Interaccion Cardiopulmonar

INTERACCIN CARDIOPULMONAR Y TRANSPORTE GASEOSO
Editores
J.M. Pino F. Garca Ro
Coordinador Dr. Joan Albert Barber
Edita Sanitaria 2000
Imprime: Grficas ROAL S.A. I.S.B.N.: 84-609-9501-1 Depsito Legal:

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PRESENTACIN
La misin principal del sistema respiratorio es el aporte de oxgeno a los distintos tejidos del organismo y eliminar el anhdrido carbnico que stos producen. Para que este proceso se realice de una forma eficiente es esencial una adecuada coordinacin entre los aparatos respiratorio y cardiovascular. De esta interaccin, as como del transporte de oxgeno en la sangre, se trata en esta Monografa. El contenido de la misma se ha dividido en dos partes. En la primera, ms terica, se revisan los fundamentos tericos de la interaccin cardio-pulmonar y del transporte gaseoso, las respuestas fisiolgicas a la hipoxia, las interacciones entre el intercambio gaseoso pulmonar y perifrico, y la regulacin del tono vascular pulmonar. La segunda parte, ms prctica, est dedicada a la exploracin de la hemodinmica pulmonar y la funcin cardiaca derecha, y se analiza la interaccin cardio-pulmonar en tres situaciones clnicas en las que dicha interaccin es particularmente relevante: en la insuficiencia respiratoria crnica, en los trastornos respiratorios del sueo, y en el paciente crtico. Los distintos captulos que conforman la Monografa han sido preparados por especialistas con amplia experiencia en sus campos respectivos. El conjunto de los mismos aporta una visin profunda, y a la vez prctica, de la interaccin cardio-pulmonar que, a pesar de su gran trascendencia clnica y fisiolgica, a menudo no es contemplada en los tratados de funcin respiratoria. Por ello, queremos agradecer a los editores de esta serie sobre el "Estudio de la funcin respiratoria", Dres. Pino y Garca Ro, que hayan aceptado incorporar esta Monografa a la serie. Es nuestro deseo que el lector disfrute con la lectura de estos captulos tanto como nosotros hemos disfrutado preparndolos y, sobre todo, que le sean tiles.
Dr. Joan Albert Barber Servicio de Neumologa Hospital Clnic de Barcelona
NDICE
Captulo 1.
Bases fisiolgicas de la interaccin cardiopulmonar y el transporte gaseoso. Luis Puente Maestu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Respuestas fisiolgicas a la hipoxia.
Constancio Gonzlez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Captulo 2.
Captulo 3.
Interacciones entre intercambio gaseoso pulmonar y perifrico.

Josep Roca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Captulo 4.
Regulacin del tono vascular pulmonar.

Vctor Peinado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Captulo 5.
Exploracin de la hemodinmica pulmonar y la funcin cardiaca derecha. Miguel ngel Gmez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Insuficiencia respiratoria crnica y funcin cardiovascular.
Javier Zulueta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Captulo 6.
Captulo 7.
Consecuencias cardiovasculares de los trastornos respiratorios durante el sueo. Ferran Barb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Interaccin cardiopulmonar y transporte de oxgeno en el enfermo crtico. Francesc Baigorri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
Captulo 8.
CAPTULO 1
BASES FISIOLGICAS DEL TRANSPORTE DE OXGENO Y DE LA INTERACCIN CARDIOPULMONAR

LUIS PUENTE-MAESTU YOLANDA MARTNEZ ABAD PILAR RESANO
Luis Puente-Maestu Hospital General Universitario Gregorio Maran Servicio de Neumologa C/ Doctor Ezquerdo, 46 28007 Madrid Email: lpuente@separ.es
PALABRAS CLAVE: Transporte de oxgeno, interaccin cardiopulmonar, interaccin ventricular, oscilaciones respiratorias del pulso, respiracin peridica, afinidad de la hemoglobina, equilibrio del dixido de carbono, compuestos carbaminados, retorno venoso, anhidrasa carbnica, transporte de dixido de carbono, efecto Haldane, efecto Bohr, Capacidad aerbica.
8 NDICE DE CONTENIDOS: 1. Introduccin. 2. Lmites fisiolgicos del transporte de oxgeno mximo. 3. Bases fisiolgicas de la interaccin cardiopulmonar. 4. Bibliografa.
9 1. INTRODUCCIN Hace unos 3800 millones de aos (1) unos pequeos organismo, las cianobacterias, desarrollaron la capacidad de asimilar anhdrido carbnico de la atmsfera y producir elementos qumicos complejos como glucosa, cidos grasos y aminocidos utilizando la luz del sol como fuente de energa. El producto residual era oxgeno, un elemento qumicamente muy reactivo y altamente txico para la mayora de los seres entonces existentes que se extinguieron en masa. Entre los supervivientes algunos encontraron la forma de valerse de esta molcula para oxidar las sustancias de las que se nutran y obtener as mucha ms energa (por ejemplo, 6 veces mas de los azcares) (2). La adaptacin result tan ventajosa que en la actualidad para la mayora de la vida en la tierra es crucial la posibilidad de obtener y transportar el oxgeno a las clulas y eliminar el anhdrido carbnico producido. La presin evolutiva llev a los animales a desarrollar cuerpos cada vez ms complejos, para lo que fue imprescindible (3)(4) perfeccionar los mecanismos de transporte de oxgeno partiendo de ciertas estructuras mas sencillas que haban aparecido en momentos puntuales del proceso evolutivo y que luego se han mantenido sufriendo transformaciones sorprendentes para mejorar su rendimiento (5). Por ejemplo, el primer corazn era poco ms que un par de pequeas dilataciones del vaso sanguneo principal reforzadas por msculo. Al aumentar la necesidad de bombeo, este tubo encontr la forma de evolucionar mediante duplicaciones y repliegues hasta una estructura mucho ms eficiente con 4 cmaras separadas por vlvulas, capaz de bombear hasta 25 litros por minuto (6). Los primeros pulmones complementaban las agallas y eran meros sacos areos con unos pocos vasos sanguneos. A medida que las necesidades de oxgeno aumentaron, la superficie de intercambio hubo de aumentarse. Esto se hizo a base de dividir unos 300 millones de veces y miniaturizar la estructura sacular inicial en pequeos alvolos para aumentar la superficie de intercambio hasta unos 80 m2 en el caso de los humanos (7). En los mamferos el trax es una cavidad separada del abdomen por el diafragma por lo que el corazn y los pulmones se encuentran en un espacio cerrado donde se produce una interaccin mecnica debida a los cambios de presin y forma de ambos rganos, adems existe un control recproco con el fin de optimizar el intercambio de gases a la demanda que en un atleta bien entrenado puede llegar hasta 20 veces la basal (8). En este captulo hablaremos de las bases fisiolgicas de estas dos formas interaccin cardiopulmonar, la mecnica y la regulacin recproca, adems hablaremos de los aspectos generales del transporte de oxgeno y de parte de los factores que penden limitarlo. 2. LMITES FISIOLGICOS DEL TRANSPORTE DE OXGENO MXIMO A) De la atmsfera a la sangre Los procesos bsicos que determinan el flujo o captacin de oxgeno ( 0VO2) y la excrecin de anhdrido carbnico ( 0VCO2) son 1) el movimiento de gases desde el exterior a
10 la sangre y viceversa, que incluye su movilizacin a desde el alveolo a la atmsfera (ventilacin) y el movimiento del oxgeno y el anhdrido carbnico entre los alvolos y la sangre capilar a travs de la barrera alvolo-capilar 2) el movimiento de la sangre a travs de la circulacin pulmonar hasta los capilares de las unidades de intercambio, y su circulacin por las venas pulmonares hasta la aurcula izquierda y 3) la regulacin de la ventilacin y del flujo sanguneo para modificar el intercambio gaseoso de acuerdo con las necesidades metablicas. La transferencia de gases en los pulmones entre el aire a la sangre se consigue por difusin. 0 El VO2 viene determinado por el producto de la diferencia de la presin parcial entre el alveolo (PAO2) y el capilar (PcO2) y la conductancia de la pared alveolar (DLO2). 0 VO2 = DLO2 ( PAO2- PcO2) (1)
El estudio comparativo entre especies demuestra que los animales atlticos tienen una DMO2 por masa corporal mayor que los ms sedentarios, no por adaptaciones estructurales sino porque consiguen presiones alveolares de oxgeno mayores (es decir mayor ventilacin alveolar) y generan un mayor gasto cardaco, con la contrapartida de un menor tiempo de trnsito de la sangre por los capilares pulmonares (9). En los atletas se produce un aumento del gradiente alveolo-arterial de O2, presumiblemente porque con los gastos cardacos que son capaces de generar cuando se acercan a sus elevados 0VO2 mximos, el tiempo de trnsito capilar se hace insuficientemente corto. Esta observacin sugiere que en estas circunstancias la capacidad de intercambio de los pulmones pueda limitar el transporte de oxgeno (10) y podra explicar porque tenemos esa enorme reserva funcional ventilatoria. En realidad esta reserva ventilatoria tan elevada no sera una redundancia innecesaria, sino la consecuencia evolutiva de que la nica forma para aumentar la capacidad de intercambio de oxgeno, partiendo de la estructura de saco rodeado de capilares que mencionamos ms arriba, haya sido tener que aumentar enormemente el nmero de alvolos (sacos) para aumentar la superficie de difusin. Particularmente, si pensamos que el sistema est adaptado a funcionar sin problemas con variaciones de presiones atmosfricas y alveolar de hasta un 30% (a 3000 m comparados con el nivel del mar la presin atmosfrica es de 525 mm Hg y la alveolar de 110 mm Hg).
11 B) TRANSPORTE DE GASES POR LA SANGRE Equilibrio de la oxihemoglobina Una vez que el oxgeno ha difundido a travs de la superficie alvolo-capilar se crea una diferencia de concentracin de oxgeno entre el plasma y el interior de los hemates prximos. A favor de este gradiente el oxgeno difunde a los hemates donde en su mayor parte se combina qumicamente con la hemoglobina. Cada gramo de hemoglobina puede reaccionar, y por tanto transportar, hasta 1.34 ml de O2 (i) (aunque se debate acerca del valor experimental, se han propuesto valores entre 1.31 y 1.39 que es el valor terico basado en el contenido de hierro de la hemoglobina de 0.339% (11), de manera que la capacidad de transporte de oxgeno por la sangre viene determinada por la concentracin de hemoglobina activa (la que es capaz de combinarse qumicamente con oxgeno) y que puede calcularse de acuerdo con la frmula: Capacidad de O2 (ml l-1)= [Hb] en g/l 1.34 ml/g (i) (2)
Casi todas las molculas de oxgeno reaccionan con la hemoglobina, pero una pequea cantidad adicional se disuelve en el plasma de acuerdo con la ley de Henry: O2 disuelto = 0.03 ml/l de plasma/ mmHg (ii) PO2 Donde PO2 es la presin parcial de oxgeno en el plasma. La cantidad total de oxgeno transportado por la sangre es la suma de ambos, el disuelto y el combinado con la hemoglobina (2) + (3). Para hacerse una idea de la importancia de esta protena en el transporte de oxgeno se puede observar en la tabla 1 como la sangre lleva 60 veces ms oxgeno combinado con la hemoglobina del que va disuelto (12)(13). La relacin entre la cantidad de O2 combinada con la hemoglobina y la capacidad posible es la saturacin de hemoglobina (SO2) SO2 % = 100 (Contiendo de O2- O2 disuelto))capacidad de O2 (4) (3)
que se suele determinar directamente por espectrofotometra o calculada en funcin de la PO2, PCO2, pH y temperatura de la sangre. La saturacin de oxgeno vara con la presin de oxgeno (14)(15)(16) (figura 1) de forma que se genera una diferencia de PO2 entre el plasma y el hemate en los capilares pulmonares, y entre el hemate y los tejidos circundantes en los capilares perifricos. Afinidad del oxgeno por la hemoglobina La reaccin qumica reversible entre el oxgeno y la hemoglobina se define por la curva de disociacin (figura 1) que relaciona la saturacin de oxgeno con la PO2 y cuya caracterstica ms destacada es su forma sigmoidal (14)(15)(16), configuracin que indica que la afinidad disminuye a medida que se van combinando molculas de oxgeno. Este comportamiento tiene ventajas fisiolgicas ya que a partir de unos 60 mmHg (8 kPa) el contenido de
i ii
60 mmoles kg-1 en unidades del SI a 37C. 10 mmol l-1 kPa-1 en unidades SI a 37C.
12
pH incrementado a 7,5
SaO2 saturacin (por ciento)
Temp. disminuda a 35C Curva normal pH 7,4 y 37C
pH disminudo a 7,3 Temp. aumentada a 35C
Figura 1. Curva de disociacin de la hemoglobina en humanos en la que podemos ver su caracterstica forma sigmoidal y los efectos de distintos parmetros fisiolgicos en su afinidad.
oxgeno se mantiene alto y virtualmente constante con independencia de la PO2 , pero en el segmento medio de la curva la pendiente es mayor lo que significa que grandes cantidades de oxgeno se liberan cuando la PO2 baja a las cifras habituales en los capilares tisulares. La afinidad de la hemoglobina se expresa habitualmente como la presin a la que la hemoglobina disponible est saturada al 50% (P50) en condiciones estndar, es decir a 37C, PCO2 de 40 mmHg ( 5.3 kPa) y pH 7.4. Los valores empricos de la P50 de la sangre humana varan de 26 a 30 mm Hg ( 3.5-4 kPa), pero vara considerablemente en ciertas condiciones(17)(18). En la figura 1 se describen los efectos de los cambios de posicin de la curva de equilibrio de la hemoglobina. Cuando la afinidad de la hemoglobina aumenta (desplazamiento a la izquierda) el oxgeno se combina con ms facilidad en los capilares pulmonares, pero la liberacin en los tejidos es menor. Lo contrario ocurre cuando la afinidad disminuye. Determinadas situaciones bastante frecuentes afectan a la afinidad de la hemoglobina. Por ejemplo, aumentan la afinidad la hipotermia (15), la alcalemia (19)(17)(18), la hipocarbia (18), la disminucin de ciertos fosfatos orgnicos, particularmente 2,3 difosofoglicerato (20)(21), la combinacin de la hemoglobina con CO (22), sulfuro (23) o la metahemoglobinemia (24). Por el contrario, la fiebre (17), acidemia e hipercarbia (25)(17)(18), y el aumento de 2,3 difosofoglicerato la disminuyen (21). Los efectos de los cambios en el pH del hemate sobre la afinidad de la hemoglobina se conocen como efecto Bohr (17) (18) (25) (26)(27). En los capilares pulmonares el pH aumenta con la eliminacin del dixido de carbono de la sangre, aumentando tambin la afinidad del O2 con la hemoglobina. En los capilares perifricos se aade dixido de carbono a la sangre causando una disminucin del pH y la afinidad disminuye. Este efecto favorece la captacin de oxgeno en el capilar pulmo-
}
Tejidos
}
Pulmones Tensin de O2 (kPa) Tensin de O2 (mmHg)
13 nar y su liberacin en los tejidos; y se potencia en el ejercicio cuando se produce acidosis lctica tisular, favorecindose as la extraccin perifrica de oxgeno (28). Equilibrio del dixido de carbono El dixido de carbono producido en el metabolismo difunde de las clulas a los capilares donde sufre una serie de reacciones qumicas que revierten cuando la sangre se expone al gas alveolar, cuya PCO2 es muy baja, liberando el gas. El transporte de dixido de carbono difiere del transporte de oxgeno. El CO2 es transportado en la sangre de tres formas en vez de dos (29): disuelto, como bicarbonato, y en combinacin con la hemoglobina y otras protenas en forma de carbamatos (30)(31) (tabla I). La cantidad transportada de cada forma depende, como en el caso del oxgeno, de la PCO2 y la cantidad de hemoglobina. El CO2 disuelto en el plasma es proporcional a su presin parcial, pero su solubilidad es 20 veces mayor que la del oxgeno (0.68 l/litro de plasma/mmHg) (iii). Una cantidad apreciable (alrededor del 5%) del contenido total de CO2 est disuelto. Variable Sangre arterial
Unidades convencionales PO2 PCO2 pH Temperatura Hemoglobina Capacidad de O2 Cont. de O2 O2 comb. Hb O2 disuelto SO2 Cont. de CO2 CO2 comb. prot. CO2 (bicarbon.) CO2 (disuelto) 85-100 mmHg 35-40 mm Hg 7.4 37C 149 g/l 200 ml/l 198 ml/l 195 ml/l 3 ml/l 97.5% 490 ml/l 22 ml/l 442ml/l 26 ml/l Unidades SI 11-13 kPa 4.5-5.6 kPa 7.4 410K 149 g l-1 8.9 mmol l-1 8.8 mmol l-1 8.7 mmol l-1 13 mol l-1 97.5% 21.9 mmol l-1 1.0 mmol l-1 19.7 mmol l-1 1.2 mmol l-1
Sangre venosa mixta

Unidades convencionales 40 mmHg 46 mmHg 7.36 37C 149 g/l 200 ml/l 146 ml/l 145ml/l 0.12 ml/l 72.5% 531 ml/l 31 ml/l 470 ml/l 30 ml/l Unidades SI 5.3 kPa 6.2 kPa 7.36 410K 149 g l-1 8.9 mmol l-1 6.5 mmol l-1 6.4 mmol l-1 5 mol l-1 72.5% 23.7 mmol l-1 1.4 mmol l-1 21.0 mmol l-1 1.3 mmol l-1
Abreviaturas: PO2 presin parcial de oxgeno. PCO2 presin parcial de dixido de carbono. Cont. Contenido. Comb. Combinado. Prot. Protenas. Bicarbon. Bicarbonato. Tomado de (12)(13). Tabla 1. Valores normales de contenido de oxgeno y anhdrido carbnico de la sangre arterial y venosa mixta en un adulto joven sano.
iii
228 mmol l-1 kPa-1 en unidades SI a 37C.
14 Tan pronto como el CO2 difunde a la sangre, la mayora entra en los hemates donde se hidrata a cido carbnico (H2CO3), que a su vez se disocia en un in hidrgeno y bicarbonato: CO2+H2O ] H2CO2 ] H++ HCO3(5)
La hidratacin es de tipo molecular y por tanto lenta en condiciones normales (32), pero dentro de los hemates se acelera varios cientos de veces por el enzima anhidrasa carbnica [31]. La segunda reaccin es de tipo inico y se produce rpidamente en condiciones normales (32). Parte de los iones H+ y HCO3- se quedan en el hemate, pero parte del HCO3difunde en el plasma porque las membranas celulares son mucho ms permeables a los iones negativos (HCO3- y Cl-) que a los positivos (H+ y K+). El movimiento de HCO3- tiende a crear una diferencia electrosttica a travs de la membrana neutralizada por el paso de Cl(33)(34) En los pulmones las tres reacciones ocurren al revs liberando CO2. La anhidrasa carbnica tambin juega un papel importante en la deshidratacin de H2CO3, ya que sin ella la liberacin de CO2 no se completara en el breve tiempo que el hemate tarda en pasar por el capilar pulmonar (31). La pequea cantidad de CO2 que se combina reversiblemente con la hemoglobina para formar compuestos carbamino (5%) constituye el 30% de la cantidad liberada en los pulmones (35).
SO2 (%) Contenido de CO2 (ml/L)

75
0 100
PCO2 (mm Hg) Figura 2. Curvas de disociacin de CO2 para sangre a 0, 75 y 100% de saturacin de O2 con la hemoglobina. Las flechas que conectan los puntos muestran la extensin habitual del efecto Haldane en sangre arterial y venosa (36)(37)(38).
15 Las curvas de equilibrio de CO2 en sangre oxigenada y desoxigenada se muestran en la figura 2 (36)(37)(38). Las curvas son casi lineares en el rango fisiolgico (PCO2 entre 40 y 50 mmHg 5.3-6.7 kPa) y en este rango una cantidad considerable de CO2 (60ml/l de plasma o 2.7 mmol l-1) se liga o desliga de la hemoglobina, dependiendo de que est bien oxigenada o nada oxigenada. El cambio entre la sangre al 100% de saturacin (curva inferior) y al 75% (curva media) se produce en los tejidos perifricos, cuando el oxgeno es extrado de la sangre en los capilares. Esto facilita la captacin de CO2 por la sangre (Efecto Haldane) (36)(37)(38). Desde el punto de vista fisiolgico el efecto Haldane es de mucha mayor importancia para el transporte de CO2 que el efecto Bohr para el de O2 (36)(37)(38). C) TRANSPORTE DE OXGENO DURANTE EL EJERCICIO MUSCULAR Los factores que afectan de forma relevante al trasporte de oxgeno durante el ejercicio se pueden describir con la siguiente ecuacin: 0 0 G G VO2= (ml/min)(iv) Q [Hb 1.34 S(a-v) O2% +0.03 P(a-v) O2] (6)
Donde 0Q (l/min) es el gasto cardaco, Hb la concentracin de hemoglobina en g/l, S(a-Gv) O2% es la diferencia de saturacin entre la sangre arterial y venosa mixta y P(a-Gv) O2% la diferencia de presin parcial de oxgeno entre la sangre arterial y venosa mixta. El trmino 1.34 S(a-Gv) O2% son los ml de oxgeno transportado por g de hemoglobina y el trmino 0.03 P(a-Gv) O2 el oxgeno disuelto, expresando la solubilidad en ml por litro de sangre (39). 0 Durante el ejercicio el VO2 puede aumentar hasta 20 veces por una parte como consecuencia del aumento del gasto cardiaco (unas 5-6 veces el basal) y el resto por la mayor extraccin venosa de oxgeno (incrementando la diferencia arteriovenosa de oxgeno 3 4 veces). La concentracin de hemoglobina tambin aumenta, por efecto del tono simptico sobre las venas, particularmente en el momento en que se empieza acumular cido lctico por le efecto osmtico de este in dentro de las clulas (39). Durante el ejercicio mximo el gasto cardiaco, la frecuencia y la presin venosa mixta de oxgeno llegan a unos valores notablemente reproducibles para cada individuo, aunque pueden variar con el entrenamiento, lo que se ha interpretado como evidencia de que este es el punto fundamental que limita la capacidad aerbica (39).
3. BASES FISIOLGICAS DE LA INTERACCIN CARDIOPULMONAR Los efectos que mutuamente se ejercen los rganos que estn el trax, es decir el corazn y los pulmones, son de dos tipos: mecnicos y nerviosos. Entre los primeros consideraremos los efectos que la actividad de un rgano produce sobre el otro. Entre los segundos consideraremos cmo los mecanismos de control nervioso que afectan a un rgano, modifican la funcin del otro.
iv
1 ml/min = 0.044 mmol min-1
16 A) INTERACCIN MECNICA Los efectos directos en el corazn y los grandes vasos de los cambios de la presin pleural son ms complejos de lo que pueda parecer a simple vista, ya que no son slo estructuras por las que circula la sangre siguiendo leyes hidrodinmicas sencillas, sino que tambin son rganos distensibles, cuyo volumen flucta con los cambios de presin transmural. Adems el corazn funciona como una bomba cuyo rendimiento depende de su precarga (llenado) y postcarga (aumento de presin que debe producir para conseguir un flujo adecuado) que tambin se ven influidos por las variaciones de presin intratorcica. 1) Efectos mecnicos de los movimientos torcicos en el sistema cardiocirculatorio. Retorno venoso. Podemos aproximarnos conceptualmente al efecto sobre el flujo venoso de los cambios de presin en el trax utilizando la ecuacin: 0 Q = (Pv-Pa) ) Rv (6)
0 Donde Q es el flujo venoso, Pv la presin en las venas que drenan en las cavas inferior y superior, Pa la presin de la aurcula derecha y Rv la resistencia al flujo venoso. Aunque la ecuacin 6 permite entender cualitativamente los efectos de los cambios de presin, no refleja con exactitud la dinmica de fluidos en tubos deformables cuya formulacin matemtica es compleja y de difcil resolucin (40). Existen varios mecanismos extra- e intra-torcicos relacionados con la respiracin que influyen en el retorno venoso: la contraccin de los msculos, las fluctuaciones en la presin abdominal y la alternancia de la presin torcica. Contraccin muscular: Todos los msculos esquelticos exprimen las venas durante la contraccin impulsando la sangre hacia el corazn debido a la presencia de vlvulas venosas que impiden el flujo retrgrado. Este fenmeno tambin ocurre con la contraccin de los msculos respiratorios, aunque su magnitud no es muy significativa. Aumento de la presin abdominal: Mucho ms relevante es el efecto de la contraccin del diafragma, y cuando ocurre, la de los msculos de la pared abdominal sobre las vsceras abdominales. Tambin en este caso la orientacin de las vlvulas venosas hace que la sangre circule hacia el corazn. En respiraciones vigorosas como la tos y en los primeros instantes tras una maniobra de Valsalva (41) la compresin del abdomen produce un flujo venoso considerable (42).El aumento de la presin abdominal no colapsa la vena cava inferior porque se mantiene abierta de forma activa por el diafragma en el punto de entrada en el trax (43). Alternancia de la presin intratorcica: El retorno venoso aumenta cuando disminuye la presin dentro del trax durante la inspiracin y lo contrario ocurre durante la espiracin al
17 aumentar la presin pleural. Estas oscilaciones respiratorias se pueden apreciar claramente cuando examinamos el pulso venoso en el cuello (44) y se potencian con la compresin abdominal (45). Sin embargo, los cambios afectan inevitablemente la forma de las venas, cuyas paredes son susceptibles de colapsarse (46). En animales anestesiados a los que se producan artificialmente descensos de la presin torcica se ha observado que tras producir reducciones marcadas de la presin pleural el flujo venoso disminuye por colapso de las venas (figura 3). Este colapso vara segn las venas y la intensidad y duracin de los cambios de presin. As parece que son ms proclives al mismo las del cuello (47), pues la contraccin del diafragma fija la pared de las venas abdominales al entrar en el trax (41) y slo llega a producirse durante las inspiraciones forzadas (48), ya que durante la respiracin a volumen corriente la presin intratorcica no decrece lo suficiente para que se produzca un colapso significativo. En la taquipnea de esfuerzo el tiempo inspiratorio es tan breve que no da tiempo a completarse la fase inicial de vaciado lo que minimiza el colapso venoso (49).
Presin Vena Cava Superior (mmH2O)
Volumen de sangre (ml)
Colapso Colapso
Tiempo (s)
Tiempo (s)
Figura 3. Efectos del gradiente de presin en el flujo de la vena cava superior en perros anestesiados sometidos a diferentes presiones intratorcicas. A= -15 cmH2O y B= -50 cmH2O. Las grficas superiores representan la evolucin de la presin venosa yugular y las inferiores del volumen acumulado de sangre (flujo tiempo). Al disminuir la presin intratorcica la presin venosa yugular decrece hasta 5-6 mm H2O y luego se nivela, pero nunca llega a 0. Vemos, sobre todo en el ejemplo B, que la disminucin de la presin aumenta el flujo inicialmente, pero tras aproximadamente 1 s se observa que el flujo (pendiente de la curva) disminuye. (modificado de Brecher GA. Mechanism of venous flow under different degrees of aspiration. Am J Physiol 1952;169:423-433).
En resumen, los cambios en la presin dentro del trax modifican el flujo venoso a la aurcula derecha de forma que en la inspiracin aumenta y en la expiracin decrece. En las inspiraciones profundas es posible que las venas extratorcicas se colapsen parcialmente, particularmente las venas del territorio de la cava superior.
18 Volumen sistlico Precarga del ventrculo derecho: La inspiracin normal en reposo causa un aumento del volumen tele-diastlico del ventrculo derecho por aumento de la precarga (50)(51). La consecuencia es un aumento del gasto cardaco en el circuito derecho. El aumento de la presin intratorcica durante la espiracin reduce el retorno venoso y por tanto la precarga. Postcarga del ventrculo derecho: La postcarga del ventrculo derecho aumenta durante la inspiracin pues aumentan las resistencias vasculares pulmonares (figura 4), debido a la distensin de los espacios areos (52). Este fenmeno es algo menos acusado en bipedestacin
Q (lmin-1)
RVP (mmHgminl-1)
-15 %
0%
+25 %
Figura 4. Efectos de los cambios de la presin en la va area en el gasto cardaco (Q) y la resistencia vascular pulonar (RVP). Cuando se disminuye el volumen un 15% de la VC no hay prcticamente cambios con respecto a la situacin a capacidad residual funcional (FRC) (0%). Sin embargo, vemos el notable aumento de la RVP, con un discreto efecto en el gasto cardaco, cuando el volumen pulmonar aumenta un 25% de la VC y se distiende el pulmn. El grfico se basa en las observaciones de Butley y Paley en 1962 (52).
porque, aunque las zonas de los pulmones que estn por debajo del corazn experimentan mayor cambio de volumen, tambin desciende la posicin relativa de los pulmones respecto del corazn en la inspiracin, aumentando la presin hidrosttica, lo que favorece el reclutamiento vascular. La dilatacin y reclutamiento vascular son fenmenos de importancia fisiolgica en situaciones en las que se eleva el gasto cardaco, como en el ejercicio, ya que como se ve en la figura 5, por este mecanismo la resistencia vascular pulmonar cae a medida que aumenta el flujo (53).
19 Durante la espiracin la resistencia vascular pulmonar disminuye (figura 4).
Presin de apertura
Presin
Figura 5. Relacin entre el gasto cardaco (Q) y el gradiente de presin (Presin) en la circulacin pulmonar. La relacin es curvilnea y la presin de apertura de los vasos debe sobrepasarse antes de que el flujo empiece. La resistencia (pendiente de la relacin) cae al aumentar el flujo hasta un cierto nivel.
Distensibilidad de la fosa cardiaca: Existen numerosas evidencias de que ambos ventrculos interactan funcionalmente dependiendo de la forma de cada uno (54). El anlisis de la compliance del pericardio parece mostrar que esta membrana no llega a limitar la expansin cardiaca, aunque el ligamento pericrdico s pueda servir para estabilizar el corazn en las distintas posiciones que puede adoptar el cuerpo en condiciones fisiolgicas (55). De hecho son las estructuras que componen la fosa cardiaca (el espacio anatmico formado por el lecho del corazn en los pulmones, el diafragma y el esternn) las que actan como horma de la expansin del corazn y por ello la interaccin entre los ventrculos sufre variaciones con el ciclo respiratorio al volverse mas rgida la fosa cardiaca a medida que aumenta el volumen pulmonar (54)(55). Los cambios de rigidez parecen uno de los mecanismos que contribuyen a estabilizar el gasto durante la respiracin (54). Como vimos anteriormente, durante la inspiracin aumenta la precarga del ventrculo derecho y en consecuencia su volumen tele-diastlico, pero siendo menos deformable la fosa cardiaca este aumento de volumen telediastlico se traduce en una abombamiento mayor del tabique interventricular hacia el ventrculo izquierdo, lo que reduce su volumen amortiguando el efecto sobre el gasto cardiaco [54]. Por el contrario, durante la espiracin el aumento de la presin en el trax limita el retorno venoso al ventrculo derecho, pero en esta fase del ciclo respiratorio la mayor distensibilidad de la fosa cardiaca permite un mayor llenado del ventrculo izquierdo (55). De esta manera los efectos contrapuestos de los movimientos respiratorios sobre el retorno venoso y el volumen tele-diastlico del ventrculo izquierdo reducen la amplitud de las oscilaciones en el gasto cardiaco, particularmente con los suspiros, ronquidos, la tos o al hablar. Este efecto estabilizador es particularmente importante en ejercicio en el que el flujo de retorno venoso es mayor.
20 Es posible adems que una fraccin pequea de la energa ventricular se emplee en deformar la fosa cardiaca, particularmente cuando los pulmones estn distendidos(56), Precarga del ventrculo izquierdo: La precarga del ventrculo izquierdo est determinada tambin por el balance entre el retorno venoso y los cambios de volumen de las venas pulmonares. Los segmentos extrapulmonares de estas venas son muy deformables y tienen una elevada capacitancia, llenndose en la inspiracin, con lo que se reduce el flujo a la aurcula izquierda, y vacindose en espiracin contribuyendo tambin a compensar los efectos de los cambios de presin pleural sobre le gasto cardiaco (57)(58)(59). Hay evidencias que sugieren que justo a la salida de los pulmones la venas pulmonares pueden colapsarse y limitar el flujo sanguneo de forma parecida a lo que ocurra con la vena cava superior (60). Postcarga del ventrculo izquierdo: A medida que la presin que rodea el corazn aumenta, disminuye la presin transmural y por tanto la postcarga y lo contrario ocurre cuando la presin intratorcica baja (61)(62). El efecto difiere en funcin del momento del ciclo cardaco. En la sstole la aorta est en comunicacin con el ventrculo izquierdo y por ello los cambios de presin pleural se traducen directamente en cambios en el flujo y la presin sistlica. En distole cuando la presin pleural aumenta, la presin del ventrculo izquierdo se hace mayor tambin y la diferencia entre la presin diastlica del ventrculo y de la aorta disminuye (la aorta al estar en comunicacin con las arterias extratracicas tiene un rgimen de presiones similar a ellas, aunque como veremos luego tambin se ve afectada por los cambios de presin en el trax, estos cambios son pequeos debido a la rigidez de su pared) y por tanto la vlvula artica se abre antes y est mas tiempo abierta (61)(62). Lo contrario ocurre durante la inspiracin (61)(62). Este mecanismo junto a las diferencias de llenado del ventrculo izquierdo son la causa de las oscilaciones respiratorias del pulso. En situaciones en las que se producen grandes cambios de la presin intratorcica, como en la EPOC grave o la crisis asmtica, el aumento inspiratorio la postcarga del ventrculo izquierdo (por aumento de la presin transmural) podra reducir el volumen sistlico (63). Vasos sanguneos Aorta: Los efectos de los cambios de presin intratorcicos tambin afectan a la aorta de manera diferente segn el ciclo cardiaco. En distole, cuando la vlvula artica esta cerrada, la inspiracin aumenta el volumen de la aorta intratorcica, reduciendo el gasto cardiaco (64). Dada la magnitud de los cambos de presin pleural y la reducida distensibilidad de la aorta, el efecto es pequeo durante la respiracin corriente (65). Vasos pulmonares: Ya vimos en el apartado de precarga del ventrculo izquierdo como los vasos pulmonares son capaces de mitigar las oscilaciones del gasto cardaco que se produciran por los cambios de presin en el trax (57)(58)(59). Adems la distensin y compresin alternativa de los vasos pulmonares durante la respiracin, particularmente durante el ejercicio en que los cambos de presin son ms acusados, actan como una bomba suplementaria contribuyendo al desplazamiento de la sangre de forma anloga a lo que ocurre con las venas perifrica durante la contraccin de los msculos esquelticos (66).
21 2) Efectos mecnicos de los cambios de volumen cardaco en la respiracin Mezcla cardiognica de gases La mezcla cardiognica de gases es un movimiento convectivo del gas en los alvolos y en la va area debido a los latidos del corazn. En sujetos a los que se ha elevado la presin alveolar de dixido de carbono mediante la inhalacin de un gas rico en CO2 hasta una concentracin que iguala la de la sangre venosa mixta (de forma que se detiene el intercambio) se observa que la captacin de oxgeno es pulstil. Por el contrario si se reduce la presin alveolar de oxgeno hasta aproximarla a la presin venosa mixta, la excrecin de anhdrido carbnico no es pulstil (67). El resultado es un movimiento de gases con un flujo pico de ~ 2 l min-1 en reposo y probablemente dos o tres veces ms en ejercicio (67). Tambin se ha observado un movimiento de gas dentro de las vas areas debido a causas mecnicas puras y relacionadas con la contraccin cardaca. Este movimiento se puede apreciar cuando el intercambio de gases se detiene artificialmente haciendo inhalar al sujeto un gas con concentraciones de oxgeno y dixido de carbono que igualen la presin alveolar de ambos gases con la presin capilar y probablemente se debe a diferencias de los flujos de entrada y salida de sangre en la circulacin pulmonar (67) y la propia accin local del corazn (68). En conjunto la oscilaciones cardiognicas constituyen un factor que puede contribuir a homogenizar el gas alveolar, reduciendo la heterogeneidad de las relaciones ventilacin perfusin ( 0VA / 0Q ) de las unidades pulmonares y mejorando la eficiencia pulmonar (69)(70). Durante el ejercicio se producen cambios en las presiones de llenado de las aurculas y los ventrculos (48) y, por tanto, del volumen medio del corazn. Se desconoce si este cambio afecta de alguna forma a los volmenes tele-inspiratorio o tele-espiratorio, pero algunos datos morfomtricos sugieren que el volumen interno de las cmaras cardiacas puede modificarse sin cambios significativos del volumen externo (71). B) INTERACCIN NERVIOSA 1) Efectos de la ventilacin sobre el control nervioso de la circulacin Presin arterial (postcarga ventricular) El aumento del volumen corriente produce una vasodiltacin refleja mediada por los receptores de tensin de los bronquios (72)(73). Por el contrario la estimulacin de los cuerpos carotdeos (hipoxia, acidosis, etc.) produce un aumento reflejo de la resistencia vascular sistmica (72)(73). Este reflejo muchas veces se ve mitigado o incluso contrarrestado por el anterior, pues la hipoxia tambin induce un aumento de la ventilacin generalmente con aumento del volumen corriente (72)(73). Ritmo cardiaco El aumento y disminucin de la frecuencia cardiaca con cada ciclo respiratorio se debe fundamentalmente a las oscilaciones del tono parasimptico del corazn (74), aunque el tono simptico tambin puede influir en menor medida (75). Los impulsos originados en los
22 receptores de tensin de las vas areas y quiz de los vasos sanguneos viajan por el nervio vago hasta el bulbo raqudeo donde inhiben el rea cardioinhibitoria y en consecuencia la descarga tnica vagal disminuye y el corazn se acelera. La intensidad de este fenmeno depende del tono vagal del sujeto y de la presin arterial (76)(77). La frecuencia respiratoria y en menor medida el volumen corriente tambin afectan a la amplitud de la arritmia sinusal de forma independiente (78)(79). Estudios recientes sugieren que la arritmia sinusal sincroniza la respiracin con la frecuen0 0 cia cardiaca y mejora el ajuste VA / Q y por consiguiente la eficiencia del intercambio pulmonar de gases (80)(81).
2) Control reflejo cardioventilatorio Se ha sugerido que el corazn podra influir de forma fisiolgica en el control ventilatorio, particularmente durante el ejercicio (82). De hecho la tasa de intercambio respiratorio (R) se mantiene sorprendentemente constante en los primeros segundos del ejercicio como si la ventilacin fuese capaz de ajustarse a los cambios en el gasto cardaco, cuando todava no ha tenido tiempo de llegar la sangre de los msculos (83). La distensin del corazn y de los vasos adyacentes es capaz de hecho de inducir hiperpnea (84)(85), pero ciertas evidencias parecen cuestionar la posibilidad de una hiperpnea cardiodinmica. Por ejemplo, el aumento brusco de la frecuencia y por tanto del gasto cardiaco aumentando la frecuencia de marcapasos regulables no produce aumento de la ventilacin, aunque tanto el consumo de oxgeno como la eliminacin de anhdrido carbnico aumenten (86). Por otro lado no se han observado diferencias en la velocidad o magnitud de la hiperpnea del ejercicio en los pacientes con trasplante cardiaco (87)(88). Estudios recientes parecen sugerir que la ventilacin puede responder a seales originadas en los propios msculos (87)(89)(90) y quiz a este nivel se produce el ajuste cardiorrespiratorio al inicio del ejercicio (91)(92)(93) modulando el efecto que la orden motora central tiene sobre la ventilacin y la circulacin (94)(95). Los pacientes con insuficiencia cardiaca desarrollan un patrn de respiracin peridica cuyo origen es todava un tema de debate. Existen dos hiptesis dominantes, segn la primera la respiracin peridica es la consecuencia de un ritmo vasomotor central (96)(97), pero otros sostienen que se trata de la desestabilizacin del mecanismo del control qumico de la respiracin (98)(99) con un aumento de la sensibilidad a la hipoxia (100).
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CAPTULO 2
RESPUESTAS A LA HIPOXIA FISIOLGICA

