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Metabolismo de colesterol.

Derivado del Isopreno

2-metil-1,3-butadieno Todos los tejidos Localizacin: Citosol y Reticulo Endoplsmico Sntesis de colesterol
1. 2. 3. Fuente de C: acetil-CoA Poder reductor: NADPH Energa: ATP

Destinos del colesterol 1-Forma parte de las membranas celulares 2-Almacenamiento en la clula en forma de steres de colesterol

Formacin de steres de colesterol

Colesterol
Acil-CoA-colesterol acil transferasa (ACAT) Acil graso-CoA

Ester de colesterol

3-el colesterol es precursor de los cidos biliares (hgado)

4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol

Pregnenolona: intermediario en la ruta de


sntesis de hormonas esteroideas

4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol


Colesterol

Pregnenolona Progesterona
Cortisol (glucocorticoide) Corticosterona
Afecta el metabolismo de carbohidratos y protenas; suprime la respuesta inmune, inflamacin y repuestas alrgicas.

Testosterona

(mineralocorticoide)

Estradiol Aldosterona (mineralocorticoide) Regula la reabsorcin de Na+, Cl-, HCO3- en el rin.

Hormonas sexuales. Influye en las caractersticas sexuales secundarias; regula el ciclo reproductor de las hembras.

Conceptos Importantes Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmtico vara poco con el colesterol de la dieta) Sntesis Endgena Todas las clulas sintetizan colesterol Degradacin: En los mamferos, no existe maquinaria de degradacin Eliminacin: En forma de Sales Biliares o Colesterol libre Eliminado de forma fecal

Sntesis de colesterol
1. 2. 3. 4. Conversin de fragmentos C2 (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide C6 (Mevalonato) Conversin de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C) Sntesis de escualeno (30C) Condensacin de 6 isopreno activo Ciclacin del escualeno y modificaciones posteriores a colesterol (27C)
Acetato

Mevalonato Escualeno

Isopreno activado

Colesterol Escualeno

Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)


Acetil-CoA Tiolasa

Acetoacetil-CoA HMG-CoA sintasa


Citosol: sntesis de colesterol. Isoenzimas Mitocondrias: sntesis cuerpos cetnicos.

-hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
Intrnseca de membrana de ret endoplsmico.

HMG-CoA reductasa

Es el paso limitante de la ruta. Al fosforilarse disminuye la actividad. El aumento de la [colesterol] aumenta la fosforilacin

Mevalonato

Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)

Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)

HMG-CoA sintasa Citoslica


Isoenzimas: -Citoslica- Sntesis Colesterol -Mitocondrial- Cuerpos Cetnicos

Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)

HMG-CoA Reductasa
HMG-CoA reductasa
1. 2. 3. 4. Protena integral de la membrana ER Cataliza una reaccin irreversible Principal punto de regulacin de la sntesis: Control Alostrico; Fosforilacin; Transcripcional y Vlocidad de Degradacin Diana Estatinas

Sntesis de colesterol. 2. Conversin de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C)

2-metil-1,3-butadieno

Sntesis de colesterol. 3. Sntesis de escualeno (30C).

dimetilalil pirofosfato

3-isopentil pirofosfato

Condensacin Cabeza-cola

Prenil transferasa Geranil pirofosfato (10C)

Prenil transferasa

3-isopentil pirofosfato

Farnesil pirofosfato (15C)

Condensacin Cabeza-cabeza

Farnesil pirofosfato Escualeno sintasa

Escualeno (30C)

Sntesis de colesterol. 4. Ciclacin del escualeno


Escualeno
Escualeno monooxigenasa

Escualeno 2,3-epxido Muchas reacciones (plantas)

(animales)

ciclasa

Muchas reacciones (hongos)

Estigmasterol

ciclasa

Ergosterol

Lanosterol
Muchas reacciones

Colesterol

Resumen del metabolismo del colesterol

Regulacin de la HMG-CoA reductasa

Regulacin del Metabolismo del Colesterol Colesterol: Inhibin alostrica Control Sntesis (tambin LDL-R)

Regulacin de la trascripcin:
Una familia de factores trascripcionales, llamados SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la sntesis de colesterol. SREBP-2 principalmente regula la sintesis de colesterol. (SREBP-1c mainly regulates fatty acid synthesis) SREBP-2 responde a los niveles celulares de esteroles. SREBP-2 activa la trascripcin de los genes de la HMG-CoA Reductasa y del Receptor de LDL.

SREBP esta embebida en la membrana del retculo endoplasmico (ER) via dos -hlices.

ER lumen

membrane SCAP binding domain C cytosol SREBP domain

El dominio N-terminal SREBP, citoslico, constituye un factor trascripcional . El dominio C-terminal, tambin citosolico, interacciona con el dominio citosolico de otra protena de membrana del ER, SCAP (SREBP Cleavage-Activating Protein). SCAP 8 dominios transmembranales

SCAP posee un dominio transmembrana sensible a los esteroles.

PreSREBP-SCAP/sterol-Insig (in ER) sterol PreSREBP-SCAP-Insig Insig PreSREBP-SCAP (translocates to golgi)

-Concentraciones altas de esteroles, el Dominio Sensible a Esteroles permanece en el ER (unido a otra protena residente del ER, Insig). -Niveles bajos de esteroles, SCAP e Insig no interaccionan. -SCAP-SREBP se transloca desde el ER al Golgi .

SREBP Cleavage-Activating Protein Sterol Regulatory Element Binding Protein

Sterol sensor

Colesterol Alto----ER

Colesterol bajo Golgi

golgi lumen

SCAP-activated S1P cleavage

membrane S2P cleavage releasing SREBP

C cytosol

En Golgi. 1-Proteasa S1P (site one protease), protena integral de la membrana, corta SREBP en el dominio lumenal.

2- S2P cataliza el corte en el primer segmento transmembrana. Liberando al N-terminal de SREBP al citosol.

golgi lumen

SCAP-activated S1P cleavage

membrane S2P cleavage releasing SREBP

C cytosol

Slo el producto del corte de S1P es sustrato para S2P. La liberacin del N-terminal de SREBP entra en el ncleo, actuando de factor trascripcional.

SREBP Cleavage-Activating Protein Sterol Regulatory Element Binding Protein

Sterol sensor

Colesterol Alto----ER

Colesterol bajo Golgi

LA regulacin de la Sntesis de Colesterol afecta a otros procesos