas na pele, no tecido conjuntivo e nas articulaes, atuem em diversos desequilbrios metablicos, interferem nos nveis do colesterol sangneo e estimulam as funes tireoidianas e adrenais. Tambm est relacionado com alopcia, crescimento da prstata, hiperatividade infantil, acne. Funes Adicionais: Reduz a formao das placas de ateroma nos vasos sangneos, eczema, acne, dermatite, aumenta a elasticidade da pele, controla a secreo sebcea, asma, alergia, artrite, TPM , displasia mamria, esclerose mltipla, hiperatividade infantil, lupus, depresso, esclerodermia, doenas auto-imunes. Toxidade: No h relatos. . Fontes Naturais: Encontrados na maioria das sementes, germe de trigo, leo de fgado de bacalhau, leos vegetais de cor dourada (milho, soja, girassol, prmula), linhaa, salmo, sardinha, cavalinha, atum, etc.

2.3.10. Vitamina T

Conhecida como o "Fator da Semente de Gergelim (Ssamo)", a vitamina T achada nas sementes de gergelim e gema de ovos. Muito pouco se sabe sobre esta vitamina, exceto

42 que ajuda na coagulao sangunea e na formao de plaquetas. Devido a esses atributos, importante para evitar algumas formas de anemia e de hemofilia. No foi estabelecida uma dose diria recomendada, e no existem suplementos de vitamina T disponveis no mercado para o pblico. encontrada em sementes de gergelim e na gema do ovo, e no tem toxidade conhecida. No se sabe ainda exatamente o que esta substncia , mas til prevenindo anemia e a hemlise dos glbulos vermelhos. O Halvah (ao lado), uma comida de alto teor protico feita de sementes de gergelim, ajudou a manter a marcha dos exrcitos no tempo de Alexandre, o Grande. O Halvah (vulgo Halawa), feito entre outras coisas com pasta de Ssamo (o Tahine) e normalmente salpicado com pistaches. Tambm entra outras variaes tal como chocolate e amndoa e no no considerado uma "sobremesa".Um uso muito tradicional com uma banana madura amassada e colocado em Po de Pita (Aish Shami). Toxidade: Desconhecida. Fontes Naturais: Sementes de gergelim e gema de ovos.

2.3.11. Vitamina U

Como ocorre com a Vitamina T no se conhece muito sobre a Vitamina U (estrutura na figura ao lado). Diz- se que tem papel importante na cura da lcera, mas nas as opinies dos mdicos variam a esse respeito.

Figura 15 Vitamina U. Fonte: http://www.camep.com.br

43

encontrada no repolho cru e pode ser til na cura de lceras da pele e do trato intestinal e no se conhece nenhuma toxidade. Este nutriente provavelmente a Alantona que tm poder curativo sobre os tecidos sendo encontrado em ervas como a raiz do Confrey que conhecido por ajudar a curar e acalmar a mucosa gastrintestinal.

Toxidade: No h. Fontes Naturais: Repolho cru e raiz de confrey. 2.3.12. Vitamina PQQ

Cientistas japoneses descobriram uma substncia - a Pyrroloquinolina Quinona (PQQ) (na figura ao lado, a estrututura da PQQ e as Quinoproteinas) - que atua no sistema imune e na fertilidade de cobaias. Segundo os pesquisadores, ela seria mais uma integrante da turma do complexo B, que no incorporou novos componentes desde a descoberta da B12, em 1948. Para ser classificada como vitamina, uma substncia deve desempenhar papel importante em determinados processos do organismo como, por exemplo, participar da ao de enzimas.

44

Figura 16 Vitamina PQQ. Fonte: http://www.camep.com.br

Os investigadores do Instituto de Pesquisa Fsica e Qumica de Tquio alimentaram cobaias com dietas ricas em PQQ - encontrada no kiwi e na pimenta. Depois compararam os resultados nutricionais desse grupo com o de animais que no receberam boas doses da substncia. No primeiro, a resposta imunolgica foi bem superior. Os japoneses acreditam que a vitamina pode desempenhar a mesma funo em seres humanos. Aguardam-se novos estudos que confirmem a descoberta.

Toxidade: Desconhecida. Fontes Naturais: Kiwi e pimenta.

45

3. AGENTES HEMATOLGICOS

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), Agentes hematolgicos so substncias que atuam sobre o sangue. Segundo o tipo de efeito produzido ou desejado, eles so chamados antianmicos, hemostticos, anticoagulantes e substitutos do plasma.

3.1. Agentes antianmicos

Segundo Korolkovas e Burckhalter(1976), Agentes antianmicos so frmacos usados no tratamento de anemias carenciais. So tipos de anemias causadas por nveis inadequados de substncias qumicas especficas no organismo, sobretudo ferro, vitamina B12 ou cido flico, todas essenciais para a maturao normal dos eritrcitos. Os agentes antianmicos so, portanto, exemplo de terapia de reposio. H trs tipos de anemias: (a) anemia normocitica, causada pela perda, destruio ou formao defeituosa do sangue; (b) anemia hipocrmica microctica, resultante da deficincia de ferro; (c) anemia macrocitica ou megaloblstica, resultante da deficincia de vitamina B12 ou cido flico. Os agentes hematnicos so teis nos ltimos dois tipos de anemias. O ferro constituinte normal do como humano, onde ele se distribui amplamente, na forma tanto inorgnica quanto orgnica, num total de cerca de 3,5 a 4,5 g; 70% deste total so considerados ferro funcional ou essencial, assim chamado porque desempenha funes fisiolgicas e ocorre na hemoglobina, mioglobina e enzimas intracelulares contendo ferro; os 30% restantes constituem o ferro dito no-essencial ou de armazenamento, ocorrendo como ferritina ou hemossiderina. O ferro melhor absorvido no estado ferroso, mas complexado protena ou heme como ion frrico.

46 O heme a unidade porfirnica complexada ao ferro da hemoglobina. Considerandose que o contedo de ferro da hemoglobina de 0,33%, a perda de 100 ml de sangue se traduz na perda de 50 mg de ferro. Esta perda pode ocorrer por causa de hemorragias e tambm por infestaes de vermes. As principais causas das anemias ferroprivas so, contudo, a ingesto insuficiente, perda excessiva e, embora rara, a absoro inadequada de ferro. Essas anemias so tratadas com preparaes contendo ferro. As anemias megaloblsticas so causadas principalmente por deficincia de vitamina B12 ou folatos, resultante de diversos fatores, tais como ingesto insuficiente ou absoro defeituosa destas substncias. Tais anemias so tratadas com vitaminaB12 ou folatos,dependendo de qual seja a substncia responsvel pela anemia. Antes do tratamento recomendvel que se faa diagnstico preciso, de modo a determinar a deficincia de qual substncia est causando o estado anmico. Os agentes antianmicos no so intercambiveis. Assim, uma deficincia de vitamina B12 no deve ser tratada com cido flico, e vice-versa. Preparaes de ferro so contra-indicadas nos casos de hemocromatose ou hemossiderose. Preparaes orais podem provocar distrbios gastrintestinais, especialmente em mulheres grvidas. Preparaes parenterais podem causar febre, nusea e vmito, urticria, artralgias e outros efeitos adversos, incluindo a anafilaxia fatal. Doses excessivas de ferro so prejudiciais, podendo provocar reaes graves, at mesmo a morte. Preparados de vitamina B12 so clinicamente teis no tratamento da anemia perniciosa, anemia macroctica nutricional e em estados de deficincia de vitamina B12. Apesar de alguns preparados de fgado, fonte de vitamina B12, serem comercializados por exemplo, injeo de fgado estes produtos so obsoletos e seu uso no mais recomendado. As preparaes de vitamina B12 so administradas de preferncia por via intramuscular ou subcutnea profunda. Preparaes orais administradas durante perodos prolongados na anemia perniciosa com complicaes neurolgicas podem causar danos permanentes. Danos neurolgicos irreversveis ocorrem quando o paciente com anemia perniciosa deixa de receber vitamina B12 a intervalos regulares pelo resto da vida. Os folatos so indicados nos casos de deficincia de cido flico. Nunca devem ser usados para tratar anemia perniciosa, porque eles mascaram o diagnstico e produzem danos

47 neurolgicos irreversveis. So rpida e preferencialmente absorvidos no intestino delgado, razo pela qual a via oral a mais indicada, exceto quando a deficincia de folatos for causada por absoro deficiente. No se relataram reaes txicas. 3.1.1. Histrico