ANA OBESO JAVIER CASTAEDA* CONSTANCIO GONZLEZ
Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular y Fisiologa. Facultad de Medicina de Valladolid. *Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Clnico Universitario. Universidad de Valladolid.
PALABRAS CLAVE: Hipoxia, hipoxia fisiolgica, hipoxia hipxica, cuerpo carotdeo, quimiorreceptores arteriales, ventilacin, vasoconstriccin pulmonar hipxica, eritropoyetina.
34 NDICE DE CONTENIDOS: 1. Concepto y tipos de hipoxias a nivel sistmico: hipoxia hipxica, hipoxia anmica, hipoxia de estasis e hipoxia histotxica. 2. La hipoxia hipxica hipobrica o de grandes alturas como la nica hipoxia fisiolgica a nivel sistmico. 3. Respuestas a la hipoxia fisiolgica y su significado adaptativo. 3.1. Aspectos histricos. 3.2. Vasoconstriccin pulmonar hipxica. 3.3. Hiperventilacin en respuesta a la hipoxia hipxica. 3.4. La policitemia. 4. Mecanismos celulares y moleculares de las respuestas adaptativas a la hipoxia fisiolgica. 5. Respuestas a la hipoxia de otros tipos celulares. Respuestas patolgicas a la hipoxia. 6. Bibliografa.
35 1. CONCEPTO Y TIPOS DE HIPOXIAS A NIVEL SISTMICO: HIPOXIA HIPXICA, HIPOXIA ANMICA, HIPOXIA DE ESTASIS E HIPOXIA HISTOTXICA En sentido estricto, la respiracin es el proceso por el que el oxgeno (O2) es reducido en las clulas por los equivalentes de reduccin de los nutrientes. Este proceso redox (reduccin del O2 y oxidacin de los nutrientes) ocurre en mltiples etapas y en su conjunto es fuertemente exergnico. Las clulas poseen maquinaria especfica acoplada a la respiracin que posibilita la utilizacin de una parte importante de la energa liberada para sintetizar compuestos de alta energa. Estos compuestos, tipificados por el ATP, son capaces de ceder la energa contenida en sus enlaces a la propia clula para satisfacer las necesidades energticas que exigen los procesos celulares endergnicos y para realizar trabajo. El dixido de carbono (CO2) y el agua son los principales productos de desecho de la respiracin celular. En un sentido ms lato, entendemos por respiracin el conjunto de procesos por los que las clulas se aprovisionan del O2 ms el conjunto de reacciones redox que culminan en la sntesis de ATP. En los animales terrestres y areos, el aporte de O2 desde la atmsfera a las clulas es llevado a cabo por los aparatos respiratorio y circulatorio, y consta de las siguientes etapas: bombeo del aire rico en O2 desde la atmsfera hasta los alveolos, difusin de O2 desde los alveolos a la sangre, unin del O2 a la hemoglobina, circulacin de la sangre rica en O2 a todos los capilares del organismo, disociacin del O2 de la hemoglobina, y difusin del O2 al medio interno, al interior de las clulas y a las mitocondrias, donde se oxidan los nutrientes. El CO2 sigue un recorrido inverso desde la mitocondria a la atmsfera. Desde esta concepcin amplia de la respiracin es fcil definir la hipoxia e identificar los distintos tipos de hipoxia (Figura 1). Hay hipoxia siempre que la utilizacin de O2 por las clulas es insuficiente para mantener su funcin normal, y puede ser el resultado de un aprovisionamiento inadecuado de O2 a la sangre (hipoxia hipxica), de una disminucin de la capacidad de la sangre de unir o desprender el O2 (hipoxia anmica), de un enlentecimiento de la velocidad de circulacin de la sangre (hipoxia de estasis) o de una incapacidad de las clulas para utilizar el O2 (hipoxia histotxica). Fisiolgicamente, en un animal sano slo es posible que ocurra la hipoxia hipxica debida a una disminucin de la PO2 en la atmsfera como ocurre a grandes alturas al disminuir la presin baromtrica (PB). La hipoxia hipxica que se produce en las enfermedades broncopulmonares, al igual que el resto de las hipoxias, es patolgica. 2. LA HIPOXIA HIPXICA HIPOBRICA O DE GRANDES ALTURAS COMO LA NICA HIPOXIA FISIOLGICA A NIVEL SISTMICO La hipoxia fisiolgica es, pues, una hipoxia hipxica producida por factores ambientales, esto es, por una disminucin de la PO2 tal y como ocurre de forma natural a grandes alturas. La hipoxia de grandes alturas es fisiolgica porque cursa sin ninguna patologa durante la vida entera de los individuos y de generacin en generacin. No existe un lmite preciso a la intensidad de la hipoxia fisiolgica, sin embargo, el nivel de hipoxia que corresponde a 4.000 m sobre el nivel del mar parece razonable. A 4.000 m le corresponde una PB de
36 460 mmHg, una PO2 en el aire inspirado de 87 mmHg y, si no tuviera lugar ninguna compensacin ventilatoria, una PO2 alveolar de 47 mmHg. A esta PB viven casi 15 millones de personas y cuando se hacen las correcciones adecuadas por los factores raciales y nutricionales, no hay diferencias con los habitantes a nivel del mar respecto a su reproduccin, crecimiento o capacidad de realizar actividad fsica y mental.
Figura 1. La clasificacin correcta de las hipoxias exige conocer la PO2 en sangre arterial, el contenido de O2 en sangre arterial (CaO2), la PO2 en sangre venosa y el contenido de O2 en sangre venosa. En todas las grficas la columna de la derecha corresponde a la PaO2 y CaO2 y la de la izquierda a los mismos parmetros en sangre venosa mezclada. Ntese que en el ejercicio muy intenso puede aumentar la diferencia arteriovenosa de O2 del mismo modo que ocurre en la hipoxia de estasis; a pesar que en valor absoluto el gasto cardiaco aumente marcadamente la perfusin de los grupos musculares activos no es suficiente para satisfacer las demandas de O2 y para mantener la diferencia arteriovenosa de O2 (AO2-VO2) normal. Adems la hipoperfusin compensatoria de los tejidos no activos (territorio esplcnico fundamentalmente) contribuye al aumento de la AO2-VO2.
37 3. RESPUESTAS A LA HIPOXIA FISIOLGICA Y SU SIGNIFICADO ADAPTATIVO 3.1. Aspectos histricos El estudio de la hipoxia de grandes alturas esta jalonado de aventuras y ancdotas de gran inters humano y mdico-fisiolgico. En el estudio de la fisiologa de grandes altura confluyen el espritu aventurero, propio de los descubridores geogrficos de los siglos XVI y XVII, y el espritu inquisitivo del investigador mdico. Sin embargo, ha habido otros mviles que llevaron a los occidentales a experimentar los efectos de las grandes alturas. As, el espritu cristianizador de los jesuitas permiti conocer la enfermedad de alta montaa en la literatura occidental. El Padre Jesuita Jos de Acosta en su Historia Natural y Moral de las Indias (1590) nos narra los sntomas de la enfermedad de grandes alturas tras cruzar los Andes peruanos a unos 4.800 m de altura en estos trminos: Cuando llegu al pico de la montaa, fui sorprendido por un dolor tan mortal y extrao, que estuve a punto de caerme, y aunque ramos muchos en compaa, cada uno se marchaba a toda prisa sin esperar por su compaero para escaparse rpidamente de aquel paraje enfermo. Fui sorprendido por dolores de agotamiento y por nuseas que yo pens que vomitara el corazn. Habiendo vomitado la comida y flemas, primero amarillas y luego verdes, a lo ltimo vomit sangre y si esto hubiera continuado, por seguro que hubiera muerto. La severidad de la enfermedad aguda de alta montaa no es siempre tan intensa y depende de la rapidez de la ascensin y de la altura alcanzada; la frecuencia de aparicin es de en torno al 15 % de los expedicionarios a los 3.000 m, del 30% a 3.600 m y del 43% a 4.300 m. Otro Jesuita espaol, el Padre Andrade, que fue el primero en entrar en el Tibet a 5.500 m en 1624 sealaba que los expedicionarios se moran, no porque la tierra emanara vapores txicos, sino por el tremendo fro y por la reduccin del calor corporal, y el alemn Padre Grber, que en 1661 cruz de Pekn a Katmand, sealaba como causa de muerte a la "sutileza o finura del aire que haca imposible respirar". Sin embargo, hasta el ltimo cuarto del siglo XIX no se pudieron disociar los efectos de la disminucin de la PB de los del fro. Paul Bert, un discpulo de Claude Bernard, utilizando cmaras de descompresin, consigui reproducir la enfermedad de alta montaa a temperaturas propias de laboratorio y comprob que la sintomatologa desapareca si los sujetos respiraban O2 an cuando se mantuviera la PB baja: la intolerancia a las grandes alturas era debida a un dficit de O2 y no a la disminucin de la PB, ni al fro ni a vapores txicos. A partir de estas fechas, el desarrollo de los globos aerostticos, inventados un siglo antes por los hermanos Montgolfier, la aparicin del Alpine Club en Inglaterra dedicado a la aventura y descubrimiento cientfico en las grandes montaas y las expediciones fisiolgicas a los Alpes y a los Andes y finalmente al Himalaya llevaron a fisilogos-exploradores a construir laboratorios de montaa donde estudiaban las respuestas de los miembros de las expediciones a medida que ascendan. Las expediciones mdico-fisiolgicas a las grandes montaas de nuestro planeta continan, y existen laboratorios estables de fisiologa de gran altitud en todas las grandes cordilleras de la Tierra. La primera respuesta fisiolgica registrada en esas expediciones de fisiolgos-exploradores a las grandes alturas fue la policitemia. Viault tras una expedicin a los Andes peruanos (4.540 m) constat que el nmero de hemates aumentaba de 5 millones a nivel del mar a
38 7,5-8 millones, percatndose adems de que la policitemia ocurra en un corto periodo de tiempo, que no necesitaba una persistencia generacional a grandes alturas. Unos aos mas tarde, en 1906 Carnot y Deflandre sugirieron la presencia de un factor eritropoytico en la sangre de los animales hipxicos, pero no fue hasta 1950 cuando se acept la existencia de un factor hormonal como responsable de la eritropoyesis. Reissmann (1950) describi que los dos miembros de pares de ratas parabiticas desarrollaban hipertrofia normoblstica de la mdula sea, an cuando slo uno de ellos respiraba una atmsfera pobre en O2. Experimentos con animales nefrectomizados y observaciones clnicas en pacientes con insuficiencia renal crnica llevaron a identificar al rin como la principal fuente de la hormona que controla la eritropoyesis, y que hoy conocemos como eritropoyetina (EPO). La hiperventilacin como respuesta a la hipoxia de grandes alturas no cabe duda que fue apreciada en las expediciones de los Jesuitas, aunque fue Gay-Lussac (1778-1850), quien en sus vuelos en globo para verificar diversos aspectos de las leyes de las presiones de los gases, lleg a ascender a 7.000 m y describi: Having arrived at the most elevated point of my ascent, 21,000 feet above sea level, my respiration was rendered sensibly difficult, but I was far from experiencing any illness of a kind to make me descend. My pulse and my breathing were very quick; breathing very frequently in an extremely dry atmosphere, I should not have been surprised if my throat had been so dry as to make it painful to swallow bread. El fisilogo alemn, F.W. Pflger en 1868 describi la hiperventilacin producida al respirar nitrgeno puro y Boycott y Haldane (1908) describieron en detalle los efectos ventilatorios de la hipoxia hipxica de distintas intensidades como una hiperventilacin con aumento de la frecuencia y profundidad de los movimientos respiratorios. Cmo la disminucin de la PaO2 produca la hiperventilacin no se saba. En 1928, Fernando de Castro, discpulo de Cajal, en unos estudios histolgicos impecables dignos de su maestro, descubri que el cuerpo carotdeo (CC) considerado hasta entonces un ganglio simptico (ganglium minutum, ganglium exiguum) o una glndula (glandula carotica, glandula intercarotica), era en realidad un rgano sensorial inervado por un nervio sensorial el nervio del seno carotdeo o nervio de Hering, y no por un nervio secretomotor. De Castro, se percat adems de la relacin tan estrecha que existe entre las clulas epiteliales del CC (hoy llamadas quimiorreceptoras) con los capilares sanguneos por un lado y con las terminaciones sensoriales por otro. De esas observaciones, y con ese sexto sentido de todos los miembros de la escuela de Cajal, De Castro postul la funcin del CC en estos trminos: En somme, le Glomus caroticum est innerv par des fibres de nature centripte, dont le centre trophique rside dans les ganglions sensitifs du glosso-pharyngien,.; ce qui fait prcisment supposer que le Glomus caroticum soit un organe sensoriel special. La fonction n'en point nigmatique. ., nous nous inclinons davantage penser qu'il s'agit d'un organe sensoriel spcial dedi percevoir quelques modifications qualitatives du sang, plutt qu'un appareil destin recevoir les variations de la pression sanguine.La fibre nerveuse, enfin, ne sera donc stimule directement par le sang, mais par l'intermediaire des cellules pithliales de l'organe.. En 1930, Corneille Heymans en Gante (Blgica) descubra que la hiperventilacin que originaba la hipoxia era refleja, y que el reflejo tena su origen en la regin del seno carotdeo. Heymans, que confunda el seno carotdeo con el CC por lo menos hasta el ao 1936, recibi el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina en 1938. Tal vez la situacin en la Espaa de aquellos aos priv a De Castro de compartir el Premio Nobel.
39 La tercera y ltima respuesta a la hipoxia hipxica fue descubierta en 1946. Von Euler y Liljestrand observaron un aumento en la presin arterial pulmonar (PAP) en el gato al respirar una mezcla de gases hipxica. Pronto se verific que esta respuesta ocurra en otras especies, incluido el hombre, y que los residentes a grandes alturas presentaban hipertensin pulmonar, que aunque moderada era proporcional a la altura. El aumento de la PAP se genera por un aumento del tono de las propias fibras musculares lisas de los vasos arteriales pulmonares. La vasoconstriccin pulmonar hipxica (VPH) es, por tanto, una propiedad intrnseca y especfica de las fibras musculares de las arterias pulmonares. Por tanto, si explorramos a personas sanas que ascienden a alturas de hasta 4.000 m y permanecen a esa altura durante das o semanas, o a nativos sanos residentes a esas alturas, y les comparamos con controles adecuados que viven al nivel del mar, nos encontraramos con que de forma constante presentan policitemia, hiperventilacin e hipertensin pulmonar moderada. Si tenemos en cuenta que la adaptacin es un ajuste en la estructura o en la funcin, por la que un individuo (o una especie) mejora su condicin en relacin con el medio, habramos de concluir que esas tres modificaciones son respuestas adaptativas y que deben de ayudar al individuo a defenderse de la propia hipoxia fisiolgica de grandes alturas. Se podra argumentar que estas respuestas son, en lo esencial, comunes a cualquier tipo de hipoxia, y se estara en lo cierto. Sin embargo, en los dems tipos de hipoxia estas respuestas son compensatorias a un proceso patolgico, y no ha de olvidarse que una compensacin es el aumento en tamao o actividad de una parte de un organismo o un rgano para satisfacer la prdida de funcin o la disfuncin de otro rgano. Las respuestas adaptativas son propias de organismos sanos, las compensatorias lo son de organismos enfermos. (Fig. 2). Adems, las hipoxias patolgicas se acompaan de la cohorte de respuestas compensatorias desencadenadas por la propia patologa. 3.2. Vasoconstriccin pulmonar hipxica El carcter o significado adaptativo de la VPH generalizada tpica de la hipoxia fisiolgica no es siempre aceptado. Sin embargo, todo el mundo estara de acuerdo en que durante la vida fetal la VPH juega un papel decisivo en la supervivencia del feto, ya que el alto nivel de resistencias en la circulacin pulmonar fuerza a la sangre oxigenada proveniente de la placenta, mezclada con sangre venosa fundamentalmente de territorios drenados por la cava superior y que bombea el ventrculo derecho, a que se desve por el ductus arteriosus hacia la circulacin sistmica. Es aceptado igualmente que la VPH regional que ocurre en mltiples patologas localizadas o regionales o que afectan incluso a uno de los pulmones completos juega un papel decisivo en la optimizacin de las relaciones ventilacin/perfusin del pulmn considerado como un todo. La VPH en los sectores pulmonares enfermos mal ventilados en los que la PAO2 es baja minimiza su perfusin y fuerza el flujo sanguneo hacia las reas pulmonares bien ventiladas para optimizar el intercambio gaseoso. Los intensivistas conocen muy bien que los potenciadores de la VPH tipo almitrina mejoran la PaO2 en muchos cuadros clnicos con desequilibrios ventilatorios exagerados. Paradjicamente la administracin de xido ntrico inhalado, que es un potente vasodilatador de la circulacin pulmonar, tambin mejora la oxigenacin de la sangre, ya que slo accede a las zonas ventiladas produciendo vasodilatacin y no acta en las zonas patolgicas no ventiladas. Pero la cuestin sigue en pie: es la VPH generalizada de la hipoxia hipxica fisiolgica una respuesta adaptativa til o no.
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Disminucin de la Presin baromtrica Disminucin la PO2 en aire inspirado
Hipoxia hipxica fisiolgica
Respuestas adaptativas Vasoconstriccin hipxica pulmonar
Hiperventilacin refleja
Policitemia
Respuestas compensatorias
Hipoxias de diversos tipos
Diversas patologas
Figura 2. Respuestas a la hipoxia. En la hipoxia hipxica fisiolgica, las respuestas son adaptativas y conforman la triada recogida en el esquema. En las hipoxias patolgicas las respuestas compensatorias no siempre involucran las tres respuestas pudiendo aparecer otras respuestas compensatorias en otros sistemas o aparatos, p.e., respuestas cardiovasculares y respuestas celulares mucho ms difusas si la hipoxia es severa.
La primera clave de la respuesta a la pregunta pasa por definir la magnitud de la VPH que se encuentra en situaciones de hipoxia fisiolgica y el grado de hipertensin pulmonar que ella genera (Figura 3). Datos comparables han sido obtenidos en estudios ms recientes en el High-Altitude Research Laboratory at Capanna Regina Margherite en la frontera italosuiza a 4.559 m.: a esta altitud, esencialmente idntica a la de Morococha en Per (4.541), la PAP sistlica encontrada en sujetos sanos fue de 43 mmHg (Scherrer et al., 1996). En una estudio ms reciente las hipertensiones son incluso ms moderadas: la PAP sistlica en arteria pulmonar fue de 30.5 mmHg tras una hipoxia aguda a nivel del mar del 10% O2 y 2 h de duracin, y en los mismos sujetos a una altitud de 5.245 m, que produce una PO2 en aire inspirado equivalente al 10 % O2, y tras 8 das de ascenso progresivo y 6 das de aclimatacin la PAP sistlica fue de 27.1 mmHg (Ghofrani et al.2004). Ms moderadas an son las hipertensiones encontradas en la serie de Richalet et al. (2004) que encuentran que a 4.350 m el PAP sistlica oscil entre el +21 (6 das de exposicin) y +29% (6 horas de exposicin) de
41 la PAP sistlica previa a la exposicin hipxica. En suma, los aumentos de PAP generados por la VPH son moderados y considerablemente menores a los encontrados en mltiples series de pacientes con patologa pulmonar en los que adems de un componente hipxico se aaden como factores patognicos de la hipertensin pulmonar la exposicin a txicos, componentes inflamatorios con hiperactivacin de los sistemas fagocticos, insuficiencia cardiaca izquierda, etc.
Figura 3. Valores de PAP media en nativos residentes a distintas alturas sobre el nivel del mar (datos tomados de Cudkowicz, L. Respiration. 27:417-30, 1970). Hay que sealar adems que en estudios comparativos de nativos a gran altura, el aumento de la PAP es menor en sujetos del Tibet que en los nativos de Norte y Sur America (Groves et al., J. Appl. Physiol. 74: 312-318, 1993) Se indican tambin los niveles de PB y la PO2 en aire inspirado humidificado en trquea puede calcularse como: PO2i = (PB-47) x 0.2093; y la presin alveolar de O2 (PAO2) de no existir compensacin ventilatoria sera: PAO2 = (PO2 en trquea) (1.2 x PACO2) ; PAO2 = (PO2 en trquea) (1.2 x 40). Estos datos corresponden a una situacin de steady state asumiendo un cociente respiratorio de 0.8; con un cociente respiratorio de 1, determinara que el segundo trmino de la ecuacin se correspondera exactamente con los 40 mmHg de la PACO2.
Una segunda clave a considerar es si este nivel de VPH causa efectos deletreos. Es bien conocido desde los trabajos pioneros de Arias-Stella que los nativos a grandes alturas presentan hipertofia ventricular derecha, consecuencia directa del aumento de la PAP. Estudios electrocardiogrficos en alpinistas confirman las observaciones en nativos de grandes alturas ya que en unas pocas semanas aparece cierto grado de hipertrofia ventricular derecha y, a altitudes extremas, alteraciones en la conduccin de rama derecha. No nos consta que esta hipertrofia tenga consecuencias perjudiciales quo ad vitam y como discuten Rubin and Naeije (2004) en un editorial reciente parece cuestionable que los aumentos de PAP hasta altitudes de 5.245 m y desde luego hasta altitudes de 4.000 m (equivalente a una fraccin de
42 O2 en aire inspirado a nivel del mar del 12%) produzcan ninguna limitacin en reposo ni prdida de la tolerancia a la actividad fsica. El otro efecto perjudicial atribuido a la VPH es la aparicin de edema pulmonar. En una serie de estudios realizados en alpinistas y recopilados por Ward et al. (1995) las incidencias de aparicin de edema pulmonar son del 2.5% a 4.243 m y esta incidencia cay al 0.6% a 3.700 m. No parece pues que el edema pulmonar constituya un efecto deletreo importante. De hecho estudios posteriores realizados a 4.243 m muestran que tras haber instruido de los posibles riesgos y educado a los alpinistas la incidencia de edema disminuy. As pues, la VPH causa un aumento de la PAP y de la presin en ventrculo derecho, sin aumentar la presin capilar pulmonar y por tanto sin riesgo de aparicin de produccin de edema (Ward et al., 1995). Pero la clave de esta discusin es la identificacin de los efectos beneficiosos de la VPH de grandes alturas. Existen pocos estudios en los que se haya abordado directamente este problema. El beneficio de la VPH, entendemos nosotros, habra de venir de una mejora en la saturacin de la Hb, aunque tal vez, sta no sea la nica va por la que la VPH, que aparece de forma adaptativa en las hipoxias sostenidas, contribuya a una mejor tolerancia a las alturas, sin embargo no existen datos ni indicios sobre cual o cuales podran ser estas vas (pero ver ms adelante). Existen para nuestro conocimiento tres estudios que abordan de forma directa el problema exponiendo a los sujetos a hipoxia y estudiando en ellos (o en subgrupos de ellos) el efecto de vasodilatadores de la circulacin pulmonar sobre una serie de parmetros. Scherrer et al. (1996) seleccionaron 17 montaeros controles sin historia previa de edema pulmonar de alturas y 18 con antecedentes en los cuatro aos previos de algn episodio de edema pulmonar en expediciones a la montaa. En los sujetos controles la administracin de NO (40 partes por milln) tras 2 das a 4.559 m redujo la PAP sistlica de 43 a 34 mmHg y produjo una tendencia no significativa a disminuir la PaO2 y la saturacin la Hb. De los 18 montaeros con antecedentes de edema pulmonar, 8 no mostraron signos radiolgicos del mismo en la expedicin del estudio y en ellos la PAP sistlica alcanz 67 mmHg y el NO la redujo a 42 mmHg de nuevo con una tendencia a empeorar la PaO2. Los 10 sujetos restantes desarrollaron edema, su PAP sistlica fue de 66 mmHg que el NO redujo a 40 mmHg adems de mejorar significativamente la PaO2 (de 36 a 41 mmHg) y la saturacin de la Hb (del 67 al 73%). Finalmente, en un estudio de hipoxia aguda (12 min, 10% O2) en 6 sujetos controles, la inhalacin de NO disminuy la PAP sistlica (54 a 31 mmHg) y empeor significativamente la saturacin de la Hb (67 a 62%). En 8 sujetos con historia de edema, pero que no lo haban desarrollado, el NO baj la PAP de 46 a 34 mmHg y empeor significativamente la saturacin de la Hb del 67 al 62%. La conclusin que estos autores sacaron de su estudio fue que tal vez los sujetos con edema o tendencia al edema, y en los que el NO fue beneficioso, lo que presentan en realidad es una adaptopata tal vez debida a una expresin-activacin anmalamente baja de la sintasa de NO (ver Bartsch et al. 2005). En la serie de Ghofrani et al. (2004) realizaron estudios a nivel del mar en normoxia y tras 2 horas de exposicin a hipoxia aguda (10% O2), en reposo y en ejercicio en ambas condiciones; continuaron los estudios tanto en reposo como en ejercicio con los mismos sujetos
43 tras un ascenso reglado de 8 das de duracin hasta 5.245 m y seis das de aclimatacin a esta altura. Tanto en los estudios a nivel del mar como a grandes alturas los sujetos se dividieron en dos grupos: control o placebo y sujetos tratados con sildenafi1 l (50 mg en dosis nica 1 h antes de la realizacin de los tests). Los hallazgos ms relevantes del estudio para nuestro caso los resumimos en la Tabla I. Resulta evidente que el sildenafil es altamente efectivo para reducir la vasoconstriccin pulmonar hipxica tanto en condiciones de hipoxia aguda como tras aclimatacin y tanto en reposo como en ejercicio. El efecto del sildenafil sobre la oxigenacin de la sangre es variable con una mejora durante el ejercicio en hipoxia aguda y una tendencia a empeorar en los sujetos aclimatados. El sildenafil mejora la capacidad mxima de trabajo, estando este aumento acompaado de un aumento del gasto cardiaco que no recoge la tabla. De hecho Rubin y Naeije (2004) consideran que la mejora en la oxigenacin de la sangre sera debida a que el sildenafil mejora la contractibilidad cardiaca del corazn hipxico, siendo este efecto ms marcado en la situacin donde los mecanismos celulares generales de compensacin hipxica no se han expresado. En cualquier caso, del estudio de Ghofrani et al. (2004) no puede deducirse que la VPH y consiguiente hipertensin pulmonar tenga un efecto beneficioso sobre la oxigenacin de la sangre, y por tanto, no est claro el significado adaptativo de la VPH.
Parmetro
Grupo
Nomoxia
Hipoxia Hipoxia Aclimatados Normoxia Aclimatados aguda aguda (reposo) (ejercicio) (ejercicio) (reposo) (ejercicio) 30.5 22.1 72.0 72.8 27.1 22.0 83.0 83.0 25.1 42.9 36.0 60.8 67.0 130.6 172.5 33.6 27.5 72.5 71.0 170.5 189.5
Control PAP (mmHg) Sildenafil HbO2 (%) Control Sildenafil
17.5
99.0
98.0
Ejercicio Control Mximo Sildenafil (W)
262.5
Tabla I. Efectos del sildenafil (50 mg, 1 h antes de realizar las medidas sobre la PAP sistlica, el nivel de saturacin de la Hb y la capacidad mxima de ejercicio en normoxia, hipoxia aguda e hipoxia de grandes alturas tras aclimatacin.
El sildenafil es el principio activo de la viagra. Su actividad farmacolgica depende su especificidad para inhibir la fosfodiesterasa-5 que degrada el GMPc. El GMPc a su vez se genera por la activacin de la guanilatociclasa por el NO. El NO a travs del GMPc es un potente vasodilatador, siendo muchas las dianas intracelulares de este nucletido cclico (ver Figura 2 en Hampl and Herget Physiol. Rev. 80: 1337-1372, 2000).
44 Finalmente, en otro estudio reciente de Richalet et al. (2005) se monitorizan dos grupos de 6 sujetos a nivel del mar, durante 6 das a 4.350 m y al descender a nivel del mar. Uno de los grupos es control y el otro grupo recibe tres dosis/dia de sildenafil de 40 mg por va oral los seis das que estn a grandes alturas. Encuentran que el nivel de PAP sistlica a nivel del mar es de 27 mmHg en el grupo control y de 25 en el grupo tratado. La PAP asciende a 35 mmHg el da 1 a 4.350 m en el grupo control y se mantiene a ese nivel los 6 das para recuperarse al regresar a nivel del mar. En el grupo tratado con sildenafil la PAP asciende el da 1 (justo antes de iniciar el tratamiento con sildenafil) a 32 mmHg, y tras el tratamiento desciende en das sucesivos para alcanzar valores de 23-24 mmHg al da 6 y se mantiene bajo al regresar al nivel del mar. Por tanto, esta pauta de tratamiento con sildenafil es efectiva para prevenir la hipertensin pulmonar. La saturacin de la Hb en el grupo control cae del 98% a nivel del mar a .87% el da 1 y contina cayendo hasta .82% el da 4 para volver al 87 el da 6; se recupera a valores controles del 98% al regresar a nivel del mar. En el grupo tratado con sildenafil la saturacin cae el da 1 antes de iniciar el tratamiento a .88% y se mantiene a ese nivel o aumenta ligeramente todos los 6 das de permanencia y tratamiento para recuperarse al 98% al regresar a nivel del mar. Es necesario, sin embargo, hacer notar que mientras en el estudio de Ghofrani et al. el sildenafil mejor el gasto cardiaco tanto en reposo como en ejercicio, en la serie de Richalet et al. (2005), no tuvo ningn efecto significativo sobre el gasto cardiaco. Este efecto beneficioso del sildenafil sobre la oxigenacin de la sangre se mantiene durante los tests de ejercicio mximo que realizan a ambos grupos. Por tanto la conclusin del trabajo es que el sildenafil limita la hipoxemia de grandes alturas y reduce la hipertensin pulmonar. En el contexto de este artculo, en principio, habramos de concluir que la VPH no es beneficiosa, sino deletrea, y que por tanto sensu stricto no se la puede atribuir el carcter de una respuesta adaptativa. Sin embargo, cuando comparamos los tres estudios resulta obvio que frente al NO que tiene slo o preferencialmente efectos locales a nivel pulmonar el tratamiento con sildenafil produce mejoras tanto mayores cuanto ms largo es el tratamiento y tal vez ello implique que los efectos beneficiosos del sildenafil no dependen de su accin sobre la VPH sino sobre otras estructuras del organismo. En el estudio de Richalet et al. (2005) se atribuye el efecto beneficioso a la reduccin de la PAP y a eliminacin del edema intersticial ya que el sildenafil reduce la diferencia de PO2 entre alveolos y sangre arterial. Sin embargo, ello supone admitir que los aumentos de PAP producidos a 4.350 m generan edema intersticial en todos los sujetos y ello no concuerda con la literatura existente comentada ms arriba. Por tanto, la conclusin del estudio tal vez debiera ser otra: que el sildenafil mejora en efecto la saturacin de la Hb en sangre arterial, pero tal vez el efecto no est relacionado con la atenuacin de la VPH sino con el efecto que el GMPc tiene en los tejidos mejorando el acople metablico (Marechal G, Gailly P, 1999), de tal modo que la aparente mejora de la difusin pulmonar es de hecho el resultado de un aumento de la PO2 en la sangre venosa mezclada que llega al pulmn. Adems, el "shear stress" producido por la VPH aumenta la produccin de NO en el pulmn (Tamayo et al., 1997) y la Hb transporta parte de ese NO a tejidos potencialmente hipxicos (e.g., el corazn). El NO se libera en estos tejidos y produce efectos en ellos, mejorando su perfusin (Datta et al., 2004): tal vez, esta sea una de las vas alternativas por las que la VPH juega un papel adaptativo nunca antes contemplado.
45 En suma, el carcter adaptativo de la VPH, como respuesta til para el organismo en la hipoxia hipxica generalizada de grandes alturas no es fcilmente evidenciable. Parece sin embargo que los estudios con sildenafil no son clarificadores, ya que los efectos de mejora introducidos por el tratamiento con esta droga parecen deberse ms a efectos sistmicos que a su efecto vasodilatador de la circulacin pulmonar. Por el contrario los efectos del NO inhalado ponen de manifiesto que en sujetos normales la VPH es beneficiosa ya que su supresin empeora la oxigenacin de la sangre. Adems el transporte del NO generado en los pulmones como consecuencia de la VPH tal vez mejore el rendimiento cardiaco y ello constituya una va adicional por la que la VPH ayuda al organismo a adaptarse al medio. Tal vez la conclusin de Marshall et al. (1994): the activities of hypoxic pulmonary vasoconstriction span the range from homeostasis to pathophysiology asignando un papel homeosttico a la VPH resuma de forma sencilla la discusin que hemos presentado. 3.3. Hiperventilacin en respuesta a la hipoxia hipxica Las clulas quimiorreceptoras del cuerpo carotdeo (CQCC) se activan instantneamente cuando disminuye la PaO2 y aumentan la liberacin de neurotransmisores; stos activan a las terminaciones sensoriales del nervio del seno carotdeo (NSC) aumentando su frecuencia de descarga; estos impulsos activan al centro respiratorio y se produce un aumento proporcional de la ventilacin pulmonar. Si retomamos ahora los datos que dbamos en la primera parte de este trabajo para un sujeto a 4.000 m sobre el nivel del mar, tendramos que su PAO2 sera de 47 mmHg, su PaO2 de en torno a 42 mmHg y su PACO2 de 40 mmHg. La hipoxia activara los CC produciendo una hiperventilacin que hara descender la PACO2 en unos 10 mmHg y por tanto hara aumentar la PAO2 y la PaO2 en unos 12 mmHg, pasando a 59 y 54 mmHg, respectivamente. Con esta hiperventilacin, que es moderada (p.e., de 6 a 9.5 l/min), la saturacin de la Hb aumentara del 77% al 86%. Al hablar de la policitemia, calcularemos el efecto neto que este cambio representa para la oxigenacin de los tejidos. Un aspecto muy importante de esta respuesta hiperventilatoria originada en el cuerpo carotdeo es su umbral (Figura 4). Cuando la PaO2 es de en torno a 70 mmHg (equivalente a una PB de 600 mmHg y una altitud de 2.000 m), los CC comienzan a activarse y a aumentar ligeramente la ventilacin. Si consideramos que a esa PaO2 de 70 mmHg la saturacin de la Hb es del 94%, resulta que el CC se anticipa a la hipoxia tisular, tratando de prevenirla. Otro hecho que se aprecia en la figura es que a PaO2 inferiores a 40-45 mmHg disminuciones ligeras de la PaO2 producen aumentos marcados de la ventilacin. Es precisamente este carcter exponencial de la hiperventilacin mediada por el CC lo que ha permitido conquistar el Everest sin suplementacin de O2. El lector puede calcular la PAO2 en la cima del Everest sabiendo que su altura es de 8848 m y su PB de 253 mmHg, y que la hiperventilacin mediada por el cuerpo carotdeo alcanza 40 l/min mas y reduce la PACO2 a 7,5 mmHg.
46
Situacin
Presin baromtrica P CO (mmHg) A 2 (mmHg)
Pa02 (mmHg)
CaO2 (ml/l)
Nivel del mar 5,500 m (no compensacin ventiladora) 5,500 m (Compensacin ventiladora medada por el CC)
760
40
100
200
.375
40
.25
.100
.375
.24
.45
.160
Figura 4. Relacin entre la PaO2 y la actividad en el NSC y la ventilacin pulmonar. Ntese el umbral de ambas respuestas en torno a 75 mmHg y la subida exponencial de las mismas a medida que disminuye la PaO2. La lnea de puntos corresponde a la ventilacin basal (5 l/min) a nivel del mar (PaO2 = 100 mmHg) y la actividad basal (frecuencia de potenciales de accin en fibras nicas del NSC, 2 a 3 potenciales/s) a la misma PO2. La ganancia mxima de ambas respuestas es prxima a 8 a 10 veces la basal. En la tabla que acompaa a la figura pueden verse valores aproximados de lo que supone la compensacin ventilatoria para la PaO2 y CaO2. Note que la hiperventilacin lo que hace es lavar los pulmones de CO2.
El carcter adaptativo, y por tanto beneficioso, de la hiperventilacin mediada por el CC es universalmente aceptada. No pasamos a considerar los efectos de la alcalosis resultante de la hiperventilacin sobre la afinidad de la Hb por el O2, ya que los ajustes metablicos del hemate aumentando los niveles de 2-3-difosfoglicerato corrigen estos cambios en unos pocos das
47 La hipoxia hipxica tambin produce efectos cardiovasculares que varan segn la especie animal, la intensidad de la hipoxia aplicada y el protocolo experimental utilizado, incluyendo si el animal fue o no anestesiado y el tipo y dosis de anestesia. Sin embargo, la gnesis de las respuestas cardiovasculares a la hipoxia es multifactorial y no siempre es fcil definir con exactitud la contribucin de cada factor a las respuestas observadas. Por ejemplo, la denervacin del CC para determinar su contribucin al control cardiovascular durante la hipoxia puede producir eliminacin parcial o total de los barorreceptores carotdeos, que juegan un papel crtico en el control del sistema cardiovascular y adems elimina la hiperventilacin hipxica que contribuye de forma importantsima a la gnesis de las respuestas cardiovasculares. Teniendo en cuenta estas consideraciones, parece ser que en primates y en el hombre a todos lo niveles de hipoxia hipxica se produce taquicardia, aumento del gasto cardaco y vasodilatacin perifrica (Fitzgerald and Shirahata 1997; Coleridge et al., 1997). Por lo tanto, en una hipoxia de corta duracin la relacin entre gasto cardaco/consumo total de O2 aumenta. En el laboratorio es posible disecar parcialmente la gnesis de estas respuestas. As, una estimulacin selectiva del CC (perfundiendo a presin idntica a la arterial y de forma selectiva el seno carotdeo con sangre hipxica), mientras se controla la ventilacin con un respirador, produce vasoconstriccin perifrica, bradicardia y disminucin del inotropismo del ventrculo izquierdo. Esto es, los efectos directos ms significativos de la estimulacin del CC sobre el sistema cardiovascular son bradicardia, disminucin de la contractilidad cardiaca y vasoconstriccin perifrica. Estos efectos cardiovasculares parecen hacer inservible el aumento de la ventilacin: de nada servira bombear ms O2 a los pulmones si el aparato circulatorio no lo lleva a los tejidos. Sin embargo, otros mecanismos reguladores sobrepasan a los efectos directos del CC sobre el sistema cardiovascular para conseguir una respuesta coordinada de los aparatos respiratorio y circulatorio, i.e., para obtener durante la hipoxia un aumento de la velocidad del bombeo de aire rico2 en O2 a los pulmones y un aumento de la velocidad de aporte de O2 a los tejidos por el sistema circulatorio. De hecho, se piensa que el efecto directo cronotropo negativo del reflejo quimiorreceptor tiene una funcin protectora del miocardio en situaciones de hipoxia. Si a los animales se les deja ahora que respiren espontneamente, a esa estimulacin inicial de los CCs le sigue una hiperventilacin. La hiperventilacin, modificando la presin intratorcica, afecta al retorno venoso y a la contractilidad cardiaca, y activando el reflejo de inflacin pulmonar, modifica an ms la funcin cardiovascular. En su conjunto, los efectos originados en el pulmn sobrepasan los efectos directos del CC con el resultado neto de taquicardia y una tendencia a la vasodilatacin perifrica. Finalmente cuando todo el animal es sometido a hipoxia, como ocurre de forma natural, los efectos directos de la hipoxia sobre el corazn y los vasos sanguneos se aaden a los mecanismos de control previos. La hipoxia hipxica de baja intensidad puede tender a aumentar la contractilidad cardiaca, pero hipoxias moderadas o intensas van a tender a producir un efecto inotrpico negativo; la hipoxia produce vasodilatacin en todos los lechos vasculares, excepto en la circulacin pulmonar donde la PO2 alveolar baja produce
El aire rico en O2 tiene un significado relativo. Incluso si la atmsfera que respiramos tiene una PO2 muy por debajo de la normal, es rica en O2 si la comparamos con el gas alveolar rico en CO2. La hiperventilacin disminuye la PCO2 en los alveolos, y permite que la PO2 alveolar (y arterial) aumente a valores mas cercanos a los que existen en la atmsfera.
2
48 vasoconstriccin. La suma de estos mecanismos unitarios constituyen la respuesta a la hipoxia aguda descrita ms arriba, i.e., taquicardia, aumento del gasto cardaco y vasodilatacin perifrica. En hipoxias sostenidas, el aumento de la ganancia del reflejo quimiorreceptor (aclimatacin) hace que la taquicardia se reduzca, y que tienda a normalizarse el cociente gasto cardaco/consumo total de O2, lo cual segn hemos comentado ms arriba tendra un papel protector sobre el miocardio. 3.4. La policitemia La policitemia de grandes alturas es normoctica por lo que el aumento del nmero de hemates produce un aumento proporcional de la concentracin de Hb. Es evidente que un aumento de la [Hb], an cuando la PaO2 este disminuida, aumenta el CaO2. El umbral de hipoxia para la produccin de EPO es comparable al descrito para la activacin del CC, de tal forma que con PaO2 de en torno a 70-75 mmHg (a unos 1.800-2.200 m sobre el nivel del mar) comienza a haber un aumento en la secrecin de eritropoyetina. Dado que el aumento de la [Hb] producido por la hipoxia es aproximadamente proporcional a la disminucin de la PaO2, la capacidad de la sangre para transportar O2 es idntica a la que posee la sangre a nivel del mar. En un sujeto normal a nivel del mar con una PaO2 de 100 mmHg, el CaO2 es de 189 ml de O2/l de sangre (CaO2 = 145 X 1,34 X 97,5/100 = 189 ml de O2/l de sangre; 145 es la concentracin de Hb en g/l; 1.34 capacidad mxima de la Hb para transportar O2 en ml O2/g de Hb; 97,5/100 es el tanto por ciento de saturacin de la Hb a la PaO2 normal de 100 mmHg). Pues bien, segn muestra la Figura 5, la policitemia por un lado, ms la hiperventilacin por otro, hacen que el CaO2 sea normal hasta alturas de al menos 5.300m sobre el nivel del mar.
Figura 5. Se presenta la capacidad de la sangre de transportar O2 al nivel del mar, a 4.400 m (datos obtenidos de Reynafarje (J. Appl. Physiol. 17: 301-305, 1962) y a 5.400 m datos obtenidos de Ward et al. (1995). Es evidente que an cuando la hiperventilacin mediada por el CC consigue aumentar la PaO2, la saturacin de la Hb cae a medida que ascendemos, pero la policitemia posibilita que el O2 transportado por litro de sangre sea esencialmente idntico en las tres situaciones (19 ml de O2/ 100 ml de sangre).
49 Sin embargo, no hay que olvidar que el parmetro importante para definir la hipoxia es la PO2 tisular. Con consumos de O2 normales (250 ml/min) y un gasto cardiaco normal de 5,5 l/min, sabemos que a nivel del mar la CaO2-CvO2 es de en torno a 45 ml de O2, que la saturacin de la Hb en sangre venosa es prxima al 75% y que la PvO2 media es de 40 mmHg, y por tanto la PO2 tisular media podra acercarse a 40 mmHg. A 4.400 m (an asumiendo un consumo de O2 y un gasto cardiaco idnticos, aunque sabemos que el gasto cardiaco esta moderadamente aumentado) habramos de tener la misma CaO2 CvO2 de 45 ml de O2 para satisfacer el consumo de O2 corporal y dado que el CaO2 es el mismo, 190 ml/l de sangre, el CvO2 tiene que ser de 145 ml O2/l de sangre. La saturacin de la Hb en la sangre venosa a 4.400 m ser: 145ml O2/l = 171 g de Hb/l x 1.34ml O2/l x % Sat; lo que nos da una saturacin del 63.3%. A esa saturacin le corresponde una PO2 de .34 mmHg que sera la PvO2 media y la PO2 tisular mxima esperada a 4.400 m. As pues, gracias a las respuestas adapatativas, la VPH, la hiperventilacin y la policitemia, se consigue que la diferencia de 53 mmHg en la PaO2 entre el nivel del mar y los 4.400 m (ver Figura 5), es slo de 6 mmHg a nivel de PO2 tisular. Teniendo en cuenta el aumento moderado del gasto cardiaco, esta diferencia se reducira. Dos comentarios finales a estos clculos: primero, a 4.400 m el ejercicio fsico produce una hiperventilacin (aadida a la ya existente por la hipoxia) y un aumento del gasto cardiaco que son comparables (o ligeramente superiores) a los que se observan a nivel del mar, con lo que la disminucin de la PvO2 y de la PO2 tisular en el ejercicio es comparable en ambas situaciones; y segundo, es evidente que el nivel mximo de ejercicio tolerable es mayor a nivel del mar que a 4.400 m. Los costos energticos de estos cambios adaptativos son escasos. El aumento del consumo de O2 impuesto por la hiperventilacin supone unos pocos ml/min, ya que segn hemos mencionado la hiperventilacin a 4.400 m es moderada. La policitemia es tambin moderada con lo que el aumento de la viscosidad de la sangre, y por tanto de resistencia al flujo sanguneo y de trabajo del corazn son igualmente pequeos. Sin embargo, existe una enfermedad tpica de alta montaa, la enfermedad de Monge, caracterizada por hipoventilacin (relativa a la ventilacin que presentan los sujetos normales a la misma altura), policitemia muy intensa, hipertensin, disminucin del gasto cardiaco y cianosis permanente. En opinin del propio Monge, nos hallamos ante una adaptopata (Monge y Len-Velarde, 1992). La alteracin primaria residira en el CC o en el centro respiratorio que no generan la hiperventilacin que corresponde a la PO2 arterial encontrada a esa altura. La hipoventilacin relativa genera un nivel de hipoxia y una respuesta hematopoytica muy superiores a las que corresponde a esa altura. Los sntomas seran el resultado de la hipoxia intensa (la cianosis), y del aumento de la viscosidad de la sangre por el aumento exagerado (>60%) del hematocrito. Tal vez contribuya a esta adaptopata la hipertensin pulmonar exagerada por dficit en la expresin de NOS con edema intersticial como ya hemos comentado. 4. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE LAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS A LA HIPOXIA FISIOLGICA. Existen revisiones recientes sobre estos aspectos (Waypa and Schumaker, 2005 vs. Moudgil et al., 2005 sobre la VPH; Gonzlez et al., 2002, 2003 sobre la activacin del CC; Ratcliffe, 2002 y Jelkmann, 2004 sobre el control de la produccin de EPO y sobre los mecanismos de accin de la EPO para generar la policitemia) a las que remitimos al lector. Aqu, en esta
50 seccin presentar de forma muy sucinta los mecanismos bsicos de activacin por la hipoxia de las clulas musculares lisas de las arterias pulmonares (CMLAP), de las CQCC y de las clulas productoras de EPO (CPEPO). Cascada de transduccin hipxica en las CQCC y en las CMLAP
Disminucin de las PaO2 y PAO2
Inhibicin de la NADPH oxidasa
Sensor de O2
Inhibicin de la funcin mitocondrial
Disminucin en niveles de ROS
Mecanismos de acoplamiento
Aumento en niveles de ROS
Reduccin de -S-Sde los canales de K+
Oxidacin de-SH de los canales de K+
Disminucin de la probabilidad de apertura de los canales de K+ sensible a la PO2
Despolarizacin de las CQCC y de las CMLAP
Activacin de canales Na+ y Ca2+ dependientes de voltaje
Aumento en la [Ca2+] libre intracelular
Liberacin de neurotransmisores. Contraccin
Aumento de la ventilacin. VPH

