2c Consensus Sfe Hyperandrogenie Feminine

Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8
Consensus de la Socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine
Recommandations pour lexploration des hyperandrognies

Recommendations for investigation of hyperandrogenism M. Pugeat a, , H. Dchaud b , V. Raverot b , A. Denuzire b , R. Cohen c , P. Boudou d
Inserm U323, fdration dendocrinologie, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon, universit Lyon-1, btiment aile A1, 59, boulevard Pinel, 69677 Lyon cedex, France b Inserm U323, laboratoire de radioanalyse, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon, universit Lyon-1, 69677 Lyon cedex, France c Laboratoire de biologie endocrinienne, oncologie et du mtabolisme osseux, hpital Edouard-Herriot, hospices civils de Lyon, universit Lyon-1, 5, place dArsonval, 69437 Lyon cedex 03, France d Unit de transfert en oncologie molculaire et hormonologie, Saint-Louis, Paris-1, avenue Vellefaux, 75010 Paris cedex, France Disponible sur Internet le 22 janvier 2010
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Rsum 1. Le dosage de la testostrone totale est recommand en premire intention. 2. La mthode de dosage radioimmunologique aprs traitement pralable de lchantillon (extraction ou extraction + chromatographie) est la mthode recommande dans lattente dune plus large exprience de lutilisation de la spectromtrie de masse. 3. Lorsque la testostrone est deux fois plus leve que la valeur suprieure de la normale, il est recommand de prescrire un dosage de DHEAS, qui est principalement dorigine corticosurrnale chez la femme. Ainsi, une DHEAS suprieure 600 mg/dl permet de retenir le diagnostic de corticosurrnalome scrtant des andrognes. Si la DHEAS est normale, le diagnostic peut hsiter entre une hyperthcose ovarienne, habituellement associe un contexte dinsulinorsistance, et une tumeur ovarienne scrtant des andrognes. 4.Llvation de la testostrone est plus rarement associe une forte lvation de la SHBG qui peut tre la consquence de la prise de mdicaments effet estrognique (tamoxifne, raloxifne, OpDDD), ou dune hyperthyrodie voire dune pathologie hpatique. 5. Un taux de testostrone normal en cas de symptmes vident dhyperandrognie clinique vidente (hirsutisme, acn sborrhique) doit tre interprt avec prudence. SHBG est habituellement diminue en cas de surpoids, de syndrome mtabolique ou dans un contexte familial de diabte. Elle permet de corriger linterprtation de la testostrone totale et permet le calcul de la testostrone libre. 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e
Mots cls : Dosage de testostrone ; Androgne ; Exploration des hyperandrogsies
1. Question 1 : Quel androgne pour lexploration des hyperandrognies de la femme ?
Commentaires La testostrone est le principal androgne actif circulant. Bien quil soit recommand de mesurer la testostrone en phase folliculaire prcoce, les variations de sa concentration sont peu signicatives au cours du cycle menstruel de la femme. Il a t montr que le taux de testostrone est en assez bonne corrlation avec la svrit de lhirsutisme. Le dosage de la testostrone est essentiel au diagnostic des tumeurs andrognoscrtantes. Des valuations externes de la qualit des immunodosages avec marqueur sont organises en France depuis 1977 par une association de biologistes lyonnais (Probioqual). Les laboratoires participants recoivent six fois par an des srums de
Recommandation 1 : Le dosage de la testostrone totale est recommand en premire intention.
DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.007. Auteur correspondant. Adresse e-mail : michel.pugeat@chu-lyon.fr (M. Pugeat).
0003-4266/$ see front matter 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e doi:10.1016/j.ando.2009.12.008
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M. Pugeat et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8
Fig. 1. Rcapitulatif des rsultats des oprations dvaluation externe de la qualit au cours de lanne 2007 pour le dosage de testostrone totale ; les moyennes de chaque technique, reprsentes par diffrents symboles, sont exprimes en pourcentage de la valeur obtenue par la mthode de rfrence (CPG-SM) pour les six srums de concentration croissante (2,81 30,6 nmol/l) distribus au cours de lanne. Summary of results of external evaluation of the quality of total testosterone assay during 2007; the mean values for each method, represented by different symbols, are given as percentages of the value obtained throughout the year using the reference method (GC-MS) for six sera with rising concentrations (2.81 to 30.6 nmol/l).
contrle sous forme lyophilise pour doser de nombreux analytes parmi lesquels plusieurs andrognes dont la testostrone. Un point important noter est que lidentit de la matrice des chantillons de contrle avec celle des srums de patients ne peut tre garantie de manire absolue, ne serait-ce quen raison de lopration de lyophilisation. Compte tenu de la restriction prcdente, lanalyse des rsultats obtenus au cours du temps permet de faire plusieurs constatations.