De acordo com mesmo autor, o ferro foi usado empiricamente no tratamento de anemias, sculos antes da era crist. Os mdicos das antigas civilizaes hindu e grega prescreviam-no para pacientes anmicos. Aparentemente, Sydenham, em 1681, foi o primeiro a empregar o ferro racionalmente. Lemery e Goeffy mostraram, em 1713, que o ferro estava presente no sangue. Em 1832, Blaud usou carbonato de ferro no tratamento de clorose. Contudo, pouco depois a terapia ferrosa foi desacreditada por algumas autoridades da poca qu julgavam que o ferro inorgnico no era absorvido ou ento o recomendavam em doses insuficientes. Somente h cerca de 50 anos que a terapia de ferro voltou a ser empregada. Diversos compostos de ferro j eram conhecidos ento e alguns novos foram preparados nesse nterim. Quanto aos agentes para anemias megaloblsticas, sua histria comea com a descoberta do prmio Nobel, Minot, associado a Murphy, em 1926, de que o fgado eficaz no tratamento da anemia perniciosa, doena originalmente descrita por Addison, em 1849 e 1855. Castle e Cohn, em 1927 e 1929, trabalhando independentemente, tentaram identificar os fatores naturais antianemia perniciosa. Entretanto, foi somente em 1948 que dois grupos de investigadores, Rickes e colaboradores e Smith e associados, tambm pesquisando independentemente, isolaram e cristalizaram a vitamina B12 e comprovaram sua atividade antianmica. A estrutura da vitamina B12 foi elucidada atravs de cristalografia de raios X, por Dorothy C. Hodgkin e associados, trabalho que lhe valeu o prmio Nobel. A sntese total desta vitamina foi descrita em 1973 por R. B. Woodward, outro prmio Nobel, e A. Eschenmoser, que durante II anos dirigiram uma equipe composta por 99 cientistas de l9 pases para lograr seu objetivo. Em 1931, Wills e colaboradores observaram que a anemia macroctica respondia administrao de levedura autolisada, da qual se conhece hoje a riqueza em cido flico, a

48 substncia ativa. Entre 1938 e 1943, diversos autores (Day e colaboradores, Stokstad e Manning, Snell e Peterson) isolaram substncias de diversas fontes que ou corrigiam a anemia carencial em vrios animais ou se mostraram fatores essenciais para o crescimento de determinados microrganismos. Conforme se demonstrou mais tarde, todas as substncias isoladas eram o mesmo cido flico que, em 1943, tambm foi isolado do figado e cristalizado por Pfiffner e associados, O cido flico foi assim chamado por Mitchell e colaboradores, em l941, porque fora isolado do espinafre, um vegetal foliceo (folium significa folha, em latim). Sua primeira sntese foi realizada em 1945, por Angier e colaboradores, que tambm determinaram sua estrutura, em 1946, Investigaes posteriores evidenciaram que o cido flico vitamina amplamente disseminada na natureza, ocorrendo nas formas tanto livre quanto conjugada.

3.1.2. Classificao

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), Os agentes antianmicos podem ser divididos em duas classes principais: (a) agentes hemaatnicos;(b) agentes para anemias megaloblsticas.

3.1.2.1.

Agentes hematnicos

3.1.2.1.1.

Preparaes orais

Alm do ferro reduzido, usam-se sais ferrosos de cidos inorgnicos e orgnicos: ascorbato ferroso, aspartato ferroso, carbonato ferroso, citrato frrico amoniacal (hoje considerado obsoleto, mas mesmo assim fazendo parte de inmeras associaes

49 comercializadas no Brasil), citrocloreto frrico, feredetato sdico, ferritina, ferrocolinato, ferroglicinato, ferrotrenina, fumarato ferroso, gluconato ferroso, iodeto ferroso, lactato ferroso, polissacarato de ferro, succinato ferroso (Andriol), sulfato de ferroglicina, sulfato ferroso, tartarato frrico potssico.

3.1.2.1.2.

Preparaes parenterais.

So sais complexos e quelatos ferrosos ou frricos: cideferrona, complexo ferropolissacardico, complexo sdico frrico de cido pantico, dextriferrona, dipantoilferrato sdico, ferriclato clcico sdico, ferrigluconato sdico, ferromaltoso, ferropolimalero, frutose frrica, glusofrrona, xido de ferro sacarado (Noripurum), poliferose, ferrosorbito (Yectofer).

3.1.2.1.2.1. Sulfato Ferroso

Como sal heptaidratado, apresenta-se na forma de cristais ou p esverdeado, inodoro e hidrossolvel, com sabor metlico adstringente. Deve ser mantido em recipientes hermticos,pois facilmente oxidado, alm de ser eflorescente ao ar. a preparao hematnica mais usada, sendo o frmaco de escolha para o tratamento de anemias ferroprivas simples.

50
Figura 17 Sulfato Ferroso. Fonte: http://img.alibaba.com/photo/5034395 4/Ferrous_Sulfate.jpg

Distrbios gastrintestinais so o principal efeito adverso. Doses elevadas podem causar envenenamento por ferro, de graves conseqncias, sobretudo em crianas, inclusive a morte por colapso cardiovascular. A dose habitual de 300 mg a 1,2g dirios, em doses parceladas. O sulfato ferroso preparado mediante reao entre ferro elementar e cido sulfrico diludo, seguida de concentrao da soluo.

3.1.2.2.

Agentes para anemias megaloblsticas

No tratamento de anemias megaloblsticas empregam.se dois grupos de agentes: (a) vitamina B12 e derivados: cianocobalamina, hidroxocobalamina (b) folatos: cido flico, folinato de clcio. A cobamamida, coenzima da vitamina E 12, usada como anabolizante, sendo comercializada sob os seguintea nomes: Coenzima B 12, Crescinco, Enzicoba, sarbol, Trofozima, Zinabol.

3.1.2.2.1.

Cianocobalanima

Quimicamente a (5,6-dimetilbenzimidazolil) cianocobamida, de acordo com a nonenclatura especialmente criada para esta molcula altamente complexa. Trata-se de um complexo de coordenao deutro de cobalto contendo o ion inorgnico unido firmemente a seis ligantes coordenados octaedricamente. Apresenta-se como p cristalino, inodoro, vermelho e altamente higroscpico. A vitamina isolada do fgado ou produzida por fermentao induzida por determinados microrganismos, especialmente de gnero Streptomyces (grseus, olivaceus e aureofaciens). Estruturalmente, uma corrina subistituda

51 (corrina o nome dado ao sistema macroanelar da cianocobalamina isento dos substitulintes perifricos). Devido ao fato de o cobalto participar na ressonncia do sistema anelar da corrina, este tomo metlico mantido com muita firmeza. Apesar de ser cido polibsico fraco, a vitamina pode ser considerada sal interno essencialmente neutro. O nico uso clnico confirmado da cianocobelamina no tratamento de estados carenciais comprovados de vitamina B12, nos quais ela o frmaco de escolha. No tem valor teraputico na hepatite infecciosa, esclerose mltipla, neuropatias, falta de apetite, nutrio deficiente, alergias, tirotoxicose, envelhecimento, esterilidade e outras condies paraas quais ela tem sido impropriamente receitada. No h referncias a efeitos adversos. E administrada por vrias vias, sendo comercializada sob diversos nomes: Cianocobalamina, Dozelin, Hepacin, Vitamina B12.

3.1.2.2.2.

Hidroxocobalomina

Apresenta-se como cristais vermelho-escuros ou como p cristalino vermelho. inodora, ou tem ligeiro odor de acetona. A forma anidra muito higroscpica. Tem estrutura qumica ligeiramente diferente da estrutura da cianocobalamina: em vez de CN, apresenta OH como um dos substituintes. Sob a ao da luz, em pH 3,5-5,5, a cianocobalamina origina parcialmente hidroxocobalamina que, por sua vez, nestas condies, parcialmente transformada em aquocobalamina. A hidroxocobalamina preparada por remoo fotolitica do grupo cianeto de cianocobalamina. uma base e pode, portanto, formar sais, como cloreto e sulfato. Suas preparaes devem ser mantidas em recipientes hermticos e opacos, em local fresco. A hidroxocobalamina tem as mesmas indicaes da cianocobalamina. Mas, devido ao fato de ligar-se com mais firmeza s protenas sricas, tem ao mais prolongada que a da cianocobalamina; por esta razo, considerada, por alguns, como a vitamina B12 natural de ao prolongada. A hidroxocobalamina administrada por via intramuscular, em doses de 50 a 100 g, duas a trs vezes por semana. E comercializada sob vrios nomes: Cobaltinex B12,

52 Droxofor, Duralta 12 Injetvel, Esined, Monobedoze, Retar B12, Rubranova.

3.1.2.2.3.

cido flico

Corresponde quimicamente ao cido pteroilmonoglutmico ou cido N-[p-[[(2amino-4-hidroxi-6-pteridinil)metil]amino]benzo1]glutmico. Apresenta-se como p.amarelo ou amarelo-alaranjado, inodoro, insipido e ligeiramente hidrossolvel. O folato de sdio, porm, hidrossolvel. Solues aquosas do cido livre, assim como do sal sdico, so estveis ao ar e podem ser esterilizadas por autoclavagem. O cido flico rapidamente degradado pela luz do sol ou raios ultravioleta O cido flco e seu sal sdico so usados especificamente no controle de estados carenciais de cido flico. A dose habitual, por Via intramuscular, oral ou subcutnea, de 5 a 15mg por dia. No Brasil, s comercializado em associaes, mas no na forma livre. O cido flico sintetizado por diversos processos. Um deles consiste na condensao da 2,4,5-triamino-6-hidroxipirimidina (I) com monoacetato de bromomalondialdedo, seguida de oxidao com perxido de hidrognio; o aldedo (II) assim obtido condensado com cido p-aminobenzoilglutmico; por reduo, a base de Schiff resultante fornece cido flico.