Figura 6. Cascada de transduccin de la hipoxia aguda en las CQCC y en las CMLAP. Explicacin en el texto.
51 La Figura 6 resume los aspectos fundamentales de la transduccin hipxica en las CQCC y en las CMLAP. La parte central del diagrama recoge la cascada de transduccin del estmulo hipxico en las CQCC propuesto por nuestro laboratorio en 1992 (Gonzlez et al., 1992), unos pocos aos despus de describir el primer canal de K+ sensible a la PO2 (Lpez-Barneo et al., 1988; Lpez-Lpez et al., 1989). El modelo sigue con plena vigencia (Gonzlez et al., 2003). El modelo fue muy pronto aceptado para las CMLAP tras describirse en estas clulas tambin la presencia de canales de K+ sensibles a la PO2 (Weir and Archer 1995). Adiciones significativas al modelo original incluyen: 1) que el sensor de O2 parece ser una hemoprotena ntimamente ligada a la membrana plasmtica, ya que el CO es capaz de abolir la respuesta a la hipoxia (inhibicin de los canales de K+) incluso en parches de membrana aislados (Riesco-Fagundo et al., 2001); 2) que las subunidades beta reguladoras de los canales de K+ parecen ser necesarias para el acoplamiento del presunto sensor de O2 a los canales de K+ (Prez-Garca et al., 1999); 3) que en las CQCC de conejo el canal sensible a la hipoxia es el Kv4.3 (Prez-Garcia et al., 2000; Snchez et al., 2002; Lpez-Lpez et al., 2004); 4) que las CQCC de conejo expresan una gran variedad de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, pero que slo los canales tipo L y los P/Q estn acoplados a la maquinara exocittica (Rocher et al., 2005); 5) que en las CQCC de rata hay al menos dos canales de K+ sensibles a hipoxia, el maxi K+ (Peers, 1990) y un canal leaky o de goteo probablemente el TASK-1 (Buckler 1997; Buckler et al., 2002); 6) recientemente se ha descrito que la hemooxigenasa-2 genera CO en condiciones de hipoxia a una velocidad menor que en normoxia y dado que el CO (al igual que el O2) activa los canales de K+, la repuesta a la hipoxia sera en parte el resultado de una disminucin de esta activacin mediada por CO (Williams et al., 2004). En el caso de la transduccin en las CMLAP sigue igualmente vigente el esquema y hay avances comparables respecto a la identificacin molecular de los cnales inicos involucrados. Tal vez la diferencia ms importante entre las CQCC y las CMLAP resida en la importancia de los depsitos intracelulares de Ca2+, de muy poca importancia para controlar la neurosecrecin en las CQCC (Vicario et al., 2000; Conde et al., 2005) y con gran importancia en el control de la contractibilidad de las CMLAP (Landsberg and Yuan, 2004). El CO tambin inhibe la VPH (Tamayo et al., 1997). Las columnas laterales del diagrama (Figura 6) recogen modelos alternativos conducentes a la modificacin de la cintica de los canales de K+. A la izquierda se recoge la propuesta de Acker and Xue (1995) segn la cual la inhibicin de los canales de K+ sera el resultado de una disminucin de los niveles de especies reactivas de O2 (ROS) debido a una inhibicin de la NADPH oxidasa: baste decir que la hipoxia activa la NADPH oxidasa en las CQCC segn hemos podido demostrar muy recientemente (He et al., 2005) utilizando knockouts de una de las subunidades del enzima. Por el contrario, (derecha del diagrama de la Figura 6) el grupo de Schumacker (Chandel and Schumaker, 2000) propone que la hipoxia aumentara los niveles de ROS al inhibir la cadena respiratoria. En el mismo estudio con knockouts (He et al., 2005) hemos demostrado que en las CQCC la hipoxia (25 mmHg) no afecta la produccin de ROS a nivel mitocondrial. Adems en una serie muy amplia de estudios (Sanz-Alfayate et al. 2001; Gonzlez et al., 2004) hemos demostrado que la actividad de las CQCC es indpendiente del estado redox general de las clulas. El mismo patrn de discusin, sobre si los ROS aumentan o disminuyen y sobre el posible origen de los ROS se mantiene en las CMLAP (Waypa and Schumaker, 2005 vs. Moudgil et al., 2005).
52 La transduccin del estmulo hipxico en las CPEPO culmina en modificacin de la expresin del gen de la EPO. Al igual que en el caso de las CQCC y de las CMLAP es necesaria la existencia de sensores de O2 que se postula sean una o ms isoformas de la prolil hidroxilasa y una aspargil hidroxilasa que en condiciones de normoxia mantienen niveles altos de hidroxilacin en ciertos residuos de prolina y asparragina del factor de transcripcin HIF-1, que hacen posible la ubiquitinacin de este factor tras unirse al factor antimural de Hippel-Lindau y su degradacin en el proteosoma (Jaakkola, et al. 2001). La disminucin de la PO2 reducira la actividad de los enzimas disminuyendo la hidroxilacin del factor de transcripcin e impidiendo su degradacin. El aumento de los niveles de HIF-1 posibilitara su dimerizacin con el factor HIF-1 que se expresa de forma constitutiva y como tal dmero activaran la transcripcin del gen de la EPO (ver Ratcliffe, 2002 y Jelkmann, 2004). Sin embargo, este modelo tampoco est exento de sombras. Hay datos en la literatura que no son fcilmente explicables sin la participacin de un sensor de O2 sin actividad enzimtica. Son varios los laboratorios (ver Zhu and Bunn, 1999) que han demostrado que el CO inhibe la expresin de EPO inducida por hipoxia, y es obvio que el CO no puede sustituir al O2 como sustrato de las prolil hidroxilasas, lo que indica el CO esta actuando en un lugar distinto. Dada la poca reactividad del CO en sistemas biolgicos (Coburn and Forman, 1987) se hace necesario postular una unin del CO con una molcula que contenga un metal o grupo hemo; la saturacin de la hipottica molcula con CO es vista por las clulas como si tuviera unido O2. En suma, que an con el riego de ser osados, ya que ste no es nuestro campo de trabajo, nos atrevemos a postular que en un plazo no muy lejano habr de encontrarse un sensor del tipo del que proponemos en las CQCC que tal vez de una forma alostrica controle la actividad de las prolil hidroxilasas. En hipoxias sostenidas se producen cambios de romodelacin tanto en el CC como en los vaso pulmonares. Dicha remodelacin depende de la expresin de una cohorte de genes y de la supresin de otros, lo que determina que en el caso del CC las CQCC se hipertrofien, se produzca una proliferacin enorme de vasos en el rgano y se altere la sensibilidad del CC a la hipoxia, con una etapa de sensibilizacin a la hipoxia y si sta dura aos, con una etapa posterior de desensibilizacin. En el caso de los vasos pulmonares, la proliferacin de la muscular y la reorganizacin de la adventicia conforman la estructura de la hipertensin pulmonar de grandes alturas. En un estudio muy reciente (Ganfornina et al., 2005) hemos demostrado que 751 genes muestran una expresin alterada en el CC tras 24 horas de hipoxia (10%O2) frente a un nmero mucho ms reducido en medula adrenal de los mismos animales. El lector interesado puede consultar Ganfornina et al. (2005). 5. RESPUESTAS A LA HIPOXIA DE OTROS TIPOS CELULARES. RESPUESTAS PATOLGICAS A LA HIPOXIA En las secciones anteriores hemos visto que las CQCC, las CMLAP y las CPEPO son las generadoras de las respuestas adaptativas a la hipoxia fisiolgica. Sin embrago, todas las clulas del organismo responden a la hipoxia si esta es de intensidad suficiente y los efectores de dichas respuestas son, en lo general, comunes a todas las clulas. Entonces, en que se diferencian las CQCC, las CMLAP y las CPEPO del resto de las clulas del organismo?. La Tabla II recoge las diferencias fundamentales entre las clulas con sensibilidad fisiolgica a la hipoxia y el resto de las clulas del organismo.
53 La definicin de los umbrales resulta extremadamente difcil por mltiples razones de carcter metodolgico. El umbral real debera establecerse comparando la PO2 tisular o celular en cada caso, pero no hay estudios comparativos de esta naturaleza. Esto determina que haya de compararse entre estudios, lo que resulta extremadamente difcil en razn de la diversidad de condiciones experimentales [especies animales, diversas reas cerebrales, preparaciones (cultivos celulares, slices de tejido, rganos enteros...), condiciones experimentales (geometra y profundidad de las cmaras de registro, flujos de perfusin, tiempos de registro...)]. De otro lado, las respuestas unitarias registradas en las clulas con sensibilidad a la hipoxia fisiolgica y en el resto de las clulas del organismo son en lo esencial idnticas: inhibicin de canales de K+, activacin de canales de Na+, aumento de Ca2+ intracelular, despolarizacin, gnesis de respuestas dependientes de Ca2+ (liberacin de neurotransmisores), sntesis de protenas...Entonces, qu es lo que estamos discutiendo aqu? se trata de una mera discusin semntica?. Pensamos que no. Cuando se trabaja con CQCC aisladas, por ejemplo, la PO2 control habitualmente utilizada es de en torno a 150 mmHg y a 70 mmHg en nuestro bao, comenzamos a obtener respuestas y estas respuestas continan aumentando hasta que la PO2 se hace prxima 0 mmHg. habitualmente obtenemos nuestras respuestas hipxicas en el rango de 70 a 20 mmHg.
Propiedades de las clulas de mamferos en relacin con su sensibilidad a la hipoxia Propiedades Umbral Clulas con sensibilidad a la hipoxia fisiolgica Bajo Umbral: PaO2 de 70-75 mmHg. Mantienen los niveles de ATP. Actividad metablica aumentada necesaria para sostener el aumento de actividad funcional. Sin afectacin de la cadena respiratoria. Aumenta el tumover de ATP para mantener la homeostasis ineca (ATPasa Na+/K+) o el aumento de la sntesis de protenas. Respuestas (electrognesis, secrecin, contraccin) que no se adaptan y proporcionales a la intensidad de la hipoxia Generan respuestas que son el origen de bucles reguladoras, encaminados a prevenir la hipoxia general del organismo Resto de las clulas del organismo Alto Umbral: hipoxias intensas Pueden mantener los niveles de ATP merced a un aumento de la gliclisis y depresin de su actividad. Depresin de la cadena respiratoria. Habitualmente el ATP disminuye. Disminuye el turnover de ATP. Sus respuestas son de depresin o aumento de la actividad (electrognesis, secrecin, contraccin) Generan respuestas encaminadas a su propia supervivencia (depresin) o reflejo de la fisiopatologa de su dao (activacin)
Metabolismo
Naturaleza de las Respuestas
Finalidad de las Respuestas
Tabla II. Naturaleza de la sensibilidad y respuestas hipxicas en las clulas de los mamferos (Gonzlez 1998).
54 Cuando se revisa la literatura de efectos de la hipoxia en neuronas (u otros tipos celulares), ya sea en cultivos o en slices, lo habitual es encontrarnos con que las preparaciones se perfunden con soluciones equilibradas con 5% de CO2 + 95% de N2, y es tambin muy frecuente que se empiecen a obtener respuestas tras cierto tiempo de perfusin con la solucin eufemsticamente llamada hipxica. Copio literalmente unas lneas de uno de los ltimos artculos que han aparecido en PuBMed que considero ilustran el discurso que estamos haciendo (A single transverse 700 m thick slice containing the pBC was cut from the brainstem, transferred to a recording chamber and continuously superfused at 28 C with artificial cerebrospinal fluid (ACSF) saturated with carbogen (95% O2+5% CO2). In order to induce hypoxia, O2 was replaced by N2 in the bubbling gas mixture, which brought PO2 tissue level to zero. Application of hypoxia first potentiated and then depressed rhythmic [Na+]i, [Ca2+]i and /m transients that was accompanied by slow increases in basal levels of these variables; Mironov and Langohr, Neuropharmacology. 2005 Jun;48(7):1056-65; ver tambin el siguiente artculo que aparece en PuBMed: Voituron et al., Neuroscience. 2005;132(3):843-54.). Si tenemos en cuenta esta observacin y examinamos la Tabla II, podremos deducir que las clulas con sensibilidad a la hipoxia fisiolgica se activan en el sentido ms genuino del trmino, el resto muestran una actividad que es reflejo de su lucha para sobrevivir. Algo similar ocurre con la expresin de genes y sntesis proteica. La expresin del gen de la EPO y de varios enzimas glicolticos es dependiente de HIF (Firth et al., 1994). En el caso de la expresin de EPO, las CPEPO se activan, activan su sntesis proteica para luchar contra la hipoxia del organismo, se mantienen activas y promueven una policitemia proporcional a la intensidad de la hipoxia. En hipoxias muy intensas todas las clulas tienden a promover la expresin de enzimas glicolticos para asegurar su supervivencia: el ejemplo ms claro lo representan las clulas tumorales cuya supervivencia depende de una pronta expresin de dichos enzimas. Pero en ratones expuestos a 4.300m durante tres semanas no hubo modificacin en los niveles de enzimas glicolticos en cerebro mientras que el hematocrito aument de 41.9 a 58.9 (Cceda et al., 2001). Sin embargo in vitro los astrocitos s que muestran un aumento en la expresin de enzimas glicoltico, pero veamos las condiciones: (Cultures were placed into an anaerobic chamber... Within this chamber was a humidified incubator The atmosphere of the anaerobic chamber was 5% CO2 , 93%nitrogen. The balance was hydrogen; Marrif and Juurlink, 1999). La discusin previa no implica que devaluemos el significado de los estudios hechos en condiciones de hipoxia extrema. Al contrario creemos que son crticos para entender la fisiopatologa de los daos isqumicos y por tanto abren la posibilidad de atajarlos. Pero, slo si la perspectiva del estudio es sta, y slo si as se dirigen las lneas de pensamiento en el diseo y ejecucin de los experimentos y en la discusin de los datos, conseguiremos avanzar en esos frentes. De lo contrario sembraremos esta rea de la investigacin biomdica de confusin atribuyendo respuestas patolgicas de las clulas como mediadoras de respuestas fisiolgicas. La Figura 7 resume estas ideas. La ltima figura de este artculo es un esquema en el que puede verse que todas las clulas son capaces de responder a hipoxias extremas, mientras que solo las clulas con sensibilidad a la hipoxia fisiolgica responden a niveles de hipoxia compatibles con la vida del animal durante periodos largos y an la vida entera. Cul es la diferencia esencial entre unas
55 clulas y otras?. Dado que todas las clulas responden a la hipoxia (Maxwell et al., 1993; Prez-Garca et al., 1999) y las respuestas, modificacin de actividades de canales inicos y modificacin en la expresin de genes, son comunes a todas las clulas, ello implica que todas las clulas tienen sensores de O2 y mecanismos de acoplamiento a las maquinarias celulares responsables de las respuestas.
Respuestas ligadas a cambios en la actividad de canales inicos
Hipoxia Fisiolgica
Activacin de las clulas quimiorreceptoras Activacin de las clulas musculares lisas de las arterias pulmonares Dao neuronal por ejemplo Activacin de las clulas productoras de eritropoyetina Vasculognesis normal Induccin de enzimas glicolticas Crecimiento tumoral
Hipoxia extrema, anoxia
Respuestas dependientes del cambio en la expresin gnica (respuestas dependientes HIF)
Figura 7. Identidad de los mecanismos de respuesta a la hipoxia fisiolgica y a la hipoxia extrema (en cursiva). Todas las clulas poseen la capacidad de responder a hipoxia extrema y son capaces de expresar toda la gama de respuestas. Las clulas con sensibilidad a la hipoxia fisiolgica generan sus respuestas especficas a niveles de hipoxia compatibles con la vida y actividad normal de los mamferos.
Es cierto que distintos tipos celulares expresan efectores distintos y por tanto pueden tener respuestas unitarias a la hipoxia diferentes, esto es, puede que en un tipo celular se activen o inhiban canales inicos diferentes o se expresen o repriman genes diferentes que en otro tipo celular, pero si a las clulas se les provee de una maquinaria efectora concreta podemos obtener respuestas unitarias de las clulas que involucren a ese efector. Por ejemplo en el artculo ya mencionado de nuestro laboratorio (Prez-Garca et al., 1999) utilizamos clulas HEK, una lnea celular de origen renal que apenas expresa corrientes de K+. Las transfectamos con canales de K+ que expresan corrientes transitorias (Kv4.2) y la corriente se expres, pero no fue sensible a la hipoxia. Cotransfectamos junto con el Kv4.2 una subunidad reguladora de canales de K+ (Kv 1.2) y la corriente se hizo sensible a la hipoxia. Es cierto que el nivel de inhibicin por la hipoxia no fue muy intenso y que la hipoxia probada fue muy intensa (1 a 5 min a <10 mmHg). En estas mismas clulas, la respuesta a la hipoxia fue sensible al CO por lo que nos aventuramos a postular que todas las clulas poseen sensores de O2 de naturaleza hemoproteica que se acoplan por mecanismos de acoplamiento y cascadas de transduccin diferentes a efectores especficos en cada tipo celular.
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CAPTULO 3
INTERACCIONES ENTRE INTERCAMBIO GASEOSO PULMONAR Y PERIFRICO

ROBERTO A RABINOVICH, JOSEP ROCA
Laboratorio de Funcin Pulmonar Servei de Pneumologa Hospital Clnic de Barcelona C/ Villarroel 170 08036 Barcelona e-mail: rrabinov@clinic.ub.es Fax: 93 227-5455
PALABRAS CLAVE: Transporte de oxgeno, difusin, ventilacin, consumo de oxgeno, produccin de CO2, contenido arterial de O2, cociente respiratorio, presin alveolar de O2, relacin V/Q, conductancia de O2, transporte convectivo, barrera hemato-gaseosa, cadena respiratoria mitocondrial, ecuacin de Fick, extraccin de oxgeno, diferencia arterio-venosa, espacio muerto.
64 NDICE DE CONTENIDOS: Introduccin 1. Transporte de oxgeno desde la atmsfera a la mitocondria. 2. Transporte de oxgeno: interaccin entre mecanismos centrales y perifricos. 3. Transporte de oxgeno en condiciones patolgicas. 4. Mtodos de evaluacin del intercambio de gases a nivel central y perifrico. 5. Evaluacin global del intercambio de gases. 5.1. Tcnicas de circuito abierto. 5.2. Tcnicas de circuito cerrado. 5.3. Gasto cardaco y principio de Fick. 6. Intercambio de gases en la periferia. 7. Conclusin. 8. Bibliografia.
65 INTRODUCCIN El adecuado transporte de oxgeno (QO2) desde el aire que respiramos hasta la mitocondria que lo utiliza para la produccin de energa es un elemento clave para la supervivencia del organismo. Un atleta no podra transformarse en un competidor de elite sin una extraordinaria capacidad de transporte de oxgeno. Por el contrario, la alteracin funcional de diversos rganos en situaciones patolgicas se debe, al menos en parte, a una inadecuada relacin entre aporte y utilizacin del oxgeno. En particular, en el enfermo crtico que padece una enfermedad aguda y severa, la utilizacin de oxgeno vara de acuerdo a la disponibilidad del mismo. Dada la estrecha interaccin de diferentes sistemas en el proceso de transporte de oxgeno, cuando consideramos el intercambio de gases en cualquier rgano es imprescindible contemplar el intercambio de gases a nivel pulmonar. Asimismo, es importante tener en cuenta que el objetivo final es el de garantizar el aporte adecuado de oxgeno en relacin a los requerimientos metablicos tisulares (VO2). Todos los componentes involucrados en la secuencia de eventos intervinientes estn relacionados de manera tan ntima, que cualquier cambio en alguno de ellos puede afectar el VO2. De esta forma, el intercambio de gases entre la atmsfera y la mitocondria es un proceso complejo que requiere la integracin de los diferentes pasos involucrados en el transporte de oxgeno (O2) y dixido de carbono (CO2). Otros ejes de integracin son los relacionados con los mecanismos de distribucin de flujo sanguneo a los distintos tejidos y, finalmente, la integracin de los diversos procesos bioqumicos del metabolismo celular y los procesos biofsicos del transporte de O2 y CO2 e intercambio de metabolitos. En este captulo, el nfasis estar puesto en todo lo relacionado al O2, de donde proviene la mayor parte del conocimiento en ste rea, en comparacin con el CO2. Dado que las vas de transporte de estos dos gases son, en esencia, las mismas, los mismos conceptos generales pueden aplicarse a ambos gases. Sin embargo, existen diferencias en su comportamiento y control, fundamentalmente por la ntima relacin entre la regulacin del CO2 y la concentracin de H+, la amplia capacidad de almacenamiento de CO2 en los tejidos, en comparacin con el O2, y la gran dependencia que presenta el transporte de CO2 con la ventilacin. 1. TRANSPORTE DE OXGENO DESDE LA ATMSFERA A LA MITOCONDRIA La adecuada disponibilidad de oxgeno para su utilizacin a nivel mitocondrial es un proceso en el que intervienen diversos rganos y tejidos interconectados por la circulacin sangunea (Figura 1) (1). Los pulmones constituyen la interfase entre la atmsfera y la sangre. El corazn y el sistema vascular impulsan y distribuyen la sangre (y el oxgeno) a los diferentes tejidos. Posteriormente la sangre retorna a los pulmones liberando el CO2, producto del metabolismo tisular, y se re-oxigena. En este proceso intervienen dos tipos de mecanismos, un mecanismo convectivo, que tiene lugar entre la atmsfera y los alvolos, favorecido por la ventilacin; y el transporte de oxgeno que tiene lugar en la circulacin, desde el espacio de hematosis hasta los tejidos, favorecido por la bomba cardiaca. El otro fenmeno es el que conlleva la difusin de las molculas de oxgeno entre el espacio alveolar y los capilares pulmonares, por un lado, y entre el lecho capilar tisular y la mitocondria, por el otro.
66
Sistemas intervinientes en el transporte de oxgeno
Pulmones
Ventilacin
Difusin Corazn, Circulacin y Sangre
Flujo sanguneo
Tejidos
Difusin
Figura 1. Principales elementos involucrados en el transporte de oxgeno. El movimiento de oxgeno desde el aire hasta la mitocondria requiere de la integracin de diversos rganos y tejidos (izquierda). Los procesos involucrados a cada nivel se enumeran a la derecha.
El componente convectivo hace referencia fundamentalmente a los mecanismos de transporte de oxgeno desde la atmsfera hasta el alvolo mediante un gradiente de presin a travs de un flujo convectivo de aire (ventilacin) y el transporte de oxgeno desde el capilar pulmonar hasta los tejidos perifricos; aspecto, este ltimo, que involucra a la hemoglobina y a la funcin cardiovascular. El transporte sistmico de oxgeno (QO2) depende del adecuado gasto cardaco (Q), de la adecuada funcin pulmonar para garantizar una SatO2 normal, y de una concentracin y funcionalidad de la hemoglobina adecuada. As, el transporte convectivo de oxgeno (QO2) se puede representar mediante la siguiente ecuacin: Ecuacin 1: QO2= CaO2 x Q
Donde QO2 representa el transporte convectivo de oxgeno, CaO2 es el contenido arterial de oxgeno y Q es el gasto cardaco. Alguno de estos componentes ya han sido abordados en otros captulos de esta monografa o en otras monografas de esta serie por lo cual apenas se mencionarn en este captulo excepto aquellos puntos que son altamente relevantes para la comprensin de las interacciones entre el intercambio gaseoso pulmonar y perifrico.
67 En cuanto al componente difusivo, ste tiene lugar a nivel pulmonar y perifrico. La difusin pasiva del oxgeno a estos dos niveles se rige por la ley de Henry (2). El proceso de intercambio de oxgeno entre el alvolo y el capilar tiene lugar a partir de la difusin pasiva de este gas (3) movido por el producto del gradiente de presin parcial y un parmetro que refleja la conductancia de la membrana alvolo-capilar (D). Este parmetro, D, es directamente proporcional al rea disponible para el intercambio, a la solubilidad del gas en el componente acuoso de la membrana alvolo-capilar; e inversamente proporcional al espesor de esta membrana y a la raz cuadrada del peso molecular del gas. Para cualquier valor de conductancia, el equilibrio entre la PO2 alveolar y capilar depende solo parcialmente de D, siendo ste directamente proporcional a D (mayor conductancia mayor equilibrio alvolo-arterial), e inversamente proporcional al flujo sanguneo y a la capacidad de unin a la Hb () (4). Este ltimo parmetro, , refleja no solo la concentracin de la Hb, sino el sitio de la pendiente de disociacin a la que est ocurriendo el intercambio de gases. De esta forma, alcanzar un equilibrio alvolo-arterial de oxgeno completo depende de la relacin D/(.Q), es decir, el componente difusivo del intercambio de gases depende de la funcin integrada entre el pulmn, la sangre y el corazn. Es importante destacar que no es suficiente con asegurar la llegada del oxgeno molecular desde la atmsfera hasta los capilares tisulares. El paso final de transporte de oxgeno desde ste lecho vascular hasta la mitocondria debe estar garantizado de igual manera; de lo contrario, todo el proceso de transporte de oxgeno puede verse comprometido. La descarga de oxgeno a nivel de los tejidos constituye, al igual que a nivel pulmonar, un proceso pasivo de difusin (5). Sin embargo, el espesor de la barrera que separa la mitocondria ubicada en las clulas perifricas y la Hb ubicada en el eritrocito est en el orden de los 50 m a diferencia de los 0.5 m de la barrera hemato-gaseosa a nivel pulmonar (6). Esta gran distancia implica una alta resistencia para el desplazamiento del oxgeno a travs de este espacio. El movimiento del O2 desde el eritrocito en los capilares tisulares hasta la mitocondria constituye el ltimo gran paso en el complejo mecanismo de transporte de oxgeno desde la atmsfera hasta la cadena respiratoria mitocondrial. Este ltimo paso, determinante en la disponibilidad de oxgeno en los tejidos, se compone a su vez de diversas etapas: a) disociacin del oxgeno de la hemoglobina, b) difusin desde el eritrocito a travs del plasma y del endotelio capilar, c) difusin a travs del espacio extra vascular y del citoplasma celular, d) difusin desde el citoplasma hasta la mitocondria; y, e) difusin a travs de la membrana mitocondrial. Intuitivamente podemos afirmar que la capacidad de difusin de oxgeno a los tejidos no es infinita y, por ende, la PO2 venosa no disminuye en ningn caso hasta cero (7;8). Podemos definir el consumo de oxgeno en los tejidos mediante la ecuacin de Fick: Ecuacin 2: VO2 = Q (CaO2-CvO2)
Donde VO2 representa los requerimientos metablicos de oxgeno de los tejidos, Q es el gasto cardaco, y CaO2-CvO2 es la diferencia entre el contenido arterial y venoso de oxgeno.
68 Dado que la transferencia de oxgeno desde el eritrocito a la mitocondria es un proceso de difusin, podemos considerar al VO2 como una funcin de la conductancia de oxgeno a nivel tisular y de la diferencia de oxgeno entre el capilar y la mitocondria: Ecuacin 3: VO2 =DTO2 (PcapO2-PmitO2)
Donde VO2 es el flujo de oxgeno requerido para el adecuado soporte metablico, DTO2 es la conductancia desde el eritrocito a la mitocondria, PcapO2 y PmitO2 es la PO2 capilar y mitocondrial promedio respectivamente. De esta forma el VO2 se encuentra limitado, por un lado, por la conductancia (estructura microvascular y tisular antes mencionada). Por otro lado, la PmitO2 no puede ser inferior a cero, de modo que se hace necesario mantener una alta presin parcial de oxgeno capilar para garantizar la alta tasa de flujo de oxgeno requerida por el metabolismo tisular (VO2). De esta forma la limitada conductancia previene la completa extraccin de oxgeno de modo que una cantidad sustancial de O2 es devuelta desde los tejidos inmerso en el flujo sanguneo venoso que retorna a las cavidades derechas cardacas como precio a pagar por una adecuada tasa de difusin desde el eritrocito a la mitocondria. A nivel tisular, donde el oxgeno es consumido en el metabolismo energtico y se produce CO2, las presiones de estos gases difieren considerablemente de la presin de los mismos en sangre arterial. En reposo, la PO2 promedio en los tejidos perifricos es cercana a los 40 mmHg y la PCO2 46 mmHg. Esta sangre abandona los tejidos a travs del sistema venoso y retorna a las cavidades derechas del corazn para ser dirigida posteriormente hacia los pulmones en donde se elimina el exceso de CO2 y la sangre es nuevamente arterializada. Ambos gases se desplazan entre la sangre capilar sistmica y las clulas de los tejidos por difusin simple, al igual que sucede entre el capilar pulmonar y el aire alveolar. Este proceso de difusin tisular ha sido extensamente estudiado a nivel muscular en relacin a la transferencia de oxgeno al msculo durante el ejercicio. Durante el ejercicio de alta intensidad, la caida de la PO2 entre la hemoglobina y el plasma es pequea (< 4 mmHg) (9) en comparacin con la disminucin abrupta que tiene lugar entre la Hb y el espacio inmediatamente ubicado tras la membrana celular muscular (hasta 80 mmHg), una distancia de unos 2-3 um. Como consecuencia de ello, la PO2 intracelular es extremadamente baja (1-3 mmHg). En esta situacin (ejercicio), la PO2 tisular puede caer hasta 0 mmHg y la PCO2 ser cercana a los 90 mmHg (10;11). La diferencia de presin entre el plasma y los tejidos establece un gradiente que asegura la difusin del oxgeno desde el capilar arterial hacia los tejidos y el movimiento de dixido de carbono desde estos hacia el capilar. Esta pobre PO2 no limita la funcin mitocondrial que tiene una capacidad de funcin plena a niveles de PO2 menores a 1 mmHg (12). La regin pericapilar es de cabal importancia por su influencia en la conductancia de oxgeno desde el eritrocito a la mitocondria siendo, de este modo, la densidad capilar una variable crtica como condicionante del mismo (13).
69 An ante una adecuada funcin de los sistemas mencionados hasta el momento, a nivel tisular, la distribucin del flujo sanguneo debe ser adecuada para garantizar el aporte de oxgeno suficiente en relacin a los requerimientos metablicos de los tejidos. Esta distribucin de flujo sanguneo depende del sistema nervioso autnomo as como de factores locales como la PO2, la concentracin de H+, metabolitos como la adenosina y otras molculas como prostaglandinas y xido ntrico. En este sentido, cada rgano debe velar por sus propios requerimientos con respecto al aporte de oxgeno, y, al mismo tiempo, est subordinado en mayor o menor medida a las prioridades de los requerimientos de otros rganos (14). Sin embargo, esta aproximacin solo contempla el transporte de oxgeno dentro del lecho micro-vascular. Al igual que en el pulmn, el flujo sanguneo juega un papel dual y opuesto en los tejidos (15). Un incremento del flujo acelera el pasaje de los eritrocitos a travs del lecho capilar disminuyendo el tiempo de intercambio gaseoso a este nivel pudiendo comprometer el transporte de oxgeno por una limitacin en la difusin (16). Por otra parte, dado que el transporte convectivo de oxgeno a los tejidos es directamente proporcional al flujo (Ecuacin 3), el incremento del gasto cardaco puede aumentar el transporte convectivo de oxgeno a los tejidos. Existe otro factor no menos importante que es la adecuada relacin entre la distribucin de flujo sanguneo dentro de un determinado tejido y los requerimientos metablicos del mismo (VO2/Q) (17). La heterogeneidad entre la distribucin del flujo sanguneo tisular y las necesidades de oxgeno del tejido en cuestin constituyen un mecanismo potencialmente importante en la determinacin del adecuado aporte de oxgeno a nivel tisular. 2. TRANSPORTE DE OXGENO: INTERACCIN ENTRE MECANISMOS CENTRALES Y PERIFRICOS La forma en que ocurre el intercambio de gases a nivel pulmonar afecta el modo en que el mismo ocurre a nivel tisular y viceversa. La sangre que se ha de oxigenar en el pulmn proviene de los tejidos y una vez oxigenada en ste, es la que se dirige nuevamente hacia los rganos perifricos. La composicin de la sangre que ingresa a los pulmones afecta claramente el intercambio de gases a este nivel (18;19). Cualquier alteracin en cada unos de los pasos que intervienen en el intercambio de gases, tanto a nivel central como en la periferia, pueden comprometer el adecuado aporte de oxgeno en relacin a los requerimientos metablicos tisulares. Dentro de los complejos mecanismos interrelacionados que garantizan una correcta relacin entre transporte y utilizacin de oxgeno se reconocen un componente central y otro perifrico. Dentro del primer grupo se incluyen la adecuada funcin pulmonar, la adecuada concentracin y funcin de la Hb y una adecuada funcin cardiaca. Se reconocen clsicamente cuatro causas de hipoxemia atribuibles a alteraciones pulmonares: shunt arterio-venoso, alteracin de las relaciones ventilacin-perfusin, alteraciones en la difusin, e hipoventilacin. Como observramos al tratar el tema de la difusin de oxgeno, alcanzar un equilibrio alvolo arterial de oxgeno completo depende de la relacin D/(.Q). Esto define claramente el papel integrador que juegan los tres sistemas involucrados. As, D refleja la estructura del parnquima pulmonar, refleja la concentracin y la pendiente de disociacin de la Hb y Q depende de la bomba cardiaca. De modo que podramos resumir los mecanismos centrales con la siguiente expresin (Q.CaO2).
70 En cuanto a los mecanismos perifricos podramos incluir una adecuada distribucin del flujo sanguneo a los tejidos y una adecuada conductancia de oxgeno a nivel tisular; stos se podran resumir mediante la siguiente expresin (1-CVO2/CaO2) que representa la extraccin de oxgeno en los tejidos. As, la relacin entre mecanismos centrales y perifricos podra representarse mediante la siguiente ecuacin: Ecuacin 4: VO2=Q . CaO2 [1-CVO2/CaO2]
Donde VO2 representa los requerimientos metablicos de oxgeno de los tejidos, Q es el flujo sanguneo dirigido a los tejidos (gasto cardiaco), CaO2 es el contenido arterial de oxgeno y [1-CvO2/CaO2] representa el porcentaje de extraccin de oxgeno de los tejidos. Sin embargo, la extraccin no es funcin exclusiva de la conductancia de oxgeno en los tejidos sino que tambin est influenciada por la pendiente de la curva de disociacin de la hemoglobina () y el flujo sanguneo en los tejidos. En situaciones adecuadas de arterializacin de la sangre, los trastornos perifricos pueden comprometer el adecuado aporte de oxgeno tisular. Ante una alteracin en el transporte convectivo de O2 (ya sea por disminucin del CaO2 o del gasto cardaco), los requerimientos metablicos de oxgeno en los tejidos pueden preservarse a expensas del incremento de la extraccin de oxgeno por parte de los mismos. En estos casos, la interaccin entre el pulmn y la periferia en el proceso de intercambio de gases es de cabal importancia y constituye la primera lnea de defensa contra una inadecuada arterializacin de la sangre (20). A menos que la alteracin sea extrema, esta compensacin es posible pero existe un precio que el organismo debe pagar: la sangre venosa que retorna desde los tejidos tendr una PO2 por debajo de los niveles normales. Los pulmones debern arterializar esta sangre venosa mixta que se encuentra ms deplecionada de oxgeno que lo habitual, y deben hacerlo en unas circunstancias en las que persiste una alteracin en el transporte convectivo de oxgeno. De esta forma, ante un descenso de la PvO2, el componente (de la ecuacin D/Q) disminuye comprometiendo el adecuado equilibrio alvolo-arterial de oxgeno (19). Como observamos en la Figura 2, ante un descenso del transporte de oxgeno, el VO2 se mantiene constante y la relacin VO2/DO2, es decir la extraccin de oxgeno (O2ER), representada en la Figura 2 por la pendiente de la curva, se desplaza a valores cercanos al 70%. Sin embargo existe un lmite para el incremento de la extraccin de oxgeno dado, como hemos visto anteriormente, por la necesidad de mantener un gradiente entre el capilar y la mitocondria. Pasado este punto crtico el VO2 se torna dependiente del QO2 y desciende en igual proporcin que el mismo (21).
71 En el caso contrario en el que las demandas metablicas se incrementan, como durante el ejercicio, la nica va para garantizar la alta demanda de oxgeno es incrementar el QO2. Si el incremento del gasto cardaco fuese la nica variable para incrementar el aporte de oxgeno a los tejidos, este debera aumentar de unos 5 L en reposo hasta aproximadamente unos 100 L en el ejercicio de alta intensidad para garantizar el incremento de unas 20 veces en el VO2, un hecho fisiolgicamente imposible. Sin embargo, durante el ejercicio se produce un aumento de la diferencia arterio-venosa que puede alcanzar los 15 ml (el valor basal es aproximadamente 5 ml), incrementndose el O2ER hasta un 85% como se ve en la Figura 2. Sin embargo, nuevamente la extraccin de oxgeno tiene una limitacin (no es del 100%) y el incremento del VO2 se torna dependiente de la capacidad de incrementar el QO2.
Interrelacin entre el transporte y utilizacin de oxgeno

O2ER 85%
Consumo de oxgeno
dependencia
70%
dependencia
valores normales (reposo)
25%
independencia punto crtico
Transporte de oxgeno
Figura 2. Representacin esquemtica de la relacin entre transporte (abscisas) y consumo (ordenadas) de oxgeno. El porcentaje de extraccin de oxgeno (O2ER) est representado por la pendiente de la relacin. Ante una disminucin en el transporte de oxgeno (porcin de la curva a la izquierda del punto de valores normales), el consumo se mantiene constante (de forma independiente del transporte) a expensas del incremento de la extraccin de oxgeno hasta sobrepasar el punto crtico a partir del cual el consumo se torna dependiente del transporte. Ante un incremento de la demanda de oxgeno (porcin de la curva a la derecha del punto de valores normales) como la que ocurre durante el ejercicio, el transporte de oxgeno sufre un incremento insuficiente para suplir las necesidades del organismo observndose un incremento en la extraccin de oxgeno (ver texto).
El O2ER es un parmetro interesante puesto que constituye la primera lnea de defensa ante situaciones como las descritas anteriormente ya sea en presencia de una disminucin del aporte de oxgeno o un incremento en la demanda. Asimismo, el O2ER combina el VO2 y el QO2 en una sola variable y provee una idea de la utilizacin de las reservas de O2 sanguneas. El efecto neto de la utilizacin de estas reservas de oxgeno en la sangre se manifiesta en el incremento del O2ER pudiendo alcanzar, como en situaciones de ejercicio, valores cercanos al 80-85% (22).
72 3. TRANSPORTE DE OXGENO EN CONDICIONES PATOLGICAS Debido a la multiplicidad de sistemas involucrados en la cadena de eventos que conforman el proceso de transporte de oxgeno desde la atmsfera a la mitocondria, este complejo mecanismo es sensible a alteraciones a nivel de mltiples rganos y sistemas del organismo. Es importante tener en cuenta que la adecuada funcin y sincronizacin de todos estos sistemas tiene el objetivo final de garantizar el aporte adecuado de oxgeno en relacin a los requerimientos metablicos tisulares (VO2). El desequilibrio entre el aporte y los requerimientos de oxgeno puede ocurrir como consecuencia de alteraciones en cualquiera de estos sistemas cuya funcin en el transporte de oxgeno ha sido descrita anteriormente. Como se puede observar con mayor profundidad a lo largo de los captulos de esta monografa, enfermedades que comprometen diversos rganos como el pulmn, la sangre, o el sistema cardiovascular, son susceptibles de interferir con el adecuado transporte de oxgeno afectando de esta forma a los mecanismos centrales de transporte de oxgeno. Por otro lado, diversas patologas se asocian a alteraciones a nivel vascular perifrico que pueden comprometer el adecuado aporte de oxgeno a los tejidos, an en ausencia de alteraciones a nivel de rganos centrales. A nivel pulmonar, como se ha mencionado anteriormente, se describen clsicamente cuatro causas de hipoxemia: a) shunt arterio-venoso, b) alteraciones de la relacin ventilacin/perfusin, c) alteraciones en la difusin; y d) hipoventilacin. Asimismo la anemia (independientemente de la causa) o alteraciones en el adecuado funcionamiento de la hemoglobina pueden comprometer el contenido arterial de oxgeno por disminuir la capacidad de transporte sanguneo de oxgeno. Cardiopatas asociadas a una disminucin del gasto cardaco alteran el transporte de oxgeno, la arteriopata perifrica puede comprometer el flujo sanguneo a los tejidos que se nutren de las arterias enfermas. 4. MTODOS DE EVALUACIN DEL INTERCAMBIO DE GASES A NIVEL CENTRAL Y PERIFRICO Existen mtodos para el estudio del intercambio de gases como un todo o discriminando los aspectos relacionados con los componentes centrales y perifricos. Los estudios anatmicos y la aplicacin de modelos matemticos son esenciales para el entendimiento de la relacin estructura/funcin y la forma en que las alteraciones anatmicas que tienen lugar en diversas enfermedades pueden alterar esta relacin. De esta forma los mtodos experimentales disponibles permiten evaluar aspectos como la capacidad ventilatoria, la difusin y el gasto cardaco, as como el estudio de cmo estas funciones son reclutadas y sincronizadas entre si. De igual forma, a nivel perifrico la aproximacin al entendimiento del intercambio de gases incluye mtodos de evaluacin de la distribucin del gasto cardaco y la capacidad de difusin de los gases a nivel regional y de cmo estos aspectos son reclutados y se aparean a los requerimientos metablicos regionales. Haremos mencin de algunos de los mtodos que, por su utilidad prctica o su extendida utilizacin, constituyen los ms destacados en la evaluacin de los diferentes aspectos del intercambio de gases. Dada la complejidad de cada uno de estos mtodos, para los cuales existen extensas revisiones en la literatura, se realizar en este captulo una breve descripcin de cada uno de ellos. Evitaremos desarrollar los aspectos concernientes a los mtodos de evaluacin del intercambio de gases a nivel pulmonar, que han sido desarrollados en otros apartados de esta monografa.
73 5. EVALUACIN GLOBAL DEL INTERCAMBIO DE GASES 5.1. Tcnicas de circuito abierto Mediciones de la ventilacin espirada y concentracin de gases. Estos mtodos se basan en el principio de conservacin de masas. Las diferencias entre el O2 o CO2 inhaladas y exhaladas reflejan el consumo de oxgeno y la produccin de dixido de carbono respectivamente. As, VO2 = (VI x FiO2)-(VE x FEO2); y VCO2 = (VE x FECO2) -(VI x FiCO2). Para garantizar la exactitud del mtodo es necesario que las mediciones del volumen minuto espiratorio (VE) e inspiratorio (VI) estn corregidos a condiciones estndar de temperatura y presin y que las fracciones inspiradas y exhaladas de estos gases estn corregidas por el vapor de agua (23). Para evitar las diferencias entre los volmenes inspirados y espirados se aplica la transformacin de Haldane (24). De esta forma solo es necesaria la medicin del volumen exhalado mediante la utilizacin de neumotacgrafos, bolsas de coleccin o espirmetros. La medicin de la concentracin de oxgeno puede realizarse mediante la utilizacin de un electrodo de Clark, clulas de oxgeno, espectrmetros de masa, analizadores paramagnticos o electrodos de xido de zirconio. El CO2 puede medirse con un espectrmetro de masa o un analizador de absorcin infrarroja (23-25). Es posible realizar mediciones de intercambio gaseoso respiracin a respiracin utilizando un sistema de adquisicin y un algoritmo que corrige los cambios en los volmenes pulmonares y los depsitos intra-pulmonares de gases (26). 5.2. Tcnicas de circuito cerrado Utilizando ste mtodo, tcnicamente ms simple que el anterior, es posible medir el VO2 utilizando un espirmetro con un circuito cerrado aislado con agua conteniendo aire con la FIO2 deseada (usualmente 100%). El CO2 es removido del aire exhalado antes que ste retorne al espirmetro. De esta forma los cambios en el volumen reflejan el consumo de oxgeno (23) sin requerir de la medicin de las fracciones de las concentraciones de los gases. No provee mediciones del VCO2 pero este puede ser calculado a partir del peso final de los grnulos utilizados para la absorcin del CO2. 5.3. Gasto cardaco y principio de Fick A diferencia de los mtodos anteriores que permiten una estimacin del consumo de oxgeno corporal total, este mtodo excluye la medicin del intercambio de gases a travs de la circulacin de Tebesio y bronquial. Adems este principio, resumido en la Ecuacin 2, puede aplicarse tanto a las mediciones sistmicas como regionales de VO2 y VCO2. La obtencin de los datos necesarios para el clculo del CaO2 y CvO2 y para la medicin del Q puede realizarse mediante diferentes mtodos. Usualmente se utiliza un catter ubicado en la arteria pulmonar que permite la obtencin de sangre venosa mixta para el clculo del CvO2 (27) y la inyeccin de un marcador o la utilizacin del mtodo de termodilucin para el clculo del gasto cardaco (28). Diversos estudios han comparado los mtodos basados en la medicin de gases respiratorios y en el principio de Fick (28;29). ste ltimo provee valores mayores de VO2 que el primero, probablemente debido a la sobrestimacin del gasto cardaco mediante mtodos de
74 termodilucin. El mtodo que emplea la medicin de gases respiratorios es generalmente ms adecuado. Independientemente del mtodo utilizado, stos no reflejan de forma fehaciente hasta que punto los requerimientos regionales de oxgeno han sido adecuadamente alcanzados. 6. INTERCAMBIO DE GASES EN LA PERIFERIA El intercambio de O2 y CO2 que podemos medir a nivel pulmonar, y que constituye el abordaje ms antiguo y ms frecuentemente utilizado, equivale a la suma del intercambio de oxgeno y dixido de carbono que tiene lugar en rgano de forma individual. Sin embargo esta aproximacin aporta pocos datos en lo referente al intercambio de gases en un particular rgano de inters. Ms an, la distribucin del flujo sanguneo en el pulmn concierne fundamentalmente al intercambio de gases mientras que en la periferia, tiene adems otros objetivos como puede ser la eliminacin de calor a nivel de la piel, una funcin excretoria a nivel renal, etc. Por otro lado, la medicin del VO2 y VCO2 no provee informacin relacionada a la adecuacin del transporte de oxgeno con respecto a los requerimientos de cada rgano en particular. Intercambio de gases en tejidos y rganos. La mayora de los estudios en los cuales se mide el intercambio de gases en la periferia se basa en el principio de Fick y requiere de mediciones eficientes del flujo sanguneo regional as como del contenido de oxgeno arterial y venoso dirigido y proveniente del rgano de inters respectivamente. Medicin del flujo sanguneo regional. Se pueden tomar mediciones de flujo regional mediante mtodos ultrasonogrficos (30;31) o doppler (32). Otras tcnicas de medicin de flujo a nivel microvascular incluye su estimacin utilizando tcnicas de videomicroscopa (33;34). Sin embargo, si existe la posibilidad (anatmica), el mtodo ms directo para medir el flujo sanguneo regional consiste en la canulacin de una gran vena de drenaje (35). La medicin de flujo sanguneo a partir de esta aproximacin incluye mtodos como la inyeccin de marcadores colorimtricos como el verde de indocianina (36) o mtodos de termodilucin (37). Otras tcnicas que permiten una aproximacin al flujo sanguneo regional, particularmente a nivel cerebral, incluyen el SPECT (single-photon emisin computed tomography) (38) y la tcnica de PET (positron-emission tomography) (39;40). PO2 tisular, vascular y saturacin de la Hb. Los primeros intentos de medir en forma directa la presin tisular de oxgeno se realizaron de forma tonomtrica (41), a travs de la inclusin dentro del tejido de una burbuja conteniendo un gas cuya presin de oxgeno se equilibra con la del tejido. Esta burbuja es posteriormente extrada y las presiones de oxgeno en su interior medidas. La utilizacin de electrodos tipo Clark (polarografa) fue introducida en la dcada de 1940 (42;43). Adaptaciones transcutneas de este tipo de electrodos han sido desarrollados posteriormente para su aplicacin en la estimacin polarogrfica de presiones de oxgeno y dixido de carbono (44). La medicin del porcentaje de saturacin de la Hb se puede realizar mediante la tcnica de oximetra de pulso mediante la cual, a travs de la trans-iluminacin digital o del lbulo auricular mediante dos haces de luz con una longitud de onda de 660 y 940 nm respectivamente, se puede calcular el % de oxiHb y de Hb reducida (45).
75 Sustitutos de la medicin de la oxigenacin tisular. Las tcnicas que se describen a continuacin, a diferencia de las anteriores, tienen otro objetivo que la medicin directa de la presin de oxgeno o de la saturacin de la Hb y la informacin que proveen est sujeta a otros factores adems de la medicin de la presin de tisular de este gas. De esta forma proveen informacin de utilidad como la eficiencia del apareamiento del aporte de oxgeno a los requerimientos tisulares. Las tcnicas de luminiscencia se basan en la capacidad de un indicador en cambiar su conformacin electrnica en proporcin a la absorcin de luz (46). Este indicador puede disolverse tpicamente en el tejido, o inyectarse en el torrente sanguneo de forma libre o unido a una protena (46-48). A travs de tcnicas de resonancia paramagntica, el rea de inters, influenciada por un campo magntico, es evaluada mediante un detector de superficie capaz de monitorizar los diferentes espectros emitidos por sustancias paramagnticas (tomos con electrones no apareados) introducidas en el tejido (49). La presencia de oxgeno cercano a estas sustancias altera su resonancia electrnica paramagntica permitiendo la medicin del oxgeno extracelular. La estimacin del pH intramucoso a partir de la medicin de la PCO2 con un baln de tonometra intra-gstrico constituye una aproximacin a la oxigenacin del lecho esplcnico (50). Mediante una sonda naso-gstrica se sita un baln permeable al CO2 lleno de solucin fisiolgica. El equilibrio de la PCO2 se completa tras 30-90 min, posteriormente la solucin fisiolgica es aspirada y la PCO2 medida con un analizador de gases para el clculo del pH intramucoso (pHi) a partir de la ecuacin de Henderson-Hasselbach. Las tcnicas que utilizan la penetracin tisular de un haz de luz con una longitud de onda cercana al espectro infrarrojo (near-infrared spectroscopy) se basan en la medicin, a travs de un espectrofotmetro, de la cantidad de luz transmitida o reflejada por diversos pigmentos tisulares (51;52). Los pigmentos con capacidad de absorcin lumnica relevantes para la oxigenacin tisular son fundamentalmente la hemoglobina, la mioglobina (en el msculo) y el citocromo aa3 mitocondrial. La tcnica de resonancia magntica espectroscpica se basa en la capacidad del ncleo atmico de absorber energa de un campo magntico para posteriormente liberarla como una seal de radiofrecuencia (53). Esta tcnica se utiliza para medir la relacin entre fsforo inorgnico (Pi) y fosfocreatina (Pcr) a nivel muscular y el pH intramuscular. Difusin entre capilar y mitocondria. Esta aproximacin, de utilidad particular en condiciones de ejercicio a alta intensidad, permite evaluar la extraccin de oxgeno a nivel capilar muscular (54;55). Se basa en el principio de Fick teniendo en cuenta la PO2 capilar media. De esta forma constituye una aproximacin a la eficiencia del apareamiento entre el flujo sanguneo local y los requerimientos tisulares de oxgeno teniendo en cuenta las limitaciones en la difusin de este gas entre el eritrocito localizado a nivel capilar y la mitocondria intra-celular.
76 7. CONCLUSIONES El transporte de oxgeno desde la atmsfera a la mitocondria es crtico para la supervivencia del organismo. Este proceso involucra una serie de mecanismos interdependientes que incluyen el transporte convectivo de oxgeno desde la atmsfera al alvolo, y desde ste, a travs de la circulacin sangunea hasta los tejidos; y un componente difusivo que tiene lugar en el espacio de hematosis a nivel alveolar y durante la transferencia de oxgeno desde el eritrocito a la mitocondria a nivel de los tejidos perifricos. Para garantizar una adecuada eficiencia del acoplamiento entre la disponibilidad de oxgeno y sus requerimientos a nivel tisular es imprescindible el funcionamiento adecuado y coordinado de una variedad de rganos y sistemas que incluyen al pulmn, al aparato cardio-circulatorio y a la sangre, y que abarcan desde una adecuada ventilacin pulmonar, una adecuada difusin a nivel pulmonar, una concentracin y funcionamiento adecuados de la Hb y una funcin cardaca ptima, hasta una distribucin de flujo sanguneo adecuada a los requerimientos metablicos particulares de cada rgano, una difusin de gases a nivel perifrico correcta y una utilizacin de oxgeno adecuada en la periferia. Si bien podemos dividir estos componente en centrales y perifricos, ste lmite es una lnea endeble dado que la forma que ocurre el intercambio de gases a nivel "central" afecta el modo en que el mismo ocurre a nivel perifrico y viceversa. Existen mtodos para el estudio del intercambio de gases como un todo o discriminando los aspectos relacionados con los componentes centrales y perifricos. La eleccin de la metodologa utilizada debe adecuarse a los aspectos de inters para cada situacin en particular, sin dejar de tener en cuenta que, dada la complejidad y coste de algunas de ellas, existe una restriccin logstica que hace a la realidad cotidiana de cada centro sanitario.
77 8. BIBLIOGRAFIA 1. Roca, J., R. Rodriguez-Roisin, and P. D. Wagner 2000. Pulmonary and peripheral gas gas exchange and their interactions. In J. Roca, R. Rodriguez-Roisin, and P. D. Wagner, editors Pulmonary and peripheral gas exchange in health and disease Marcel Dekker, Inc., New York - Basel. 1-27. 2. West, J. B. 2005. Fisiologa respiratoria. Fisiologa Respiratoria,7 Edicin ed. Panamericana, Buenos Aires - Bogot - Caracas - Madrid - Mxico - Sao Paulo. 3. Barcroft, J, Cooke, A, Hartridge, H, Parsons, TR, and Parsons, W. The flow of oxygen through the pulmonary epithelium. J Physiol 53, 450-472. 1920. 4. Piiper, J. and P. Scheid. 1981. Model for capillary alveolar equilibration with special reference to O2 uptake in hypoxia. Respir.Physiol. 46:193-208. 5. Krogh, A. 1918. The number and distribution of capillaries in muscles with calculations of the oxygen pressure head necessary for suplying the tissue. J.Physiol.Lond. 52:409-415. 6. Weibel, E. R. 1963. Morphometry of the Human Lung. Berlin: Springer. 7. Wagner, P. D., H. Hoppeler, and B. Saltin 1997. Determinants of maximal oxygen uptake. In R. G. Crystal and J. B. West, editors The Lung: Scientific Foundations Raven Press, New York. 2033-2041. 8. Wagner, P. D. 1996. Determinants of maximal oxygen transport and utilitization. Annu Rev Physiol 58:21-50. 9. Clark, A., Jr. and P. A. Clark. 1986. The end-points of the oxygen path: transport resistance in red cells and mitochondria. Adv.Exp.Med.Biol 200:43-47. 10. Honig, C. R., T. E. Gayeski, W. Federspiel, A. Clark, Jr., and P. Clark. 1984. Muscle O2 gradients from hemoglobin to cytochrome: new concepts, new complexities. Adv.Exp.Med.Biol. 169:23-38. 11. Richardson, R. S., E. A. Noyszewski, K. F. Kendrick, J. S. Leigh, and P. D. Wagner. 1995. Myoglobin O2 desaturation during exercise: Evidence of limited O2 transport. J Clin Invest 96:1916-1926. 12. Wittenberg, B. A. and J. B. Wittenberg. 1989. Transport of oxygen in muscle. Ann.Rev.Physiol. 51:857-878. 13. Bebout, D. E., M. C. Hogan, S. C. Hempleman, and P. D. Wagner. 1993. Effects of training and immobilization on VO2 and DO2 in dog gastrocnemius muscle in situ. J.Appl.Physiol. 74:1697-1703.
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CAPTULO 4
REGULACIN DEL TONO VASCULAR PULMONAR