3.1.2.3.

Misturas

So comercializadas diversas misturas antianmicas contendo dois ou mais dos seguintes frmacos ou grupos de frmacos: sais de ferro, todas as vitaminas (inclusive cianocobalamina e cido flico), todos os minerais em traos, extrato de figado, corticotrofina e fator intrnseco. Segundo a Associao Mdica Norte-americana, o uso desses produtos no tratamento de anemias deve ser desencorajado. Representam um gasto adicional para o

53 paciente, quando h disponibilidade de alternativas completamente adequadas e mais baratas.

3.1.3. Mecanismo de ao

Segundo mesmo autor, os agentes hematnicos so frmacos que substituem substncias qumicas especficas requeridas pelos eritrcitos para a sua maturao normal. Agem, portanto, como se fossem tais substncias, os preparados de ferro suprem o ferro necessrio para os processosfisiolgicos normais do organismo. Ele incorporado hemoglobina e mioglobina, que exercem suas funes no transporte de oxignio e na respirao celular, respectivamente, e a outras macromolculas que requerem ferro. A canocobalamina e a hidroxocobalamina substituem as cobalaminas naturais, essenciais ao crescimento normal, nutrio e desempenho de diversos processos fisiologicos, tais como a sintese de protenas e DNA. Os folatos substistuem o cido flico nas suas funes metablicas, in vivo, o cido ftico enzimaticamente reduzido a derivados do cido tetraidroflico, as formas de coenzima que agem como portadores de unidades monocarbnicas (formila, formimino, hidroximetla, metila) em diversas metilaes, especialmente na biossintese de metionina, colina, serina, histidina, purinas e pirimidinas e, por extenso, na sntese de DNA e RNA.

3.2. Hemostticos

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), os hemostticos so substncias empregadas em doenas hemorrgicas para estancar sangrias anormais, restabelecendo a hemostasia. Visto que a coagulao ou formao do cogulo a fase mais complexa e provavelmente mais importante da hemostasia, estes frmacos so tambm denominados coagulantes.

54 Para explicar o mecanismo da hemostasia, apresentaram-se diversas teorias. Uma das mais aceitas a hiptese da cascata enzirntica, proposta por MacFarlane. Segundo este autor, na hemostasia participam 13 fatores. A deficincia de um ou outro destes fatores de coagulao restringe a hemostase e causa determinadas molstias passveis de tratamento com hemostticos sistmicos. Hemorragias superficiais ou sangrias capilares so tratadas com hemostticos tpicos. As reaes adversas aos hemostticos variam amplamente, de acordo com o agente empregado.

3.2.1. Histrico

Dam, em 1929, descreveu pela primeira vez que galinhas inadequadamente alimentadas desenvolviam uma doena hemorrgica que, em 1935, o mesmo autor e seus colaboradores descobriram ser causada pela deficincia de uma substncia lipossolvel. Devido sua funo na coagulao (Koagulation, em alemo), Dam denominou.a vitamina K. As primeiras fontes de vitamina K foram a alfafa e a gordura de fgado de porco. Thayer e colaboradores determinaram a estrutura da substncia, em 1938. Naquele mesmo ano, Butt usou-a clinicamente. Em 1939, Fieser realizou a primeira sntese da vitamina K. A alta atividade da vitamina K, levou procura de novos agentes hemostticos entre anlogos desta vitamina. Alguns foram encontrados entre substncias conhecidas, tais como menadiona, sintetizada por Files e Lohmann, em 1921, e introduzida na terapia, em 1939. Outros anlogos da vitamina K foram especialmente sintetizados, a partir de 1939. A celulose oxidada foi preparada, em 1942, por Yackel e Renyon, O cido aminocaprico composto antigo, mas a descoberta de sua atividade antifibrinolitica recente. A variao estrutural de sua molcula resultou na introduo de dois novos agentes teraputicos. A primeira modificao bem sucedida compreendeu a ciclizao de quatro dos cinco grupos metilnicos que separam as duas funes qumicas (grupos amino e carboxilico); esta modificao, levada a efeito por Okamoto, em 1962, deu

55 origem ao cido tranexmico. A segunda alterao estrutural bem-sucedida consistiu no emprego, para a mesmafmalidade, de um anel benznico, resultando no cido p-(aminometil)benzico, que , na realidade, produto intermedirio na sntese do cido tranexmico. O carbazocromo foi sintetizado, em 1956, por Iwao, que procurava melhores derivados do adrenocromo, produto de oxidao da epinefrina, que apresenta atividade hemosttica.(Korolkovas e Burckhalter, 1976)

3.2.2. Classificao

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), Os hemostticos mais empregados esto agrupados em duas classes principais: hemostticos sistmicos e hemostticos tpicos. Para combater os efeitos da hemofilia, empregam-se o fator anti-hemoflico humano e o plasma anti-hemoflico humano.

3.2.2.1.

Hemostticos sitmicos

Os hemostticos sistmicos so administrados por via sistmica. Levando-se em considerao suas origens, mecanismos de ao ou estruturas qumicas, distinguem-se os seguintes grupos:c omponentes do sangue, antagonistas da heparina, vitaminas K e anlogos e agentes diversos.

3.2.2.1.1.

Componentes do sangue

Os componentes do sangue so preparados a partir de plasma humano fresco e so

56 usados em lugar de sangue total. A reao adversa mais comum a hepatite viral aguda. Os principais so: complexo do fator IX, factorato, fator anti-hemoflico, fator anti-hemofilico crioprecipitado e fibrinognio. No Brasil j so comercialmente disponveis vrios fatores de coagulao: fator VII (Fator VII), fator VIII (Kryobulin), fator IX (Bebulin), fatores II, IXe X (Prothromplex) e fatores II, VII, IX e X (Prothromplex T).

3.2.2.1.2.

Antagonistas da heparina

Os antagonistas da heparina so substncias fortemente bsicas e, sendo carregadas positivamente, complexam-se com a heparina e heparinides, carregados negativamente, neutralizando-os, O nico ainda usado o sulfato de protamina, protena bsica isolada do esperma de alguns peixes (espcies dos gneros Salmo, Trutta, Oncho-hynchus). H alguns anos usavam-se tambm o brometo de hexadimetrina e o cloreto de tolnio, mas agora so tidos por obsoletos e seu emprego foi abandonado.O sulfato de protamina um p fino, amorfo ou cristalino, branco ou esbranquiado, higroscpico, pouco solvel em gua. Consiste de mistura purificada de princpios proticos obtidos de esperma ou testculos de espcies adequadas de peixes. Possui ao anticoagulante mas, paradoxalmente, antagoniza o efeito da heparina; por isso, tem emprego como antdoto para esta. administrado por via intravenosa.

3.2.2.1.3.

Vitaminas K e anlogos

De acordo com Ucko (1992), tem duas formas k1 que est presente nas plantas e k2, encontrada nas bactrias intestinais. As vitaminas K e anlogos so naftoquinonas lipossolveis estruturalmente modificadas. A configurao absoluta da vitamina K1 ou fitomenadiona foi determinada por Mayer e associados, em 1964; ela possui dois centros quirais: carbonos 7 e 11. Os principais

57 representantes so: acetomenaftona, animaftona (Capillarema), bissulfito sdico de menadiona, difosfato sdico de menadiol, fitomenadina, menadiona, menadoxima, menatetrenona, naftazona, sulfato sdico de menadiol, vitamina K5. Este grupo de hemostticos usado no tratamento da hipoprotrombinema, doena rara, pois a vitamina K est amplamente disseminada em alimentos, alm de ser produto natural da flora bacteriana do clon. Contudo, a absoro deficiente e algumas outras condies podem acarretar fornecimento inadequado de vitamina K ao fgado. As reaes adversas so raras. Em crianas, contudo, as vitaminas K e anlogos podem provocar intensa hiperbilirmbinemia e ictercia nuclear, hemoglobinuria e anemia hemoltica. As preparaes deste tipo, com exceo de fitomenadiona e vitamina K5, causam hemlise de glbulos vermelhos em alguns pacientes, especialmente em crianas deficientes de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD). Apesar de os anlogos sintticos da vitamina K serem mais baratos, a fitomenadiona ainda a mais empregada, pois produz ao fisiolgica mais rpida e mais prolongada. A fitomenadiona, tambm denominada fitonadiona e filoquinona, lquido imiscivel em gua, muito viscoso, amarelo e quase inodoro. E sensvel luz, oxidao, cidos fortes e halognios. administrada por via oral, subcutnea ou intramuscular. A fitomenadiona foi isolada inicialmente de fontes naturais, mas agora obtida por diversos processos de sntese. Um dos mtodos industriais consiste em oxidar cataliticamente (com bicromato, perxido de hidrognio, ar) o 2-metil-naftaleno (I); a menadiona (II) assim obtida aciada redutivamente (com zinco, cido actico e anidrido actico), fornecendo o menadiol (III) que, por hidrlise parcial, d o monoster (IV); este, condensado com brometo de fitila, resulta na fitomenadiona.A menadiona um p cristalino, amarelo brilhante, insolvel em gua, fotossensvel e quase inodoro. geralmente administrada por via oral, mas esta via exige a complementao da frmula com sais biliares necessrios absoro. Foi originalmente isolada por processo de fracionamento de uma preparao de vitamina K1 mas hoje em dia obtida tambm por oxidao do 2-metilnaftaleno com cido crmico

3.2.2.1.4.

Hemostticos diversos

58

Os mais usados so: cido aminocaprico, cido tranexmico, alginato de clcio, adrenalona, carbazocromo, cloreto de hidrastinina, estrognios conjugados (Premarin), etansilato, naftionina, pambacido, cis-pentabenziloxiquercetina, proxamina, salicilato de carbazocromo, sulfonato de carbazocromo sdico e alguns venenos de cobra (por exemplo, batroxobina, enzima obtida de Bothrops atrox). O cido aminocaprico um p cristalino branco, muito solvel em gua. Por ser anftero, forma sais hidrossolveis com cidos e com bases, E usado por via oral ou intravenosa para controlar hemorragias oriundas de determinados procedimentos cirrgicos e outras condies hemorrgicas. Produz diarria, eritema, urticria, hipotenso e diversos outros efeitos colaterais; o mais perigoso deles, sem dvida, a coagulao intravascular, que pode ser letal. A dose habitual de 5 g iniciais. Dentre os diversos processos de obteno, um dos mais convenientes e usado industrialmente consiste na hidrlise da .-caprolactama (I), quer com cido clordrico quer com amnia concentrada sob presso. O cido tranexmico um p cristalino branco e hidrossolvel. Dom dois ismeros geomtricos, somente a forma trans ativa. Sua atividde antifibrinoltica diversas vezes superior do cido aminocaprico. Seus efeitos colaterais so complicaes trombticas e no-trombticas, chegando at coagulao intravascular. Um dos mtodos de sntese consiste em oxidar a p-tolunitrila (I) com trixido de cromo em cido actico glacial, hidrogenar cataliticamente (sob cobalto) o cido pcianobenzico (II) assim formado, hidrogenar ulteriormente o cido p-(aminometil)benzico (III) resultante sob platina em cido actico glacial e aquecer o ismero cis (IV) do cido tranexmico com soluo alcalina; com esta ltima operao, o ismero cis: (inativo) se transforma no ismero trans (farmacologicamente ativo)

3.2.2.2.

Hemostticos tpicos

59

Os hemostticos tpicos ou locais so substncias aplicadas diretamente superfcie lesada. Eles controlam somente a sangria capilar e no tm efeito sobre hemorragias venosas ou arteriais. Os principais hemostticos tpicos so: cido elgico, almen, celulose oxidada, cloreto frrico, esponja de gelatina absorvvel, espuma de fibrina, filme de gelatina absorvvel, trombina, tromboplastina. O cido tnico, outrora usado, obsoleto, pois tem valor limitado. Em alguns pases so comercializados a vitamina P e seus derivados e anlogos como agentes protetores dos capilares. Entre estes bioflavonides e outros frmacos de efeito anlogo, alguns usados para tratamento de varizes e outros como cicatrizantes, contam-se os seguintes: asiaticsido (Madecassol , benzarona, benzoilcarbinol, benzquercina, ceracianina, cromocarbo, diosmina, dobesilato clcico (Doxium), esculetina (esculetol), experidina, etoxazorrutsido, flavodato dissdico, folesculetol, leucocianidol, metescufilina, metesculetol sdico, mobecarbo, moxicumona, oleato de etanolamina (Ethamolin), oxamarina, oxerrutina, pibecarbo, polidocanol, rutsido (rutina), sulmarina, troxerrutina (Venoruton).

3.2.3. Mecanismo de ao

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), A ao hemosttica do fibrinognio devida sua transformao em fibrina insolvel quando adicionada a uma soluo contendo trombina. O sulfato de protamina age como antdoto para a heparina por complexar-se com esta ou com heparinides, como conseqncia de sua natureza fortemente bsica. Quanto s vitaminas K e anlogos, embora o mecanismo de ao exato destes hemostticos ainda no esteja esclarecido, no h dvidas de que eles agem em uma das etapas finais da produo do fator de coagulao subseqente sntese da cadeia polipeptdica ao nivel ribossmico. Neste estgio gentico elas induzem sntese de protrombina e fatores de coagulao relacionados, aparentemente por estimularem a funo do mRNA. O cido aminocaprico age como potente inibidor competitivo do ativador da

60 profibrinolisina e moderado inibidor da plasmina. O cido tranexmico e o cido p-(aminometil)benzico agem por mecanismo similar; sua ao antifibrinolitica resulta de sua potente atividade inibitria sobre a plasmina. O carbazocromo, etansilato, naftazona e naftionato de sdio agem por mecanismos ainda desconhecidos. Entretanto, muito provvel que sua ao predominante seja a de protetores dos capilares e no de hemostticos. Os hemostticos locais agem in situ por diversos mecanismos. A trombina coagula sangue total, plasma ou uma soluo de fibrinognio, como conseqncia da ao cataltica . A celulose oxidada forma um cogulo artificial, sem participar do processo fisiolgico de coagulao natural. A gelatina absorvvel, seja na forma de esponja seja na forma de filme, estanca a hemorragia por bloqueio fisico. O cloreto frrico um adstringente eficaz, e isto explica a sua ao anti-hemorrgica em sangrias leves.

3.3. Inibidores da aglutinao plaquetria

Segundo Mycek (2007), Os inibidores da aglutinao plaquetria diminuem a formao ou a ao dos sinais qumicos promotores da aglutinao. A ltima etapa nessa resposta ao traumatismo vascular depende de uma famlia de receptores de GP de membrana que aps a ativao- podem ligar protenas adesivas, tais como o fibrinognio, o fator de Von Willebrand e a fibronectina. O mais importante desses receptores o de GP llb/lla que no final, regula a interao plaqueta- plaqueta e a formao do trombo. Assim, agentes ativadores de plaquetas como o tromboxano A2, ADP, trombina, serotonina e colgeno, promovem as alteraes conformacionais necessrias para o receptor de GP llb/lla fixar os ligantes, particularmente o fibrinognio. O fibrinognio simultneamente se liga aos receptores GP llb/lla em duas plaquetas

61 diferentes, resultando de ligao cruzada entre as plaquetas na aglutinao, Os inibidores de aglutinao plaquetrios como o cido acetilsaliclico, ticlopidina e clopidrogel, abciximabe, tirofibana, inibem a Cox-1 ou bloqueiam os receptores de GP llb/lla. 3.4. Anticoagulantes

segundo Korolkovas e Burckhalter(1976), Anticoagulantes so agentes que prolongam o tempo de coagulao do sangue. So usados em diversos distrbios cardiovasculares, tais como molstia reumtica cardaca, infarto do miocrdio, embolismo pulmonar, doena vascular cerebral, doena vascular perifrica e trombose venosa. Tambm so teis em casos especiais na oftalmologia, otorrinolaringologia, obstetrcia e cirurgia ortopdica. Os anticoagulantes atualmente usados agem por inibir a ao ou a formao de um ou mais dos fatores de cogulao. Segundo Guyton (1988), um dos mais importantes anticoagulantesn do sangue uma protena chamada de co-fator antitrombina-heparina. Quando apenas pequena quantidade de trombina formadda, antes mesmo que se possa fazer com que se forme um cogulo, essa trombina age age como co-fator antitrombina-heparina, que priemiro impede o efeito da trombina sobre o fibrinognio, e depois dentro dos prximos 12 a 20 minutos, inativa a trombina fixada. Portanto apenas a intensidade da formao de trombina ultrapassa determinado limiar crtico que vai ocorrer coagulao. De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), os efeitos adversos dos anticoagulantes so de ocorrncia rara. Contudo, tais substncias so absolutamente contraindicadas em algumas doenas especiais, tais como hemofilia, discrasias sanguneas hemorrgias, doena ulcerativa ativa do trato gastrintestinal, endocardite bacteriana subaguda, doenas hepticas ou renais graves, feridas ulceradas expostas e hipertenso intensa, Uma vez que tais frmacos atravessam a barreira placentria, durante a gravidez devem ser usados com precaues. H necessidade de cuidado na sua administrao a mes em perodo de lactao.