VICTOR I. PEINADO, JOAN ALBERT BARBER
Servicio de Neumologa IDIBAPS-Hospital Clnic de Barcelona
Financiado por FIS 03/549 y 04/1424, y FUCAP-2002.
PALABRAS CLAVE: Circulacin pulmonar, arteria pulmonar, funcin endotelial, endotelio pulmonar, clula muscular lisa, factores humorales vasoactivos, factores neurales vasoactivos, xido ntrico, endotelina, prostaciclina, canales de potasio, bao de rganos, contraccin arterial, vasodilatacin.
84 NDICE DE CONTENIDOS: 1. Introduccin. 2. Control del tono vascular pulmonar. 2.1. Factores Neurales. Mecanismos adrenrgicos y colinrgicos. Mecanismos No-adrenrgicos No-colinrgicos (NANC). Nervios peptidrgicos. Nervios purinrgicos. Nervios nitrrgicos. 2.2. Papel del endotelio vascular pulmonar. Prostaciclina. Endotelina. Angiotensina II. xido ntrico. 2.3. Disfuncin endotelial. Consecuencias de la disfuncin endotelial. 2.4. Papel de la clula muscular lisa. Canales de potasio. 3. Mtodos de valoracin funcional del endotelio pulmonar. 3.1. Pruebas experimentales de la funcin endotelial pulmonar. 4. Conclusiones. 5. Bibliografa.
85 1. INTRODUCCIN La circulacin pulmonar es un sistema de baja resistencia y gran distensibilidad. Por este motivo, a pesar de que por el lecho vascular pulmonar circula todo el caudal cardaco, las presiones intravasculares en la circulacin pulmonar son menores a las de la circulacin sistmica. De hecho, grandes variaciones del flujo sanguneo pulmonar, como las que se presentan durante el ejercicio, apenas causan aumento de la presin intravascular pulmonar, debido a los fenmenos de distensin y reclutamiento que se producen en los vasos pulmonares. La presin en la arteria pulmonar (PAP) vara con el gasto cardaco, aunque debido a los fenmenos de reclutamiento y distensin de los vasos pulmonares antes mencionados la PAP no suele ser mayor de 25-30 mmHg, incluso en situaciones de gasto cardaco muy elevado, tal y como sucede durante el esfuerzo. Se considera que existe hipertensin pulmonar cuando la PAP media es superior en 5 mmHg al valor medio de la poblacin sana. A nivel del mar el lmite superior de la normalidad de la PAP en reposo es de 20 mmHg. En cambio, a una altitud de 4.500 metros, el valor medio de la PAP en individuos sanos es de 25 mmHg, debido a la accin de la vasoconstriccin hipxica en un ambiente de baja presin de O2 en el aire inspirado. Los mecanismos responsables del mantenimiento del bajo tono vascular pulmonar no se han definido completamente. Probablemente, tanto factores activos como pasivos son responsables del mismo (1). Los factores pasivos incluyen los cambios en el gasto cardaco, la presin de la aurcula izquierda, la presin intersticial y de las vas areas, la fuerza gravitacional, el reclutamiento capilar y la propia estructura vascular pulmonar. Los mecanismos activos alteran, sin embargo, la resistencia y el tono vascular mediante la contraccin o la relajacin del msculo liso. Estos factores incluyen los nervios autnomos, factores humorales y los gases respiratorios. A pesar que los factores pasivos juegan un papel determinante en algunas circunstancias patolgicas, se considera que la circulacin pulmonar est bajo un control activo, que puede ser particularmente relevante en diferentes situaciones fisiolgicas y patolgicas (2,3). El control del tono vascular es de una gran complejidad puesto que intervienen un gran nmero de factores, tanto exgenos como locales, aunque probablemente el endotelio vascular es el que tiene el papel ms destacado. En la presente revisin analizaremos los factores activos que contribuyen a mantener el bajo tono vascular y el papel regulador de la clula endotelial, tanto en condiciones fisiolgicas como patolgicas. En ltimo lugar revisaremos los mtodos disponibles para evaluar la funcin endotelial. 2. CONTROL DEL TONO VASCULAR PULMONAR 2.1. Factores Neurales Los vasos pulmonares reciben terminaciones nerviosas no slo de los nervios autnomos clsicos, de tipo adrenrgico y colinrgico, sino que tambin disponen de terminaciones peptdicas y nitrrgicas. La mayora de las respuestas generadas por la liberacin de sustancias
86 desde las terminaciones nerviosas estn mediadas por receptores situados en la clula muscular lisa de la pared del vaso, en el endotelio, o en ambos. El conjunto de receptores autnomos que regulan el tono vascular pulmonar se muestra en la tabla 1.
Receptor Subtipo Respuesta Dependencia del endotelio No No S S/No No S No S S No S/No S/No No
1 Adrenrgico 2 1 2 M1 M3 P2x P2y NK1 Nk2 VPAC-1 VPAC-2 CGRP-1
contraccin contraccin relajacin relajacin contraccin relajacin contraccin relajacin relajacin contraccin relajacin relajacin relajacin
Muscarnico
Purinrgico
Takikinina
VIP
CGRP
Tabla 1. Principales receptores autnomos presentes en la pared de los vasos pulmonares.
Mecanismos adrenrgicos y colinrgicos Los nervios adrenrgicos pueden jugar cierto papel en el mantenimiento del tono basal pulmonar. La estimulacin simptica induce un incremento de la resistencia vascular pulmonar (4,5). Dicha estimulacin se bloquea mediante antagonistas -adrenrgicos (6) y es abolida por denervacin qumica (7). La simpatectoma torcica disminuye el tono vascular pulmonar (8,9). Los antagonistas -adrenrgicos reducen la resistencia vascular pulmonar (10,11), mientras que los antagonistas -adrenrgicos la incrementan (11,12). Despus del auto-transplante pulmonar unilateral izquierdo en perros, existe una respuesta incrementada a los agonistas adrenrgicos, probablemente debido a una mayor hipersensibilidad (13). Esto proporciona evidencias de la existencia, bajo condiciones fisiolgicas, de un tono adrenrgico basal en el lecho vascular pulmonar, aunque ste es menor que el de la circulacin sistmica.
87 Las terminaciones nerviosas de tipo adrenrgico pueden participar en la regulacin de las adaptaciones fisiolgicas al ejercicio (12), al fro (14) o en la adaptacin vascular pulmonar perinatal (8). La inervacin pulmonar no parece jugar un papel destacado en la respuesta vasoconstrictora frente a la hipoxia, aunque los nervios adrenrgicos median, probablemente, un mayor reflejo de la resistencia vascular pulmonar o una disminucin en la distensibilidad vascular pulmonar tras la estimulacin hipxica de los quimiorreceptores articos y carotdeos (2,15). En circunstancias fisiopatolgicas en las que se producen cambios en la estructura de los vasos pulmonares, o cuando la presin vascular pulmonar es elevada, las respuestas autnomas neurales se encuentran tambin fuertemente alteradas (3). El papel regulador de los nervios adrenrgicos en la circulacin pulmonar puede incrementarse bajo condiciones fisiopatolgicas. As, se ha observado que los nervios adrenrgicos pueden mediar las respuestas vasoconstrictoras observadas en condiciones de reperfusin, hipotensin sistmica, embolismo pulmonar y en el edema pulmonar neurognico. Las fibras nerviosas colinrgicas alcanzan los vasos pulmonares, desde los ncleos vagales del cerebro, en un menor nmero que las fibras de tipo adrenrgico. Los estudios sobre los efectos de la acetilcolina (ACh) en la circulacin pulmonar han sido contradictorios, ya que se han observado respuestas tanto vasoconstrictoras como relajadoras. Estos resultados se justificaron por la existencia previa de un tono basal, de modo que si la ACh ejerca una respuesta presora en condiciones de tensin de reposo, la respuesta era depresora cuando en los vasos exista un tono elevado (16,17). Actualmente est bien establecido el patrn de respuesta a la Ach en las arterias pulmonares humanas. stas se relajan en presencia de bajas concentraciones de ACh, aunque esta respuesta vasorrelajadora se pierde cuando el endotelio se elimina mecnicamente (17,18). En stas condiciones, la ACh induce pequeas respuestas contrctiles. A concentraciones altas de ACh siempre existir una respuesta contrctil. La presencia obligada del endotelio para producir la relajacin de las arterias pulmonares llev a descubrir el factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF), que posteriormente fue identificado como xido ntrico o un derivado de ste (19). Hoy en da se ha caracterizado la presencia de receptores muscarnicos del tipo M3, responsables de las respuestas de relajacin mediadas a travs de la liberacin de NO, en el endotelio de las arterias pulmonares (20), y aunque inicialmente se pens que receptores del tipo M1 presentes en las clulas musculares lisas eran los nicos responsables de la vasoconstriccin mediada por la ACh, en arterias pulmonares de conejo ambas respuestas, vasoconstrictora y vasorrelajadora, tambin podran estar mediadas por el mismo receptor muscarnico del tipo M3, una respuesta dual caracterstica de los tipos de receptor clasificados como receptores de tipo promiscuo (21,22). El bloqueo de los receptores colinrgicos no altera la resistencia vascular o la presin arterial pulmonar. Adems, los efectos de la estimulacin vagal sobre la circulacin pulmonar son contradictorios ya que en algunas especies produce vasconstriccin mientras que en otras induce vasorrelajacin (1,2). De ello se deduce que la inervacin colinrgica no parece ser importante en el mantenimiento del bajo tono vascular pulmonar. Algunos de los efectos contradictorios de la inervacin colinrgica se explican porque los nervios vagos pueden
88 contener fibras nerviosas simpticas y porque la estimulacin vagal induce tambin cambios en el gasto cardaco, en la resistencia de las vas areas y en la circulacin bronquial que pueden afectar a la circulacin pulmonar (8). Parte de los efectos observados tras la liberacin de ACh despus de la estimulacin vagal o de la administracin de ACh se debe a que sta acta sobre el endotelio vascular induciendo la liberacin de xido ntrico causando vasodilatacin. Ambas respuestas, la estimulacin vagal o con ACh, son bloqueadas con atropina e incrementadas con inhibidores de la colinesterasa (23). Mecanismos No-adrenrgicos No-colinrgicos (NANC) Evidencias estructurales y funcionales indican que los vasos pulmonares reciben terminaciones nerviosas no slo de los nervios autnomos clsicos (terminaciones adrenrgicas y colinrgicas) sino que tambin disponen de terminaciones peptidrgicas, purinrgicas y nitrrgicas las cuales no son inhibidas mediante bloqueo adrenrgico y colinrgico (14). Estas terminaciones dan lugar a respuestas neurales conocidas como respuestas no-adrenrgicas no-colinrgicas (NANC) y son del tipo excitatorio (vasoconstrictoras) o inhibitorias (vasodilatadoras). El alcance exacto de los mecanismos neurales NANC inhibitorios sobre el control del tono vascular en situaciones fisiolgicas y patolgicas no se ha podido evaluar in vivo debido a la falta de antagonistas adecuados de los neurotransmisores del tipo NANC y por el hecho de la mayor influencia de los mecanismos humorales del organismo. Nervios peptidrgicos Entre este grupo de neurotransmisores que potencialmente seran liberados desde terminaciones nerviosas NANC peptidrgicas se incluyen el pptido intestinal vasoactivo (VIP), el pptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP) y la sustancia P. Todos ellos estaran envueltos en respuestas vasodilatadoras mediadas por los mecanismos NANC. Terminaciones nerviosas inmunorreactivas a VIP (24,25), CGRP (26,27) y sustancia P (28) alcanzan los vasos pulmonares donde podran mediar las respuestas vasodilatadoras NANC. Estudios autorradiogrficos e inmunohistoqumicos han revelado la presencia de receptores VIP (25,29) y CGRP (30) alrededor de los vasos pulmonares, pero no del endotelio. El efecto vasodilatador del VIP estara mediado por AMPc y GMPc (25). El CGRP es el pptido vasodilatador ms potente que se conoce hasta la fecha (31). El efecto vasodilatador se produce directamente sobre las clulas musculares lisas mediante un mecanismo que es inhibido por la indometacina sugiriendo que el mecanismo de transduccin de seal estara mediado por prostaglandinas y no por NO (27). La sustancia P parece mediar vasorrelajacin mediante mecanismos dependientes del endotelio (32). Nervios purinrgicos Existen evidencias de que los nuclesidos de purina actan como neurotransmisores de algunas respuestas NANC inhibitorias. Uno de estos neurotransmisores es la adenosina trifosfato (ATP) que sera liberada tras la estimulacin de los nervios perivasculares de las arterias pulmonares. Otros nuclesidos de purina que podran actuar como potenciales neu-
89 rotransmisores de tipo NANC son la adenosina, el monofosfato de adenosina (AMP) y el difosfato de adenosina (ADP). Las respuestas a estos nuclesidos estn mediadas por una familia de receptores, los receptores de purina, los cuales se dividen en tres tipos principales (P1, P2 y P3) que se subdividen a su vez en varios tipos ms (33). Se desconoce si existen variaciones regionales en el rbol vascular pulmonar. El ATP y la adenosina tienen un efecto dual sobre vasos pulmonares aislados, causando una contraccin dependiente de la dosis en vasos dispuestos a una tensin basal de reposo, e induciendo vasorrelajacin en anillos contrados previamente (34,35). La contraccin est mediada por receptores A1 o P2x localizados en el msculo liso, mientras que la relajacin est mediada por receptores A2 o P2y (34-36) y sera esta ltima dependiente de la presencia del endotelio (32,37). No obstante, la activacin de los canales de potasio dependientes de ATP (K+ATP) podran mediar en algun momento algn tipo de respuesta en la vasodilatacin pulmonar inducida por adenosina (37). En humanos, la adenosina ha mostrado ser un vasodilatador pulmonar, tanto en individuos sanos (38) como con hipertensin pulmonar (39,40). Asimismo, el ATP disminuye la resistencia vascular pulmonar en pacientes con EPOC con o sin hipertensin pulmonar (41). Algunas de las respuestas vasoconstrictoras de la adenosina en preparaciones aisladas estn mediadas por el tromboxano TxA2 (42) o por la disminucin de los niveles intracelulares de AMPc (43). Si embargo, el mecanismo principal por el que se induce vasorrelajacin es la liberacin de NO (32,44). Nervios nitrrgicos El NO juega un papel importante en la transmisin NANC. Los nervios NANC constituyen la va broncodilatadora neural de las vas areas humanas (45,46), pero algunas evidencias indican que pueden tambin estar implicadas en la respuesta vasodilatadora neurognica de la circulacin pulmonar, actuando independientemente de la liberacin de NO endotelial (14). La relajacin mediada a travs de la estimulacin elctrica de campo sobre anillos arteriales ha demostrado ser inhibida mediante inhibidores competitivos de la L-arginina, tanto en presencia como en ausencia del endotelio (47). La fuente de NO es probablemente derivada de las terminaciones nerviosas, ya que stas reaccionan frente a anticuerpos contra la sintasa del xido ntrico de tipo neuronal, que alcanzan las clulas musculares lisas de la pared del vaso (48). 2.2. Papel del endotelio vascular pulmonar Con el descubrimiento y caracterizacin de las propiedades vasodilatadoras de la prostaciclina en la dcada de los 70 y del vasoconstrictor tromboxano, el endotelio vascular, cuya funcin reguladora haba sido ignorada hasta la fecha, pas a considerarse un elemento clave en el control del tono vascular. Concretamente, se encontr que el endotelio produca prostaciclina en respuesta a la vasoconstriccin y se pens que poda modular el estrs mecnico de los vasos pulmonares. Adems, se observ que la produccin de prostaciclina era un componente crucial en la vasodilatacin pulmonar durante el nacimiento (49). Posteriormente al descubrimiento de la prostaciclina, ya en la dcada de los 80, el papel del endotelio se reforz con el descubrimiento del factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF) (19,50) y la identificacin de ste como xido ntrico (NO) o un derivado de ste.
90 Hoy en da no cabe duda que el endotelio pulmonar tiene el papel ms importante en la regulacin del bajo tono vascular pulmonar y de las funciones celulares vasculares, tanto en condiciones fisiolgicas como patolgicas (51) (Figura 1). Las clulas endoteliales liberan vasoconstrictores y vasodilatadores que pueden ser sinrgicos o antagonistas, tanto de factores humorales como de mecanismos neurales excitatorios o inhibitorios. Uno de los papeles moduladores importantes del endotelio se realiza sobre la respuesta adrenrgica puesto que diversos transmisores y cotransmisores adrenrgicos como la noradrenalina, la serotonina o el ATP (52) son degradados por la clula endotelial. Funciones metablicas del endotelio
LTB4 Quimiotaxis leucocitos LTC4, LTD4, LTE4 Broncoconstriccin Vasoconstriccin Permeabilidad vascular Inhibicin agregacin plaquetaria Angiotensina I Angiotensina II
Vasodilatacin
ACE
Fosfolipidos de membrana Pro Endotelina-1 NOS NO
Factores de coagulacin y fibrinolticos
cido araquidnico
Endotelina-1
L-Arg
Anticoagulantes Flujo ETA Vasoconstriccin TXA2 Vasoconstriccin Activador plasmingeno Estrs mecnico Broncodilatacin Broncoconstriccin Trombomodulina Liberacin TXA Agregacin plaquetaria Pro-coagulantes PGI2 Vasodilatacin Inhibidor plasmingeno ETB Vasodilatacin Inhibicin agregacin Factor VII y VIII Broncoconstriccin plaquetaria Liberacin PGI2
Figura 1. Principales funciones metablicas desempeadas por el endotelio. LTx: leucotrieno; TXA: tromboxano A; PGI2: prostraciclina; ETA: receptor A de endotelina; ETB: receptor B de endotelina; ACE: enzima conversor de angiotensina; NO: xido ntrico; NOS: sintasa del xido ntrico.
El endotelio pulmonar no slo regula la adaptacin de los vasos pulmonares a los aumentos de flujo en condiciones normxicas o hipxicas, sino que sustancias sintetizadas y liberadas por el endotelio actan sobre la proliferacin celular. Esto es importante porque el endotelio, al encontrase adyacente a las fibras de msculo liso, modula la hipertrofia y la hiperplasia de la pared arterial, proceso que se conoce como remodelado vascular (53). El remodelado vascular pulmonar se considera como uno de los factores condicionantes en el desarrollo de la hipertensin pulmonar, por lo que la liberacin de estos factores de crecimiento celular tendrn un efecto a largo plazo sobre el tono vascular pulmonar.
91 Los principales factores liberados por el endotelio que actan sobre el control del tono vascular y regulan la proliferacin celular de la pared de los vasos son la prostaciclina (PGI2), la endotelina (ET), la angiotensina II (AII) y el xido ntrico (NO). El endotelio parece mediar, adems, otras respuestas fisiolgicas relacionadas con el control del tono vascular cuyos factores no han sido identificados todava. Uno de estos factores es referido como el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) (54) y estara relacionado con algunas respuestas vasorelajadoras no explicadas por las acciones mediadas por NO o por PGI2 (55-58). Dado que podra no tratarse de un nico factor, no ser descrito en esta revisin (59). Prostaciclina En 1976, Moncada y cols. observaron que los endoperxidos de prostaglandina eran transformados por un enzima microsomal de los vasos sanguneos en un compuesto inestable con propiedades vasodilatadores y que adems inhiba la agregacin plaquetaria (60). Esta sustancia es la prostaciclina, el mayor producto de degradacin del cido araquidnico por la ciclooxigenasa en la pared de los vasos (61). El enzima final en la sntesis es la prostaciclina sintetasa que convierte la prostaglandina H2 en prostaciclina. Este enzima se expresa constitutivamente y se halla unido a la membrana del endotelio y de las clulas musculares lisas de la pared de los vasos. A diferencia del NO, los efectos de la prostaciclina estn mediados por la estimulacin de la adenilato ciclasa y el incremento de la concentracin intracelular de AMPc en las clulas musculares lisas y en las plaquetas (62-64). La PGI2 acta a travs de un receptor de membrana acoplado a una protena Gs (65). Adems de las acciones vasodilatadoras de la prostaciclina, sta tiene un efecto inhibidor sobre la proliferacin celular (66) y es uno de los inhibidores endgenos de la agragacin plaquetaria ms potentes, as como factor antitrombtico (67). La generacin de prostaciclina puede ser estimulada por trombina, bradicidina, y por el estrs mecnico endotelial o por contacto con leucocitos activados (68). Endotelina Desde que se descubri la endotelina (69) se han descrito tres isoformas (ET-1, ET-2 y ET-3), cada una de las cuales est codificada por genes separados y regulados independientemente. La ET-1 es la principal isoforma secretada por el endotelio y acta de forma paracrina o autocrina sobre las clulas adyacentes (clulas endoteliales o clulas musculares) y es la principal responsable de los efectos cardiovasculares (70). La ET-1 es un pptido de 21 aminocidos y es el ms potente vasoconstrictor que se conoce (71,72). Adems de las propiedades vasoactivas, la ET-1 es importante en la fisiologa vascular por sus efectos mitognicos sobre las clulas musculares lisas, participando en el remodelado vascular (73). La ET-1 tiene efectos hemodinmicos variables en los diferentes territorios vasculares. Estos efectos estn mediados por al menos dos receptores distintos, el ETA y el ETB (74,75), que se expresan en diferentes densidades segn el territorio vascular (76). El ETA se expresa en las clulas musculares lisas de la pared y media los efectos vascoconstrictores y mitognicos. El receptor ETB se encuentra en mltiples tipos celulares, incluidas las clulas endoteliales y las musculares lisas. Existen dos sub-
92 tipos para este receptor el ETB1 y ETB2, que median tanto efectos vasorrelajadores dependientes del endotelio como vasoconstrictores dependientes de la clula muscular lisa, respectivamente (77). La proporcin y distribucin de receptores ETA y ETB en el pulmn vara segn las especies (78). En humanos hay un predominio del receptor ETA en las arterias pulmonares (79), mientras que en el msculo liso de las vas areas perifricas hay un predominio de de los receptores ETB. En los capilares de las paredes alveolares hay una proporcin del 30% de ETA y del 70% de ETB (18). El pulmn elimina alrededor del 50% de la ET-1 circulante, pero libera una cantidad similar en la circulacin (80). El pulmn es, por tanto, el lugar donde se produce el mayor aclaramiento y produccin de ET-1, lo que sugiere que es un rgano diana preferente para este pptido. ET-1 causa una respuesta bifsica en la circulacin pulmonar, con una leve vasodilatacin inicial seguido de contraccin potente y sostenida (81-83). El mecanismo, la magnitud y el lugar de accin de estos efectos en la circulacin pulmonar (tamao del vaso y arteria o vena) varan considerablemente segn las especies y el tipo de preparacin. La vasodilatacin inicial se presenta normalmente a concentraciones bajas de ET-1, cuando existe un tono basal elevado, y estara modulada por la liberacin de NO, por la activacin de canales de potasio (81,83) o por la PGI2 (77). El efecto vasoconstrictor est mediado por los receptores ETA y ETB2 y es necesario el bloqueo de ambos para obtener la mxima inhibicin (84). Los efectos sistmicos estn atenuados por la eliminacin de la ET-1 en la circulacin pulmonar, y por la liberacin de prostaciclina y NO mediante el receptor endotelial ETB (85). Localmente, el receptor endotelial ETB no parece jugar un papel significativo en el control fisiolgico del tono vascular pulmonar, ya que el bloqueo funcional completo de este receptor slo disminuye levemente el flujo en pulmones aislados de rata perfundidos a una presin constante (86). Los efectos presores de la ET-1 tambin estn modulados por la liberacin de eicosanoides, particularmente el tromboxano A2, probablemente por la estimulacin de los receptores ETB (81,82,85,87-89). Angiotensina II La angiotensina II es un pptido con efecto vasoconstrictor perteneciente al sistema reninaangiotensina. El pptido se produce por la conversin de angiotensina I en angiotensina II por el enzima conversor de angiotensina (ACE), localizado en las caveolas del endotelio vascular pulmonar. La actividad del ACE parece estar selectivamente incrementada en las arterias de resistencia de los pulmones expuestos a hipoxia crnica (90). La mayora de las funciones biolgicas de la AII se deben al receptor AT1. Adems del efecto vasoconstrictor, la AII tambin ha demostrado estimular la proliferacin de clulas musculares lisas de arteria pulmonar mediante los receptores AT1 (91). Sin embargo, tambin se ha observado que la AII regula la expresin del receptor ETA (92) mientras que la ET-1 aumenta la actividad de ACE (93) y la secrecin de AII en el endotelio de la arteria pulmonar (94). Estos estudios indican una unin entre los sistemas renina-angiotensina y endotelina en el remodelado vascular durante la hipoxia crnica.
93 xido ntrico El xido ntrico es una de las molculas ms pequeas conocidas que actan como mensajeros biolgicamente activos. A bajas concentraciones es bastante estable, an en presencia de oxgeno (95). El NO difiere de los clsicos mediadores, que tienen estructuras complejas y receptores especficos, al tratarse de un radical libre, en forma de gas, que no se almacena sino que difunde libremente desde el lugar de formacin. El xido ntrico se sintetiza a partir de la oxidacin de L-arginina dando lugar a L-citrulina y NO (96). Esta reaccin est catalizada por el enzima xido ntrico sintasa (NOS) del cual existen tres isoformas, dos de ellas constitutivas, la forma endotelial (eNOS, tipo III) y neuronal (nNOS, tipo I), y una inducible (iNOS, tipo II) (97). Las formas endotelial y neuronal se encuentran en muchos modelos celulares mientras que la forma inducible interviene en la inmunidad celular. Los agonistas tales como el estrs mecnico, la bradicidina, la acetilcolina y la histamina activan la sntesis de las formas constitutivas, resultando en la liberacin de pequeas cantidades de NO (picomoles) por una duracin de pocos segundos. El NO sintetizado por las iosoformas eNOS y nNOS son responsables de producir vasodilatacin, esencial en la regulacin del tono vascular pulmonar y sistmico, en la neurotransmisin, y en la regulacin de varias funciones respiratorias, gastrointestinales y genitourinarias. El NO producido a partir de la isoforma inducible se genera en ciertas condiciones fisiopatolgicas tales como el shock endotxico (98) y puede inducirse por ciertas citocinas, tales como TNF-, IFN- e IL1-, as como por lipopolisacridos (96,99-101). Una vez inducida, la iNOS genera NO en cantidades muy superiores a las formas constitutivas (nanomoles), que puede durar durante das. Los niveles de NO elevados producen diferentes efectos fisiopatolgicos (95,102). En la regulacin de la circulacin pulmonar, el NO es liberado en las clulas endoteliales por la isoforma eNOS y es uno de los mximos responsables en mantener un bajo tono vascular. El NO se forma probablemente a demanda en las clulas endoteliales y acta en las clulas diana cercanas. El NO tambin se libera desde las terminaciones nerviosas NANC que llegan a la pared de los vasos pulmonares (14) induciendo vasorrelajacin. Una vez producido, el NO difunde libremente al interior de la clula muscular lisa estimulando la guanilato ciclasa e induciendo la formacin de GMP cclico. El incremento de GMPc activa una quinasa sensible a GMPc capaz de fosforilar un canal de potasio dependiente de calcio causando la hiperpolarizacin de la clula muscular lisa y produciendo vasodilatacin (95). El xido ntrico es un radical libre con propiedades oxidantes. Las propiedades paramagnticas del NO previenen su dimerizacin e incrementan su reactividad con un gran nmero de tomos y otros radicales libres (103). Rpidamente reacciona con, y es inactivado por, el O2 para formar nitratos y nitritos, y con el anin superxido (O2-) para formar el intermediario inestable peroxinitrito [ONOO-] (104). Este ltimo es un potente oxidante y que puede nitrosilar protenas y cidos nucleicos adems de causar peroxidacin lipdica. La peroxidacin lipdica es importante porque puede causar disfuncin de la membrana y producir la muerte de las clulas o daar el DNA (105). Si bien estas pro-
94 piedades confieren propiedades defensivas al NO, en concentraciones elevadas y prolongadas pueden desbordar los mecanismos antioxidantes de las clulas ejerciendo caractersticas citotxicas importantes. 2.3. Disfuncin endotelial De forma general, se puede definir la disfuncin endotelial como aquella situacin en la que se encuentra alterada la sntesis, liberacin, difusin o degradacin de los factores que se generan en el endotelio. La disfuncin endotelial se manifiesta como una respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio reducida (Figura 2), o una mayor respuesta constrictora dependiente o independiente del endotelio, como consecuencia de una alteracin del equilibrio entre factores vasodilatadores y vasoconstrictores. Este fenmeno se asocia a una elevacin de la resistencia vascular.
Figura 2. Evaluacin de la funcin endotelial de anillos de arteria pulmonar mediante la respuesta a dosis crecientes de ADP, que induce vasorrelajacin endotelio-dependiente. La respuesta normal consiste en una relajacin prcticamente completa de los anillos arteriales. Cuando existe disfuncin endotelial, la relajacin inducida por factores endotelio-dependientes es menor.
El desequilibrio de alguno de los factores liberados por el endotelio actuar de forma directa sobre el tono vascular al alterar la contraccin de las clulas musculares lisas (Figura 3). La persistencia del desequilibrio tambin puede actuar a largo plazo sobre el flujo al modificar la propia estructura de la pared, ya que muchos de los factores sintetizados por el endotelio tienen importantes funciones sobre la proliferacin de las clulas que conforman la pared de los vasos (Figura 4). Los mecanismos responsables de dichas alteraciones pueden originarse tanto por cambios en los receptores como de las seales intracelulares de transduccin, o incluso por modificaciones en la respuesta de las clulas diana de dichos factores. En general, la disfuncin endotelial no es homognea en
95 todo el rbol vascular, pulmonar o sistmico, en sus caractersticas y su distribucin puesto que vara en funcin de la patologa asociada, as como con el lecho vascular que se considere.
Figura 3. Principales agentes estimuladores de las vas constrictoras y relajadoras de los vasos pulmonares. En la disfuncin endotelial existe desequilibrio entre sustancias sintetizadas por el endotelio que producen vasoconstriccin y promueven la proliferacin celular (endotelina, tromboxano, angiotensina) y sustancias que ejercen la accin opuesta, vasodilatacin e inhibicin de la proliferacin celular (xido ntrico y prostaciclina). AI, angiotensina I; AII, angiotensina II; ACE, enzima conversora de angiotensina; AA, cido araquidnico; SP, sustancia P; 5-HT, serotonina; COX, ciclooxigenasa; PGH2, prostaglandina H2; TXA2, tromboxano A2; ECE, enzima conversora de endotelina; ETA, receptor A de endotelina; PGI2, prostaciclina; PS, prostaciclina sintasa; NO, xido ntrico; NOS, sintasa del xido ntrico; GMPc, monofosfato de guanosina cclico; AMPc, monofosfato de adenosina cclico; AVP, arginina vasopresina; TGF, factor de crecimiento transformante .
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Figura 4. Izquierda, microfotografa de una arteria muscular pulmonar de un paciente con EPOC. Obsrvese el marcado aumento de la capa ntima que estrecha notablemente el calibre de la luz arterial. La capa muscular tambin est moderadamente engrosada. (tincin de elsticas, aumento original x100). Derecha, microfotografa de una arteria muscular pulmonar de un individuo sano. Se distinguen con claridad las lminas elsticas externa e interna que circunscriben la capa media o muscular. La capa ntima, situada en el interior de la elstica interna es apenas perceptible y constituida en su parte interna por clulas endoteliales. La adventicia se sita entre la lmina elstica externa y los septos alveolares. (tincin de elsticas, aumento original x100).
Se han descrito varias formas de disfuncin endotelial: a) b) c) d) e) Disminucin en la liberacin de NO y prostaciclina. Aumento de la liberacin de endoperxidos. Aumento de la produccin de radicales libres de oxgeno. Aumento de la liberacin de endotelina. Disminucin de la sensibilidad del msculo liso vascular a los vasodilatadores de origen endotelial.
Consecuencias de la disfuncin endotelial La elevacin crnica del tono vascular pulmonar y el desarrollo de remodelado vascular pueden resultar en hipertensin pulmonar que puede evolucionar y llegar a producir insufi-
97 ciencia cardaca derecha e incluso la muerte del individuo. Las evidencias ms significativas hasta la fecha sugieren que las alteraciones en la produccin de factores vasoactivos derivados del endotelio, tales como el NO, la endotelina-1 y la prostaciclina contribuyen significativamente al desarrollo de hipertensin pulmonar. Aunque la ET-1 no es el nico factor, ocupa sin embargo un lugar prominente en la patognesis de la hipertensin pulmonar. De hecho, los pacientes con hipertensin pulmonar idioptica muestran elevados niveles de ET-1 plasmtico (106), un incremento de la inmunorreaccin para ET1 en secciones de tejido pulmonar, especialmente en las arterias musculares pulmonares y un incremento en la expresin de pre-pro ET-1 analizado por hibridacin in situ en el endotelio de los mismos vasos (107). Tambin la inmunorreactividad para el enzima conversor para ET-1 (ECE-1) se encuentra aumentado en el endotelio de las arterias pulmonares en la hipertensin pulmonar idioptica, pero no en la hipertensin pulmonar secundaria a otras enfermedades (108). Paralelamente al incremento de ET-1, la expresin de la eNOS (109) y/o la expresin de PGI2 (110) estn significativamente reducidas en la hipertensin pulmonar primaria. Otros autores han observado un incremento de los niveles plasmticos de ET que se correlacionan con la presin en la aurcula derecha, con la saturacin de oxgeno o con la resistencia vascular pulmonar (PVR) (111-113). Estos hallazgos sugieren que la disfuncin endotelial causada por una inhibicin de la sntesis y de la liberacin de NO, de la PGI2 y/o por un incremento en la sntesis y liberacin de ET-1 pueden contribuir al desarrollo de hipertensin pulmonar. La disfuncin endotelial tambin puede activar una respuesta inflamatoria ya que permite una mayor interaccin de las plaquetas y clulas leucocitarias con la pared vascular. La expresin de molculas de adhesin por parte de las clulas circulantes y de las endoteliales aumenta tras el dao endotelial o en los procesos inflamatorios. El trfico de leucocitos en la microcirculacin es crtica para la respuesta inmune normal de los tejidos. La activacin de los leucocitos modifica una serie de funciones vasculares, promoviendo la produccin de eicosanoides, favoreciendo la adhesin celular y activando inicialmente la quimiotaxis. Adems, el leucocito activado participa en fenmenos de defensa activando la iNOS que permite producir de forma local cantidades importantes de NO. Este NO en exceso puede generar dao oxidativo (105) que a su vez puede reducir la cantidad de NO de origen endotelial poniendo en marcha un crculo vicioso que hace progresar la lesin endotelial. Cuando se produce una lesin vascular, adems de la adhesin de las plaquetas en el lugar afectado, se pone en marcha el mecanismo de la coagulacin tanto por la secrecin tisular de factores trombticos como por la exposicin de la superficie desendotelizada. De esta forma, se activa la cascada enzimtica de la coagulacin que da lugar a la aparicin de trombina la cual acta, por una parte, como potente activador plaquetario y, por otra, como catalizador de la formacin y estabilizacin de redes de fibrina. La respuesta al estmulo de activacin del sistema de la coagulacin debe estar localizada, ampliada y modulada en el lugar del dao vascular. Pero el dao endotelial, adems del limitar la liberacin de factores antiagregantes y antiproliferativos, favorece los procesos trombticos de manera indirecta. Este fenmeno, junto con la activacin de la proliferacin de clulas musculares lisas vasculares, hace avanzar el proceso de hiperplasia intimal.
98 2.4. Papel de la clula muscular lisa Las clulas musculares lisas de la pared del vaso responden a las acciones moduladoras del endotelio contrayndose o relajndose, ajustando as el dimetro del vaso y regulando el flujo y la presin sangunea. Pero al igual que el endotelio, las clulas musculares lisas disponen de algunos mecanismos intrnsecos reguladores del tono vascular y que adquieren relevancia en determinadas situaciones fisiolgicas y patolgicas. En este sentido, cabe destacar la contribucin de los canales de potasio no slo sobre la circulacin pulmonar, sino tambin sistmica, adquiriendo especial importancia como mecanismos reguladores de la contraccin y relajacin en situaciones de hipoxia. Canales de potasio Los canales de potasio en la membrana de las clulas musculares lisas de la pared vascular juegan un papel esencial en la regulacin del potencial de membrana y, por lo tanto, en el tono vascular (114). El cierre de los canales de K+ reduce su salida hacia el exterior de la clula, causando la despolarizacin de la membrana, lo que abre a su vez los canales de Ca2+ de puerta de voltaje provocando la entrada de Ca2+ al interior de la clula y por tanto vasoconstriccin. Mediante tcnicas electrofisiolgicas, se han identificado tres familias de canales de potasio en las clulas musculares lisas (CML) vasculares: canales rectificadores retrasados (KDR), canales de K+ de gran conductancia, activados por calcio (KCa); y los canales de K+ sensibles a ATP (KATP). Los canales de potasio son importantes en la regulacin del tono vascular de la circulacin pulmonar porque se han relacionado con los mecanismos de vasoconstriccin hipxica, ya que la hipoxia puede causar la inhibicin de las corrientes de K+ y la despolarizacin de la membrana en clulas musculares lisas aisladas de la pared arterial (115). Tambin son importantes porque el NO liberado por las clulas endoteliales puede actuar directamente sobre algunos de estos canales para inducir vasorelajacin (116). Los mecanismos por los que las clulas musculares detectan los cambios de oxgeno o cmo la actividad de los canales de potasio se ve afectada no se han identificado. Algunos estudios sugieren que los cambios en el estado de reduccin-oxidacin (redox) del citoplasma de las CML vasculares hacia un estado ms reducido podra inducir la vasoconstriccin durante la hipoxia ya que la actividad o la apertura de los canales de potasio puede ser modulada por el estado redox de la clula (117-119). En este sentido, la hipoxia incrementa la tasa entre las formas reducidas y oxidadas de las parejas redox citoslicas, tales como NADH/NAD, NADPH/NADP y/o glutatin (GSH/GSSG) (117,120) y por tanto moviendo las clulas hacia un estado ms reducido. La hipoxia puede actuar sobre dos tipos de canales de potasio en las CML de la pared de las arterias pulmonares para inducir vasoconstriccin, los KCa (121) y uno o ms miembros del tipo de canales rectificadores retrasados (Kv) (122). Algunas evidencias sugieren que el primero prevendra un exceso de vasoconstriccin durante la hipoxia, mientras que los verdaderos partcipes en la contraccin de las CML sera alguno de los miembros del tipo KV. Sin embargo, las CML muestran diferentes respuestas a la hipoxia segn el tamao y tipo de vaso del que han sido aisladas. Las arterias pulmonares de resistencia de pequeo tamao
99 contraen fuertemente a la hipoxia, mientras que las grandes arterias de conductancia muestran menor respuesta contrctil. Uno de los mecanismos propuestos para esta respuesta diferencial es la diversidad en los canales de potasio presentes. Frid y cols (123) encontraron al menos tres poblaciones de CML en la capa media de las arterias pulmonares de conductancia del ternero, basados en la distribucin de protenas contrctiles y citoesqueleto. Estos autores mostraron tambin que la exposicin de los terneros a la hipoxia causaba la proliferacin de slo un tipo de estas poblaciones (123). Los estudios electrofisiolgicos en rata (124,125) y en conejo (126) de los vasos pulmonares tambin demuestran una heterogeneidad entre las clulas aisladas de las arterias de conduccin y aquellas aisladas de las arterias de resistencia. Por lo tanto, la heterogeneidad regional de la circulacin pulmonar en respuesta a la hipoxia podra ser el resultado de la expresin diferencial de los subtipos de canales de K+ entre vasos de conduccin y de resistencia. 3. METODOS DE VALORACIN FUNCIONAL DEL ENDOTELIO PULMONAR La valoracin funcional del endotelio pulmonar, a da de hoy, slo se puede hacer in vitro, en situaciones experimentales. No obstante, se han intentado varias aproximaciones directas o indirectas de la valoracin de la funcin del endotelio pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar, tales como el examen ecocardiogrfico, el estudio hemodinmico pulmonar o el factor de transferencia de monxido de carbono (TLCO). Recientemente, tambin se ha relacionado algunas alteraciones de la funcin vascular pulmonar en algunas patologas pulmonares con los niveles plasmticos de algunas variables biolgicas, lo que ha suscitado inters clnico y diagnstico (tabla 2)
Marcadores biolgicos Noradrenalina Endotelina-1 Monofosfato de guanosina cclico (GMPc) Tromboxanos Factor Von Willebrand Prostaglandinas Dimero D Serotonina Referencia 113 106, 127, 128 129, 130 58, 131 132, 133 58, 131 134 135, 136
Tabla 2. Principales marcadores biolgicos ensayados que reflejan cambios en sus concentraciones plasmticas en patologa pulmonar con alteracin de la funcin endotelial.
100 El anlisis gentico podra constituir una herramienta crucial en el diagnstico precoz de las alteraciones vasculares pulmonares. Se han identificado mutaciones en el gen del receptor II de la protena morfognica del hueso (BMPR-II) en pacientes con hipertensin pulmonar (137,138). El estudio de polimorfismos en diversos genes, tambin ha permitido relacionar genes asociados con la hipertensin pulmonar tales como el gen que codifica para la NOS endotelial (eNOS) (139), la sintasa del carbamil-fosfato (CPS) (140), y el gen del transportador de la serotonina (5-HTT) (141). Tambin se han identificado mutaciones en el receptor de la activina-similar a cinasa 1 (ALK-1) y la endoglina en pacientes con hipertensin pulmonar asociada a la telangiectasia hemorrgica familiar (142,143). Algunas de estas mutaciones pueden jugar un papel determinante en la biopatologa de la hipertensin pulmonar (Figura 5)
Figura 5. Mecanismos patogenticos y biopatolgicos potenciales de la hipertensin pulmonar.
3.1. Pruebas experimentales de la funcin endotelial pulmonar La posibilidad de obtener tejido pulmonar fresco de pacientes sometidos a reseccin pulmonar ya sea por neoplasia o por trasplante pulmonar, permite investigar la funcin endotelial tras el aislamiento del vaso por diseccin y estudiar sus propiedades en un bao de rganos. Si bien estas tcnicas no son de aplicabilidad clnica, han sido decisivas en la investigacin de los mecanismos de la funcin endotelial y la regulacin del tono vascular (19). Los vasos obtenidos bajo el microscopio, en condiciones que mantienen la viabilidad celular, se preparan como anillos o como tiras, con o sin endotelio, y
101 se investigan sus propiedades mecnicas, bioqumicas y/o electrofisiolgicas. La reactividad de los vasos se ensaya, normalmente en trminos de contraccin o relajacin, mediante un transductor de fuerza o desplazamiento a partir de una tensin basal determinada, proporcional al tamao del vaso. Los cambios en la tensin se registran cuando el segmento contrae o relaja bajo las condiciones experimentales a las que se somete (Figura 6). La funcin endotelial se valora generalmente mediante el uso de frmacos que estimulan la liberacin de mediadores vasoactivos dependientes del endotelio y se comparan con vasos procedentes de individuos control. De este modo, el aislamiento de segmentos arteriales pulmonares se ha utilizado para valorar la integridad del endotelio en diferentes enfermedades respiratorias con alteraciones de la circulacin pulmonar (144-147). Para la valoracin de la funcin endotelial de los vasos de resistencia o de pequeo calibre, incluso en vasos tan pequeos como 100 m, la manipulacin de los vasos es algo ms complicada, pero puede valorarse la fuerza que ejercen las paredes del vaso mediante un migrafo, tcnica similar al bao de rganos a una escala reducida que incorpora transductores de presin de alta precisin (148). Una desventaja de este mtodo es que los soportes que se insertan dentro del vaso pueden daar el endotelio y reducir la liberacin de factores vasoactivos dependientes del endotelio.
Transductor isomtrico
Agua 37C
Figura 6. Esquema de un bao de rganos con un anillo arterial suspendido y conectado a un transductor de fuerza y a un registrador.
102 Otra de las tcnicas que puede utilizarse en los ensayos de funcin endotelial es la de vasos presurizados. Esta tcnica permite estudiar vasos de un calibre de 40-60 m (149,150). Bsicamente consiste en canular los pequeos vasos con micropipetas de vidrio de un dimetro apropiado y colocarlos en una cmara de perfusin que se encuentra en la platina de un microscopio invertido. El interior se presuriza a unos 60 mmHg. Los frmacos se administran externamente, directamente sobre los vasos, ya que estos difunden a travs de la pared hasta alcanzar el endotelio. La vasorreactividad se valora midiendo los cambios de dimetro mediante la monitorizacin con una cmara de video y un calibrador de dimetro (151). La ventaja de este sistema es que los vasos presurizados reflejan ms cercanamente las situaciones in vivo. La funcin endotelial tambin puede estudiarse con el rgano completo siendo perfundido con diferentes soluciones (152). Este tipo de estudios no slo permite valorar las respuestas hemodinmicas mediante frmacos vasoactivos sino tambin estudiar las interacciones con la va area (estudios de hipoxia) as como realizar estudios del metabolismo al poder recuperarse el medio de perfusin tras atravesar el lecho vascular del rgano. Las alteraciones de la funcin vascular sistmica pueden transcurrir en paralelo a las alteraciones vasculares de la funcin vascular pulmonar por lo que se ha sugerido que algunas tcnicas de aplicacin en este territorio podran aportar informacin de la funcin vascular pulmonar. Una de estas tcnicas, cada vez ms extendida en medios clnicos, es la valoracin de la funcin endotelial en la arteria humeral mediante tcnicas de ultrasonidos (153). Empleando una sonda vascular conectada a un medidor de ultrasonidos es posible escanear la seccin longitudinal de la arteria humeral obtenindose un perfil de la onda pulstil que refleja el dimetro del vaso. Los cambios en el dimetro pueden ensayarse con diferentes vasodilatadores dependientes de la sntesis de NO endotelial valorndose de este modo la funcin endotelial. Estas tcnicas, aunque requieren personal entrenado, son cada vez ms accesibles en la prctica clnica.
103 4. CONCLUSIONES La circulacin pulmonar es un sistema de baja resistencia y gran distensibilidad. Los mecanismos responsables del mantenimiento del bajo tono vascular pulmonar no se han definido completamente e incluyen tanto los nervios autnomos como factores humorales. El control del tono vascular es el resultado de un equilibrio entre vasoconstrictores y vasodilatadores, sistmicos o liberados localmente. El endotelio pulmonar juega un papel regulador destacado en el control del tono pulmonar ya que adems de sintetizar muchos de estos factores interviene en la degradacin de algunas sustancias vasoactivas circulantes. De ello se deriva que un desequilibrio de alguno de los factores liberados por el endotelio actuar de forma directa sobre el tono vascular al alterar la contraccin de las clulas musculares lisas. De forma general, se puede definir la disfuncin endotelial como aquella situacin en que se encuentra alterada la sntesis, liberacin, difusin o degradacin de los factores que se generan en el endotelio. La persistencia del desequilibrio o de la disfuncin puede actuar a largo plazo sobre el flujo al modificar la propia estructura de la pared, ya que muchos de los factores sintetizados por el endotelio tienen importantes funciones sobre la proliferacin de las clulas que conforman la pared de los vasos. La elevacin crnica del tono vascular pulmonar y el desarrollo del remodelado de la pared vascular constituyen la base de la hipertensin pulmonar. Las evidencias ms significativas hasta la fecha sugieren que las alteraciones en la produccin de factores vasoactivos derivados del endotelio, tales como el NO, la endotelina-1 y la prostaciclina contribuyen significativamente al desarrollo de hipertensin pulmonar Las clulas musculares lisas de la pared del vaso responden a las acciones moduladoras del endotelio contrayndose o relajndose, ajustando as el dimetro del vaso y regulando el flujo y la presin sangunea. Al igual que el endotelio, las clulas musculares lisas disponen de mecanismos intrnsecos reguladores del tono vascular. Entre estos mecanismos destaca la contribucin de los canales de potasio adquiriendo especial importancia como mecanismos reguladores de la contraccin y relajacin en situaciones de hipoxia. La valoracin funcional del endotelio pulmonar, a da de hoy, slo se puede hacer in vitro, en situaciones experimentales mediante estudios farmacolgicos en segmentos aislados de arteria pulmonar. Es de desear que en el futuro puedan obtenerse imgenes detalladas de los vasos pulmonares y pueda evaluarse la accin de frmacos in vivo, o que determinados biomarcadores analizados en plasma o en el condensado exhalado puedan informar del estado funcional del endotelio pulmonar.
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CAPTULO 5
EXPLORACIN DE LA HEMODINMICA PULMONAR Y LA FUNCIN CARDACA DERECHA