3.4.1. Histrico

62

Paradoxalmente, a primeira substncia anticoagulante foi descoberta por acaso, no curso de uma investigao cuja finalidade era a de descobrir novos pr-coagulantes, isto , substncias que promovem a coagulao do sangue. Isto ocorreu em 1916, quando McLean, segundanista de medicina da Universidade Johns Hopkjns, encontrou intensa atividade anticoagulante em uma substncia extrada de vrios tecidos. Em 1918, esta substncia anticoagulante foi descrita por Howell e Holt, que a denominaram heparina, devido sua abundncia nos tecidos hepticos (hepar, em grego, significa fgado). Crafoord, em 1937, empregou-a pela primeira vez na preveno de trombose, A histria dos anticoagulantes orais comea na dcada de 20, com a descrio, por Schofield, da doena do trevo doce que, na poca, afligia o gado de Dakota do Norte (nos Estados Unidos) e do Canad. O principal sintoma desta doena era a tendncia hemorragia, que Schofield atribuiu presena de uma substncia txica no feno de trevo doce quando inadequadamente seco. Esta substncia foi isolada, identificada e sintetizada por Link e colaboradores, em 1933-39. Foi chamada inicialmente de dicumarina, mas agora conhecida como dcumarol. Em 1941, Bingham, Butt e colaboradores usaram-na pela primeira vez em ensaios clnicos. Em 1944, Nichol e Fassett introduziram a terapia prolongada com dicumarol para evitar a recorrncia de infartos miocrdicos. Centenas de derivados da cumarina foram isolados de fontes naturais ou sintetizados e ensaiados, na busca de anticoagulantes orais melhores e mais seguros, mas apenas alguns chegaram ao estgio clnico. Os anticoagulantes orais derivados da indandiona surgiram de estratgia racional. Foram projetados para serem antimetablitos da vitamina K, com a qual esto estruturalmente relacionados. A ao anticoagulante destes compostos foi demonstrada pela primeira vez por Kabat, em 1944. O primeiro clinicamente empregado foi a fenindiona, em 1947, por Meunier e Mentzer. A modificao molecular deste frmaco levou introduo da difenadiona e de outros derivados. A ao anticoagulante de metais de terras raras foi estudada por diversos investigadores, no fim da dcada de 20. Suas atividades teraputicas foram observadas, pela

63 primeira vez, em 1937 e, em 1943, foram introduzidos no arsenal clnico, O sulfoisonicotinato de neodmio, frmaco mais usado desta classe, foi preparado por Vincke e Sucker, em 1949. 3.4.2. Classificao

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), Os anticoagulantes so classificados segundo diversos critrios: mecanismo de ao, modo de administrao e estrutura qumica. Em geral, distinguem-se dois grandes grupos: (a) heparina e heparinides, de ao direta e administrao pare.nteral; (b) anticoagulantes indiretos ou orais. Na primeira classe incluem-se tambm o edetato dissdico, citratos e heparina, que so adicionados ao sangue total para conservao e armazenamento. A segunda classe compreendida pelos derivados da cumarina e da indandiona, alm de agentes diversos. Com base na sua estrutura qumica, os anticoagulantes podem ser divididos nas seguintes cinco classes: heparina e heparinides, derivados da cumarina, derivados da indandiona, agentes diversos e anticoagulantes para estocagem de sangue total.

3.4.2.1.

Heparina e heparinides

Os principais membros desta classe so: apolato sdico, galactopolissulfato sdico, heparina sdica, heparinato clcico, heparinato de etamifilina, hirudina, iodoeparinato sdico, manopolissulfato sdico (Ateride), metilgalactopolissulfato de clcio e sdio, polissulfato de mucopolissacardeo (Hirudoid), sulfato de glusaglicano, sulfato de quitina, sulfato de xilano, sulfato sdico de dextrano, sulfato sdico de polietileno, xilampolissulfato sdico. A heparina componente normal do organismo. Age tantoi n vivo quantoin vitro, Forma-se nos mastcitos, mas encontrada principalmente no fgado e pulmes, embora em quantidades pequenas: 10t de fgado bovino permitem a extrao de somente 1 kg de heparina.

64 Quimicamente, ela se caracteriza pela ligao sulfamnica, da qual no se conhece outro exemplo na natureza. Por hidrlise, a heparina libera diversas fraes, algumas das quais tambm possuem ao anticoagulante. A heparina pode ser isolada de diversas fontes, mas sua constituio no sempre a mesma. Assim, a heparina porcina no idntica heparina canina ou bovina. Alm disso, da heparina j foram separadas por eletroforese duas fraes, a -heparina e a -heparina.Os heparinides so obtidos a partir da heparina por meio de determinadas reaes qumicas, tais como oxidao, hidrlise suave e condensao com reagentes apropriados. Outra maneira de se obter heparinides consiste na esterificao exaustiva de alguns mucopolissacarideos naturais ou polmeros sintticos com cido clorossulfnico. Outros heparinides devem o nome sua semelhana estrutural com a heparina.Existem duas caractersticas estruturais associadas atividade anticoagulante desta classe de drogas: (a) o grau de dissociao de todos os grupos ionzveis; (b) dimenso e forma molecular.Devido aos seus grupos fortemente cidos, a heparina e os heparindes so rapidamente neutralizados por compostos de natureza bsica, tal como o sulfato de protamina, perdendo assim sua capacidade anticoagulante.

3.4.2.1.1.

Heparina

Isolada comercialmente do pulmo e do fgado de mamferos, ela um mucopolissacardeo sulfatado, consistindo de pores alternadas do cido D-glicurnico e 2amino-2-desoxi-D-glicose, formando unidades dissacardicas. A heparina comercializada como sal sdico ou soluo; a ltima usada para a estocagem de sangue. A heparina tem ao direta e imediata. Da ser a droga de primeira escolha quando houver necessidade de efeito anticoagulante rpido. administrada por via parenteral ou intravenosa; por via oral ou sublingual, inativa. Ela no atravessa a barreira placentria.

3.4.2.2.

Derivados da cumarina

65

Esta classe inclui as 4-hidroxicumarinas. Seus ismeros ceto so estreitamente relacionados vitamina K. Aparentemente, a atividade anticoagulante depende do resduo 4hidroxicumarnico e de um hidrognio ou substituinte hidrocarbnico na posio 3. Eles agem somente in vivo, no in vitro. Alguns so monocumarinas (acenocumarol, femprocumona, tioclomarol, warfarina), enquanto outros so dicumarinas (biscumacetato de etila, ciclocumarol, cumetarol, diarbarona, dicumarol, eticumarol). So administrdos por via oral, com exceo da warfarina sdica, que tambm pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular, quanto durao, eles podem ser (a) de ao intermediria: acenocumarol, dicumarol e warfarina; (b) de ao prolongada: femprocumona. Todos, contudo, so praticamente isentos de efeitos colaterais. Seu efeito anticoagulante a ntagonizado pela fitomenadiona. Os espectros de ressonncia magntica nuclear e no infravermelho indicam que as cumarinas e dicumars formam pontes de hidrognio Intramoleculares.

3.4.2.2.1.

Dicumarol

P cristalino branco ou branco-cremoso, praticamente insolvel em gua, com odor agradvel e sabor ligeiramente amargo. mal absorvido do trato gastriatestinal. O perodo de latncia de 24 a 72 horas. O efeito anticoagulante dura 24 a 96 horas. A dose habitual de 300 mg no primeiro dia, 200 mg no segundo e 100 mg no terceiro.

3.4.2.2.2.

Warfarina

O ismero () sete vezes mais ativo que o ismero (+). A ()-warfarina possui

66 configurao S. Empregam-se dois sais deste frmaco: sdico e potssico. O sal sdico p cristalino branco, inodoro e hidrossolvel, com sabor ligeiramente amargo, rapidamente absorvido do trato gastrintestinal. O perodo de latncia de 24 a 36 horas, O efeito anticoagulante dura uma dois dias. Infelizmente, teratognica, sobretudo se tomada durante o primeiro trimestre da gravidez.

3.4.2.2.3.

Acenocumarol

P cristalino, pouco solvel em gua. Difere da warfarina pela presena de um grupo nitro na posio 4 do grupo benzila. Apesar da presena do grupo nitro, no se relataram casos de depresso da medula ssea. Tido como o anticoagulante mais ativo na clnica, o acenocumarol atinge seu mximo efeito em 24 a 48 horas, restabelecendo-se a atividade prtrombinica normal dois a trs dias aps a administrao da ltima dose. A dose usual para adultos 20 mg no primeiro dia, 12 mg no segundo e 8 mg no terceiro.

3.4.2.3.

Derivados da indadiona

De acordo com mesmo autor, os principais so: anisindiona, bromindiona, clorindiona, difenadiona, fenindiona, flundiona, oxazidiona. Suas aes farmacolgicas e teraputicas assemelham-se s dos derivados da cumartna. So administrados por via oral. Estes anticoagulantessoativossomenteinvivo;notm efeitoin vitro. Entre os mais usados, afenindiona de ao curta, sendo rapidamente absorvida e excretada, enquanto a anisindiona e a difenadiona so de ao prolongada, por serem excretadas lenta-mente; a bromindiona e fluindiona, graas ao tomo de halognio que apresentam, tm durao mais longa ainda e maior potncia. Os derivados da indandona podem provocar graves efeitos adversos, tais como:

67 leucopenia, leucocitose, agranulocitose, hepatite, ictericia, dermatite grave, edemas generalizados e albuminria. Estas reaes algumas delas fatais tem sido observadas especialmente com a fenindiona. Devido a seus graves efeitos adversos, os frmacos desta classe devem ser reservados aos pacientes que no tolerem os derivados da cumarina. Seu efeito anticoagulante antagonizado pela fitomenadiona. Sosintetizados apartir de uma benzalftalida substituida (I) que, por tratamento com metxido de sdio em metanol, sofre rearranjo, levando formao dos derivados da 1 ,3indandion .

3.4.2.3.1.

Fenindiona

Substncia cristalina amarelo-plida, ligeiramente solvel em gua, quase inodora, O perodo de latncia de 18 a 24 horas: portanto, age mais rapidamente que o dicumarol. A medicao com fenindiona deve ser suspensa assim que se observarem efeitos colaterais. Ela pode conferir cor laranja ou vermelha urina, dando ao paciente a falsa impresso de hematnia. A dose inicial usual de 200 a 300 mg por dia, dependendo do peso do paciente.

3.4.2.3.2.

Difenadiona

Apresenta-se na forma de cristais ou p cristalino amarelo e praticamente insolvel em gua, um dos anticoagulantes mais potentes e de ao mais prolongada. O perodo de latncia longo: a ao mxima ocorre 48 a 72 horas aps a administrao e o efeito pode durar 20 dias.

3.4.2.3.3.

Bromindiona

68

E o p-bromoderivado da fenindiona. Apresena do tomo de halognio aumenta a potncia e a durao da ao, possibilitando a administrao de uma nica dose por dia.

3.4.2.4.

Agentes diversos

Entre outros, temos: cianato, citrato de magnsio, liapolato sdico, naftionina, sais de metais de terras raras (especialmente crio e neodmio), venenos de cobra (como ancroda, proteinase obtida do veneno de gkistrodon rhodostoma e que atua especificamente sobre o fibrinognio, e fosfolipase A,, extrada do veneno de Vipera berus). Sais de metais de terras raras so usados clinicamente, embora com pouca freqncia, porque produzem hemoglobinria. So administrados por via intravenosa e produzem ao imediata persistente por 24 horas. Seu efeito anticoagulante antagonizado pela fitomenadiona. O citrato de magnsio usado para evitar a formao de trombos ps-cirrgicos e como agente profiltico.Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes so extrados de diversas famlias, especialmente das Hydropheidae e Elapidae. Ainda no se firmou seu uso teraputico.

3.4.2.5.

Anticoagulantes para estocagem de sangue total

Estas substncias tm uso restrito conservao de sangue total estocado e no so consideradas agentes teraputicos. Exemplos: citrato sdico, dextrose citrato, dextrose fosfato citrato, edetato sdico, heparina, sulfato de polianetol. 3.4.3. Mecanismo de ao

69

O mecanismo de ao dos anticoagulantes varia de acordo com a classe qual pertencem, a heparina age primeiramente por inativar a trombina. Ela tambm exerce ao cataltica sobre a ativao da antitrombina, presumivelmente atravs de mecanismo bifsico: primeiro ela desloca o inibidor da antitrombina por formar um complexo com ela e, em seguida, deslocada pela trombina. Experincias recentes indicam quem in vivo, a heparina atua menos como inibidor da trombina e mais como inibidor dofator Xa, enzima que, junto com certos cofatores, catalisa a formao da trombina a partir da protrombina. Na verdade, a heparina no anticoagulante, mas cofator para uma protena (globulina 2-antitrombina III) no plasma que acelera grandemente a neutralizao do fator Xa ou trombina por combinao molecular. Os heparinides podem ter mecanismos de ao diferentes: eles agem por mobilizarem a heparina ligada a protenas plasmticas. Quanto aos derivados da cumarina, sugeriu-se que atuam por antagonismo competitivo com a vitamina K. Contudo, as evidncias no favorecem esta hiptese. Parece mais provvel que as cumarinas inibem irreversivelmente o transporte da vitamina K a seus stios de ao intracelulares no fgado. Doses crescentes de vitamina K acabam por suplantar a inibio, provavelmente porque a vitamina K pode entrar na clula por mecanismo alternativo no-suscetvel inibio por cumarinas. As indandionas agem no mesmo sitio e pelo mesmo mecanismo que as cumarinas. Em resumo, os derivados da cumarina e da indandiona tm essencialmente o mesmo mecanismo de ao. Inibem a sntese dos fatores II, VII, IX e X no figado. Isso explica por que sua ao teraputica se desenvolve lentamente. Os sais de metais de terras raras interferem com a atividade do fator VII, deprimindo assim a formao da tromboplastina, possivelmente por formarem complexos inicos com ela. Os venenos de cobras provavelmente agem por dois mecanismos: (a)primariamente, por destruio enzimtica da tromboplastina; (b) secundariamente, por

70 dissoluo da fibrina, devido protease especfica presente na sua constituio. Os anticoagulantes usados no armazenamento de sangue total agem por se complexarem como Ca2+, prevenindo assim a formao de cogulo. 3.4.4. Agentes antitrombticos

Agentes antitrombticos so substncias que ou impedem a formao do trombo ou dissolvem trombos j formados. H dois tipos diferentes de trombos: venosos e arteriais. O primeiro tipo o trombo vermelho, sendo muito similar ao formado in vitro consiste numa rede de fibrina que prende elementos figurados do sangue. O segundo tipo de trombo, trombo branco, principalmente formado de plaquetas. Todas as formas de trombose venosa ou embolia so causadas por trombos vermelhos. Na maioria dos pases civilizados, o tromboembolismo provavelmente a doena predominante entre as pessoas de meia idade. Nos Estados Unidos, por exemplo, as doenas vasculares afligem cerca de 25 milhes de pessoas e causam cerca de um milho de mortes por ano; mais de 90% destas esto relacionadas com a trombose. Os agentes antitrombticos podem ser classificados em trs tipos principais: inibidores da agregao de plaquetas anticoagulantes e agentes fibrinolticos.

3.4.4.1.

Inibidores da agregao plaquetria

Diversas substncias agem por este mecanismo. Pertencem s seguintes classes qumicas, muitas delas j usadas na teraputica para outros fins: (a) cidos arilalcanicos e derivados: alclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indobufeno, indometacina, indoprofeno, lisiprofeno, naproxeno, pranoprofeno, sulindaco, suprofeno, tioxaprofeno empregados como antiinflamatrios; (b) compostos biciclicos: dipiridamol, ftalazinol, hidroxicloroquina, metaqualona, mianserina, nictindol, pentoxifilina, polifloretintosfato, proquazona, rutina,

71 sudoxcamo, ticlopidina, venorutona; (c) compostos heterocclicos: burimanidamidazol, Imetilimidazol, nitrofurantoina, 1-nonhlimidazol; (d) derivados benznicos: benciclano, benzalbutirato sdico, clofibrato, diflumdona, dilazep, ditazol, guaiacolato de gliceril halofenato, plafibrida, suloctidil (DuloctiI); (e derivados do pirazol: fenilbutazona, feprazona, sulfimpirazona utilizados como antipirtico e anti-reumticos; (f) penicilinas: carbenicilina, ticardiina usadas como antibacterianos; (g) poliaminas: espermidina, espermina; (h) prostaglandinas e relacionados: cido 9,ll-azoprosta-5,13-dienico, 6,9-piridazaprostaciclina, prestaciclina, prostaglandina d2, 6,9-tiaprostaciclina;(i) salicilatos: cido acetilsalicflico, benorilato, diflunisal, triflusal empregados como antipirticos; (j) diversos: alcalides da vinca, certos compostos amidinicos aromticos, dextrano, 2,3-difosfoglicerato. O mais potente inibidor da agregao de plaquetas descoberto at agora a prostaciclina. Todavia, na clnica mdica, como inibidores da agregao de plaquetas, so usados os seguintes: cido acetilsaliclico, dipiridamol, ditazol e sulfimpirazona.

3.4.4.2.

Anticoagulantes

Alguns anticoagulantes orais, como a warfatina, tm mostrado eficcia na preveno da trombose venosa ps-cirtirgica e em complicaes tromboemblicas ps-infartos de miocrdio. Contudo, eles no exercem efeito sobre trombos arteriais, que so essencialmente agregamentos de plaquetas e no cogulos sanguneos. Os anticoagulantes no so eficazes na preveno de infartos de miocrdio e molstias similares causa-das por trombos arteriais.