MIGUEL NGEL GMEZ SNCHEZ AGUSTN ALBARRN GONZALEZ-TREVILLA CARLOS PINDADO RODRGUEZ Servicio de Cardiologa Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid. Espaa.
Dr. Miguel Angel Gmez Snchez Unidad de Insuficiencia Cardaca e Hipertensin Pulmonar Hospital Universitario Doce de Octubre. Avda de Crdoba s/n. 28041 Madrid. Espaa. Telefax: +34 91 390 86 69 E-mail: mangomezs@telefonica.net
PALABRAS CLAVE: Hipertensin pulmonar, parmetros hemodinmicos, pruebas diagnsticas, test agudo, vasorreactividad, pronstico, supervivencia.
EXPLORACIN DE LA HEMODINMICA PULMONAR Y LA FUNCIN CARDIACA DERECHA
120 NDICE DE CONTENIDOS: 1. Introduccin. 2. Fisiopatologa de la circulacin pulmonar. 3. Registro de parmetros hemodinmicos habituales. 4. Medida del gasto cardiaco. 5. Cateterismo cardiaco derecho durante el ejercicio. 6. Hipertensin pulmonar y adaptacin del ventrculo derecho. 7. Diagnstico invasivo de hipertensin pulmonar y de la funcion ventricular derecha: cateterismo cardiaco. 8. Localizacin de la lesin y etiologia de la hipertensin pulmonar. 9. Estudios agudos con vasodilatadores. 10. Test agudo en hipertensin arterial pulmonar. 11. Criterio de respuesta en el test agudo. 12. Test agudo: Experiencia del Hospital Universitario 12 de Octubre. 13. Resultados de las pruebas de vasorreatividad. 14. Evaluacin no invasiva de la hemodinmica pulmonar y de la funcion ventricular: Ecocardiografia bidimensional con Doppler. 15. Otras pruebas diagnsticas no invasivas: Resonancia magnetica nuclear y tomografa axial computerizada. 16. Bibliografia.
121 1. INTRODUCCIN La circulacin pulmonar se diferencia de la circulacin sistmica en muchos aspectos. La diferencia anatmica mas importante es que las arteriolas sistmicas presentan una capa gruesa de clulars musculares lisas, lo que no ocurre en los vasos pulmonares. El sistema arterial pulmonar, parcialmente muscularizado, maneja un sistema de perfusin de baja resistencia. El sistema de regulacin se basa en la vasoconstriccin hipxica, en contraste a la vasodilatacin hipxica de los rganos de la circulacin sistmica. El control barorreflejo de la circulacin sistmica no tiene lugar en la circulacin pulmonar, al no existir un mecanismo de control relacionado con el sistema nervioso. Sin embargo, la presin pulmonar permanece casi constante durante el aumento de flujo pulmonar que tiene lugar en el ejercicio debido a una vasodilatacin pasiva, basada en fenmenos de distensibilidad y de reclutamiento de vasos perfundidos. Esta regulacin pasiva de la circulacin pulmonar sirve para mantener el flujo a otros rganos, mientras que la regulacin activa de cada rgano est digirida a satisfacer sus propias necesidades metablicas (1). 2. FISIOPATOLOGA DE LA CIRCULACIN PULMONAR En situacin de reposo y a nivel del mar la presin sistlica pulmonar no supera los 25 mmHg, la diastlica 12 y la presin pulmonar media 16 mmHg para un gasto cardaco normal. Desde un punto de vista prctico se establece el diagnstico de HP cuando la presin pulmonar media supera los 25 mmHg. en reposo y los 30 mmHg durante el esfuerzo (2). Bsicamente, la presin de la arteria pulmonar depende del flujo a travs del lecho pulmonar y de la resistencia vascular del rbol pulmonar. El clculo de las resistencias a partir de la presin pulmonar media y el flujo pulmonar se basa en la ecuacin de Poiseuille, que describe el flujo lineal a travs de un tubo rgido simple: R= (8 x L) / x r4
Donde R representa la Resistencia vascular, la viscosidad de la sangre, L la longitud del vaso y r el radio del mismo. De esta ecuacin se extrapolan las frmulas de inters clnico: RVP = PA-LA / FP y RPT = PA / FP
Donde RVP representa la resistencia vascular pulmonar, PA la presin media de arteria pulmonar, LA presin media de aurcula izquierda, FP representa el flujo pulmonar y RPT las resistencias pulmonares totales. En la prctica diaria la presin media de aurcula izquierda se sustituye por la presin media de enclavamiento pulmonar y en ausencia de cortocircuitos el flujo pulmonar es igual al flujo sistmico. No obstante, la RVP es una medida imperfecta de la impedancia del lecho vascular pulmonar, ya que el flujo pulmonar tiene en realidad dos componentes: uno laminar, que representa aproximadamente un 65-70% del total (3) y uno pulstil, ms difcil de medir que representa el 30-35% en condiciones normales, pero puede ser un porcentaje mayor en pacientes con Hipertensin Pulmonar Idioptica (4). Adems los vasos pulmonares son elsticos ms que tubos rgidos.
122 La resistencia vascular se puede expresar en unidades hbridas (mmHg/l/min), tambin denominadas unidades Wood, o en unidades de resistencia absoluta (dinas.seg.cm-5), siendo la resistencia en unidades absolutas igual a la resistencia en unidades Wood multiplicado por el factor 79,9. Los valores normales son: 6723 unidades absolutas (0,8 0,3 U Wood) de resistencia vascular pulmonar y 20551 unidades absolutas (2,5 0,6 U Wood) de resistencias pulmonares totales (5). Ya que las variaciones en la longitud de los vasos es infrecuente, la resistencia va a depender fundamentalmente de variaciones, incluso leves, del radio de los vasos, del flujo pulmonar, de la presin de aurcula izquierda y de la viscosidad de la sangre. La disminucin del radio puede deberse a cambios obliterativos fijos o a vasoconstriccin refleja que puede ser reducida con maniobras fisiolgicas o farmacolgicas (oxgeno, prostaciclina, xido ntrico, etc.). En la prctica clnica diaria la determinacin de la resistencia vascular pulmonar se utiliza para indicar la correccin quirrgica de los pacientes con cardiopatas congnitas. Estudios ya clsicos del grupo de la Clnica Mayo relacionaron valores de resistencia vascular pulmonar por encima de 10 unidades Wood/m2 con un aumento de la mortalidad perioperatoria o a un mal resultado, en relacin con daos vasculares irreversibles en lechos vasculares fijos (6,7). Sin embargo los pacientes mayores con estenosis mitral severa de larga evolucin, pueden tener resistencias pulmonares importantemente elevadas, con un componente reversible que no responde a la inhalacin de altas concentraciones de O2 ni a la infusin de vasodilatadores y que revierte, total o parcialmente, tras la correccin (quirrgica o mediante valvuloplastia mitral percutnea). Los cambios en la viscosidad de la sangre tambin pueden influir en la resistencia vascular pulmonar tal y como se ve en las situaciones de policitemia compensadora. De hecho, la viscosidad de la sangre aumenta de forma exponencial cuando aumenta el hematocrito. Cuando el hematocrito aumenta al 70-80%, la resistencia es ms del doble que cuando el hematocrito es del 50%. (8). 3. REGISTRO DE PARMETROS HEMODINMICOS HABITUALES Se debe registrar los siguientes parmetros: Presin de aurcula derecha (PAD) Presin de ventrculo derecho (PVD) Presin arterial pulmonar (PAP) Presin capilar pulmonar (PCP) Presin arterial sistmica y frecuencia cardiaca (PAS y FC) Gasto cardiaco (GC) Saturacin de 02 en arteria pulmonar ( mezcla venosa).(Sat AP02) Saturacin de 02 en Aorta. (Sat 02 Ao) Saturacin de vena cava superior (Sat 02 VCS)*
123
Saturacin de vena cava inferior (Sat 0 VCI)* Saturacin de aurcula derecha (Sat 0 AD)* Saturacin de ventrculo derecho (Sat 0 VD)*
2 2 2
Frmulas para los clculos hemodinmicos: Se utilizan las siguientes frmulas para el calculo hemodinmicos derivados de las medidas precedentes: Presin sistmica arterial media* (TAm)= TAD + (TAsistlica-TAdiastolica)/3 Presin media de arteria pulmonar * (PAPm) = PAPD + (PAPsistlica PAPdiastolica)/3 Resistencia vascular pulmonar (RVP) = (PAPm - PCPm)/ Gasto cardaco (GC) Indice de resistencia vascular pulmonar (IRVP) = RVP/Superficie corporal (SC) Resistencia vascular sistmica (RVS) = (TAm - PAD)/GC Indice de resistencia vascular sistmica (IRVS) = RVS/ SC
Los valores medios se obtienen electrnicamente en la sala de hemodinmica, lo que evita tener que realizar estas operaciones matemticas. 4. MEDIDA DEL GASTO CARDIACO Existen 2 formas de medir el gasto cardiaco. Ambos mtodos miden el flujo pulmonar, que en ausencia de shunt intracardiaco es igual a flujo arterial sistmico. El mtodo de termodilucin emplea el principio de dilucin del indicador, donde el indicador es suero salino fro que se infunde en bolo tras inyeccin en el orificio prximal del catter de Swan-Ganz. El termistor ubicado en la parte distal del catter mide la aparicin y desaparicin del indicador en funcin del tiempo y as se calcula el gasto cardiaco. Este mtodo no es muy preciso en situaciones de gasto cardiaco muy elevado o muy disminuido e infraestima los valores obtenidos cuando existe regurgitacin tricuspidea importante. La otra alternativa es por el mtodo de Fick que se basa en que el consumo del oxgeno en un determinado rgano es igual al flujo del rgano multiplicado por la diferencia arteriovenosa en contenido de oxgeno. Segn este mtodo, la frmula es la siguiente: GC = Consumo de O2 por minuto (VO2)/( Contenido de O2 arterial menos contenido de O2 venoso), donde el contenido de oxgeno se calcula como: 1,34 x Hb x SatO2 % El consumo de oxgeno se puede estimar sobre la base de tablas tericas o se puede medir segn tcnica convencional. La saturacin arterial de oxgeno se determina por anlisis de gases arteriales, mientras que la mezcla venosa, se determina por anlisis de los gases en la arteria pulmonar.
Cuando est indicado
124 5. CATETERISMO CARDIACO DERECHO DURANTE EL EJERCICIO Esta forma dinmica de exploracin requiere un protocolo reglado. Se debe de utilizar un cicloergmetro acoplado a la mesa de hemodinmica. Esto permite un control de las cargas de trabajo administradas en cada estadio. Se debe proseguir hasta aparicin de sintomatologa limitante. Se deben de realizar mediciones basales y al final de cada estadio de ejercicio. Se debe someter al paciente a esta exploracin cuando el perfil hemodinmico basal no justifica el grado de disnea existente (9). 6. HIPERTENSIN PULMONAR Y ADAPTACIN DEL VENTRCULO DERECHO La adaptacin del ventrculo derecho es uno de los mecanismos claves en el pronstico de la hipertensin pulmonar. En estadios iniciales del desarrollo de la enfermedad puede existir hipertensin pulmonar latente; la presin media de la arteria pulmonar es normal en reposo pero se eleva durante el ejercicio. La disnea de esfuerzo y una disminucin de la capacidad aerbica caracterizan a esta situacin. Cuando las cifras de presin media superan los 25 mmHg existe hipertensin pulmonar manifiesta; los sntomas se acentan y la respuesta hemodinmica al ejercicio muestra aumentos importantes de la presin pulmonar y ausencia de cada de resistencias pulmonares. La hipertensin pulmonar severa se caracteriza por disminucin del gasto cardiaco en reposo, con poca capacidad de aumento durante el ejercicio. Los pacientes se encuentran en clase funcional avanzada y estn al lmite de su reserva. En esta fase la presin arterial pulmonar y la resistencia vascular dependen del grado de adaptacin del ventrculo derecho. En efecto, en etapas iniciales de la enfermedad la hipertrofia de la pared libre del ventrculo derecho compensa la postcarga aumentada. La velocidad de progresin de la enfermedad vascular y el grado de adaptacin del ventrculo derecho, determina la sintomatologa existente. Esto justifica porque algunos pacientes presentan cifras muy severas de hipertensin pulmonar y se encuentran poco sintomticos. No se conocen bien los factores que influyen en la adaptacin funcional del ventrculo derecho. En la hipertensin pulmonar, las arterias pulmonares desarrollan cambios paralelos progresivos lo que se denomina remodelado vascular. Los vasos centrales se dilatan , mientras que los mas pequeos y distales sufren cambios de disminucin de la luz y de proliferacin celular, cuya cuanta e intensidad depende del sustrato etiolgico y del tipo de hipertensin pulmonar. Todos estos cambios se inician en el acino pulmonar, que es la unidad funcional respiratoria. Los segmentos pre y postcapilares, y las pequeas arteriolas musculares, representan las zonas de mayor importancia en este remodelado (10). El estudio del acino de la rata, que es similar a la del recin nacido humano, ha permitido explicar los cambios observados en la lesin inicial y adaptacin de la hipertensin pulmonar (Figura 1).
125 Vista area B.T. Arteria 1 Clulas contrctiles
B.R.
{ { {
4 Alveolus (Precap) 5 Alveolus (Cap)
AD1
Medida Intima
AD2
Intima
AD3
Intima
Pericito
Figura 1. Distribucin de las clulas contrctiles en el acino pulmonar de la rata adulta. A partir del nivel AD2, solamente est presente la lmina elstica interna y las clulas contrctiles son de tipo intermedio. Distalmente se reemplazan por el pericito. En el adulto humano esta transicin tiene lugar en el alveolo. B.T.: Bronquiolo terminal; B.R.: Bronquiolo respiratorio; AD: Ductus alveolar. (Modificado de Reid, Ref 10).
7. DIAGNSTICO INVASIVO DE HIPERTENSIN PULMONAR Y DE LA FUNCION VENTRICULAR DERECHA: CATETERISMO CARDIACO El estudio diagnstico de una HP de causa no aclarada por otros medios, debe ser lo ms completo posible y debe incluir siempre un cateterismo derecho e izquierdo, saturaciones de O2 de las distintas cmaras (para descartar cortocircuitos) ms realizacin de ventriculografa izquierda. Dependiendo de la edad y la presencia de factores de riesgo cardiovascular, se realiza tambin coronariografa. El estudio incluye adems, en casos seleccionados, angiografas de otras cavidades y arteriografa pulmonar. En muchos casos, tambin debe incluir estudios de respuesta aguda a vasodilatadores. Al planear el cateterismo diagnstico en pacientes en situacin de HP severa conviene tener en cuenta algunas consideraciones tcnicas importantes.
126 En primer lugar, suelen ser procedimientos prolongados y con frecuencia tcnicamente complejos. Puede ser muy difcil llevar el catter derecho hasta la posicin de enclavamiento pulmonar (PCP), por insuficiencia tricspide severa, ms dilatacin importante de aurcula derecha y ventrculo derecho, unidos a situaciones de bajo gasto. En estos pacientes es ms fcil llevar el catter de Swan Ganz hasta PCP utilizando la vena yugular interna o la subclavia como ruta de acceso venoso. Si se utiliza la vena femoral, en ocasiones puede ser til sustituir el introductor venoso por una "vaina" introductora de Mullins y avanzar sta hasta el ventrculo derecho para dar un adecuado soporte al catter dirigido por flujo y poderlo avanzar as hasta la posicin deseada (11). Por otro lado, frecuentemente estos pacientes se encuentran en fases muy avanzadas de cardiopatas severas, con mala tolerancia frente a tiempos prolongados de posicin en decbito supino, necesaria para el procedimiento, y peor tolerancia frente a la inyeccin de contrastes yodados. El cateterismo cardaco y las angiografas (especialmente la arteriografa pulmonar) conllevan ms riesgo en estos pacientes (12,13). Para disminuir al mnimo los riesgos se debe mantener una adecuada oxigenacin del paciente con aporte externo, se deben evitar en lo posible las reacciones vagales o en su defecto detectarlas y tratarlas lo antes posible. Tambin se debe reducir el riesgo de arritmias auriculares y ventriculares utilizando catteres con baln en la punta y evitando manipulaciones prolongadas. Para disminuir el riesgo de las angiografas, se debe reducir en lo posible la cantidad de contraste total utilizado, usar agentes no inicos y realizar inyecciones subselectivas al realizar arteriografa de pulmn. En cuanto a esta ltima tcnica, es importante tener en cuenta, que el riesgo de complicaciones serias se eleva en gran medida cuando coexiste elevacin de la presin de aurcula derecha. Una presin media de AD de 20 mmHg o ms se asocia a un aumento de riesgo de muerte al realizar la arteriografa pulmonar (12). Por todo ello, el cateterismo de estos pacientes debe ser realizado por cardilogos con alto nivel de entrenamiento. En cuanto al protocolo del estudio, se deben tomar presiones simultneas de PCP y ventrculo izquierdo, de presin en retirada de arteria pulmonar (AP), ventrculo derecho (VD) y aurcula derecha (AD). Se mide el gasto cardaco por termodilucin y se toman muestras de sangre arterial sistmica y de tronco de arteria pulmonar para determinar la saturacin de oxgeno arterial (SaO2) y la saturacin de oxgeno venosa mixta (SvO2), as como saturaciones de oxgeno en VD, AD y venas cava superior e inferior, con el fin de descartar por completo cualquier cortocircuito intra o extracardiaco. Se realiza ventriculografa izquierda en proyeccin oblicua anterior derecha de 30 grados. A medida que se van obteniendo los datos, el mdico explorador debe decidir que otros pasos debe seguir. De este modo realizar arteriografa de pulmn si se sospecha enfermedad tromboemblica, inyeccin en aurcula izquierda o derecha para el estudio de comunicaciones interauriculares y corazn triatriato o la aortografa para descartar regurgitacin artica, persistencia del conducto arterioso o coartacin de la aorta.
127 En la Tabla I se resumen los hallazgos que aporta el cateterismo cardaco para esclarecer el diagnstico de HP. APORTACIN DEL CATETERISMO CARDACO AL ESTABLECIMIENTO DEL DIAGNSTICO ETIOLGICO DE LA HIPERTENSIN PULMONAR CARDIOPATA CARDIOPATAS CONGNICAS TEST HEMODINMICO 1. Oximetras. 2. Angiografas. HALLAZGOS Shunt izda - dcha. Perfil anatmico.
ESTENOSIS DE RAMAS 1. Presin intrapulmonar. Gradiente intrapulmonar. PULMONARES 2. Arteriografa pulmonar. Estenosis de ramas. EMBOLIA DE PULMN ESTENOSIS MITRAL COR TRIATRIATUM Arteriografa pulmonar. Presiones simultaneas PCP-VI. Defectos de repleccin intraluminales. Afilamiento de vasos. PCP elevada gradiente que se eleva con ejercicio.
INSUFICIENCIA MITRAL
1. Presiones simultaneas Onda V elevada. PCP-VI. Paso de contraste de VI-AI. 2. Ventriculograma. Presiones simultaneas VI-AO. Aortografa. Gradiente. Paso de contraste de AO-VI. Presin diastlica elevada. Alteraciones contractilidad depresin de fraccin eyeccin.
ESTENOSIS ARTICA INSUFICIENCIA ARTICA
DISFUNCIN DE VI
1. Presin de VI. 2. Ventriculograma.
Tabla I. PCP = Presin Capilar Pulmonar. VI = Ventrculo Izquierdo. AO = Aorta. Modificado de Grossman W, Braunwald E: Pulmonary Hypertension. En Braunwald E, editor. Heart disease. A text book of cardiovascular medicine (4 ed). Filadelfia: W.B. Saunders Company, 1992;790-816.
El hallazgo cardinal encontrado en la HP es lgicamente una elevacin de la presin media de AP y sistlica de VD as como de la resistencia vascular pulmonar, pudiendo estar las presiones por encima de las sistmicas, especialmente en situaciones de Eisenmenger y de HP idioptica. Es frecuente encontrar tambin elevacin de la presin telediastlica de VD y de la media de AD, con una onda a predominante en ausencia de insuficiencia tricspide significativa. El gasto cardiaco suele estar por debajo de los lmites normales. En la hipertensin pulmonar idioptica, la PCP es por definicin normal,
128 aunque puede estar elevada al final de la evolucin por alteracin progresiva de la relajacin del ventrculo izquierdo (VI), si bien es raro encontrar una PCP superior a 16 mmHg. (14). Por ello, siempre que se registre una PCP alta debe tomarse una presin simultnea de VI para descartar la posibilidad de una PCP falsamente elevada, ya que suele ser difcil obtener un buen registro de PCP en estas circunstancias. Las presiones del lado derecho deben ser registradas en espiracin para evitar la influencia de la presin negativa intratorcica. As pues, la informacin recogida en el laboratorio de hemodinamia es determinante en el establecimiento del diagnstico definitivo de HP y de su origen: en este sentido, recordemos que no se puede realizar el diagnstico de HP idioptica sin realizar cateterismo cardaco completo, ya que se trata de un diagnstico fundamentalmente de exclusin. Es importante subrayar que adems la informacin obtenida de este modo aporta elementos que ayudan a perfilar el pronstico de estos pacientes (15,16). En este sentido, en pacientes con HP idioptica, varios de los parmetros obtenidos en el cateterismo se han correlacionado con el pronstico. Alguno de ellos, como es el caso de la presencia de una presin elevada de AD tambin es ndice de peor pronstico en pacientes con HTP secundaria a tromboembolismo pulmonar (17). Del mismo modo, la HP severa es un factor predictor de mala evolucin tras el trasplante cardaco ortotpico (TCO) en pacientes con insuficiencia cardaca severa, con un elevado riesgo de muerte intraoperatoria y postoperatoria precoz (18). 8. LOCALIZACIN DE LA LESIN Y ETIOLOGA DE LA HIPERTENSIN PULMONAR El cateterismo cardiaco permanece por tanto como el patrn de referencia para el diagnostico y evaluacin de la hipertensin pulmonar. Mientras que el ecocardiograma es una prueba diagnstica muy til en la evaluacin del diagnstico y seguimiento de la HP, el paciente no estar diagnosticado hasta que no se confirme por medio del cateterismo cardiaco. Esta afirmacin es independiente de la etiologa de la HP. La localizacin de la lesin en el sistema cardiopulmonar es de gran ayuda en clasificacin etiolgica de la HP. (Figura 2) . As los pacientes que tienen hipertensin pulmonar asociada a enfermedad del lado izquierdo del corazn, pueden ser hipertensos o presentar valvulopata o miocardiopatia. El hallazgo ser presin capilar pulmonar elevada y/o aumento de la presin telediastlica del ventrculo izquierdo. Los diferentes perfiles hemodinmicos nos ayudan a efectuar un diagnstico correcto.
129
Figura 2. Alteracin hemodinmica segn la localizacin de la lesin. Los diferentes patrones hemodinamicos que se observan en la hipertensin pulmonar ayudan a su clasificacin etiolgica. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. HPI: Hipertensin pulmonar idioptica. FPI: Fibrosis pulmonar idioptica. EP: Embolia pulmonar. HTA: Hipertensin arterial.
En la prctica clnica diaria ocurre que, en muchas ocasiones, la tolerancia al esfuerzo o la clnica de insuficiencia cardaca estn disociadas de la severidad hemodinmica de la HTP. Por ello, se requiere la incorporacin de nuevas definiciones hemodinmicas de HTP que nos ayuden a entender esta disociacin. En este sentido, se deberan incluir curvas de presin-volumen, anlisis de la forma de la curva latido a latido o el anlisis pormenorizado de la resistencia vascular pulmonar tras la oclusin de la arteria pulmonar. Esto debera trasladarse a diagnsticos no invasivos ms sensibles que permitieran detectar la enfermedad en estadios iniciales. No obstante, y dado que el mayor determinante de mortalidad es el gasto cardaco y su respuesta al tratamiento, tambin se hace necesario cuantificar mejor la funcin ventricular y en particular desarrollar ndices de contractilidad que sean independientes de la poscarga (19). La valoracin de la impedancia en el lecho vascular pulmonar, midiendo la duracin de la aceleracin, puede proporcionar informacin adicional sobre la funcin del ventrculo derecho. Los parmetros de impedancia pueden reflejar mejor la poscarga ventricular derecha y proporcionar informacin hemodinmica ms all de la derivada de las medidas de presin y flujo. Durante el cateterismo cardaco se puede hacer una evaluacin adecuada de la impedancia usando transductores multisensores de alta fidelidad para presin y velocidad (20).
130 9. ESTUDIOS AGUDOS CON VASODILATADORES Una vez confirmada la situacin de hipertensin pulmonar severa, es fundamental conocer el grado de reversibilidad de las resistencias anormalmente elevadas, dado que de ello va a depender no slo el pronstico de la enfermedad subyacente, sino tambin la posibilidad de una adecuada respuesta a posibles tratamientos: correccin quirrgica de la cardiopata, entrada en programa de trasplante cardaco y tratamiento crnico con vasodilatadores. En los pacientes con cortocircuitos izquierda a derecha y resistencias vasculares severamente elevadas, se ha utilizado la administracin de altas concentraciones de oxgeno, infusiones de acetilcolina y fundamentalmente el test agudo con tolazolina, un bloqueante adrenrgico, con potente accin vasodilatadora del lecho vascular pulmonar. Al inyectar este agente lentamente en tronco pulmonar, se produce una cada de la presin pulmonar y de las resistencias vasculares en los 15 minutos siguientes a su inyeccin. 10. TEST AGUDO EN HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR La razn de ser de estos estudios est en el conocimiento de la fisiopatologa de esta enfermedad. La patognesis de la HP idioptica no se conoce. Sin embargo, si se sabe que la fisiopatologa de esta entidad est caracterizada por una obstruccin a nivel de los pequeos vasos pulmonares, que desembocan en un aumento de la resistencia vascular pulmonar y por tanto en un aumento de la presin pulmonar (21). Ya que dentro de las posibles causas de esta obstruccin estara la vasoconstriccin arterial entre otras (trombosis, remodelado del lecho vascular pulmonar etc), parece razonable intentar el tratamiento con agentes vasodilatadores. Ahora bien este tipo de tratamiento es emprico y muchos de los frmacos no son selectivos, actuando incluso con ms intensidad sobre las resistencias sistmicas, lo que condiciona un riesgo importante de efectos adversos serios. Por todo ello y para disminuir al mximo los riesgos se disearon los test agudos para detectar los pacientes que de verdad se van a beneficiar de este tipo de tratamiento (22). De hecho , en la actualidad no existe otro modo de identificar a los pacientes con un componente de vasoconstriccin reversible y por tanto con posibilidades de responder a un tratamiento vasodilatador a largo plazo. Hasta el momento, se han utilizado varios tipos de vasodilatadores, con distintos protocolos agudos. Algunos de ellos se reflejan en la Tabla II.
131 FRMACOS VASODILATADORES MS UTILIZADOS EN TEST AGUDOS FRMACO Acetilcolina Adenosina Epoprostenol xido ntrico Nifedipino Diltiazen VIA Intravenosa Intravenosa Intravenosa inhalacin oral oral DSIS
INICIAL
DSIS
MXIMA
1 mg/min 0,001 mg/kg/min 2 ng/kg/min 20 ppm en aire 10-20 mg 60 mg
10 mg/min 0,05 mg/Kg/min 16 ng/kg/min 80 ppm en aire 200 mg (en total) 600 mg (en total)
Tabla II. Modificado de Gali N , Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A, Magnani B. Role of Pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995;75:55A-62A).
Los frmacos empleados deben ser de corta accin y titulables. Adenosina, prostaciclina y xido ntrico responden a este perfil. La adenosina causa vasodilatacin mediante la activacin de receptores especficos unidos a la adelinato-ciclasa. Produce una reduccin de la PAP y de la resistencia vascular pulmonar (RVP) en pacientes con HP idioptica, pero su utilizacin se encuentra limitada debido a su corta vida media (10 segundos) y su baja solubilidad. Sin embargo, puede usarse en el test de vasorreactividad y es ms barata que la prostaciclina. La prostaciclina es un producto del metabolismo del cido araquidnico. Es un potente vasodilatador producido principalmente por el endotelio vascular y que acta mediante receptores especficos de prostaglandina unidos a la adenilato-ciclasa, aumentando los niveles intracelulares de AMP cclico. Existe evidencia en la literatura de que pacientes con HP presentan una alteracin en la produccin de prostaciclina, de modo que en ellos el tratamiento con prostaciclina puede actuar en parte para reemplazar un dficit endgeno de este vasodilatador. Epoprostenol e iloprost son anlogos de la prostaciclina usados en el test agudo. Iloprost presenta un efecto vasodilatador de mayor duracin que epoprostenol. Puede administrarse por va intravenosa o inhalado, lo que reduce los efectos sistmicos no deseados de la prostaciclina.(Figura 3).
132
Figura 3. Test agudo vasodilatador en una mujer de 43 aos, con sndrome del aceite toxico e hipertensin pulmonar severa. Panel izquierdo: Situacin basal. Panel derecho: Tras administracin de 6 ng/kg/min de iloprost I.V. Ao: aorta; AP: arteria pulmonar; M: presin media en AP, mmHg; S: presin sistlica en AP, mmHg; D: presin diastlica en AP, mmHg; AD: aurcula derecha; GC: gasto cardiaco lpm; Sat O2 AP: mezcla venosa de oxigeno %; RVP: resistencia vascular pulmonar.
La inhalacin de iloprost ofrece una potencia vasodilatadora pulmonar superponible al epoprostenol intravenoso (pero con una duracin de 30-90 minutos) y al xido ntrico inhalado a la hora de predecir respuesta a los calcio-antagonistas orales. No obstante, en el momento actual la evidencia favorece al epoprostenol intravenoso y al xido ntrico inhalado como agentes preferidos para ser usados en el test de vasorreactividad. El xido ntrico es un vasodilatador derivado del endotelio vascular que, en la circulacin pulmonar, contribuye a la normal disminucin del tono vascular. Tambin existe evidencia que sugiere que la va del xido ntrico endotelial se encuentra alterada en diversos tipos de HP, entre ellos la idioptica, la asociada a esclerosis sistmica, la HP persistente del recin nacido y la que acontece tras el bypass cardiopulmonar. La administracin de xido ntrico inhalado puede verse como la cobertura de una carencia endgena. Este agente produce relajacin del msculo liso vascular activando la gualinato-ciclasa e incrementando los niveles intracelulares de GMP cclico. La selectividad pulmonar de este frmaco depende de la va de administracin (inhalado) junto con sus peculiares caractersticas fisicoqumicas, pues es muy liposoluble y se une rpidamente a la oxihemoglobina. El xido ntrico difunde rpidamente desde el alveolo al msculo liso vascular, pero se inactiva antes de que pueda alcanzar la circulacin sistmica. Tiene la ventaja de aumentar la presin parcial de oxgeno arterial al alcanzar selectivamente regiones bien ventiladas del pulmn y por tanto en la HP no deteriora las relaciones ventilacin/perfusin. Los problemas asociados a este tratamiento son: aumento del tiempo de hemorragia (debido a la inhibicin de la agregacin
133 y adhesin plaquetaria), efecto inotrpico negativo y formacin de productos potencialmente txicos (peroxinitrito, dixido de nitrgeno y metahemoglobina). Es posible que, debido a su mayor selectividad por el lecho pulmonar, el xido ntrico pase a ser el frmaco de uso estndar en todos los centros para la realizacin del test de vasorreactividad. 11. CRITERIO DE RESPUESTA EN EL TEST AGUDO La respuesta hemodinmica al test vasodilatador permite identificar pacientes que pueden responder positivamente al tratamiento oral crnico con vasodilatadores. Inicialmente se propuso realizar pruebas agudas con diferentes frmacos vasodilatadores para hallar cual sera el ms adecuado para cada paciente en particular. Se comenz utilizando hidralazina e isoproterenol y posteriormente se usaron los propios calcio-antagonistas en el test agudo, prctica que tuvo que ser suspendida por los serios efectos adversos que se registraron. Esto condujo al uso de los frmacos vasodilatadores titulables y de corta accin descritos. Durante mucho tiempo ha existido falta de homogeneidad, en los diversos estudios publicados, a la hora de definir la respuesta favorable en el test agudo de vasorreactividad. Se han usado mltiples definiciones incluyendo diferentes grados de reduccin obtenidos en la PAPm, la resistencia vascular pulmonar (RVP) o en ambas, usando para ello diferentes agentes vasodilatadores. En el Segundo Congreso Mundial sobre Hipertensin Pulmonar, celebrado en Evian en 1998, se adopta una definicin de consenso por la que se considera respuesta favorable si se produce una reduccin de la PAP media del 20% o una disminucin de la PAP media igual o superior a 10 mmHg, con aumento o mantenimiento del gasto cardiaco (20). Se considera que estos pacientes presentan una alta probabilidad de mejora clnica y hemodinmica tras el tratamiento vasodilatador oral, junto con mayor supervivencia. Los que presentan una reduccin de la RVP inferior al 20% sin reduccin significativa de la PAP media son no-respondedores y no son candidatos a tratamiento vasodilatador oral. Anteriormente, los pacientes que presentaban una reduccin de las RVP mayor del 20% pero sin reduccin significativa de la PAP media eran llamados respondedores de resistencia, en ellos la reduccin se produce a expensas de un aumento del GC y tampoco son candidatos al tratamiento vasodilatador. La respuesta ms desfavorable consiste en un descenso de la presin arterial sistmica media superior al 20% con mantenimiento o disminucin del GC, situacin donde es ms probable que el tratamiento vasodilatador oral produzca efectos indeseables. Un elevado nmero de pacientes considerados como respondedores agudos, segn esta definicin, no han mostrado una respuesta sostenida al tratamiento vasodilatador oral. Entendiendo por respuesta sostenida, el mantenimiento de los pacientes en clase funcional I o II de la NYHA y de parmetros hemodinmicos prximos a los valores normales transcurrido un ao en monoterapia con antagonistas del calcio. Por este motivo, en el Tercer Congreso Mundial sobre Hipertensin Pulmonar, celebrado en Venecia el ao 2003, se propone una definicin an ms restrictiva de respuesta positiva al test. Se considera necesario que se produzca un descenso de 10 mmHg en la PAPm quedando sta por debajo de 40 mmHg, con un gasto cardiaco mantenido o aumentado (23). Sin embargo, este criterio se deriva de datos obtenidos en una poblacin seleccionada y no ha sido validado de forma prospectiva y por ello, la definicin precisa de respuesta favorable en el test agudo sigue siendo todava tema de controversia.
134 Recientemente Costa et al. (24) ha encontrado, en un estudio retrospectivo de 34 pacientes diagnosticados de HP idioptica entre Enero de 2002 y Diciembre de 2003, que los pacientes respondedores agudos segn el criterio revisado (Venecia), presentaban mayor IC y menor ndice de resistencia vascular pulmonar (IRVP) en condiciones basales comparado con los no-respondedores. Por el contrario, los respondedores segn el criterio clsico, tenan un IRVP significativamente ms alto y un IC ms bajo en condicin basal comparado con los no-respondedores. Este hallazgo sugiere que el criterio revisado distingue pacientes con un patrn hemodinmico ms conservado y los autores especulan si en estos pacientes predomina la vasoconstriccin, por encima del remodelado vascular, como caracterstica fundamental en su HP. Basndose en esto, slo los pacientes en este estado seran candidatos a recibir vasodilatadores no selectivos como los calcio-antagonistas. Se desconoce si el tratamiento en esta fase puede evitar los cambios irreversibles asociados al remodelado vascular. Sitbon et al. en un estudio retrospectivo de 557 pacientes con HP idioptica, encontraron que los pacientes que tenan una respuesta sostenida presentaban una enfermedad ms leve, lo que quedaba demostrado por la mayor proporcin de pacientes en clase funcional II de la NYHA, una mayor distancia recorrida en el test de seis minutos caminando y parmetros hemodinmicos de menor severidad (25). Las caractersticas clnicas y hemodinmicas basales de los respondedores sin respuesta sostenida no diferan de las de los no-respondedores agudos. Considerando la respuesta obtenida en el test agudo, los pacientes con respuesta sostenida presentaban un mayor descenso en la PAPm y la RVP y terminaban con niveles ms bajos que en aquellos en los que fracas el tratamiento con calcio-antagonistas. En este estudio hubo un 54% de respondedores agudos y un 6,8% de respuesta sostenida. Aunque anteriormente se ha sugerido que la incidencia de "respondedores" es aproximadamente del 20%, los datos ms recientes sugieren que puede ser mucho menor. Se cree que entre 10 y un 15% de los pacientes sometidos al test de vasorreactividad son respondedores agudos y de ellos slo aproximadamente la mitad mantendr a largo plazo una respuesta clnica y hemodinmica positiva al tratamiento con calcio-antagonistas. Por lo general, slo en estos casos se acepta la continuacin del tratamiento nico con antagonistas del calcio. 12. TEST AGUDO: EXPERIENCIA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE En la actualidad en la Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Hipertensin Pulmonar del Hospital 12 de Octubre , la capacidad vasodilatadora de los vasos pulmonares se examina, durante el cateterismo mediante el empleo de epoprostenol (prostaciclina, PGI2). Nuestro protocolo consiste en la realizacin de un cateterismo derecho basal y monitorizacin continua de la presin sistmica. A continuacin se inicia la infusin a un ritmo de 2 ng/kg por minuto y se incrementa escalonadamente cada 5-10 minutos en dosis de 2 ng/k/min, hasta alcanzar un efecto hemodinmico significativo: cada de un 20% de la resistencia vascular pulmonar y/o descenso de un 20% de la PAP media, o hasta que el paciente presenta efectos secundarios significativos. stos suelen consistir en cefalea o sofocos y, en algunas ocasiones, dolor abdominal, que suelen desaparecer rpidamente al cesar la infusin. Antes de cada incremento de dosis, se registran las presiones pulmonares, las sistmicas y se determina el gasto cardaco (GC).
135 13. RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE VASORREATIVIDAD En la experiencia del Hospital Doce de Octubre 116 pacientes fueron sometidos al test de vasorreactividad durante el periodo 1990-2005. Este grupo de pacientes presentaba una edad media de 44 13 aos, estaba compuesto mayoritariamente por mujeres (65%). La distribucin de la HP por etiologas era: 52% idioptica, 18,5% HP asociada a sndrome del aceite txico (SAT), 16% HP asociada a colagenosis, 5,9% HP en el seno de enfermedad tromboemblica no quirrgica, 4,2% HP asociada a cardiopatas congnitas (sndrome de Eisenmenger), 3,4% HP asociada a infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana. El 77,5% se encontraba en clase funcional III de la NYHA. El resto en clases II (10,8%) y IV (11,7%). El test fue llevado a cabo en todos los casos con prostanoides. En el 84% de los casos se utiliz epoprostenol (dosis media 9,7 2,4 ng/kg/min), en el 16% restante iloprost intravenoso (dosis media de 4,3 0,8 ng/kg/min). Se consider respuesta favorable, una disminucin de al menos 10 mmHg en la PAPm con GC mantenido o aumentado (criterio clsico de Evian). En 21 casos (18%) se obtuvo una respuesta positiva al test. Entre los respondedores la etiologa ms prevalente fue la idioptica (71,4%), seguida de 5 casos de colagenosis (13,8%), dos de ellas esclerodermia, y un caso de HP asociada a SAT (4,8%). Se demostr la existencia de una diferencia estadsticamente significativa, utilizando la prueba exacta de Fisher, en cuanto al desarrollo de una respuesta favorable entre la HP de etiologa idioptica y el resto de etiologas (asociadas a otros procesos), observando significativamente mayor cada en la PAPm durante el test, en el grupo de HP idioptica respecto del de asociadas. No encontramos diferencias estadsticamente significativas en los parmetros hemodinmicos basales (PADm, PAPm, IC, SatO2AP) ni en el grado funcional basal de la NYHA, entre los pacientes que fueron respondedores y los que no lo fueron (Tabla III). Respondedores No Respondedores Sig. bilat (T-Test) PADM PAPM GC IC SatO2AP 8,52 57,76 3,69 2,1 60,07 9,99 62,47 3,64 2,17 55,97 0,246 0,182 0,881 0,751 0,148
PADM: Presin media de aurcula derecha (mmHg), PAPM: Presin media de arteria pulmonar (mmHg), GC: Gasto Cardiaco (l/min), IC: ndice cardaco (l/min/m2), SatO2AP: Saturacin de oxgeno en arteria pulmonar (%), Clase III, IV: Porcentaje en dicha clase funcional NYHA (%).
Tabla III. Hemodinmica basal en 116 pacientes previa al Test Agudo Vasodilatador. Hospital Universitario Doce de Octubre (1990 a 2005).
De entre todos los pacientes sometidos al test, tampoco se detectaron diferencias significativas en esos mismos parmetros entre la etiologa idioptica y el grupo de asociadas a otros procesos (Tabla IV). No fue posible definir un perfil hemodinmico basal que identificase al grupo de respondedores.
136 Etiologas PADM PAPM GC IC SatO2AP Idioptica 8,95 60,48 3,61 2,09 58,38 Asociadas 10,6 62,7 3,69 2,25 54,99 Sig. bilat (T-Test) 0,091 0,41 0,724 0,303 0,12
PADM: Presin media de aurcula derecha (mmHg), PAPM: Presin media de arteria pulmonar (mmHg), GC: Gasto Cardiaco (l/min), IC: ndice cardiaco (l/min/m2), SatO2AP: Saturacin de oxgeno en arteria pulmonar (%).
Tabla IV. Hemodinamia basal en 116 pacientes con HP ( Idioptica vs asociada) previa a Test Agudo Vasodilatador, Hospital Universitario 12 de Octubre. (1990 - 2005).
A los pacientes respondedores se les administr amlodipino en dosis progresivamente crecientes, alcanzando dosis mximas de hasta 20mg cada 12 horas en aquellos que toleraron. El grupo de pacientes que no respondieron fueron sometidos a diversidad de tratamientos, muchos de ellos con anlogos prostanoides, por lo que no constituyen un adecuado grupo control. No obstante, las curvas de supervivencia de los grupos respondedores (supervivencia media de 131 16 meses) frente a no respondedores (supervivencia media de 84 11 meses), comparadas con el procedimiento Mantel-Haenszel, fueron estadsticamente diferentes (Figura 4). Los respondedores en el test agudo fueron seguidos clnicamente y sometidos a control ecocardiogrfico semestralmente y a cateterismo a los tres aos. Slo seis mostraron una respuesta sostenida al calcio-antagonista. Aplicando de forma retrospectiva el criterio revisado de Venecia 2003, con la premisa de que la PAPm media debe descender a 40 mmHg o menos, slo 8 pacientes seran respondedores en el test agudo y de ellos tres han presentado una respuesta mantenida en el tiempo. Otros tres casos que han presentado respuesta sostenida quedaron con PAPm > 40 mmHg en el test agudo. Del mismo modo, en el estudio de Sitbon et al. 6 de los 38 pacientes con respuesta sostenida no reunan este criterio a pesar de haber tenido una excelente evolucin con el tratamiento.
137
Supervivencia acumulada
Respondedores
131 16 meses
No Respondedores
84 11 meses
200
Meses Figura 4. Supervivencia en respondedores agudos y no-respondedores.
14. EVALUACIN NO INVASIVA DE LA HEMODINMICA PULMONAR Y DE LA FUNCION VENTRICULAR: ECOCARDIOGRAFA BIDIMENSIONAL CON DOPPLER En los pacientes con regurgitacion tricuspidea el Doppler continuo permite medir la velocidad del chorro regurgitante, y aplicando la ecuacin de Bernoulli, se calcula el gradiente mximo de presin entre la AD y el VD. Existe una buena correlacin hemodinmica con la presion sistlica pulmonar medida por cateterismo Figura 5.
PRESIN SISTLICA PULMONAR
PSP = 4V2 + 10
Figura 5. Determinacin de la presin sistlica pulmonar (PSP) a partir de la velocidad mxima de la regurgitacin tricuspdea (V). Cortesa de la Dra. Rocio Tello de Meneses.
138 Se puede adems estimar la presin media de la aurcula derecha analizando el colapso respiratorio de la cava inferior en en plano subcostal. Un indice de cava (cambio porcentual en los dimetros de la vena cava inferior en inspiracin y expiracin) menor del 50% indica una presin en la aurcula derecha mayor o igual a 10 mmHg (27). La evaluacin de la funcion ventricular derecha por ecografia continua siendo un reto en la actualidad. En la practica clinica diaria, el ecocardiografista proporciona el tamao de la AD y del VD, asi como el grosor de la pared libre de VD y evala de forma subjetiva el estado contrctil del mismo. Uno de los ndices que mejor define la funcin ventricular derecha es el indice de Tei (28). Es un indice combinado de la funcion sistlica y diastolica de VD que se obtiene dividiendo la suma de ambos intervalos isovolumetricos por el tiempo de eyeccin. El tiempo de contraccin isovolumtrica de VD y el tiempo de relajacin isovolumetrica estn prolongados de forma significativa en pacientes con HP idioptica. Es un fuerte predictor de la clase funcional y del pronstico. Es un ndice que no se afecta por las cifras de presion pulmonar, la dilatacion de VD o la insuficiencia tricuspidea. (Figura 6).
Flujo tricuspide
b
Flujo pulmonar
Contraccin isovolumtrica
*
Relajacin isovolumtrica
INDICE DE FUNCIN DEL VD
IFVD = a - b b
Figura 6. Medida del ndice de funcin del ventrculo derecho (Tei ). Cortesa de la Dra. Rocio Tello de Meneses.
15. OTRAS PRUEBAS DIAGNSTICAS NO INVASIVAS: RESONANCIA MAGNTICA NUCLEAR Y TOMOGRAFA AXIAL COMPUTERIZADA Otras modalidades como ventriculografia isotpica derecha, tomografa computerizada e imagen de resonancia magntica se utilizan en el diagnostico no invasivo de la hipertensin pulmonar y de la funcin de ventriculo derecho (29,30). La fraccion de eyeccin de
139 VD es inversamente proporcional a la presin en arteria pulmonar. Sin embargo la sensibilidad y especificidad de esta tcnica para cuantificar la presin pulmonar es pobre. Adems la superposicin de una aurcula derecha muy dilatada, lleva a infraestimar la fraccin de eyeccin de VD. La tomografa computerizada e imagen de resonancia magnetica se utilizan en el diagnostico de la hipertensin pulmonar. Se puede medir de forma precisa la morfologa de la aurcula y el ventrculo derecho, asi como de la arteria pulmonar. Trabajos recientes no encuentran una correlacin adecuada entre los parmetros hemodinmicos y los estimadores empleados en la resonancia magnetica, por lo que se concluye que estos mtodos no invasivos no pueden reemplazar al cateterismo cardiaco por el momento (31). Son tcnicas que aunque no se utilicen de modo rutinario,ayudan a expandir nuestros conocimientos acerca de la funcin ventricular derecha.
140 16. BIBLIOGRAFIA 1. Olschewski H., Seeger W. Physiology of the pulmonary circulation.Chapter 2; In: Pulmonary Hypertension. Ed. Horst Olschewski and Werner Seeger. UNI-MED Verlag AG, 2002; pag:15-25 2. Weir EK. Diagnosis and management of primary pulmonary hypertension. In: Weir EK, Reeves J, eds. Pulmonary hypertension. Futura Publishing Company: New York 1984: 115-68 3. Sniderman AD, Fitchett DH. Vasodilator and pulmonary arterial hypertension: the paradox of therapeutic success and clinical failure. Int J Cardiol 1988;20:173-181. 4. Laskey WK, Ferrari VA, Palevsky. Kussmaul WG. Pulmonary artery hemodynamics in prmary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1993;21:406-412. 5. Barrat-Boyes BG y Wood EH: Cardiac output and related measurements and pressure values in the right heart and associated vessels, together with an analysis of the hemodynamic response to the inhalation of high oxygen mixtures in healthy subjects. J Lab Clin Med 1958;51:72-90. 6. Mair MD, Ritter DG, Ougley PA, Helmolz HF Jr.: Hemodynamic and evaluation for surgery of patients with complete transposition of the great arteries and ventricular septal defect. Am J Cardiol 1971; 28:632-640. 7. Mair DD, Ritter DG, Danielson GK, Wallace RB, McGoon DC. The palliative Mustard operation: rational and results. Am J Cardiol 1976;37:762-768. 8. Agardwal JB, Paltoo R, Palmer WH: Relative viscosity of blood and varying hematocrits in pulmonary circulation. J Appl Physiol. 1970;29:866-871. 9. Gmez Snchez MA, Diaz de Atauri MJ, Alonso Gutierrez M, Martn Escribano P, Saenz de la Calzada C, Gmez Pajuelo C et al. Dynamic pulmonary arterial hypertension in patients with impaired pulmonary diffusing capacity due to toxic oil syndrome. Cor Vasa. 1990;32(3):211-217 10. Reid LM. Vascular remodeling Chapter 19 In The pulmonary circulation:normal and abnormal. Alfred P. Fishman Editor. University of Pennsylvania Press, 1990. pag 259-282. 11. Tascn Prez JC, Delgado Jimnez JF, Gmez Pajuelo C, Albarrn Gonzlez A, Llovet A, Kabbani Z et al. New Technique for right heart catheterization using Mullin's Sheat. Cathet Cardiovasc Diag 1993; 28:260-262. 12. Mills SR, Jackson DC, Older RA, Hearton DK, Moore AV. The incidence aetiology and avoidance of complications of pulmonary angiography in a large series. Radiology 1980;136:295-299.
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CAPTULO 6
INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRNICA Y FUNCIN CARDIOVASCULAR