3.4.4.3.

Agentes fibrinolticos

processo

fibrinoltico

compreende

quatro

componentes

principais:

profibrinolisina (plasminognio), fibrinolisina ( plasmina), ativadores e inibidores. No estado

72 natural, a profibrinolisina, que uma beta-globulina, est inativada, mas os ativadores a convertem em fibrinolisina, enzima proteoltica que possui a propriedade de digerir a fibrina, transfonnando-a em polipeptdios solveis. Os agentes fibrinolticos tm a propriedade de dissolver a fibrina pr-formada. So ativos somente em trombos recm-formados; a lise no ocorre em trombos com mais de 72 horas. H diversas substncias com este mecanismo de ao. Entre outras, citam-se as seguintes; (a) enzimas: arvina, brinase, eritroquinase, estreptoquinase, estreptoquinaseestreptodomase, fib?inolisina, reptilase, uroquinase; (b) outros produtos naturais: aprotinina (polipeptdio isolado do tecido pulmonar bovino, Trasylol), cicloaliina (isolada da cebola e alho), hementerina (isolada do sanguessuga brasileiro Haemerteria Iutzit (c) compostos sintticos: cido flufenmico, cido mefenmico, cido niflmico, aminofilina, azapropazona, benciclano, bisobrina, etilestrenol, fenilbutazona, furosemida, indometacina, micarona, manopolissulfato sdico (Ateride), moroxidina, salbutamol, triflusal. Algumas destas substncias agem na trombose venosa. Outras so ativas na trombose arterial. A maioria, porm, age nas tromboses tanto venosas quanto arteriais. As hemorragias graves provocadas por agentes fibrinolticos so tratadas com inibidores de fibrinlise, especialmente cido aminocaprico. A atividade fibrinoltica realada por certos compostos, especialmente esterides anablicos (etilestrenol, estanozolol, furazabol) e por agentes hipoglicemiantes: fenformina, gliclazida, tolbutamida.

3.5. Substituto do plasma

De acordo com Korolkovas e Burckhalter(1976), Substitutos do plasma so substncias empregadas para substituir o sangue ou seus componentes de forma a restaurar ou manter o volume do sangue circulante. Tais substncias no tm necessariamente que desempenhar todas as funes do sangue. O sangue fluido extremamente complexo, contendo diversos componentes e desempenhando vrias funes; transporte de oxignio e substratos metablicos aos tecidos, remoo de dixido de carbono e produtos metablicos,

73 alm da manuteno de concentraes adequadas de ons e outros solutos nos fluidos extracelulares. Sob condies normais, o volume de sangue circulante mantido constante. Entretanto, hemorragias, queimaduras, diarrias, vmitos e outras condies patolgicas causam reduo no volume do sangue. A desidratao assim provocada superada por diversos meios. No passado, a maioria dos mdicos preferia a transfuso de sangue total para compensar hemorragias profundas. Contudo, com o desenvolvimento de tcnicas para separar sangue recm-doado em preparaes concentradas de componentes sob condies estreis, deve-se abandonar o uso rotineiro de sangue total. Com poucas excees, a transfuso de componentes superior, afirma a Associao Mdica Norte-americana. Tais componentes so: albumina srica humana normal, hemcias humanas, plasma humano anti-hemoflico e frao protica do plasma. Para a manuteno temporria do volume sanguneo, so suficientes os substitutos do plasma. A transfuso de sangue total ou de um de seus componentes tomou-se operao de rotina na maioriados hospitais. Contudo, estaprticaapresenta diversas desvantagens: (1) O sangue ou seus componentes acarretam muitas despesas na coleta, conservao e administrao; (2) h sempre o risco da transferncia de microrganismos patognicos, tais como vrus de incluso citomeglica, responsveis pela hepatite (ocorre em l2 a 17,5% dos casos), toxoplasmose, sfilis, malria ou doena de Chagas; no Brasil, cerca de 20.000 pessoas por ano contraem esta ltima atravs de transfuso de sangue; (3) risco de ocorrncia de reaes febris devidas a pirognios ou aglutininas de leuccitos ou plaquetas; (4) risco de ocorrncia de respostas alrgicas, tais como coce,ras generalizadas, urticria e broncoespasmos; (5) perigo de hemlise, s vezes letal, devido a engano na tipagem ou outras causas; (6) risco da contaminaodo sangue ou plasma por bactrias, resultando em bacteremia sistmica; (7) sobrecarga circulatria, risco especialmente para pacientes idosos ou muitojovensou vtimas de molstias pulmonares ou cardacas; (8) a transfuso macia de sangue estocado aumenta o risco deparada cardaca, hipercalemia, trombocitopenia e outras complicaes. Considerando-se todas estas desvantagens da transfuso de sangue ou de seus componentes, alguns mdicos tendem cada vez mais a favorecer o emprego dos substitutos do

74 plasma, tambm denominados, embora incorretamente, substitutos do sangue, expansores do volume sanguneo e expansores do plasma. Determinadas propriedades so necessarias para que uma substncia seja considerada substituto do plasma. Entre elas, sobressaem as seguintes: efeito colido-osmtico adequado, viscosidade prpria para administrao intravenosa, ausncia de toxicidade e antigenicidade, aprogenicidade, fcil esterilizao, reteno de 50% no corpo at 6 a 12horas aps a administrao, estabilidade prolongada, ausncia de risco de provocar dano aos componentes do plasma ou aos rgos. Nenhum dos substitutos do plasma atualmente disponveis satisfaz integralmente aos requisitos acima. Os substitutos do plasma ora utilizados substituem apenas alguns dos componentes plasmticos (tais como gua, sais, glicose, aminocidos, protenas etc.) mas, graas capacidade de exercer presso osmtica coloidal, so eficazes em restaurar e manter o volume de sangue circulante.

3.5.1. Histrico

A transfuso de sangue para fins teraputicos teve origem cientfica no sculo XVII, aps WiIliam Harvey haver descoberto a circulao, em 1616. Sculos antes, porm, j se cogitava disso. famosa e bem conhecida a malograda tentativa, feita no sculo XV por um mdico judeu, de prolongar a vida do Papa Inocncio VIII por meio de transfuso. Com o fim de rejuvenescer o decrpito pontfice, seu sangue foi transferido para as veias de um jovem e o deste para as do Papa; a experincia foi repetida trs vezes, com resultados fatais, tanto para o sacerdote, que faleceu logo depois, quanto para os trs jovens doadores de sangue, que morreram prematuramente. Esse insucesso representou um duro golpe para a transfuso sangunea, que s voltou a ser praticada por volta de 1653-1665, quando se lanou mo, todavia, de sangue de animais, como carneiros e vacas. Em 1818, o fisiologista e obstetra londrino Janjes Blundell, com o seu trabalho sobre a transfuso em mulheres com hemorragia ps-parto, infundiu novo interesse transfuso sangunea, insistindo ele em que o sangue humano era mais eficiente que o de animais. Foi, entretanto, a descoberta dos grupos

75 sanguneos A, B e O (por Landsteiner, em 1901) e do grupo AB (por seus discpulos Decastelo e Sturli, em 1902) que deu novo impulso prtica da transfuso. Nos ltimos 60 anos, os aperfeioamentos introduzidos nessa teraputica, bem como nos processos de preservao e armazenamento de sangue, converteram-na em rotina hospitalar. Vrios pases, ao se defrontarem com a falta de sangue para uso mdico, optaram pelo emprego de sangue de cadver, recurso que, no entender de muitos, apresenta as seguintes vantagens: 1) economia o sangue de cadver no custa nada; 2) quantidade praticamente ilimitada; 3) qualidade pode-se fazer exame laboratorial e patolgico do cadver, verificando-se se o defunto sofria ou no de doena que o vetaria como doador. No final do sculo passado descobriu-se que a transfuso de sangue no era a nica soluo para casos de pacientes que perderam grandes volumes de sangue. O mesmo resultado poderia ser obtido pela infuso intravenosa de um lquido tal como a soluo 0,9% de cloreto de sdio, soluao essa que isotnica em relao ao sangue Este mtodo ainda usado hoje em dia como terapia de emergncia. As solues eletrolticas contudo, so rapidamente excretadas pelos rins. Durante a I Guerra Mundial Bayliss reviveu as experincias realizadas no sculo anterior com a goma arbica em animais, e as preparaes com base na goma foram efetivamente introduzidas, em 1916, como aditivos para solues eletrolticas. Entretanto, elas causam reaes colaterais devidas presena de protena estranha e, por esta razo, a goma arbica no mais utilizada em transfuses sanguneas. Hogan, em 1915, e Robertson, em 1918, realizaram experincias empregando gelatina como substituto do plasma. Surgiram diversos problemas,ja que as solues de gelatina se mostraram imprprias para infuso. Em 1951, Campbell desenvolveu a primeira gelatina modificada, a polihidroxigelatina, comercializada sob o nome de Gelifundol. Uma gelatina liquida modificada despolimerizada, contendo cido succinico, comercializada com o nome de Plasmagel, foi introduzida por Tourtelotte, em 1954. Finalmente, em 1962, foi lanado o Haemaccel; consiste da poligeina, uma gelatina parcialmente degradada contendo ligaes cruzadas de uria, obtida de gelatina de osso bovino. O Haemaccel amplamente empregado em alguns pases, especialmente na Alemanha. Durante a II Guerra Mundial e pouco depois desenvolveram-se outros

76 substitutos do plasma: a polividona, inicialmente sintetizada por Reppe e associados na Alemanha, no final da dcada de 1930, e introduzida na teraputica por Hecht e Weese, em 1943; o dextrano, polissacarideo conhecido desde o sculo passado como subproduto indesejvel das usinas aucareiras, foi hidrolisado e fraccionado por Grnwald e lngelman, dando origem a um substituto aceitvel do plasma e que foi introduzido em 1947. Um amido modificado foi proposto por Wiederschem, em 1957. Tambm foram experimentados otros polissacardeos, mas estes no manifestaram superioridade sobre o dextrano. Outro ssim, outras substncias, tais como metilcelulose, pectina lcool polivinlico, foram experimentadas como substitutos do plasma, mas ou foram abandonadas ou nem sequer chegaram a ser empregadas na clnica. A partir de 1966, Clark e colaboradores vm testando certos perfluorados compostos orgnicos em que todos os tomos de hidrognio foram substitudos por tomos de flor como substitutos potenciais do sangue. Alguns destes polmeros deram resultados promissores em experincias com animais. Estas substncias podem transportar oxignio e desempenhar outras funes do sangue. Entre elas, sobressaem as seguintes: perfluorbutiltetraidrofurano, perfluordecalina, perfluormetildecalina, perfluorpropilamina, perfluortributilamina. Contudo, antes de sua introduo na teraputica humana ser necessrio resolver alguns problemas: sua tendncia a se acumular no fgado e bao, dificuldade de formar boas emulses e elevada presso de vapor, que causa dano tecidual no pulmo. Entretanto, uma emulso de perfluordecalina contendo cerca de 25% de perfluorpropilanima, emulso conhecida comercialmente como Fluosol-DA, foi clinicamente experimentada em 1979 com xito em vrios pases (Japo, Estados Unidos, Alemanha, Austria), no s para substituir o sangue perdido em operaes cirrgicas, mas tambm para manter as funes biolgicas at 24 horas em diversas vtimas de acidentes e para perfundir rins e doadores antes do transplante. Essa emulso pode dissolver at 60% de oxignio por volume (o sangue total s dissolve 20%e oplasmaeasoluo salina, s 3%) e completamente excretada, sem sofrer metabolizao, em cerca de 65 dias.

3.5.2. Classificao

77

Segundo Korolkovas e Burckhalter(1976), Diversas substncias foram sugeridas e testadas como substitutos do plasma. Elas podem ser divididas nas seguintes classes: 1. Polissacarideos: amido e derivados (amido carboximetilico, etamido), dextrano, hidrodextrano, polimero do cido galacturnico; 2. Polimeros sintticos: polividona; 3. Protenas: gelatina, poligelna, poli-hidroxigelatina. Os trs substitutos do plasma mais empregados so: dextrano, poligelina e polividona. Na terapia de emergncia empregam-se, entre outros preparados (dextrose, soluo de Ringer, lactato de sdio, glicose e sacarose, hidrolisados de protenas ou aminocidos), os seguintes: injeo de cloreto de sdio, eletrlito balanceado e dextrose em solues de Ringerlactato.Esta ltima preparao usada com xito at em cirurgia cardaca aberta.

3.5.2.1.

Dextrano

Polissacarideo biossinttico obtido na fermentao de sacarose por Leuconostoc mesenteroides e Lenconostoc dextronicun, seguida da hidrlise parcial do produto de alto peso molecular assim obtido e fracionamento dos produtos resultantes. Consiste numa cadeia de molculas de glicose unidas principalmente por ligaes gilcosdicas do processo fermentativo descrito acima podem resultar produtos de diferentes pesos moleculares. Os soais empregados so: (a) dextrano 40, com peso molecular em tomo de 40.000; (b) dextrano 70, com peso molecular em torno de 10.000. Tambm se usam os dextranos 45,75, 11O e 150. No Brasil, os dextranos so comercializados quer sob o nome oficial, quer sob os nomes patenteados Macrodexin e Rheomaerodex. O armazenamento pode provocar a precipitao do dextrano da soluo. O aquecimento em banho-maria ou em autoclave a 1000C por perodo curto resulta em

78 redissoluo do polmero. O dextrano empregado como expansor do plasma no tratamento de emergncia do choque. Os efeitos adversos so geralmente suaves e, via de regra, do tipo de reao de hipersensibilidade. E contra-indicado em pacientes reconhecida-mente hipersensveis e nos casos de parada congestiva grave, parada renal e outras condies.

3.5.2.2.

Poligelina

Comercializada sob o nome de Haemaccel, consiste de polmero da uria e polipeptidios derivados de gelatina desnaturada. A matria-prima a gelatina de osso de boi, tendo peso molecular em torno de 100.000; por degradao trmica gera polipept(dios, com peso molecular de cerca de 12.000 a 15.000; tratados com diisocianato, estes unem.se mediante ligaes cruzadas. O haemaccel usado em solues aquosas a 3 ,5%, contendo ons Na+, Ca++ e CL-, com presso osmtica de 350 a 390 mm de H 20. Sua meia-vida de 4 horas. A gelatina no se armazena no organismo, sendo eliminada peios rins, praticamente inalterada.

3.5.2.3.

Polividono

P branco, hidrossolvel e higroscpico, que pode ser estocado indefinidamente. Devido presena do grupo amido, manifesta propriedades proteinides em ligar-se gua e absorver produtos fisiolgicos e no-fisiolgicos, raramente empregada hoje em dia como substituto do plasma devido tendncia que mostra de depositar-se nos tecidos em vez de ser totalmente excretada. Esta propriedade tem sido usada vantajosamente: diversas preparaes, especialmente penicilina, hormnios adrenocorticais, insulina, morfina e anti-spticos incorporam uma soluo a 25% de polividona (PVP) com peso molecular de 25,000 a 40.000

79 como agente retardante de excreo. Por exemplo, a iodopoiividona (Isodine) um complexo de PVP e iodo, em que este ltimo liberado lentamente, tornando o produto prprio para aplicaes ant-spticas tpicas. Alm disto, a PVP encontra emprego na indstria cosmtica. 3.5.3.Mecanismo de ao

O dextrano, a polividona e a gelatina agem como substitutos do plasma por compensarem a perda de sangue. So, portanto, somente expansores do plasma, isto , aumentam o volume de sangue circulante e, em casos de choque e hemorragia, em que ocorre reduo deste volume, aumentam a presso arterial. Contudo, no so teis no tratamento de anemia ou hipoproteinemia. De fato, nenhuma delas capaz de desempenhar as funes hemodinmicas do sangue, tal como o transporte de oxignio, no possuem sistema de coagulao, no contm globulinas e leuccitos, compreendidos no mecanismo de resposta imunolgica do organismo e no apresentam a capacidade tamponante nem a atividade enzimtica normalmente fornecida pelos eritrcitos.

80

4.

CONCLUSO

Atravs desta pesquisa conclumos que as vitaminas so importantes para o bom desempenho do corpo humano, tanto para a preveno de patologias desencadeadas com a sua ausncia tanto para o conhecimento de patologias desencadeadas por hipervitaminose. Fatores de coagulao foram descritos, como associado a distrbios de vitamina K, o que permitiu o estudo de frmacos que interferem no sistema hematolgico, fechando a pesquisa com a apresentao de substitutos do plasma, que so importantes para a compensao de perda sangunea, denotando a importncia do equilibrio fisiolgico e hemosttico.

81

5. REFERNCIAS

Borsoi, M.A. NUTRIO E DIETTICA: Noes bsicas So Paulo: Senac, 2000.

Burckhalter, J.H., Korolkovas, A., QUMICA FARMACUTICA Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 1976.

Campbell, M.K. BIOQUMICA Porto Alegre: Artmed, 2000.

Guedes, D.P. MANUAL PRTICO DE AVALIAO EM EDUCAO FSICA So Paulo: Editora Manole Ltda, 2006

Guyton, M.D., Arthur, C. FISIOLOGIA HUMANA 6Ed.Rio de janeiro: Editora Guanabara Koogan, 1988.

Mycek, M.J., Howland, R.D., FARMACOLOGIA ILUSTRADA Porto Alegre: Artmed, 2007.

Ucko, D.A., QUMICA PARA CINCIAS DA SADE So Paulo: Manole, 1992.

82

Pesquisado no site : http://www.camep.com.br/vitaminas.htm, Em 20 de Novembro de 2010