ANA BELN ALCAIDE OCAA JAVIER J. ZULUETA FRANCS
Clnica Universitaria de Navarra, Universidad de Navarra Servicio de Neumologa Avda. Po XII, 36 31008 Pamplona Email: abalcaide@unav.es Email: jzulueta@unav.es
PALABRAS CLAVE: Arritmia cardiaca, Curva de disociacin de la hemoglobina, Cor pulmonale, Endotelina, Enfermedad coronaria, Gradiente alveolo-arterial de oxgeno, Hipertensin pulmonar, Hipoventilacin, Insuficiencia respiratoria aguda, Insuficiencia respiratoria crnica, Insuficiencia ventricular izquierda, Ley de Ohm, Ley de Poiseuille, xido ntrico, Remodelado vascular, Shear Stress (estrs por friccin), Sndrome de apneas-hipopneas del sueo, Sistema nervioso autonmico, Vasoconstriccin pulmonar, Ventilacin alveolar, Ventilacin del espacio muerto.
146 NDICE DE CONTENIDOS: 1. Insuficiencia Respiratoria Crnica 1.1. Insuficiencia Respiratoria (IR) - Mecanismos Fisiopatolgicos 1.2. Insuficiencia Respiratoria Crnica - Manifestaciones Clnicas 2. Hipertensin Pulmonar Secundaria a Insuficiencia Respiratoria Crnica 2.1. Hipoxia - Vasoconstriccin Pulmonar 2.2. Remodelado vascular pulmonar 2.3. xido Ntrico (NO) 3. Cor Pulmonale 3.1. Fisiopatologa del Cor Pulmonale 3.2. Manifestaciones clnicas del cor pulmonale 3.3. Pruebas complementarias 3.4. Tratamiento 4. Insuficiencia Ventrculo Izquierdo 5. Enfermedad Coronaria 6. Arritmias cardiacas 7. Sistema Nervioso Autonmico 8. Conclusiones 9. Bibliografa
147 1. INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRNICA La insuficiencia respiratoria crnica (IRC) se define como un fallo en el sistema respiratorio secundario a diferentes enfermedades pulmonares y extrapulmonares que tienen como nexo comn un intercambio gaseoso deficiente y/o una alteracin en el equilibrio cido-base respiratorio. Segn el mecanismo fisiopatolgico subyacente la insuficiencia respiratoria se asociar a hipoxemia y/o hipercapnia. Por lo tanto, su diagnstico requiere la medicin de las presiones parciales de oxgeno (PaO2) y de dixido de carbono (PaCO2) en sangre arterial. Desde el punto de vista clnico la IRC se define por una PCO2 mayor de 45 mmHg en ausencia de alcalosis metablica, o por una PaO2 menor de 60 mmHg respirando aire ambiente a nivel del mar. La eleccin del umbral de 60 mmHg de PaO2 para definir insuficiencia respiratoria a nivel del mar es debido a la forma sigmoidea de la curva de disociacin de la hemoglobina. Una PaO2 de 60 mmHg corresponde al punto de inflexin de la curva por debajo del cual descensos pequeos de la PaO2 resultan en descensos marcados de la saturacin de la hemoglobina (SaO2) y, por consiguiente, del contenido arterial de oxgeno (CaO2): CaO2= (1.34 x SaO2 x Hb) + (0.003 x PaO2) donde 1,34 corresponde a los ml de O2 que transporta un gramo de hemoglobina (Hb) completamente saturada. Como puede deducirse de la frmula anterior, variaciones pequeas en el volumen de oxgeno unido a la hemoglobina (1.34 x SaO2 x Hb) pueden resultar en variaciones importantes en el CaO2, mientras que el O2 disuelto en la sangre (0.003 x PaO2) apenas influye. Por lo tanto variaciones de la PaO2 entre 100 mmHg y 60 mmHg no alteran significativamente el CaO2, mientras que segn disminuye la PaO2 por debajo de 60 mmHg y, como consecuencia, empieza a disminuir considerablemente la SaO2, el CaO2 se reduce de forma notable. Dependiendo de su evolucin temporal la insuficiencia respiratoria puede ser aguda, si se desarrolla en horas o das y tiene como desencadenante enfermedades de rpida instauracin y reversibles, ya sean de causa pulmonar (agudizacin aguda del asma, tromboembolismo pulmonar, etc.) o no (intoxicacin medicamentosa), y crnica cuando la instauracin es en semanas o meses y est causada por enfermedades persistentes (EPOC, enfermedad intersticial pulmonar, etc). 1.1. Insuficiencia Respiratoria (IR) - Mecanismos Fisiopatolgicos Clsicamente las diferentes patologas que pueden alterar el intercambio gaseoso se dividen, para la mejor comprensin de los mecanismos fisiopatolgicos implicados, segn el gradiente alveolo-arterial de O2 [P(A-a)O2] est elevado o no. Aunque no es objetivo de este captulo describir los diferentes mecanismos fisiopatolgicos implicados en la IR, s conviene describir el clculo del gradiente alveolo-arterial de oxgeno a travs de la ecuacin de gases alveolares: PAO2 = PIO2 - PACO2/R
148 PAO2 = [(PB - PH2O) * FIO2] - PACO2/R R= VCO2/VO2 P(A-a)O2 = PAO2 - PaO2 donde PIO2 es la presin parcial de O2 en el aire inspirado, PAO2 la presin parcial alveolar de O2, PB la presin baromtrica y PH2O la presin de vapor de agua (47 mmHg), R el coeficiente respiratorio y VCO2 y VO2 la produccin de CO2 y consumo de O2, respectivamente. La presin parcial alveolar de CO2 (PAO2) se encuentra en equilibrio con la presin parcial de CO2 en sangre capilar pulmonar por lo que se sustituye en la ecuacin por PaCO2. R no es en realidad una constante puesto que depende de la actividad muscular y de si la oxidacin mitocondrial es fundamentalmente a partir de grasas o hidratos de carbono. No obstante, en reposo y con una dieta normal R se aproxima a 0,8. Por lo tanto en la prctica es til estimar la PAO2 a partir de la siguiente frmula: PAO2 = [(PB - 47) * FIO2] - PACO2/0,8 El gradiente alveolo-arterial de oxgeno es til para determinar la causa de hipoxemia y permite valorar la evolucin clnica de la insuficiencia respiratoria. El rango normal del gradiente es 5-15 mmHg. La clasificacin fisiopatolgica de la IRC segn est o no alterado puede verse en la figura 1.
Figura 1. Clasificacin de la Insuficiencia respiratoria segn mecanismos fisiopatolgicos.

1 2
P (A-a) O2: Gradiente alveolo-arterial de Oxgeno. PIO2: Presin parcial de O2 en el aire inspirado.
149 De los diversos mecanismos fisiopatolgicos de la insuficiencia respiratoria, slo dos de ellos pueden resultar en hipercapnia: hipoventilacin alveolar y alteracin de la relacin entre ventilacin y perfusin (VA/Q). Mientras que la captacin de O2 depende fundamentalmente de la relacin entre la ventilacin y la perfusin, la eliminacin de CO2 est directamente determinada por la ventilacin alveolar segn la siguiente frmula: VA= K x VCO2 / PaCO2 donde VA es ventilacin alveolar. La VA es la ventilacin efectiva y no es equivalente a la ventilacin minuto total o ventilacin minuto (VE). sta es la suma de la VA y la ventilacin del espacio muerto (VD): VE = VA + VD El espacio muerto tiene los siguientes componentes: a) Espacio muerto anatmico b) Espacio muerto alveolar (unidades alveolares ventiladas pero no perfundidas) c) Zonas con relacin VA/Q elevada. Desde el punto de vista clnico la importancia de estos conceptos est en la diferenciacin entre la frecuencia respiratoria observada en la exploracin fsica del paciente, y la ventilacin. El aumento de la ventilacin minuto no se traduce siempre en un aumento de la VA. Por ejemplo, taquipnea con respiracin superficial causar un incremento predominantemente de la ventilacin del espacio muerto anatmico sin que aumente necesariamente la VA. En definitiva, la IR secundaria a hipoventilacin presenta hipoxemia e hipercapnia y se produce como manifestacin de un fallo en la "mecnica" respiratoria. Si este mecanismo no se asocia a otra patologa del parnquima pulmonar (EPOC, enfermedad intersticial, etc) el gradiente alveolo-arterial de oxgeno se mantiene en lmites normales o, lo que es lo mismo, la hipoxemia es simplemente una consecuencia del aumento de CO2 en el espacio alveolar. En la prctica las alteraciones en la mecnica ventilatoria crnicas frecuentemente se asocian a otras alteraciones (retenciones mucosas, atelectasias, etc.) que afectan la relacin ventilacin-perfusin y, con ello, el gradiente alveolo-arterial de oxgeno. Es decir, no son frecuentes las situaciones IRC asociadas a hipercapnia pura con gradiente alveolo-arterial normal. Adems de las diferentes causas fisiopatolgicas de insuficiencia respiratoria (Figura 1), hay otros factores que en presencia de patologa pulmonar pueden contribuir a aumentar el grado de insuficiencia respiratoria. Los ms importantes son la concentracin de la hemoglobina, por su influencia en la CaO2, y el gasto cardiaco.
150 DO2 = CaO2 x Q donde DO2 es transporte ("delivery") de O2 a los tejidos y Q el gasto cardiaco. La disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos resulta en un aumento de la extraccin de oxgeno de la sangre y, en consecuencia, una saturacin de oxgeno de la sangre venosa mixta por debajo de lmites habituales (65-80%). En estas circunstancias puede ocurrir que la hemoglobina no tenga tiempo suficiente para saturarse de O2 en su trayectoria por el capilar alveolar, resultando una sangre capilar con CaO2 disminuido. No obstante, esta circunstancia es ms comn en IR aguda asociada a situaciones de aporte de oxgeno muy alterados (por ejemplo, choque hipovolmico). En el caso de ocurrir, medidas dirigidas a aumentar el aporte de oxgeno (soporte hemodinmico o transfusin de hemates) pueden mejorar el contenido arterial de oxgeno y, por lo tanto, el transporte y la utilizacin de O2. 1.2. Insuficiencia Respiratoria Crnica - Manifestaciones Clnicas La insuficiencia respiratoria crnica se instaura en periodos de tiempo ms o menos largos (semanas o meses), lo que contribuye a desarrollar tolerancia a la hipoxemia y la hipercapnia. No obstante, la tolerancia desde el punto de vista sintomtico no evita el desarrollo de complicaciones secundarias a hipoxemia y/o hipercapnia mantenidas. Por ejemplo, las personas que viven a grandes alturas manifiestan alteraciones vasculares tanto en la circulacin pulmonar como sistmica, como consecuencia de la hipoxemia hipobrica crnica. Debido a la hipoxia mantenida se produce una disminucin en la sensibilidad del cuerpo carotdeo a niveles bajos de oxgeno asociada a hiperplasia del tejido glmico de dicho cuerpo a expensas de las clulas tipo 3 [1]. Otras consecuencias incluyen poliglobulia por un aumento de la eritropoyesis, aumento de la ventilacin pulmonar, disminucin de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno y aumento de la capacidad de difusin. En definitiva las manifestaciones clnicas de la IR hipoxmica crnica son muy variadas e incluyen, entre otras: - Hipertensin pulmonar - Cor pulmonale - Aumento del gasto cardiaco con el consiguiente aumento en la sobrecarga circulatoria - Disfuncin del ventrculo izquierdo - Arritmias - Cianosis cuando la concentracin de la hemoglobina reducida supera los 5 g/dl - Trastorno de la funcin renal con tendencia a la retencin de sodio y agua - Alteracin del sistema nervioso central (cefaleas, alteraciones mentales e intelectuales, somnolencia)
151 Este captulo se centra en los mecanismos fisiopatolgicos por los que la IRC provoca alteraciones en el sistema cardiovascular y en la circulacin pulmonar (figura 2).
Figura 2. Representacin esquemtica de los principales efectos cardiovasculares secundarios a la insuficiencia respiratoria crnica y los principales mecanismos implicados.
2. HIPERTENSIN PULMONAR SECUNDARIA A INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRNICA La hipertensin pulmonar (HTP) se define como una presin arterial pulmonar (PAP) media superior a 25 mmHg en reposo o 30 mmHg con el ejercicio. Tradicionalmente se ha clasificado como primaria o secundaria dependiendo de la existencia o no de causa etiolgica identificable. En el ao 2003, en una reunin de consenso celebrada en Venecia, se adopt una nueva clasificacin de hipertensin pulmonar que la divide en 5 grupos segn la etiologa [2]: 1)Hipertensin arterial pulmonar (HAP), que incluye, entre otras, la HAP idioptica y familiar, y la HAP asociada a otras enfermedades que pueden producir alteraciones vasculares (enfermedades reumatolgicas, shunts sistmico-pulmonares congnitos, hipertensin portal, infeccin por VIH, y drogas y toxinas) 2)Hipertensin pulmonar con enfermedad cardiaca izquierda (valvular y ventricular) 3)Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o hipoxemia 4)Hipertensin pulmonar secundaria a enfermedad tromboemblica crnica 5)Miscelneas, que incluyen entre otras, la sarcoidosis, la histiocitosis de Langerhans, la linfangioleiomiomatosis y la compresin extrnseca de las arterias pulmonares.
1 2
Insuficiencia respiratoria crnica. Tensin arterial sistlica. 3 Tensin arterial sistlica.
152 Este captulo se centrar en el grupo 3: hipertensin pulmonar secundaria a enfermedades respiratorias que tienen como nexo comn la presencia de hipoxemia. No obstante, no se debe olvidar que los mecanismos fisiopatolgicos implicados en el desarrollo de la hipertensin pulmonar en estas enfermedades no slo son la existencia de hipoxemia y/o hipercapnia crnicas, sino que existen factores patolgicos propios de cada enfermedad que pueden contribuir a la HTP, como, por ejemplo, la destruccin de parnquima pulmonar y la consiguiente disminucin del rea vascular en el enfisema o la enfermedad intersticial pulmonar. Para entender la fisiopatologa de la HTP es til recordar la Ley de Ohm que establece que el flujo sanguneo a travs de un vaso o vasos es directamente proporcional a la diferencia de presin entre sus extremos, e inversamente proporcional a la resistencia (13): Q= P/R Q= Flujo sanguneo a travs de un vaso P = Gradiente de presin entre los dos extremos del vaso R= Resistencia del vaso (RVP = Resistencia Vascular Pulmonar) De lo cual se deduce que: P= Q x RVP Ppa-Ppv= Q x RVP Ppa= (Q x RVP) + Ppv donde Ppa es la presin de la arteria pulmonar y Ppv es la presin venosa pulmonar o, desde el punto de vista clnico, la presin capilar enclavada medida por cateterismo de la arteria pulmonar. De esta Ley se deduce que el aumento en la presin arterial pulmonar puede ser debida a tres variables: - Flujo pulmonar (gasto cardiaco) - Resistencia del lecho vascular pulmonar - Presin venosa pulmonar (Ppv) (postcapilar) Sobre la resistencia en el lecho vascular pulmonar conviene recordar la Ley de Poiseuille: R = 8l / r4 donde R es la resistencia, la viscosidad, l la longitud del vaso, y r su radio. La resistencia de un vaso, que es inversamente proporcional a la cuarta potencia de su radio, depende sobre todo de su calibre. Al circular la sangre por un vaso, la parte que fluye en la cercana de su pared ve enlentecido su paso por el efecto del roce con la pared. Segn aumenta el calibre
153 de un vaso, aumenta tambin el volumen de sangre que fluye alejada de la pared y, por tanto, que fluye con menor resistencia. Es posible que esta ley no se cumpla estrictamente en el pulmn debido a que por su arborizacin es poco probable que en la circulacin pulmonar exista flujo laminar en todo su recorrido, pero sirve para subrayar la importancia del calibre de los vasos. En la hipertensin pulmonar secundaria a enfermedades respiratorias, la hipoxia alveolar es el factor patognico ms importante resultando en dos consecuencias posibles [3, 4]: a) Vasoconstriccin (efecto agudo) b) Remodelado de la pared vascular (efecto crnico) Otros factores a tener en cuenta, aunque probablemente en menor medida, son la hiperviscosidad de la sangre producida por la policitemia secundaria a la eritropoyesis inducida por hipoxemia, y factores mecnicos relacionados con la enfermedad pulmonar que pueden dar lugar a compresin de los vasos pulmonares. 2.1. Hipoxia - Vasoconstriccin Pulmonar Desde que fue estudiado en 1946 por Von Euler y Liljestrand [5], es conocido que la hipoxia aguda induce un aumento de la resistencia vascular pulmonar debido a vasoconstriccin pulmonar [6, 7]. Esto favorece la redistribucin de sangre a las unidades alveolares mejor oxigenadas manteniendo as la relacin ventilacin - perfusin de forma eficaz. El mecanismo de la vasoconstriccin pulmonar hipxica no est completamente dilucidado. En hipoxia aguda estudios recientes sugieren la mediacin mitocondrial a travs de un aumento en la produccin de radicales libres de oxgeno en respuesta a la disminucin de la presin parcial de oxgeno [8-10]. En estas circunstancias la vasoconstriccin pulmonar hipxica es reversible con la normalizacin de los niveles de oxgeno. Cuando la exposicin a hipoxia se prolonga entran en juego otros mecanismos que favorecen la vasoconstriccin: - Reduccin de la expresin de eNOS con la consiguiente disminucin de la sntesis de xido ntrico por parte de las clulas endoteliales [11]. - Disminucin en la expresin y sntesis de la subunidad alfa de los canales de potasio de las clulas musculares lisas, lo cual da lugar a cambios en los potenciales de membrana y acumulacin de calcio intracelular [10, 12, 13]. - Aumento de la actividad de la fosfolipasa A2 citoplasmtica que resulta en un aumento en la concentracin intracelular de cido araquidnico que, a su vez, es transformado en diversos eicosanoides vasoactivos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) [14]. - Aumento de la expresin del potente vasoconstrictor, la endotelina [15].
154 A medida que se prolonga la hipoxia alveolar, como ocurre por ejemplo en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, se estimulan otros factores que van a resultar en el remodelado de la pared del vaso, llegando incluso a producir hipertensin pulmonar irreversible. Llama la atencin las diferencias en la respuesta a hipoxia/hipoxemia entre la circulacin pulmonar y la sistmica. En sta, al contrario que en la circulacin pulmonar, la hipoxemia produce vasodilatacin [16]. En la literatura mdica hay varios indicios que sugieren este fenmeno. La exposicin a condiciones de hipoxia de forma prolongada reduce la presin arterial sistmica, como se pudo demostrar en residentes de tierras bajas que se trasladan a vivir a grandes alturas [17]. Por otro lado, la incidencia de hipertensin arterial es ms baja en habitantes de grandes alturas en los Andes que en controles que viven a nivel del mar de raza idntica y de similar nivel socio-econmico [18]. Otra diferencia que se pensaba exista entre ambas circulaciones es la estimulacin de la angiognesis en la circulacin sistmica en situaciones de hipoxemia. Pero datos recientes en modelos animales sugieren que en la circulacin pulmonar tambin puede estimularse la angiognesis en condiciones de hipoxia alveolar, lo cual podra ser un mecanismo de adaptacin con la finalidad de compensar el aumento de la resistencia vascular pulmonar [16]. 2.2. Remodelado vascular pulmonar En la hipertensin pulmonar, tanto idioptica como secundaria, el remodelado de la pared vascular es una de las caractersticas ms llamativas y, junto con la vasoconstriccin y la trombosis intravascular, una de las claves de la fisiopatologa de la enfermedad. El remodelado afecta a todas las capas de la pared vascular y ocurre sobre todo en vasos precapilares de resistencia. La ntima muestra proliferacin de fibroblastos y, consecuentemente, fibrosis. En la media se produce hipertrofia muscular en arteriolas ya muscularizadas y proliferacin de clulas musculares con la consiguiente muscularizacin de arteriolas precapilares normalmente no musculares. Por ltimo, en la adventicia se produce un aumento de la produccin de matriz extracelular con depsitos de colgeno y elastina. La diferencia fundamental entre el remodelado que ocurre en hipertensin arterial pulmonar idioptica y el que ocurre en hipertensin pulmonar secundaria a otras enfermedades, en particular, la insuficiencia respiratoria crnica, radica en los mecanismos que lo originan. Las alteraciones de la pared del vaso en HAP idioptica ocurren sin causa conocida y no son secundarias a hipoxia alveolar prolongada, inflamacin crnica y aumento del estrs de friccin ("shear stress"), como ocurre en la hipertensin pulmonar secundaria [16, 19]. En modelos animales expuestos a hipoxia crnica, muchos de estos cambios producidos en la pared vascular son lentamente reversibles al normalizarse los niveles de oxgeno [20]. En estos modelos, en los que la hipertensin pulmonar es moderada, no se produce proliferacin endotelial [21, 22], caracterstica tpica de la hipertensin pulmonar severa, en la que se pueden encontrar cmulos de clulas endoteliales y formaciones plexognicas intraluminales causando obstruccin al flujo sanguneo y mayor aumento en la resistencia vascular pulmonar. La proliferacin endotelial probablemente est causada por mecanismos diferen-
155 tes en la HAP idioptica y secundaria. En aqulla, la proliferacin es monoclonal y se ha asociado a mutaciones en los genes del receptor tipo II del TGF- y de la molcula proapopttica Bax [20]. En la hipertensin pulmonar secundaria, la proliferacin endotelial es policlonal y parece producirse en respuesta al estrs de friccin ("shear stress") y al aumento crnico de la presin vascular. Inflamacin crnica. Otro estmulo potente del remodelado vascular pulmonar y del desarrollo de hipertensin pulmonar es la inflamacin crnica en los pulmones [16, 19]. En modelos animales de inflamacin crnica semejante a la observada en la EPOC se produce remodelado vascular en los vasos precapilares e hipertensin pulmonar [16, 23, 24]. En fumadores asintomticos se producen cambios estructurales en la pared de vasos pulmonares similares al remodelado observado en hipertensin pulmonar secundario a EPOC [25, 26]. De hecho, en pacientes con EPOC, el grosor de la media no se correlaciona con la PaO2, lo que sugiere un efecto directo de la inflamacin crnica independiente de la hipoxia alveolar [27]. En enfermedades intersticiales crnicas se produce un fenmeno similar de inflamacin crnica vascular que da lugar a remodelado e hipertensin pulmonar [16]. Estrs por friccin. El estrs por friccin ("shear stress") es un factor adicional que puede dar lugar al remodelado vascular o favorecerlo. En enfermedades congnitas en las que se produce un incremento significativo del volumen de sangre que fluye por la circulacin pulmonar, este es el factor que desencadena el remodelado y posterior hipertensin pulmonar. En hipertensin pulmonar secundaria a insuficiencia respiratoria crnica, este factor no es el primero que entra en juego, pero a medida que disminuye la luz vascular efectiva y aumenta por tanto, la presin intravascular, el estrs por friccin puede participar como un factor adicional favoreciendo la progresin del remodelado vascular [16]. En modelos animales de hipertensin pulmonar secundaria a exposicin prolongada a hipoxia, se puede atenuar el remodelado vascular de un pulmn reduciendo el flujo sanguneo de forma selectiva mediante la constriccin artificial de la correspondiente arteria pulmonar principal [28]. Alteracin endotelial. El endotelio vascular juega un papel muy importante en la regulacin, mantenimiento y control de las funciones cardiocirculatorias. Entre ellas cabe destacar la regulacin vasomotora y las acciones antitrombtica y antitrombognica. Estas funciones se llevan a cabo a travs de la liberacin de numerosos mediadores con funciones diferentes. Entre los inhibidores del remodelado vascular destacan como ms importantes el xido ntrico (NO) y la prostaciclina (PGI2). Estos dos compuestos adems son potentes vasodilatadores. En contraposicin, la endotelina, un potente vasoconstrictor, y la prostaglandina F2 (PGF2 ) estimulan el remodelado de vasos precapilares [29]. La alteracin en el equilibrio entre estos mediadores puede dar lugar a remodelado vascular y vasoconstriccin [16]. 2.3. xido Ntrico (NO) En trabajos realizados en los aos 80 por tres grupos de investigadores de forma simultnea [30-32], se descubri que ciertas clulas de mamferos sintetizan NO, una molcula hasta entonces considerada un mero contaminante de la atmsfera [33]. El NO es sintetizado a
156 partir del aminocido L-arginina por una familia de enzimas denominadas colectivamente xido ntrico sintasas (NOS). La molcula desempea numerosas funciones fisiolgicas en mltiples rganos, incluyendo el sistema inmunolgico, cardiovascular, respiratorio y nervioso. La versatilidad de esta molcula viene dada, en gran parte, por las diferencias en la regulacin de los diferentes tipos de NOS. Estas enzimas se encuentran en numerosas clulas de diversos tipos de tejidos. Lo diferentes tipos de NOS son: - iNOS (NOS inducible) o NOS I: se describi inicialmente en clulas fagocticas como los macrfagos y los monocitos, aunque luego ha sido encontrado en muchos tipos celulares, incluyendo clulas endoteliales [34, 35]. - eNOS (NOS endotelial) o NOS II: se expresa en clulas endoteliales de forma constitutiva. - nNOS (NOS neuronal) NOS III: que se halla sobre todo en clulas del sistema nervioso. Los tipos eNOS y nNOS se expresan de forma constitutiva y su actividad se regula de una forma similar, mediante la unin a la calmodulina al producirse un aumento en la concentracin intracelular del Ca++. La iNOS, por el contrario, requiere induccin gentica para ser expresada, aunque en algn tipo celular se ha podido demostrar expresin constitutiva. Una vez expresada se une a la calmodulina con gran afinidad incluso en presencia de concentraciones de Ca++ muy bajas o equivalentes a las concentraciones encontradas en clulas en estado basal. Por tanto, la regulacin de la actividad enzimtica de la nNOS y la eNOS depende de los cambios intracelulares en las concentraciones de Ca++, mientras que la regulacin de la iNOS ocurre principalmente por medio de la transcripcin gentica de la enzima [36]. Las diferencias mencionadas son importantes en la determinacin de la funcin fisiolgica de cada enzima. Un aumento en la concentracin de Ca++ intracelular activa la nNOS y eNOS resultando en la sntesis de bajas concentraciones de NO durante unos pocos minutos. En cambio, la induccin gentica de la iNOS por citoquinas inflamatorias resulta en la sntesis de altas concentraciones de NO durante periodos de tiempo prolongados [36]. Las funciones de la molcula de NO son variadas y ocurren en diversos rganos y sistemas: - Sistema cardiovascular: Acta como un potente vasodilatador, contrarrestando la vasoconstriccin mediada por la mayor entrada celular de Ca+. El efecto vasodilatador es sinrgico con la prostaciclina (PGI2). - Msculo liso: produce relajacin mediada por GMPc e inhibe el crecimiento y la proliferacin de las clulas musculares. - Inhibe la adhesin de plaquetas, neutrfilos y monocitos al endotelio.
157 - Sistema respiratorio: es un potente vasodilatador y broncodilatador jugando un papel importante en el mantenimiento de la relacin ventilacin/perfusin (VA/Q). - Sistema nervioso central: participa en la transmisin de seales relacionadas con la fisiologa de la memoria. - Sistema nervioso perifrico: participa en la regulacin de la motilidad intestinal y del flujo vascular de ciertos rganos - El NO sintetizado por iNOS interviene en la regulacin de la respuesta infecciosa. El papel que juega el NO en la patognesis de la hipertensin pulmonar secundaria a enfermedades respiratorias crnicas ha recibido mucha atencin por diversos investigadores. En ratones expuestos a hipoxia crnica la vasodilatacin dependiente de NO est alterada [37,38]. En pacientes con enfermedad respiratoria crnica se produce un fenmeno similar [39]. Diversos estudios animales sugieren que la alteracin de la produccin de NO por el endotelio favorece el desarrollo de hipertensin pulmonar y el remodelado vascular [16]. En fumadores con inflamacin crnica de la va area pero sin hipoxia la expresin de eNOS en la circulacin pulmonar est disminuida [40]. Todos estos datos sugieren que en enfermedades respiratorias crnicas se producen alteraciones de la sntesis y secrecin de NO por parte del endotelio vascular pulmonar, lo cual favorece el desarrollo de hipertensin pulmonar y remodelado vascular [16]. 3. COR PULMONALE Hace 40 aos, un comit de expertos de la Organizacin Mundial de la Salud defini cor pulmonale como el estado de "hipertrofia del ventrculo derecho originado por enfermedades que alteran la funcin o estructura de los pulmones..." [41]. Esta definicin fue cuestionada por basarse en caractersticas anatomopatolgicas, sugirindose reemplazar el trmino hipertrofia por "alteracin estructural y funcional del ventrculo derecho", ponindose as de manifiesto que las consecuencias son dinmicas y no solamente anatmicas. El conocimiento fisiopatolgico actual ha centrado el inters en el papel preponderante de la alteracin de los vasos pulmonares en la gnesis y las consecuencias del cor pulmonale por lo que la definicin ms aceptada es: "alteracin de la estructura o funcin del ventrculo derecho por hipertensin pulmonar secundaria a enfermedades que afectan a la estructura o funcin del pulmn, y cuya consecuencia puede ser fallo ventricular derecho". En definitiva, la definicin de cor pulmonale excluye la insuficiencia ventricular derecha secundaria a enfermedades cardiacas izquierdas (ventriculares y valvulares) y enfermedades cardiacas congnitas [42]. Algunos autores sugieren que cor pulmonale se limite a definir la enfermedad del ventrculo derecho secundaria exclusivamente a hipertensin pulmonar del grupo 3 segn la clasificacin de Venecia, es decir, aqulla causada por enfermedades respiratorias y/o hipoxemia [43]. Otros proponen una definicin ms amplia incluyendo tambin hipertensin pulmonar del grupo 4 (enfermedad tromboemblica crnica) [42].
158 Las enfermedades respiratorias que cursan con HTP y secundariamente con cor pulmonale se pueden dividir en tres grandes grupos (Tabla 1):
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA

- EPOC-Enfisema - Asma - Bronquiectasias - Fibrosis qusticas - Bronquiolitis obliterante
ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVAS

- Afectacin del parnquima pulmonar; FPI1 , Neumoconiosis, Sarcoidosis, - Alveolitis alrgica extrnseca, enfermedades del tejido conectivo -Enfermedades de la caja torcica, cifoescoliosis, toracoplastia -Enfermedades neuromusculares, miopata, esclerosis lateral amiotrfica
INSUFICIENCIA RESPIRATORIA DE CAUSA CENTRAL

- Sndrome de apnea del sueo - Hipoventilacin central - Sndrome de obesidad-hipoventilacin Tabla 1. Enfermedades respiratorias asociadas a hipertensin pulmonar que pueden desarrollar cor pulmonale.
- Enfermedades respiratorias obstructivas. - Enfermedades respiratorias restrictivas. - Hipoventilacin alveolar.
Fibrosis pulmonar idioptica
159 Otra clasificacin de cor pulmonale se basa en el mecanismo fisiopatolgico predominante (Tabla 2):
VASOCONSTRICCIN PULMONAR HIPXICA

- Enfermedad obstructiva crnica (EPOC, Enfisema) - Fibrosis qustica - Sndrome de Obesidad-hipoventilacin - Apnea del sueo - Enfermedad neuromuscular - Alteraciones de la pared torcica - Exposicin a grandes alturas
REDUCCIN ANATMICA DEL LECHO VASCULAR PULMONAR

- Enfermedad obstructiva crnica (EPOC, Enfisema) - Fibrosis qusticas, bronquiectasias - Enfermedad pulmonar intersticial (neumoconiosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idioptica, tuberculosis ...) - Enfermedad tromboemblica pulmonar - Enfermedad colgeno vascular - Enfermedad pulmonar inducida por drogas ...
OTROS: Incremento de la viscosidad sangunea, acidosis...

Tabla 2. Clasificacin de Cor pulmonale basado en mecanismos fisiopatolgicos predominantes.
- Vasoconstriccin pulmonar (secundaria a hipoxia alveolar o acidosis) - Reduccin anatmica de la circulacin pulmonar (enfisema, enfermedad tromboemblica pulmonar, etc) - Incremento de la viscosidad de la sangre (policitemia, anemia de clulas falciformes, etc) La causa del 80-90% de los casos de cor pulmonale es la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), incluyendo enfisema y bronquitis crnica. Entre las enfermedades restrictivas destacan la cifoescoliosis, la enfermedad intersticial idioptica en todas sus formas, y las neumoconiosis. Y entre las enfermedades que presentan hipoventilacin alveolar como causa de la hipertensin pulmonar, el sndrome de obesidad-hipoventilacin es la ms frecuente. En el caso de la EPOC, la afectacin del ventrculo derecho secundario a hipertensin pulmonar se correlaciona directamente con el grado de afectacin funcional. El 40% de pacientes con FEV1 < 1,0 L, y el 70% de aquellos con FEV1 < 0,6 L tienen hipertrofia ventricu-
160 lar derecha [3]. No obstante, en ausencia de otras enfermedades asociadas, como por ejemplo enfermedad tromboemblica crnica o enfermedad ventricular izquierda, es raro que la presin arterial pulmonar (PAP) sistlica en EPOC estable exceda 40 mmHg, mantenindose generalmente en un rango entre 20-35 mmHg [43]. Este grado de hipertensin contrasta con la encontrada en enfermedades como la HAP idioptica, la hipertensin pulmonar secundaria a enfermedad cardiaca izquierda (valvular y ventricular) o la enfermedad tromboemblica crnica, en las que es frecuente que la PAP exceda 40-50 mmHg [43]. En la EPOC pueden encontrarse presiones considerablemente ms elevadas durante agudizaciones, en ejercicio o incluso durante el sueo si se asocia a apneas obstructivas, pudiendo producirse en estas circunstancias fallo ventricular derecho. Estudios realizados por Horsfield en 1968 en pacientes con EPOC mostraron un aumento notable de la PAP durante el ejercicio [44]. En estos pacientes, el aumento normal del gasto cardiaco durante el esfuerzo no se ve compensado con una disminucin de la resistencia vascular pulmonar, por lo que la PAP aumenta considerablemente. En pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria se producen aumentos de presin arterial pulmonar durante el sueo [43, 45]. Dicho aumento ocurre fundamentalmente en fase REM, durante la cual se producen descensos ms severos en la saturacin arterial de oxgeno, no necesariamente relacionados con apnea del sueo, sino con hipoventilacin y Empeoramiento de la relacin ventilacin-perfusin. Coincidiendo con estos descensos en la saturacin de oxgeno se producen elevaciones de la PAP de hasta 10 mmHg. Las agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica producen insuficiencia respiratoria con empeoramiento de la hipoxemia y la hipercapnia. Ambos se asocian a un aumento considerable de las presiones arteriales pulmonares que suele resolverse tras superarse la agudizacin [43]. Aunque la mortalidad por EPOC vara de unas series a otras, parece claro que el pronstico es peor en presencia de cor pulmonale. No obstante, teniendo en cuenta que la hipertensin pulmonar desarrollada en la EPOC generalmente no es severa, es probable que la presencia de cor pulmonale tan solo sea un marcador de enfermedad respiratoria ms severa y no una causa de muerte [42]. 3.1. Fisiopatologa del Cor Pulmonale Para que exista cor pulmonale debe existir hipertensin pulmonar, por lo que los mecanismos involucrados en la patognesis de aqulla deben ser obligatoriamente los mismos que generan el aumento en las presiones arteriales pulmonares. Los dos factores ms importantes, como hemos visto anteriormente, son vasoconstriccin hipxica y remodelado vascular. Es importante tener en cuenta tambin la disminucin del rea vascular pulmonar que ocurre en enfermedades respiratorias como la EPOC o la enfermedad intersticial pulmonar. En menor medida participan la acidosis respiratoria debida a la hipercapnia y el aumento local de la viscosidad sangunea derivada de la poliglobulia.
161 El ventrculo derecho no est preparado para soportar presiones arteriales pulmonares elevadas. Es un msculo delgado que est adaptado a un sistema de baja presin y su capacidad de reserva contrctil es muy limitada. En respuesta al incremento de la resistencia vascular pulmonar se produce crecimiento ventricular por una combinacin de hipertrofia y dilatacin, sin que inicialmente disminuya o se altere el gasto cardiaco. Pero a medida que aumentan las presiones ventriculares derechas se produce un desplazamiento del tabique interventricular hacia la izquierda durante la sstole (desviacin paradjica del tabique), pudiendo llegar a comprometer la funcin del ventrculo izquierdo. 3.2. Manifestaciones clnicas del cor pulmonale Los sntomas y signos de cor pulmonale pueden ser sutiles y difciles de detectar. Adems, los sntomas que a priori pudieran considerarse tpicos de insuficiencia ventricular derecha como, por ejemplo, el edema en extremidades inferiores, no siempre son debidos a cor pulmonale. En pacientes con EPOC el edema perifrico puede estar producido por hiperaldosteronismo secundario a hipercapnia e hipoxemia. Los sntomas que pueden atribuirse a cor pulmonale en pacientes con enfermedades respiratorias son: aumento de disnea de esfuerzo, edemas perifricos, fatiga muscular, dolor precordial y sncope producido por esfuerzo. Algunos de estos sntomas, como por ejemplo la fatiga muscular, el dolor precordial y el sncope de esfuerzo, son producto de la incapacidad del corazn de aumentar el gasto cardiaco en situaciones de estrs debido a la elevada resistencia vascular pulmonar. En pacientes con hipertensin pulmonar pero sin enfermedad coronaria puede producirse angina tpica de esfuerzo, probablemente debido a isquemia subendocrdica del ventrculo derecho. La administracin aguda de oxgeno alivia el dolor, y la administracin prolongada durante meses resulta en un aumento de la capacidad de ejercicio sin disminucin de la PAP pero con desaparicin de la angina. Es posible que el oxgeno ayude a desarrollar una hipertrofia ventricular derecha compensatoria permitiendo un aumento del gasto cardiaco en ejercicio [46]. Otra causa potencial de angina en pacientes con hipertensin pulmonar de cualquier etiologa es la compresin extrnseca de la arteria coronaria principal izquierda por el tronco de la arteria pulmonar cuando sta tiene un dimetro mayor de 40 mm [47]. Esta circunstancia se puede diagnosticar mediante tcnicas no invasivas como el ecocardiograma o la resonancia magntica cardiaca [47, 48]. Los hallazgos en la exploracin fsica son los propios de la hipertensin pulmonar e hipertrofia del ventrculo derecho [42]. En la auscultacin cardiaca destaca un incremento en la intensidad del componente pulmonar del segundo tono. La hipertrofia ventricular derecha causar un incremento en la onda A de la presin venosa yugular y un cuarto tono precordial derecho. Si existe insuficiencia ventricular derecha habr tambin una onda V prominente y un tercer tono ventricular derecho y un soplo de regurgitacin tricuspdea. Los soplos y los tonos de galope derechos aumentan durante la inspiracin, aunque en pacientes con EPOC la auscultacin cardiaca se ve limitada por el atrapamiento areo. Otros hallazgos extratorcicos incluyen edemas perifricos y hepatomegalia.
162 3.3. Pruebas complementarias Radiografa de trax El hallazgo ms caracterstico es la prominencia de los hilios vasculares adems de los hallazgos tpicos de la enfermedad respiratoria causante del cor pulmonale. En pacientes con hipertensin pulmonar el dimetro de la rama descendente de la arteria pulmonar derecha es frecuentemente superior a 20 mm. Adems no es infrecuente ver signos de oligemia en los campos pulmonares perifricos con una disminucin marcada de los vasos. Electrocardiograma Muestra signos de sobrecarga o hipertrofia ventricular derecha: desviacin derecha del eje, patrn rS en todas las derivaciones precordiales; P pulmonale (aumento de la amplitud de la onda P en la derivacin II, III y aVF por dilatacin de la aurcula derecha) [49]. Quizs el signo electrocardiogrfico ms caracterstico de cor pulmonale es un eje de la onda P entre +70 y +90 [50]. Ecocardiograma La mayor parte de los pacientes con cor pulmonale muestran signos de hipertrofia ventricular derecha con engrosamiento de la pared del ventrculo derecho y desplazamiento paradjico del tabique interventricular hacia el ventrculo izquierdo [51]. En estadios ms avanzados aparecer dilatacin del ventrculo derecho. La presencia de insuficiencia tricuspdea en la mayora de pacientes con cor pulmonale permite la determinacin no invasiva de la PAP con ecocardiografa Doppler. Conociendo la velocidad mxima del chorro de regurgitacin tricuspdea, se aplica la frmula modificada de Bernoulli (PAPs = (4 x velocidad del chorro tricuspdeo al cuadrado) + RAP), donde RAP es presin auricular derecha estimada a partir del flujo en la vena cava inferior y su variabilidad respiratoria [52]. Aunque la determinacin de la presin arterial pulmonar de forma no invasiva depende de la posibilidad de detectar insuficiencia tricuspdea por ecocardiografa, eso es posible en la gran mayora de pacientes con cor pulmonale. Cateterismo cardiaco derecho Aunque es el estndar dorado en el diagnstico de cor pulmonale, las indicaciones en la actualidad son muy escasas y se limitan a casos en los que la ecocardiografa no es capaz de objetivar insuficiencia tricuspdea, lo cual no excluye la existencia de hipertensin pulmonar significativa, o a la vez que se realiza cateterismo coronario en pacientes con hipertensin pulmonar asociada. 3.4. Tratamiento El tratamiento del cor pulmonale en la actualidad se limita a oxigenoterapia a domicilio y diurticos. En enfermos con EPOC la oxigenoterapia a domicilio es el nico tratamiento que ha demostrado ser eficaz en disminuir la mortalidad. Ello en gran parte es por su efecto sobre la hipertensin pulmonar. Los dos estudios clsicos de oxigenoterapia a domicilio (Nocturnal Oxygen Therapy Trial [53] y Medical Research Council Working Party [54])
163 demostraron una estabilizacin o, incluso, disminucin de las presiones vasculares pulmonares a la vez que se produca una prolongacin de la supervivencia. En la actualidad, la oxigenoterapia a domicilio a largo plazo es el mejor tratamiento disponible para el cor pulmonale. Hoy por hoy, la utilizacin de vasodilatadores efectivos en hipertensin arterial pulmonar no est indicada en cor pulmonale o hipertensin pulmonar secundaria a enfermedades respiratorias. El grado de hipertensin pulmonar en pacientes con enfermedades respiratorias no suele ser ms que moderado por lo que no parece justificado el uso de frmacos que en la actualidad se emplean en pacientes con HAP severa. En el futuro es posible que con la aparicin de frmacos ms selectivos y eficaces el tratamiento con vasodilatadores se convierta en una realidad. 4. INSUFICIENCIA VENTRCULO IZQUIERDO En la IRC se producen una serie de fenmenos que pueden afectar e incluso comprometer la funcin ventricular izquierda, aunque los datos disponibles en la literatura mdica sobre la interaccin entre el sistema respiratorio y el ventrculo izquierdo son escasos y, a veces, contradictorios. Puesto que la insuficiencia respiratoria crnica ocurre predominantemente en pacientes mayores y en fumadores o exfumadores, es ms comn que la afectacin del ventrculo izquierdo sea por hipertensin arterial o enfermedad coronaria asociadas que por efecto directo de la patologa respiratoria. No obstante, hay factores relacionados con la insuficiencia respiratoria crnica que pueden causar o, al menos, facilitar una descompensacin en individuos con una funcin ventricular izquierda ya comprometida (por ejemplo, por disfuncin diastlica hipertensiva o miocardiopata isqumica). Puede haber un aumento en la actividad simptica con sus efectos inotrpico y cronotrpico [55, 56], un aumento de la secrecin del pptido natriurtico auricular y de la actividad de la renina plasmtica debido a hipoxemia [57], y se pueden producir efectos mecnicos por aumento de la presin intratorcica asociada a las alteraciones de la mecnica pulmonar [58]. Cor pulmonale. En situaciones de cor pulmonale severo se produce una disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo. Se han sugerido diversos mecanismos para explicar este fenmeno, como por ejemplo la disminucin de la precarga ventricular izquierda por el aumento de la resistencia vascular pulmonar. No obstante parece que un efecto directo del tabique interventricular hipertrofiado y su abombamiento hacia el ventrculo izquierdo tambin juegan un papel [51]. Sndrome de apneas-hipopneas del sueo. Diversos estudios epidemiolgicos indican una asociacin entre el sndrome de apneas-hipopneas del sueo (SAHS) e insuficiencia cardiaca por disfuncin ventricular izquierda. No obstante, la mayor parte de los estudios analizan poblaciones pequeas habindose cuestionado esta asociacin desde el punto de vista estadstico [59]. Pero en el SAHS concurren diversos factores que pueden afectar de forma desfavorable la funcin cardiaca. As, la hipoxemia e hipercapnia intermitentes, los aumentos en la actividad simptica con la consiguiente hipertensin y aumento de la postcarga del ventrculo izquierdo, la hipertensin arterial diurna y la prdida de la regulacin vagal de la frecuencia cardiaca, son todos potentes estmulos de necrosis y apoptosis de mocitos, isquemia miocrdica, arritmias, remodelado cardiaco y aceleracin de la progresin de la insufi-
164 ciencia cardiaca congestiva [60]. En nios y adolescentes se ha encontrado una correlacin positiva entre SAHS severo y disfuncin ventricular izquierda que se normaliza al instaurar tratamiento con presin positiva continua (CPAP) [61]. Gracias a un estudio epidemiolgico en adultos a gran escala que en la actualidad sigue en curso en los E.E.U.U., el Sleep Heart Health Study, se va a poder conocer con ms detalle las posibles asociaciones entre SAHS y enfermedad cardiaca, incluyendo la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca y las arritmias [62]. Resultados preliminares sugieren que el ndice de apneas-hipopneas es un factor de riesgo cardiovascular independiente [63]. EPOC. Los pacientes con EPOC tienen con frecuencia comorbilidad cardiaca diversa (enfermedad coronaria, cardiopata hipertensiva, etc.). En estas circunstancias es difcil estudiar los efectos de la insuficiencia respiratoria sobre la funcin del ventrculo izquierdo. No obstante, datos obtenidos en pacientes sometidos a ciruga de reduccin de volumen pulmonar sugieren que el enfisema produce un efecto negativo directo sobre la funcin ventricular izquierda [58]. En el postoperatorio inmediato los pacientes intervenidos presentan un incremento de la funcin sistlica del ventrculo izquierdo, probablemente por un aumento en la precarga debido a la disminucin de la presin positiva tele-espiratoria (PEEP) intrnseca. 5. ENFERMEDAD CORONARIA Como se ha mencionado anteriormente, la causa ms comn de insuficiencia respiratoria crnica (EPOC) y la enfermedad coronaria comparten el tabaquismo como factor de riesgo principal. Por lo tanto no es infrecuente que ambas enfermedades convivan en un mismo individuo. No se ha encontrado en estudios epidemiolgicos una asociacin independiente entre insuficiencia respiratoria crnica y enfermedad coronaria. Pero s se ha demostrado una alta incidencia del sndrome de apneas del sueo en pacientes con enfermedad coronaria, siendo el SAHS un factor de riesgo independiente de infarto de miocardio [64]. 6. ARRITMIAS CARDIACAS Diversos estudios muestran que un elevado porcentaje de pacientes con insuficiencia respiratoria crnica estable, particularmente EPOC, sufren arritmias ventriculares y supraventriculares [65-67]. En pacientes con enfermedades pulmonares severas ingresados en unidades de cuidados intensivos por agudizaciones, las arritmias son muy comunes y se asocian con una tasa de mortalidad elevada [68, 69]. Son mltiples los factores patognicos que pueden intervenir en la aparicin de arritmias en pacientes con enfermedades respiratorias: medicamentos, disautonoma cardiaca, enfermedad coronaria, hipertensin arterial, disfuncin ventricular derecha y/o izquierda, actividad simptica elevada debido a hipoxemia, alteraciones electrolticas (hipocaliemia e hipomagnesemia) y acidosis respiratoria. Entre los medicamentos utilizados en pacientes con EPOC y asma, preocupan de forma especial los frmacos simpaticomimticos. Mucho se ha escrito y discutido en diversos foros, incluyendo los pasillos de los hospitales entre especialistas en Cardiologa y
165 Neumologa, acerca de los efectos adversos de los broncodilatadores sobre el sistema cardiovascular. Hay numerosos estudios publicados, pero en general con grupos de estudio muy reducidos. Un meta-anlisis reciente agrup los datos de diversos estudios aleatorizados y con controles adecuados, incluyndose en total ms de 6.000 individuos [70]. Este estudio confirma claramente que una dosis de un agonista -2 con duracin de accin corta (terbutalina y salbutamol) se asocia a taquicardia e hipocaliemia. La utilizacin crnica de estos frmacos se asocia a un riesgo elevado de eventos cardiovasculares, aunque la mayora de estos son taquicardia sinusal. En los diversos estudios analizados ocurrieron complicaciones cardiovasculares graves, pero no se encontr diferencia estadstica significativa en la incidencia de estas complicaciones entre placebo y los agonistas -2 [70]. Coincidiendo con la introduccin en Nueva Zelanda en 1976 de formulaciones de agonistas -2 con dosis altas (formoterol, 200g por inhalacin), se produjo un aumento considerable en la mortalidad por asma, que disminuy de nuevo en cuanto se retir el frmaco del mercado. Aunque en un principio se atribuy este aumento de la mortalidad a efectos cardiovasculares, es ms probable que fuera debido a otros efectos conocidos de este tipo de frmacos, como son el aumento de la inflamacin y de la hiperreactividad bronquial no especfica, y el empeoramiento del asma [71]. Los agonistas -2 de duracin de accin prolongada (salmeterol, formoterol y bambuterol) tienen un perfil de efectos adversos ms favorable y se asocian a arritmias en menor grado [71]. 7. SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO Los efectos que sobre el sistema cardiovascular tiene la insuficiencia respiratoria crnica pueden explicarse en parte por la estimulacin del sistema nervioso autnomo. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y enfermedad intersticial pulmonar existe una activacin simptica basal que remite, aunque no de forma inmediata, al administrar oxgeno [72]. La hipercapnia tambin estimula la activacin simptica pero este efecto s que cesa en cuanto se normalizan los niveles de CO2 [73]. Las consecuencias de la activacin simptica en insuficiencia respiratoria crnica son elevacin de la frecuencia cardiaca e hipertensin arterial, predominantemente sistlica. En estudios en los que se provoca situaciones de hipoxemia e hipercapnia transitorias, pese a la hipertensin arterial sistlica, la presin arterial diastlica se mantiene en valores basales y la resistencia vascular perifrica disminuye. Esto es probablemente debido a la secrecin local de vasodilatadores. Es posible que la activacin simptica ejerza una funcin compensatoria para evitar una vasodilatacin excesiva y mantener as presiones arteriales adecuadas [73]. La estimulacin de la actividad simptica por la hipoxemia se produce a travs de la estimulacin de los quimioreceptores de los cuerpos carotdeos, y por estimulacin directa a nivel del bulbo raqudeo, aunque sta es posible que slo ocurra con hipoxemia muy severa [74, 75].
166 8. CONCLUSIONES La insuficiencia respiratoria crnica es una consecuencia comn a muchas enfermedades respiratorias. Su causa ms importante es la enfermedad pulmonar obstructiva crnica que, en la actualidad, es una de las causas ms frecuentes de mortalidad en Occidente. La consecuencia ms importante de la insuficiencia respiratoria crnica es la hipoxemia crnica, asociada o no a hipercapnia, que a su vez produce efectos adversos sobre otros sistemas y, en particular sobre el sistema cardiovascular. En la circulacin pulmonar se produce hipertensin pulmonar a travs de dos mecanismos: vasoconstriccin hipxica y remodelado vascular. La hipertensin pulmonar produce cambios estructurales y funcionales en el ventrculo derecho que dan lugar a cor pulmonale. La insuficiencia respiratoria crnica tambin produce efectos adversos sobre el ventrculo izquierdo por diversos mecanismos: efecto directo del tabique interventricular hipertrofiado por el cor pulmonale, disminucin de la precarga ventricular por el aumento de la resistencia vascular pulmonar y alteraciones mecnicas pulmonares caractersticas de la EPOC transmitidas sobre el ventrculo izquierdo. La incidencia de arritmias est elevada en pacientes con insuficiencia respiratoria crnica, y suponen adems un factor de riesgo de mortalidad en pacientes con enfermedad respiratoria severa agudizada. Por ltimo, la insuficiencia respiratoria crnica tiene efectos sobre el sistema circulatorio sistmico a travs de la estimulacin del sistema nervioso autonmico y por medio de estmulos locales.
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CAPTULO 7
CONSECUENCIAS CARDIOVASCULARES DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS DURANTE EL SUEO

MNICA DE LA PEA ANTONIA BARCEL FERRAN BARB
Ferran Barb Hospital Universitario Son Dureta Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Avda Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. E-mail: fbarbe@arnau.scs.es
Este trabajo ha sido financiado en parte por el Fondo de Investigacin Sanitaria, n de expediente CM 0300049, proyectos de investigacin 02/0334, 04/1593 y Red Temtica de Investigacin Cooperativa (RTIC C03/11).
PALABRAS CLAVE: Sndrome de apnea del sueo, enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, hipertensin arterial, actividad simptica, neuropeptido Y, disfuncin endotelial vascular, factor de crecimiento vascular endotelial, oxido ntrico, arteriosclerosis, coagulacin, metabolismo, resistencia insulnica, leptina, citoquinas, interleuquinas, estrs oxidativo, protena C reactiva.
176 NDICE DE CONTENIDOS: Resumen. Introduccin. 1. Existe asociacin entre SAHS y enfermedad cardiovascular (ECV)? 1.A. Relacin entre SAHS e Hipertensin Arterial Sistmica. 1.B. Relacin entre SAHS, enfermedad coronaria, fallo cardaco, arrtmias cardacas y enfermedad cerebrovascular. 1.B.1. Enfermedad coronaria. 1.B.2. Arritmias cardiacas. 1.B.3. Enfermedad vasculocerebral. 2. Cules son los mecanismos patognicos de la Asociacin SAHS-ECV? 3. Cul es el efecto del tratamiento del SAHS sobre la ECV? 4. Conclusiones. 5. Bibliografa.
177 RESUMEN El Sndrome de apneas-hipopneas del sueo (SAHS) se caracteriza por episodios repetidos de obstruccin de la va area superior durante el sueo. Se ha demostrado que los pacientes con SAHS tienen mayor morbi-mortalidad cardiovascular que la poblacin general y presentan una alta prevalencia de hipertensin arterial. Cada evento apneico se asocia a hipoxia, aumento en la presin negativa intratorcica y despertares transitorios que dan lugar a una serie de cambios autonmicos, hemodinmicos y humorales que se asocian a alteraciones en la actividad simptica, disfuncin endotelial, estrs oxidativo, inflamacin, alteraciones en la coagulacin y alteraciones metablicas. Estos mecanismos constituyen la base patognica de las complicaciones cardiovasculares asociadas al SAHS. El tratamiento del SAHS debe adecuarse a la gravedad de los sntomas y a la coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Hoy en da, el tratamiento de eleccin es la aplicacin de presin positiva continua por va nasal. La evidencia disponible sugiere que dicho tratamiento se asocia a una disminucin de las cifras tensionales y a una reduccin de la morbi-mortalidad cardiovascular. INTRODUCCIN El Sndrome de Apneas del Sueo (SAHS) se caracteriza por un cuadro de somnolencia diurna, trastornos neuropsiquitricos y cardiorrespiratorios, secundarios a episodios repetidos de obstruccin total o parcial de la va area superior (VAS) durante el sueo (1). Estas alteraciones respiratorias durante el sueo provocan constantes desaturaciones de la oxihemoglobina y despertares transitorios (arousals), as como cambios en la presin intratorcica. La obstruccin completa de la VAS condiciona la aparicin de apneas; una apnea se define como el cese del flujo areo en boca y/o nariz durante el sueo de una duracin igual o superior a 10 segundos (2). Una hipopnea es un episodio de obstruccin parcial de la VAS que produce una clara disminucin del flujo areo en la boca y la nariz, de duracin igual o superior a 10 segundos y que se acompaa de un despertar transitorio y/o desaturacin de la oxihemoglobina. Tanto las apneas como las hipopneas pueden ser: obstructivas cuando se acompaan de un aumento del esfuerzo toracoabdominal, centrales si este esfuerzo est ausente o mixtas cuando existe una combinacin de ambas. Estas ltimas comienzan con un componente central y terminan con un componente obstructivo. El tratamiento del SAHS debe adecuarse a la gravedad de los sntomas. En todos los pacientes se deben instaurar una serie de medidas generales (perder peso, dormir en decbito lateral, evitar sustancias depresoras de los msculos farngeos, suprimir el hbito tabquico y mantener una adecuada higiene de sueo). El tratamiento de eleccin en los pacientes con SAHS es la aplicacin de presin positiva continua por va nasal (CPAP) (3). El SAHS es una patologa respiratoria crnica frecuente. La prevalencia aproximada es del 4% de la poblacin adulta (4;5) y se ha relacionado con un aumento del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (6).
178
El objetivo de esta revisin es profundizar en la relacin que existe entre el SAHS y la enfermedad cardiovascular. Para ello, se intentar responder a las siguientes preguntas: Existe asociacin entre SAHS y enfermedad cardiovascular (ECV)? Cules son los mecanismos patognicos? Cul es el efecto del tratamiento del SAHS sobre la ECV?
1. EXISTE ASOCIACIN ENTRE SAHS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV)? Los primeros estudios observacionales sugieren que los pacientes con SAHS padecen una mayor morbi-mortalidad cardiovascular que la poblacin general (7;8). Sin embargo, al analizar esta asociacin hay que tener en cuenta la existencia de ciertos factores de confusin. La coexistencia de factores de riesgo cardiovascular bien conocidos como la obesidad (especialmente la de predominio en hemicuerpo superior), la resistencia insulnica, el consumo de alcohol y cafena, el tabaquismo, la edad avanzada o la hipertensin arterial (HTA) son frecuentes en estos pacientes. Tambin se han de valorar las condiciones que ha de cumplir un factor para que sea considerado de riesgo. Para ello el factor y el riesgo deben estar relacionados temporalmente, tener una base patognica consistente y ser independiente de otros factores de riesgo. Adems, la asociacin entre ambos debe de ser estadsticamente significativa, progresiva, presentar un valor predictivo real y debe de estar presente en la mayora de los estudios.
1. A. RELACIN ENTRE SAHS E HIPERTENSIN ARTERIAL SISTMICA Se ha demostrado que los pacientes con SAHS presentan una alta prevalencia de HTA. Sin embargo, esta asociacin, en muchos estudios, se halla enmascarada por el efecto de los factores de confusin mencionados anteriormente (4;5). En los pacientes con SAHS se producen elevaciones cclicas de la tensin arterial sistmica en relacin con los eventos respiratorios obstructivos que ocurren durante el sueo (9). Tras una apnea, la tensin arterial sistlica puede superar los 300 mmHg en pacientes que son normotensos durante el da. En este hecho se hallan implicados los quimiorreceptores centrales y perifricos, barorreceptores y vas aferentes pulmonares. La hipoxia, la hipercapnia, los aumentos en la presin negativa intratorcica y los despertares transitorios dan lugar a una serie de cambios autonmicos, hemodinmicos y humorales que se traducen en un efecto presor al finalizar las apneas. No obstante, el debate radica en si estos aumentos transitorios de la tensin arterial durante la noche pueden llegar a provocar HTA sostenida durante el da.
179 La mayor evidencia de que el SAHS puede elevar la tensin arterial sistmica (Tensin Arterial) procede de estudios epidemiolgicos: En 1994, en un estudio poblacional y transversal, se evalu la Tensin Arterial durante el sueo y en vigilia en pacientes con y sin SAHS (10). Los sujetos con SAHS presentaban unas cifras de TA significativamente ms elevadas que aquellos sujetos roncadores sin apnea o sujetos no roncadores. El efecto del SAHS sobre la Tensin Arterial durante el sueo era evidente incluso cuando se controlaba por edad, sexo y peso. Lavie et al. (11), estudiaron una serie consecutiva de 2677 adultos evaluados en una unidad de sueo por sospecha de SAHS. Los autores concluyen que el SAHS est asociado de forma estadsticamente significativa con HTA independientemente de todos los dems factores de riesgo cardiovascular conocidos. Despus de analizar los datos, afirmaron que cada evento apneico por hora de sueo aumenta un 1% el riesgo de padecer HTA. Nieto et al. (6) realizaron un estudio multicntrico transversal en el que se reclutaron 6132 sujetos pertenecientes a otros estudios y demostraron que el riesgo de HTA durante el da estaba relacionado de forma significativa con la severidad de la enfermedad. Para los pacientes con una enfermedad ms grave (IAH > 30), o tiempo con saturacin nocturna inferior al 90% superior al 12%) la odds ratio (OR) media para presentar HTA ajustada por ndice de masa corporal (IMC), circunferencia del cuello, ndice cadera-cintura, tabaco y alcohol fue de 1.37 a 1.45. El estudio principal que asocia SAHS e HTA se basa en los datos aportados por el Wisconsin Sleep Cohort Study (12). Se analizaron de forma longitudinal 709 sujetos procedentes de la poblacin general durante un periodo de 4 aos (y 184 durante 8 aos). Sus resultados demostraron que existe una asociacin significativa entre SAHS e HTA independiente de otros factores de riesgo cardiovascular y que el riesgo de desarrollar HTA es directamente proporcional a la gravedad de la enfermedad. En conclusin, el SAHS es un factor independiente asociado al desarrollo de hipertensin arterial diurna. Se debe considerar la existencia de SAHS como diagnstico cuando se evala a pacientes con HTA. En este sentido, el SAHS se incluye como primera causa de HTA de causa identificable (13). Tambin se recomienda descartar la existencia de SAHS en los sujetos hipertensos de difcil control.
1. B. RELACIN ENTRE SAHS, ENFERMEDAD CORONARIA, FALLO CARDIACO, ARRITMIAS CARDIACAS Y ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR. La evidencia de asociacin entre SAHS y ECV es menos clara que la relacin del SAHS con la tensin arterial. Aunque los pacientes con SAHS presentan un aumento en la frecuencia de muerte sbita nocturna por causas cardiacas (14).
180 1. B.1. Enfermedad coronaria Shahar et al. (15) estudiaron a 6424 sujetos, y establecieron que en sujetos con un IAH>11, el riesgo de padecer enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca y enfermedad cerebrovascular est aumentado en un 22%, 120% y 55%, respectivamente. Los datos obtenidos de este estudio transversal indican que podra existir una asociacin importante entre el SAHS y la enfermedad cerebrovascular y el fallo cardiaco, mientras que es mucho menor con la enfermedad coronaria. Schafer (16) encuentra tambien una alta prevalencia de SAHS en pacientes con enfermedad coronaria demostrada mediante angiografa, concluyendo que el SAHS moderado (IAH >20) es un factor de riesgo independientemente asociado con el infarto de miocardio (OR 2.0, IC 1.0-3.8). En relacin con la mortalidad en pacientes con cardiopata isqumica, se ha observado que en aquellos enfermos que adems asocian SAHS definido por un IAH > 10, la mortalidad fue seis veces mayor a la observada en pacientes sin SAHS, tras 5 aos de seguimiento, por lo que se concluy que el IAH puede considerarse como un factor de prediccin de mortalidad cardiovascular independiente (17). A pesar de que todos los resultados de los estudios previos apuntan en la misma direccin, son necesarios datos obtenidos a partir de estudios longitudinales para poder establecer una clara asociacin entre SAHS y enfermedad coronaria. 1. B.2. Arritmias cardiacas Las alteraciones del ritmo cardiaco ms importantes y significativa asociada con SAHS incluyen la bradicardia extrema y asistolia ventricular. La bradicardia y asistolia en pacientes con SAHS parecen ser el resultado de alteraciones en el tono vasovagal y no de enfermedades estructurales o del sistema de conduccin (18). La activacin del sistema nervioso parasimptico puede ser debida a diferentes mecanismos: hipoventilacin, hipoxemia, acidosis respiratoria y un esfuerzo inspiratorio importante contra la va area cerrada (maniobra de Mueller). En este sentido, Garrigue en 2002 (19) observ que en 15 pacientes con SAHS, portadores de marcapasos definitivo colocado previamente por bradicardia sintomtica, una programacin del marcapasos un mnimo de 15 latidos por minuto por encima de la frecuencia cardiaca nocturna media produce una reduccin media del IAH de 9 a 3 eventos por hora (p < 0.001). El SAHS tambin podra estar relacionado con la recurrencia de fibrilacin auricular (FA). Kanagala et al. (20) observaron que la recurrencia de FA a los 12 meses fue significativamente mayor en pacientes con SAHS no tratado que en aquellos con tratamiento o que en un grupo control. 1.B.3. Enfermedad vasculocerebral Los resultados del Sleep Heart Health Study (15), as como diversos estudios caso-control (17;21;22), muestran que la presencia de trastornos respiratorios del sueo (TRS) se
181 asocia a una historia previa de ictus. Esta asociacin sugiere que el SAHS podra ser un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad vasculocerebral (EVC). Parra et al. (23) han demostrado una prevalencia de TRS mayor de la esperada en pacientes con accidente isqumico transitorio (AIT) o enfermedad cerebrovascular isqumica, en una poblacin con el mismo rango de edad. Los autores (23) realizaron dos polisomnografas, la primera en la fase aguda del episodio neurolgico y la segunda en fase estable tres meses despus. La frecuencia de eventos obstructivos no vara, lo que sugiere indirectamente que preceden al evento isqumico. Esta observacin apoya la hiptesis que considera el SAHS como factor de riesgo cardiovascular. Sin embargo, los eventos centrales y la respiracin peridica disminuyen significativamente en la polisomnografa realizada en la fase estable de la enfermedad, por lo que parecen consecuencia de la enfermedad neurolgica. La presencia de SAHS puede empeorar el pronstico de los pacientes con ictus. En este sentido, Dyken et al. describen un aumento de la mortalidad a los 4 aos en pacientes con ictus y SAHS (22), y otros autores han demostrado una peor evolucin o recuperacin funcional en aquellos pacientes con ictus y SAHS (17). Parra et al. realizaron un anlisis de la mortalidad a 2 aos, en el que identifican el IAH como factor pronstico independiente; observaron un incremento de la mortalidad del 5% por cada punto de aumento en el IAH (23). Los criterios de indicacin de tratamiento del SAHS en este grupo de enfermos no estn claros. Aunque existen diversos trabajos en los que se sugiere la eficacia del tratamiento en este grupo de enfermos (24), el cumplimiento a corto plazo es bajo. La edad, la presencia de afasia, y la disminucin del nivel cognitivo influyen de forma negativa en la adaptacin del paciente a la CPAP.
2. CULES SON LOS MECANISMOS PATOGNICOS DE LA ASOCIACIN SAHS-ECV? Cada episodio apneico tiene varias repercusiones biolgicas, entre las que destacan, la disminucin en la saturacin de oxigeno, cambios en la presin intratorcica y despertares transitorios (arousals). El esquema patognico por el que estas repercusiones biolgicas se relacionan con el desarrollo de ECV se ilustra en la Figura 1 y se describen a continuacin.
182
Mecanismos intermediarios SAHS

Actividad simptica Hipoxemia Cambios Disfuncin endotelial Estrs oxidativo Inflamacin Alt. Coagulacin Alt. Metablicas Hipertensin Insuficiencia
Riesgo de ECV
de presin intratorcica Arousals
cardaca
Isquemia Enf. cerebrovascular
Figura 1. Consecuencias de los eventos apneicos y mecanismos intermediarios en el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV). Adaptado de ref. (78)
Aumento de la actividad simptica (25-32). Han aparecido desde principios de los 90 numerosos estudios que sugieren una alteracin en la funcin del sistema nervioso simptico en el SAHS. En 1995 Dimsdale et al. observaron que los niveles de norepinefrina (NE) en orina de 24 horas eran significativamente mayores en individuos con SAHS y se mantena elevada durante el da y la noche (25). En 1998 Narkiewicz et al. evaluaron la actividad simptica mediante la medida de la actividad nerviosa simptica muscular (MSNA) y demostraron su aumento en pacientes con SAHS independientemente de la coexistencia de obesidad (28). El neuropptido Y (NPY) es un neurotransmisor relacionado con la regulacin de la actividad simptica, el control del peso y el balance energtico (30;31). Barcel et al. estudiaron niveles de NPY en pacientes con SAHS obesos y no obesos, antes y despus de tratamiento con CPAP, obteniendo que el NPY est elevado en pacientes con SAHS, independientemente de la obesidad, y que el tratamiento con CPAP disminuye los niveles de NPY en ambos grupos, por lo que su elevacin parece estar ms relacionado con el SAHS que con obesidad (Figura 2). Estos datos refuerzan la hiptesis de que el aumento de la actividad simptica en los pacientes con SAHS puede contribuir a la patognesis de ECV en estos enfermos (32).
183
* *
Neuropptido Y (pmol/L)
No obesos
Obesos
No obesos
Obesos
Controles
OSAS
Figura 2. Niveles plasmticos de NPY en pacientes con SAHS y controles agrupados en funcin del peso. Adaptado de la ref (32). *p < 0.01 vs controles no obesos; +p < 0.005 vs controles obesos.
Disfuncin endotelial vascular (33-43). La evaluacin de la funcin endotelial se basa en la medida de la respuesta de las clulas endoteliales a un estmulo determinado (33). La disfuncin endotelial precede y predispone al desarrollo de enfermedad cardiovascular y se correlaciona con la presencia de factores de riesgo cardiovascular. Estudios recientes han demostrado que pacientes con SAHS moderado-grave presentan disfuncin endotelial que es reversible mediante el adecuado tratamiento con CPAP (34). Las bases moleculares de la disfuncin endotelial no estn bien establecidas, aunque determinadas molculas pueden desempear un papel importante. El oxido ntrico (NO) es un mediador crucial en la vasodilatacin vascular dependiente del endotelio y tiene efectos antiaterognicos a nivel de las plaquetas (35). En pacientes con SAHS se han observado niveles plasmticos de NO disminuidos, que aumentan significativamente tras el tratamiento con CPAP (36;37); tambin se han detectado niveles elevados de inhibidores de la sntesis de NO. Todo esto indica que existe una menor disponibilidad de NO en pacientes con SAHS y ello puede contribuir a una mayor disfuncin endotelial (38). Uno de los aspectos ms relevantes de la clula endotelial es su capacidad de reparacin y proliferacin. Los procesos de reparacin y neovascularizacin en adultos parecen depender de factores locales y, ltimamente, se ha visto que tambin parecen estar implicadas clulas progenitoras endoteliales circulantes procedentes de la mdula sea (EPCs). En pacientes con factores de riesgo cardiovascular se han detectado alteraciones tanto en el nmero como en la actividad de las EPCs (39). En un estudio realizado en nuestro laboratorio, estudiamos el nmero total de EPCs, medido por citometra de flujo, en un grupo de pacientes con SAHS respecto a un grupo control (ningn sujeto participante en el estudio presentaba factores de riesgo cardiovascular conocidos). El porcentaje de EPCs en los pacientes con SAHS est disminuido respecto al grupo control. Estos hallazgos sugieren que el SAHS se comporta como un factor de riesgo cardiovascular a nivel de la regulacin de las EPCs.
184 Los mediadores biolgicos responsables de los cambios estructurales vasculares no son bien conocidos. Agentes vasoactivos sintetizados en el endotelio poseen propiedades reguladoras de la proliferacin celular y participan activamente en el remodelado vascular. Entre ellos, cabe destacar el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se trata de una glucoprotena que interviene en los procesos de angiognesis y, presumiblemente, tambin en los procesos de remodelado vascular (40). La hipoxia induce la expresin transcripcional del VEGF e incrementa la estabilidad postranscripcional de su mRNA a travs de mecanismos dependientes del hipoxia inducible factor (HIF) (41). En el SAHS tambin se ha descrito un aumento de la concentracin plasmtica de VEGF, que puede revertir con tratamiento (42). Asimismo, existe correlacin entre los niveles de VEGF y el grado de desaturacin de oxgeno (43). En conjunto, existen suficientes evidencias cientficas a nivel celular y molecular que demuestran la existencia de disfuncin endotelial en pacientes con SAHS. Aumento de la inflamacin sistmica (44-51). Hoy en da, la arterioesclerosis se conoce como un proceso inflamatorio crnico. Desde que se acu dicho concepto, se han desarrollado mltiples estudios con el fin de identificar marcadores plasmticos de inflamacin. El ms utilizado ha sido la protena C reactiva (PCR). Diferentes estudios han demostrado la existencia de niveles elevados de PCR en pacientes con SAHS, independientemente de otros factores asociados a inflamacin crnica (principalmente la obesidad) (44). Otros marcadores de inflamacin son las citoquinas. Se trata de protenas de bajo peso molecular, producidas por diferentes tejidos celulares, que se generan en respuesta a un estimulo, e interactan con receptores celulares especficos. Se han relacionado con la somnolencia diurna y la fatiga que refieren los pacientes con SAHS y participan en la inflamacin y en la respuesta inmune de estos pacientes. La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF ) se han relacionado con la regulacin fisiolgica del sueo y aumentan la expresin de molculas de adhesin a nivel endotelial. Existen algunos estudios (45-49) que muestran una alteracin en el patrn circadiano normal de secrecin de ciertas citoquinas, con un aumento de la secrecin durante el da. Esta alteracin podra ser responsable de la presencia de somnolencia diurna excesiva y fatiga crnica observada en pacientes con SAHS. En esta misma lnea, Vgontzas et al. (48) observaron que los niveles diurnos de IL-6 y TNF de pacientes con SAHS eran ms elevados que en un grupo control, y que el nivel de citoquinas se correlacionaba con el grado de somnolencia. Uno de los mecanismos iniciales en el desarrollo de arterioesclerosis es la adhesin de monocitos a clulas endoteliales, y posterior migracin a la ntima vascular (50). Este proceso se ve afectado por leucocitos y molculas de adhesin al endotelio vascular como selectinas, integrinas, molcula de adhesin al endotelio vascular-1 (VCAM-1) y molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1). En 1994 Ohga et al. estudiaron los niveles de ICAM-1, VCAM-1 y L-selectina en pacientes con SAHS y controles. Los niveles circulantes de las tres molculas estaban elevados en pacientes con SAHS antes de dormir respecto a los controles; tras dormir, en el grupo SAHS se observaron niveles mucho ms elevados de ICAM-1 y L-selectina, pero no de VCAM-1. (46). Posteriormente, Chin et al. demostraron que en pacientes con SAHS los niveles de molcula de adhesin intercelular-1 estaban elevados y se correlacionaban con el IAH; tambin observaron que estos niveles disminuan significativamente tras tratamiento con CPAP (51). Estas observaciones sugieren que la hipoxia inducida por el SAHS activa estas molculas de adhesin, provocando un aumento del riesgo cardiovascular.
185 Alteraciones de la coagulacin (52-54). La existencia de un estado procoagulante en pacientes con SAHS podra ser uno de los mecanismos patognicos para el desarrollo de ECV en estos pacientes. Est descrito un aumento en los niveles matinales de fibringeno y viscosidad sangunea en pacientes con SAHS, los cuales disminuyen tras el tratamiento con CPAP (53). Bobinsky et al. (52) estudiaron la activacin plaquetaria y su agregacin, as como la respuesta al tratamiento con CPAP. Los autores muestran un aumento en la activacin y agregacin observada en pacientes con SAHS que se reduce gradualmente con tratamiento con CPAP. Alteraciones metablicas (55-56). Las alteraciones metablicas se asocian a un incremento en el riesgo cardiovascular. Existen datos que indican que la exposicin a hipoxia intermitente durante la noche en estos enfermos puede alterar la homeostasis en el metabolismo de la glucosa (55-58). El sndrome metablico o sndrome de resistencia insulnica (integrado por hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipemia, obesidad central e HTA) es un factor de riesgo independiente en el desarrollo de enfermedad cardiovascular (59). Es frecuente que en los pacientes con SAHS coexistan varios criterios del sndrome metablico. Se ha demostrado la asociacin entre SAHS la resistencia a la insulina tanto en pacientes obesos como no obesos asi como una correlacin entre los niveles de insulina y la gravedad del SAHS evaluada mediante el IAH (60;61). Harsch et al. (60), adems de demostrar que el SAHS es un factor de riesgo independiente para desarrollo de resistencia insulnica, demuestran que el tratamiento con CPAP mejora la sensibilidad a insulina. La leptina es una hormona sintetizada por el tejido adiposo que se relaciona con la regulacin del peso corporal, balance energtico y tono simptico. Los niveles de leptina estn elevados en sujetos obesos (62) y en sujetos con SAHS (63;64), lo que sugiere resistencia a los efectos metablicos de la leptina en dichos sujetos. La leptina puede favorecer la agregacin plaquetaria (65) y se ha implicado como un marcador independiente de incremento del riesgo cardiovascular (66). Estrs oxidativo (67-73), Los radicales libres o especies reactivas de oxigeno (RLO) son molculas altamente reactivas que pueden dar lugar a dao celular (68) y juegan un papel importante en la fisiopatologa vascular. En condiciones fisiolgicas, el organismo posee unos sistemas antioxidantes de defensa para bloquear los potenciales efectos dainos de los radicales libres. Denominamos estrs oxidativo a la ruptura del equilibrio entre los radicales libres y los sistemas antioxidantes. En pacientes con SAHS el estrs oxidativo est relacionado de modo independiente con la gravedad de la enfermedad (69). El estrs oxidativo generado por la liberacin de radicales libres secundario a episodios de hipoxia-reoxigenacin en el SAHS podra ser uno de los mecanismos por los que la prevalencia de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes se encuentra elevada. La disminucin de la saturacin arterial de oxgeno que sigue a cada evento apneico podra incrementar, entre otras cosas, la peroxidacin lipdica. Barcel et al. (67) demostraron que el SAHS se asocia a una peroxidacin lipdica anormal, la cual se puede mejorar con el uso crnico de CPAP. En otros estudios se ha observado un aumento en la produccin de radicales libres en leucocitos aislados de pacientes con SAHS, tanto postestimulacin como en condiciones basales. El tratamiento con CPAP se acompa de una reduccin en la liberacin de radicales libres en ambos estudios (70;71). En conjunto, estos resultados indican la importancia de este mecanismo patognico en relacin al riesgo aterognico atribuible al SAHS.
186 Existen genes sensibles al aumento de radicales libres y cuya expresin puede dar lugar a la produccin de citoquinas, factores de crecimiento y molculas de adhesin, implicados en respuestas inflamatorias y en la progresin de arteriosclerosis. Los niveles elevados de protenas codificadas por estos genes, como pueden ser VEGF, endotelina-1, Interleuquina 6, o selectinas (42;72;73) sugieren la activacin de estos mecanismos de trascripcin en pacientes con SAHS.
3. CUL ES EL EFECTO DEL TRATAMIENTO DEL SAHS SOBRE LA ECV? La CPAP elimina los trastornos respiratorios durante el sueo y sus consecuencias. Los efectos del tratamiento con CPAP en pacientes con SAHS se resumen en la tabla 1. Por dichos efectos el tratamiento del SAHS, con aplicacin de CPAP, es una forma de prevencin del desarrollo de eventos cardiovasculares, ya que revierte el efecto nocivo de algunos de los mecanismos patognicos conocidos. Efectos asociados al tratamiento con CPAP
En SAHS moderado-grave mejora de sntomas, calidad de vida, atencin, memoria, coordinacin, tiempo de reaccin y vigilancia. En sujetos con IAH elevado (> 30 h-1) sin somnolencia diurna no se han demostrado efectos clnicos Disminuye el riesgo de padecer accidentes de trfico Disminuye la recurrencia de FA en pacientes con SAS Disminuye los niveles de fibringeno Disminuye la actividad simptica medida por el NPY Recupera la disfuncin endotelial en pacientes con SAS moderado-severo Aumenta significativamente los niveles disminuidos del NO Disminuye la concentracin plasmtica de VEGF Disminuye los niveles de ICAM-1 Disminuye los niveles de fibringeno y viscosidad sangunea Disminuye la activacin y agregacin plaquetaria Mejora la sensibilidad a insulina Reduce la liberacin de radicales libres Tabla 1. Efectos del tratamiento con CPAP en pacientes con SAHS
Referencias
(78-80) (76) (81) (20) (53) (32) (34) (36;37) (42) (51) (53) (54) (60) (70;71)
Los pocos datos que existen referentes al efecto del tratamiento sobre las complicaciones cardiovasculares en pacientes con SAHS se centran en el uso de la CPAP. Becker et al. en 2003 (74) realizaron un estudio aleatorizado y controlado con placebo (CPAP subteraputi-
187 ca) en 60 pacientes con SAHS moderado-grave. La CPAP subteraputica no tena efecto en el control de la presin arterial diurna o nocturna. Por otro lado, los pacientes que recibieron CPAP teraputica disminuyeron en un 95% el nmero de apneas e hipopneas y experimentaron un descenso en la presin arterial media de 10 mmHg, tanto durante el da como durante la noche. Pepperell y cols. estudiaron a 118 varones con SAHS (IAH>10 y Epworth>9), a los que distribuyeron de forma aleatoria: la mitad inici tratamiento con CPAP ptima; la otra mitad CPAP subteraputica. Sus hallazgos demostraron que la CPAP reduce las cifras de tensin arterial sistlica y diastlica entre 2-5 mmHg, tanto durante el sueo como en vigilia. Adems, observaron que el beneficio era mayor en pacientes con SAHS grave y en pacientes en tratamiento con medicacin antihipertensiva mltiple (75). Barb y cols. realizaron un estudio multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo (sham-CPAP) en el que incluyeron 55 pacientes con un IAH $ 30 h-1 y sin somnolencia diurna (Epworth $ 10), y concluyeron que en dicho grupo de pacientes la CPAP no vara las cifras de tensin arterial (76). El trabajo ms importante sobre este rea lo han desarrollado Marn et al. (77). Los autores siguieron durante un periodo de diez aos a tres grupos de sujetos: un amplio grupo de pacientes con SAHS, sujetos roncadores y una muestra procedente de la poblacin general. Las caractersticas antropomtricas de los tres grupos fueron similares. Los resultados del estudio muestran que los pacientes con SAHS grave (definido como IAH superior a 30 h-1) presentan un mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares y tambin una mayor proporcin de muerte de origen cardiovascular. La mayor aportacin del trabajo de Marin et al. radica en los efectos que observaron en el grupo de sujetos con SAHS que fueron tratados correctamente con CPAP, ya que la aplicacin de CPAP normaliza el riesgo de eventos cardiovasculares y el pronstico vital de los pacientes. 4. CONCLUSIONES El SAHS se asocia a un aumento en la prevalencia de HTA asi como a una mayor morbimortalidad cardiovascular que en la poblacin general. Los mecanismos que constituyen la base patognica de las complicaciones cardiovasculares asociadas al SAHS son los cambios autonmicos, hemodinmicos y humorales que se asocian a alteraciones en la actividad simptica, disfuncin endotelial, estrs oxidativo, inflamacin, alteraciones en la coagulacin y alteraciones metablicas. El tratamiento del SAHS permite reducir, incluso normalizar, algunos marcadores ampliamente conocidos, de riesgo cardiovascular. A nivel clnico, el tratamiento con CPAP se asocia a una disminucin de las cifras tensionales y a una reduccin de la morbi-mortalidad cardiovascular.
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CAPTULO 8
INTERACCIN CARDIOPULMONAR Y TRANSPORTE DE OXGENO EN EL ENFERMO CRTICO

FRANCISCO BAIGORRI GONZLEZ Mdico Consultor del Servicio de Medicina Intensiva / Responsable del mbito de Semicrticos.
Centro de Crticos. Hospital de Sabadell. Parc Taul, s/n. 08208 Sabadell. Fax: 93 723 38 63 E-mail: fbaigorri@cspt.es
198 NDICE DE CONTENIDOS: 1. Introduccin. 2. Efectos de la ventilacin sobre la circulacin y funcin cardiaca. 2.1. Efectos hemodinmicos de los cambios de la presin intratoracica. 2.1.1. Efectos sobre el retorno venoso sistmico. 2.1.2. Efectos sobre la poscarga del ventrculo izquierdo. 2.2. Efectos hemodinmicos de los cambios del volumen pulmonar. 2.2.1. Compresin mecnica (fosa cardiaca). 2.2.2. Incremento de la resistencia vascular pulmonar. 2.2.3. Interdependencia ventricular. 2.2.4. Incremento de la presin abdominal. 2.2.5. Efectos sobre el sistema nervioso autnomo. 2.3. Ventilacin y consumo de oxgeno. 3. Efectos de la circulacin sobre la ventilacin. 4. Interacciones cardiopulmonares y monitorizacin hemodinmica. 4.1. Presiones vasculares y respuesta al aporte de volumen. 4.2. Gasto cardaco. 5. Conclusin. 6. Bibliografa.
199 1. INTRODUCCIN El corazn trabaja como una bomba dentro de la bomba respiratoria (1), ambas de presin. De esta unin fsica se derivan complejas interacciones de forma que las intervenciones destinadas a soportar la ventilacin pueden afectar todos los determinantes del rendimiento cardaco, a la vez que los cambios del gasto cardaco pueden alterar el contenido de los gases sanguneos arteriales. Incluso, idnticas intervenciones sobre la ventilacin pueden tener efectos variables y distintos, dependiendo de cual sea la funcin cardiopulmonar de base (2). El conocimiento de estas interacciones es trascendente a pie de cama para el tratamiento del enfermo crtico, ya que si no se tienen en cuenta pueden comprometer el objetivo de mejorar el transporte de oxgeno mientras intentamos mejorar la funcin de estos rganos. Tambin ha de tenerse en cuenta su influencia en la interpretacin de los parmetros hemodinmicos. En este captulo analizaremos los factores implicados en los efectos hemodinmicos de la ventilacin y en los efectos de la circulacin sobre la ventilacin, intentando facilitar el reconocimiento de estos fenmenos a pie de cama y el adecuado manejo de las consecuencias para garantizar el transporte de oxgeno tisular. 2. EFECTOS DE LA VENTILACIN SOBRE LA CIRCULACIN Y FUNCIN CARDIACA Aunque en la clnica estn indisolublemente unidos, es til separar conceptualmente los efectos hemodinmicos de la ventilacin en aquellos debidos a cambios en la presin intratorcica y aquellos debidos a cambios en el volumen pulmonar (3). A este respecto, se pueden resumir cuatro conceptos bsicos a retener para el anlisis de los efectos hemodinmicos de la ventilacin (4): La ventilacin artificial con presin positiva se caracteriza por su efecto opuesto al de la ventilacin espontnea en lo que hace referencia a la presin intratorcica, pero tanto la respiracin espontnea como la ventilacin mecnica con presin positiva incrementan el volumen pulmonar. Adems, hay que tener en cuenta que la ventilacin espontnea es una forma de ejercicio inducido por la contraccin de los msculos respiratorios, esto es, consume oxgeno y produce dixido de carbono, pudiendo comprometer los mecanismos circulatorios de adaptacin normales, mientras que la ventilacin con presin positiva no requiere esfuerzo del paciente. 2.1. Efectos hemodinmicos de los cambios de la presin intratorcica Pues bien, bsicamente, los cambios en la presin intratorcica afectan la funcin cardiaca alterando los gradientes de presiones entre la vasculatura dentro del trax y en el resto del cuerpo. Aplicado sobre un modelo de la circulacin integrada por dos sistemas, el sistema circulatorio perifrico y el corazn (5), los cambios en la presin intratorcica afectarn el retorno venoso sistmico y la poscarga del ventrculo izquierdo (figura 1).
200 A B
Reservorio venoso
Reservorio venoso
PIT PIT VD VI
VD
VI
Figura 1. Esquema de la circulacin con dos compartimentos principales: el corazn, dentro del trax, afectado por la presin intratorcica (PIT), y el sistema circulatorio perifrico. El gradiente entre la presin del reservorio venoso y el corazn derecho determina el retorno venoso mientras que el gradiente entre la presin arterial y la presin intratorcica aproxima la poscarga del ventrculo izquierdo. Con las variaciones peridicas de la presin intratorcica podemos esperar un flujo de sangre desde el sistema venoso al arterial: al descender la presin intratorcica se favorece el retorno venoso (A) y al aumentar la misma se favorece la eyeccin de la sangre en el sistema arterial (B).
2.1.1. Efectos sobre el retorno venoso sistmico Durante la ventilacin con presin positiva, el incremento de la presin intratorcica hace que las presiones dentro del trax aumenten en relacin a las presiones en otras reas de la circulacin. Consecuentemente, la presin auricular derecha incrementa y el gradiente del retorno venoso se reduce (6,12). De manera muy simple, este es el efecto deletreo ms comn de la interaccin corazn-pulmn en pacientes que requieren ventilacin mecnica. Esto, adems, puede verse agravado por la disminucin del tono vascular, por ejemplo por sedacin concomitante, que impide los mecanismos compensadores normales. Todo ello hace especialmente delicado el inicio de la ventilacin artificial y debe procurarse siempre corregir la posible hipovolemia preexistente. En la explicacin del fenmeno participan otros factores. El incremento asociado del volumen intratorcico, junto con el de la presin, lleva tambin a un aumento de la presin en los reservorios venosos y el tono simptico, lo que tendera a normalizar el gradiente para el retorno venoso sistmico (13,15). Pero tambin se produce compresin
201 heptica, con el consiguiente aumento de la resistencia vascular intraheptica (16,17). Adems, el flujo de la vena cava inferior se comporta de acuerdo al modelo de resistor de Starling y el incremento de la presin intratorcica hace que el colapso de las grandes venas a la entrada del trax ocurra a un valor de presin auricular derecha positivo. Por lo tanto, el efecto de la presin positiva sobre el retorno venoso tambin puede ser influido por imposibilidad de incremento del retorno venoso a una presin mayor, aunque la presin en los reservorios venosos aumente. En cualquier caso, el aporte de volumen o un incremento en la actividad simptica (si hay una adecuada reserva vascular) son las medidas que restablecern el gasto cardaco, incrementando la presin en los reservorios venosos y el retorno venoso (18,19). En cuanto a la ventilacin espontnea, ocurre lo opuesto con los esfuerzos inspiratorios, aumentando el gradiente del retorno venoso (7,11,20,21). Este incremento del retorno venoso est limitado por el colapso de las grandes venas cuando entran en el trax (22,23), limitando a su vez el riesgo de sobrecarga del ventrculo derecho y cor pulmonale con los esfuerzos inspiratorios (24). 2.1.2. Efectos sobre la poscarga del ventrculo izquierdo La poscarga ventricular (tensin de la pared) es funcin del volumen telediastlico y de la presin transmural y sta puede estimarse como la presin arterial menos la presin intratorcica (en ausencia de obstruccin al flujo artico y restriccin pericrdica). Entonces, la reduccin de la presin intratorcica contribuira a un aumento de la poscarga del ventrculo izquierdo, impidiendo la eyeccin (25). A la inversa, el aumento de la presin intratorcica disminuira la poscarga del ventrculo izquierdo (26). Si aunamos los fenmenos sobre el retorno venoso antes mencionados y sobre la poscarga del ventrculo izquierdo, con las variaciones peridicas de la presin intratorcica podemos esperar un flujo de sangre desde el sistema venoso al arterial (figura 1). Este es precisamente uno de los mecanismos que explica el efecto del masaje cardaco (27). De hecho se ha constatado que la tos repetida puede llegar a mantener la circulacin en pacientes que sufrieron un episodio de fibrilacin ventricular (28). Centrndonos de nuevo en el efecto reductor de la poscarga del ventrculo izquierdo causado por el aumento de la presin intratorcica, podra ser particularmente importante en pacientes con insuficiencia cardiaca, en los cuales la funcin cardiaca es especialmente dependiente de la poscarga (29). Ciertamente, el aumento de la presin intratorcica produce un aumento del gasto cardaco (30-36) que depende principalmente del grado de dilatacin del ventrculo izquierdo (37,38). Cuando el ventrculo izquierdo se dilata a niveles prximos al lmite de su distensin diastlica, la distensibilidad telediastlica es menor que la telesistlica. En estas circunstancias, el volumen telesistlico desciende ms que el telediastlico para el mismo descenso de la presin transmural y el volumen sistlico aumenta (39).
202 Adems, es importante recordar que el incremento de la presin intratorcica descarga al ventrculo izquierdo tambin porque la aplicacin de cualquiera de los sistemas de presin positiva reduce los marcados descensos de la presin intratorcica que se experimentan con los esfuerzos inspiratorios, durante la respiracin espontnea, en los episodios agudos de insuficiencia respiratoria (4,40). De hecho, la aparicin de marcados descensos de la presin intratorcica durante los intentos de desconexin de la ventilacin mecnica, en el caso de pacientes con funcin cardiaca lmite, precipita insuficiencia cardiaca y edema pulmonar (41,43). Ms adelante se comenta tambin el efecto beneficioso de la ventilacin con presin positiva en cuanto a la reduccin del consumo de oxgeno. 2.2. Efectos hemodinmicas de los cambios del volumen pulmonar La insuflacin pulmonar ejerce una accin mecnica sobre el corazn en la fosa cardiaca, limitando los volmenes cardacos, y modifica la resistencia vascular pulmonar, afectando la poscarga del ventrculo derecho. Tambin altera el tono autonmico ya que el pulmn est ricamente inervado por fibras de ese tipo. 2.2.1. Compresin mecnica (fosa cardiaca) Durante la insuflacin pulmonar, a medida que el volumen pulmonar aumenta, la pared torcica y el diafragma pueden desplazarse, empujados, pero el corazn no, resultando literalmente comprimido (44,45). Este efecto de compresin puede producirse con la hiperinsuflacin, tanto en respiracin espontnea (46) como cuando es inducida con presin positiva (47), y se traduce en la reduccin de los volmenes telediastlicos biventriculares, esto es, en la reduccin de la precarga de ambos ventrculos, lo que se manifiesta hemodinmicamente como una forma de taponamiento cardaco. 2.2.2. Resistencia vascular pulmonar Cuando los alvolos se distienden durante la inspiracin, ya sea durante la respiracin espontnea o la ventilacin artificial, los vasos alveolares resultan comprimidos como resultado del aumento de la presin transpulmonar (48,49). En consecuencia, la resistencia al flujo en estos vasos aumenta. Por el contrario, en los vasos extraalveolares, la resistencia vascular aumenta cuando el volumen pulmonar disminuye y se reduce la retraccin elstica del intersticio pulmonar. El resultado neto de estos efectos opuestos del incremento del volumen pulmonar sobre la resistencia vascular pulmonar global es que, cuando el volumen pulmonar aumenta por encima de la capacidad residual funcional, la resistencia vascular pulmonar aumenta, con el consiguiente incremento de la poscarga del ventrculo derecho. Tambin la resistencia vascular pulmonar global aumenta cuando el volumen pulmonar desciende por debajo de la capacidad residual funcional tanto por la perdida de la traccin sobre los vasos extraalveolares pero, fundamentalmente, por la vasoconstriccin pulmonar hipxica en respuesta al colapso de las vas areas terminales (50).
203 As, desde la perspectiva hemodinmica, las intervenciones ventilatorias aplicadas en el paciente concreto deben ir encaminadas a restaurar la capacidad residual funcional normal. 2.2.3. Interdependencia ventricular El aumento de la poscarga del ventrculo derecho en relacin con los cambios del volumen pulmonar impide la eyeccin del mismo. El volumen telesistlico incrementa consecuentemente, en tanto se mantiene el retorno venoso (10). Aunque la dilatacin del ventrculo derecho es menos comn durante la ventilacin con presin positiva, puede ser un fenmeno importante en caso de hipertensin pulmonar asociada (51). Cuando se produce dilatacin del ventrculo derecho, un fenmeno relacionado es la interdependencia ventricular. Esto es, si el volumen del ventrculo derecho aumenta, la distensibilidad del ventrculo izquierdo resulta disminuida (52). Puesto que ambos ventrculos comparten el septo ventricular en un espacio limitado, cuando el volumen del ventrculo derecho aumenta el septo se desplaza hacia el ventrculo izquierdo disminuyendo su distensibilidad (53). Este efecto se potencia si la fosa cardiaca tambin limita el llenado biventricular. La interdependencia ventricular es un factor del fenmeno de pulso paradjico, relacionado con descensos extremos de la presin intratorcica durante la inspiracin, en casos de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cuando se ana el marcado descenso de la presin intratorcica y el aumento del volumen pulmonar. En estas condiciones puede observarse el descenso marcado de la presin arterial sistlica (> 10 mmHg) durante la inspiracin que es el resultado de la combinacin de un llenado ventricular izquierdo disminuido, por la dilatacin ventricular derecha inicial y la desviacin del septo interventricular hacia el ventrculo izquierdo, a la vez que aumenta la poscarga de ese ventrculo (25,54-56). 2.2.4. Presin abdominal El aumento del volumen pulmonar tambin provoca el descenso del diafragma, bien por contraccin activa, en la respiracin espontnea, o bien pasivamente, durante la ventilacin con presin positiva. El desplazamiento del diafragma hacia el abdomen aumenta la presin abdominal y la resistencia vascular intraheptica. Estos dos efectos pueden tener resultados opuestos sobre el retorno venoso sistmico. Si la presin abdominal aumenta, las presiones vasculares tambin aumentarn con respecto a la presin atmosfrica. Esto tender a aumentar la presin en los reservorios venosos y a limitar el descenso del retorno venoso esperable con la aplicacin de presin positiva (13-15), a pesar de una mayor dificultad de flujo desde la circulacin portal hacia la vena cava inferior. As, el efecto de la presin positiva sobre el retorno venoso debe ser explicado no slo por una reduccin del gradiente para el mismo, sino tambin por un aumento de la resistencia vascular.
204 2.2.5. Sistema nervioso autnomo La insuflacin pulmonar altera el tono autonmico variando tanto el tono simptico como el parasimptico (57). La insuflacin pulmonar con volmenes corrientes por debajo de 10 ml/Kg aumenta la frecuencia cardiaca inhibiendo el tono vagal. En cambio, los volmenes corrientes superiores a 15 ml/Kg descienden la frecuencia cardiaca por inhibicin simptica. De esta forma, la presencia de arritmia sinusal respiratoria, esto es, el aumento de la frecuencia cardiaca con la inspiracin y el descenso con la espiracin, indica un tono del sistema nervioso autnomo normal (58). Sin embargo, algn grado de la variacin de la frecuencia cardiaca asociada a la insuflacin pulmonar es intrnseco al propio corazn ya que persiste tras denervacin, como en el caso del transplante cardaco (59). Adems, la distensin pulmonar comprime la aurcula derecha y consecuentemente incrementa el tono simptico, induciendo retencin de volumen a travs de la inhibicin de secrecin del pptido auricular natriurtico, y modulando los niveles plasmticos de noradrenalina y la actividad de la renina plasmtica (60,61). Este aumento del tono simptico incrementa la presin en los reservorios venosos y es un factor que tambin contribuye a paliar el efecto de la ventilacin con presin positiva sobre el retorno venoso (26). 2.3. Ventilacin y consumo de oxgeno El efecto de la ventilacin mecnica sobre el consumo de oxgeno de los msculos respiratorios es fundamental, independientemente de cualquier otro efecto sobre el intercambio gaseoso (62,63). Aunque el coste en oxgeno de la respiracin, en condiciones normales en reposo, es aproximadamente un 5% del consumo de oxgeno (VO2) total, puede llegar a ser ms del 2530% en los pacientes con enfermedad pulmonar (64). Por otro lado, en situaciones en las que el gasto cardaco est limitado puede comprometerse el flujo sanguneo a la musculatura respiratoria y a otros rganos, provocndose hipoperfusin tisular y acidosis lctica. En estas circunstancias, la ventilacin con presin positiva es capaz de revertir la hipoperfusin y la acidosis lctica (65). De hecho, en modelos de taponamiento en animales, se constata que los animales en respiracin espontnea mueren de fallo respiratorio como resultado de fatiga muscular respiratoria, con descenso progresivo de la ventilacin minuto seguida de paro cardaco (66). La influencia de la ventilacin en la redistribucin del flujo y adecuacin transporte/demanda de oxgeno tambin puede ser observada en pacientes sometidos a un ensayo de desconexin del ventilador (67). 3. EFECTOS DE LA CIRCULACIN SOBRE LA VENTILACIN Las variaciones del gasto cardaco pueden alterar la presin parcial de oxgeno en la sangre arterial (PaO2), modificando la saturacin de oxgeno de la sangre venosa mezclada (SvO2) o la fraccin de mezcla venosa (shunt intrapulmonar). Por otro lado, la presin parcial de dixido de carbono en la sangre arterial (PaCO2) puede verse afectada por las variaciones del espacio muerto. Efectivamente, la PaO2 es el resultado del intercambio de gas alveolar y del shunt intrapulmonar (68) de forma que, si la fraccin de mezcla venosa aumenta o la SvO2 desciende, la PaO2 descender. Estos efectos deben tenerse presentes en los pacientes crticos que requieren frmacos vasoactivos o inotrpicos para soporte cardiovascular. As, el restablecimiento del gasto car-
205 daco obtenido con estas medidas podra incrementar la PaO2 en tanto mejorase la SvO2 pero, tambin, el incremento del gasto cardaco o la disminucin de resistencias podran inducir hipoxemia por aumento de la mezcla venosa, por cambios en la distribucin del flujo sanguneo, sin empeoramiento de la enfermedad pulmonar de base (69). Por fin, en pacientes con una mezcla venosa elevada, con hipoxemia marcada pese a la optimizacin del resto de medidas de soporte, una reduccin del consumo de oxgeno (controlando, por ejemplo, la temperatura (70) o la adaptacin al ventilador) podra aumentar selectivamente la SvO2 y consecuentemente la PaO2. En cuanto a la eliminacin de dixido de carbono, la combinacin de reduccin del gasto cardaco y aumento de la presin alveolar pueden llevar a un aumento del espacio muerto (zonas ventiladas, no perfundidas) y aumento de la PaCO2. Consecuentemente, medidas destinadas a restablecer el gasto cardaco y la presin arterial pulmonar pueden minimizar este problema. 4. INTERACCIONES CARDIOPULMONARES Y MONITORIZACIN HEMODINMICA La valoracin hemodinmica de nuestros pacientes, momento a momento, sigue basada en la determinacin de las presiones vasculares y la determinacin del gasto cardiaco por termodilucin, mediante catteres emplazados en la arteria pulmonar (71). Sin embargo, dada la localizacin intratorcica de estos, la interpretacin de las presiones vasculares puede ser errnea si no se tienen en cuenta las interacciones corazn-pulmn. Igualmente, la variabilidad de las determinaciones del gasto cardiaco mediante termodilucin puede verse influida por el momento de la inyeccin en relacin con el ciclo respiratorio puesto que el flujo pulmonar varia a lo largo del ciclo ventilatorio. 4.1. Presiones vasculares y respuesta al aporte de volumen Las presiones vasculares se determinan en relacin a la presin atmosfrica de forma que las presiones que medimos reflejan la presin intraluminal ms la presin intratorcica. De hecho, las fluctuaciones de la presin de la aurcula derecha, la presin arterial pulmonar y la presin de oclusin de la arteria pulmonar, que se observan durante la respiracin, pueden reflejar ms los cambios de la presin intratorcica que no los cambios de las presiones intravasculares (72). Por esta razn, las medidas para determinar la situacin de equilibrio deben efectuarse al final de la espiracin para eliminar la influencia de los cambios cclicos de la presin intratorcica con cada respiracin (73). Adems, en el caso de la presin de oclusin de la arteria pulmonar, debemos verificar que el catter est en zona III de la vasculatura pulmonar (49). De otra forma, la presin alveolar supera la presin arterial pulmonar y la medida de la presin enclavada reflejara la presin alveolar. Una forma sencilla de verificar que efectivamente estamos determinando la presin de la aurcula izquierda, y no la presin alveolar, es comprobar que la oscilacin del trazado de la presin de oclusin con la inspiracin sea igual o menor que el de la presin diastlica de la arteria pulmonar (74). Sin embargo, an siguiendo estas guas, no podemos excluir que la determinacin de la presin de oclusin est influida por aumentos de la presin intratorcica y/o compresin directa del corazn en la fosa cardiaca en caso de hiperinsuflacin y, por lo tanto, que estemos sobrevalorando la presin de llenado del ventrculo izquierdo. Evidentemente, sto tiene una gran tras-
206 cendencia clnica puesto que una situacin con bajo gasto cardaco y presin de oclusin de la arteria pulmonar elevada podra interpretarse como shock cardiognico cuando en realidad podra tratarse de una situacin de insuficiencia respiratoria con hiperinsuflacin (75). En este caso, una breve desconexin del ventilador mostrara un descenso de la presin de oclusin de la arteria pulmonar y normalizacin del gasto cardaco (75). La desconexin breve (1 2 segundos) debe modificar poco el volumen sanguneo intratorcico y se ha propuesto como una maniobra adecuada y segura para determinar exactamente la presin de llenado del ventrculo izquierdo usando la presin de oclusin de la arteria pulmonar (76). Ms recientemente se ha propuesto un mtodo para tener esta estimacin sin necesidad de desconectar del ventilador. Se trata del clculo del ndice de transmisin de la presin de la va area a la presin vascular (77). Requiere disponer del trazado simultneo de presin de la va area (figura 2). Calculando la variacin de la presin intravascular con respecto al de la presin alveolar, podremos estimar la presin transmural restando al valor de la presin de oclusin al final de la espiracin la PEEP total multiplicada por la proporcin de presin que se transmite. Este mtodo tiene la ventaja de que sera aplicable incluso en casos de hiperinsuflacin dinmica, en los que la desconexin del ventilador 1 2 segundos no sera suficiente para eliminar la hiperinsuflacin. 50
Paw (cmH2O)
Palv
0 30
Pap/Poap (mmHg)
Desconexin
Poap Poap nadir
0 5s
1 mmHg = 1 cmH2O x 0,74
tPoap = eePoap _ (PEEPtot x [ Poap/ Palv])

Figura 2. Esquema modificado de (77), mostrando un trazado de presin de la va area (Paw) en la parte superior y del trnsito de presin arterial pulmonar (Ppa) a presin de oclusin (Ppao) en la inferior. Podemos ver cmo oscila la Ppao con los ciclos respiratorios (Ppao). Calculando la variacin de la presin intravascular con respecto al de la presin alveolar (Ppao/Palv), podremos estimar la presin transmural (tPoap) restando al valor de la presin de oclusin al final de la espiracin (eePoap) la PEEP total (PEEPtot) multiplicada por la proporcin de presin que se transmite (Ppao/Palv). La Poap leda tras desconexin del ventilador 1 2 segundos (Poap nadir) podra sobreestimar el valor de la presin transmural en casos de hiperinsuflacin dinmica.
207 Aunque los volmenes, determinados por cualquiera de los mtodos ms usualmente disponibles (ya sea el catter Swan-Ganz con termistor de respuesta rpida que permite estimar los volmenes del ventrculo derecho, o los sistemas de gasto cardaco transpulmonar que permiten calcular el volumen telediastlico global, o la ecocardiografa), son un mejor indicador de precarga que las presiones, enfrentados a valores aislados siguen sin ser un parmetro bueno para predecir si un paciente responder o no al volumen. A este respecto, parece que la utilizacin de parmetros dinmicos que evalan la sensibilidad del sistema cardiovascular a los cambios de la presin intratorcica pueden ser mejores, en concreto las oscilaciones de la onda de la presin arterial durante la ventilacin mecnica (78,79). Analizando los efectos de las variaciones de la presin intratorcica ciclo a ciclo, no en estado de equilibrio, el efecto inicial, inmediato, de la inspiracin con presin positiva es un breve aumento de la presin arterial sobre el valor basal que obtendramos durante una breve apnea. Este breve ascenso es debido a la expresin de la sangre de los pulmones y el consiguiente aumento del retorno venoso pulmonar ms la reduccin de la poscarga del ventrculo izquierdo. Pero, inmediatamente a continuacin, dada la disminucin del llenado del ventrculo derecho por la reduccin del retorno venoso, tambin desciende el volumen sistlico del ventrculo izquierdo y la presin arterial desciende por debajo del valor basal en condiciones de apnea. La presencia de hipovolemia o de cualquier causa de reduccin de la precarga efectiva lleva a la acentuacin de este descenso (> 5 mmHg) (80) mientras que su reduccin y el aumento del incremento inicial son indicativos de hipervolemia o de insuficiencia cardiaca congestiva (81,82). La interpretacin de los cambios respiratorios de la presin arterial tiene limitaciones y hay varios aspectos importantes a tener presentes. En primer lugar el ritmo cardaco ha de ser regular. Adems, el paciente debe estar bien adaptado al ventilador, sin esfuerzos inspiratorios importantes. Tambin hay que tener en cuenta que la magnitud de los cambios del volumen sistlico depender del volumen corriente que estemos aplicando y el subsiguiente grado de aumento de la presin intratorcica que se provoque. As, el uso de un volumen corriente extremadamente pequeo o muy grande podra minimizar o aumentar, respectivamente, el fenmeno. Los estudios realizados han utilizado volmenes corrientes entre 6-10 ml/Kg. Adems, lo que es directamente proporcional al volumen sistlico es la amplitud del pulso, esto es, la diferencia entre la presin arterial sistlica y la diastlica. La presin diastlica podra variar por diferentes causas (entre ellas el mero aumento de la presin extramural artica con el ciclo respiratorio) y modificar la sistlica sin reflejar verdaderos cambios en el volumen sistlico. Entonces, los cambios en la amplitud del pulso seran un mejor predictor de la respuesta al volumen. Con todo esto presente, efectivamente, una variacin en el umbral del 13% permite la discriminacin entre aquellos que incrementarn el ndice cardaco con el aporte de volumen y los que no, con un valor predictivo positivo del 95% y valor predictivo negativo del 96% (83) (figura 3). Este fenmeno dinmico tambin puede observarse con doppler del flujo artico (84). Incluso se ha sugerido que la seal pletismogrfica producida por la mayora de los pulsioxmetros puede ser analizada de la misma forma que la onda de la presin arterial en busca de la presencia de variaciones exageradas del contorno que sugieran hipovolemia (85). A su vez, como se coment al describir los efectos de la variacin de la presin intratorcica ciclo a ciclo, la variacin en el flujo ar-
208
Figura 3. Trazado que muestra los cambios de la presin arterial (superior) en relacin con los ciclos respiratorios (inferior). Cambios en la amplitud del pulso (marcados sobre el trazado) en el umbral del 13% permiten la discriminacin entre los pacientes que incrementarn el ndice cardaco con el aporte de volumen y los que no, con un valor predictivo positivo del 95% y valor predictivo negativo del 96%.
tico es precedida en unos pocos latidos por variaciones cclicas del flujo y dimetro de la vena cava. As, tambin, el anlisis de las variaciones respiratorias del dimetro de la vena cava inferior, mediante ecocardiografa, constituye un mtodo simple de detectar la capacidad de respuesta al volumen en los pacientes ventilados mecnicamente (86). Desafortunadamente este parmetro dinmico no ha sido validado en los pacientes en respiracin espontnea. En los pacientes en espiracin espontnea debemos centrarnos en la presin auricular derecha. Un valor elevado de la presin auricular derecha excluye virtualmente la hipovolemia como causa de la inestabilidad hemodinmica. Sin embargo, dadas las especiales caractersticas de distensibilidad del ventrculo derecho (87), los valores bajos de la presin auricular derecha no excluyen la hipervolemia. Esto hace especialmente importante el conocimiento de los volmenes del ventrculo derecho para la mejor interpretacin de los cambios de las presiones y el consiguiente anlisis de su funcin y de los fenmenos de interrelacin corazn-pulmn. La medicin de los volmenes del ventrculo derecho mediante ecocardiografa es difcil a causa de la forma en semiluna del mismo, requiriendo varios planos simultneos para una reconstruccin espacial adecuada (88). Las tcnicas isotpicas obvian este problema (89) pero el riesgo de acumulacin de radiacin las hace poco idneas para medidas seriadas. Adems, ambas son caras, requieren un sistema de obtencin de imgenes voluminoso, no siempre mvil, y personal especializado. Los catteres de arteria pulmonar equipados con un termistor de respuesta rpida (50 msg) tambin permiten la estimacin de volmenes y presiones del ventrculo derecho (90,91). Conociendo sus limitaciones, la determinacin de la fraccin de eyeccin y volmenes del ventrculo derecho mediante termodilucin puede constituir una ayuda importante para la interpretacin de los fenmenos de interrelacin corazn-pulmn a pie de cama. As, ha permitido estudiar diferentes intervenciones en pacientes con insuficiencia respiratoria y ventilacin artificial (92,97). En cualquier caso, se puede afirmar que la relacin entre la presin auricular derecha y el gasto cardaco refleja ms los fenmenos de interaccin corazn-pulmn antes mencionados que la funcin ventricular derecha. As, se ha sugerido que el anlisis de la variacin de la presin auri-
209
Gasto cardaco y retorno venoso
B A
Gasto cardaco y retorno venoso
0 Presin auricular
0 Presin auricular
Figura 4. Las curvas de retorno venoso y funcin cardiaca se presentan superpuestas. El punto de interseccin de ambas curvas determina el gasto cardaco y la presin auricular de acuerdo a la capacidad de bomba del corazn y las caractersticas de la circulacin en un momento determinado. La inspiracin en respiracin espontnea produce un descenso de la presin intratorcica que desplaza la curva de funcin cardiaca a la izquierda. Cuando el plateau de la curva de funcin cardiaca est por encima de la curva de retorno venoso resulta en un aumento del gasto cardaco con un descenso de la presin auricular (punto A a punto B en el esquema de la izquierda). En el caso de mala funcin ventricular, cuando la curva de retorno venoso cruza la de funcin cardiaca ya en la zona plana de la misma, el descenso de la presin intratorcica con la inspiracin no conduce a un aumento del gasto cardaco ni descenso de la presin auricular.
cular derecha durante la inspiracin, en respiracin espontnea, puede predecir la respuesta a la expansin del volumen intravascular (18). La ausencia de descenso inspiratorio de la presin auricular derecha indicara que el corazn est trabajando en la parte plana de su relacin presin-volumen y que, por consiguiente, el aporte de volumen intentando aumentar el retorno venoso y la precarga en estas condiciones no aumentara el gasto cardaco (figura 4). 4.2. Gasto cardaco La medida del gasto cardiaco por termodilucin, con el termistor en la arteria pulmonar, el estndar actual junto a la cama del enfermo, es muy sensible a los cambios del flujo arterial pulmonar inducidos por los ciclos ventilatorios. La determinacin mediante inyecciones efectuadas en el mismo punto del ciclo respiratorio (al final de la espiracin o de la inspiracin) producen resultados ms reproducibles (98). Sin embargo, estos valores resultan diferentes de los obtenidos usando inyeccin de colorante como indicador (99,100), que no son tan afectados por las variaciones a lo largo del ciclo respiratorio al necesitar intervalos de medida ms prolongados. El promedio de 4 5 inyecciones distribuidas aleatoriamente a lo largo del ciclo respiratorio ofrece resultados ms similares (100), sin desechar medidas con variaciones > 10% siempre que el perfil de la curva trmica sea correcto.
210 Otra alternativa es la utilizacin de sistemas de determinacin del gasto cardaco con el termistor situado en catteres en arteria femoral (101). Estos ofrecen un tiempo de anlisis prolongado (aproximadamente 6 veces la duracin de la curva de termodilucin en la arteria pulmonar) de forma que, como los sistemas de dilucin de colorante, proporcionan resultados independientes del momento de la inyeccin con respecto al ciclo respiratorio. 5. CONCLUSIN El corazn y los pulmones comparten la responsabilidad de garantizar un suministro adecuado de oxgeno al organismo, en ntima proximidad anatmica dentro del trax. De esta unin anatmica se derivan complejas interacciones. Las intervenciones destinadas a soportar la ventilacin pueden afectar todos los determinantes del rendimiento cardaco en grado variable, dependiendo de la presencia de alteraciones preexistentes de la estructura y funcin del sistema respiratorio, de la funcin cardiaca, la actividad simpaticoadrenal y el tono vasomotor, adems del estado de hidratacin del paciente. Por lo tanto, el conocimiento de los fenmenos de interrelacin corazn-pulmn es fundamental para el tratamiento del enfermo crtico. Su reconocimiento junto a la cabecera del enfermo sigue basado en la monitorizacin y juiciosa interpretacin de los parmetros hemodinmicos. Ello nos facilitar optimizar el uso de las medidas de soporte ventilatorio y circulatorio en funcin de las necesidades especficas de cada uno de nuestros pacientes.
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INTERACCIN CARDIOPULMONAR Y TRANSPORTE GASEOSO

J.M. Pino F. Garca Ro

Coordinador Dr. Joan Albert Barber

Edita Sanitaria 2000

Imprime: Grficas ROAL S.A. I.S.B.N.: 84-609-9501-1 Depsito Legal:

Dr. Joan Albert Barber Servicio de Neumologa Hospital Clnic de Barcelona

Interacciones entre intercambio gaseoso pulmonar y perifrico.

Regulacin del tono vascular pulmonar.

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SaO2 saturacin (por ciento)

Temp. disminuda a 35C Curva normal pH 7,4 y 37C

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Sangre venosa mixta

228 mmol l-1 kPa-1 en unidades SI a 37C.

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SO2 (%) Contenido de CO2 (ml/L)

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19 Durante la espiracin la resistencia vascular pulmonar disminuye (figura 4).

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Presin baromtrica P CO (mmHg) A 2 (mmHg)