Une grande majorit (plus de 95 %) des laboratoires qui effectuent le dosage de testostrone totale (plus de 300 laboratoires) utilisent des mthodes directes sans extraction pralable au dosage immunologique. La dispersion de lensemble des valeurs est trs importante pour les srums de contrle prsentant une concentration proche de celle mesure chez la femme (Fig. 1) ; cette variabilit est explique par les carts entre trousses et par le manque de prci-
Fig. 2. Exploitation des rsultats du dosage de testostrone totale ralis par 309 laboratoires au cours dune opration dvaluation externe de la qualit pour un chantillon de concentration basse (valeur moyenne de 1,85 nmol/l) ; lhistogramme sur la partie gauche de la gure reprsente la distribution de lensemble des valeurs quelle que soit la mthode de dosage utilise ; la valeur obtenue laide de la mthode de rfrence (CPG-SM) est indique par une che ; la partie droite de la gure reprsente les quantiles 2,5 %, 16 %, 50 % (mdiane), 84 % et 97,5 % pour lensemble des valeurs (premire ligne sous lchelle de concentration) ainsi que pour chacune des 12 techniques utilises (lignes suivantes) qui sont repres par un code deux lettres ; cette reprsentation permet dapprcier les carts entre techniques ainsi que ltendue des valeurs fournies par les techniques dont le nombre dutilisateurs est sufsant (Taieb J, Mathian B, Boudou P, et al. valuation analytique de dix trousses de dosage direct de la testostrone : comparaison la CPG/SM. Immunoanal Biol Spec 2001; 16:33844). Analysis of the results of total testosterone assay performed by 309 laboratories during external quality evaluation for a sample containing low concentrations (mean value: 1.85 nmol/l); the histogram on the left shows the distribution of all values irrespective of assay method used; the value obtained using the reference method (GC-MS) is shown by an arrow; the right-hand part of the gure gives the quantiles (2.5 %, 16 %, 50 % (median), 84 % and 97.5 %) for all values (rst line under the concentration scale) and for each of the 12 methods used (subsequent lines), which are indicated by a two-letter code; this diagram illustrates the deviations between techniques and a range of values provided by techniques for which there were sufcient users. (Taieb J, Mathian B, Boudou P, et al. valuation analytique de dix trousses de dosage direct de la testostrone : comparaison la CPG/SM [Analytical evaluation of 10 direct testosterone assay kits: comparison with GC/MS]. Immunoanal Biol Spec 2001;16: 33844).
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sion de la plupart des trousses ce niveau de concentration. La dispersion des valeurs diminue avec laugmentation de concentration des chantillons de contrle et devient acceptable pour ceux dont la concentration est proche de celle observe chez lhomme (Fig. 2). La plupart des immunodosages fournissent des valeurs plus basses que la CPG-SM (Fig. 2) mais la concordance entre les deux types de mthodologie dpend galement de la concentration et prsente une moindre htrognit pour les concentrations mesures chez lhomme. En bref, les observations rcentes de lvaluation externe de la qualit du dosage de testostrone totale conrment les conclusions dune tude effectue en 2001 par la Socit francaise de biologie clinique (voir lgende Fig. 2) ; celle-ci portait sur lvaluation des performances analytiques de dix immunodosages directs (huit automates et deux techniques RIA) et aboutissait : conseiller lutilisation des trousses de dosage direct pour lexploration biologique des hommes non traits ; dconseiller de les utiliser dans des situations pathologiques particulires, telles que lexploration des troubles pubertaires, lhyperandrognie chez la femme ou la surveillance des traitements hormonaux substitutifs, en raison des diffrences dexactitude observes. 2. Question 2 : Quelle mthode de dosage de la testostrone ?
population de femmes normales sans problme ovarien ou mtabolique. Commentaires 2.1. Immunodosages Les andrognes sont des strodes de masse molaire faible (voisine de 300 g/mol) que lon peut doser par des mthodes dites par comptition . Le principe est de mettre en comptition le strode doser en quantit variable et le strode marqu en quantit dnie, vis--vis dun nombre limit de sites anticorps prsent en quantit dnie. lquilibre, la sparation du strode libre (fraction F) du strode li lanticorps (fraction B) puis la mesure du signal dlivr par la fraction B permettent de quantier la raction (strodeanticorps) [1]. Dans ce type de mthode, plus le strode doser est en quantit importante, moins il y a de strode marqu li lanticorps. Les courbes dtalonnage, qui reprsentent le signal dlivr par la fraction de strode li lanticorps en fonction de la concentration de strode doser sont donc dcroissantes. Les principaux marqueurs utiliss sont : les marqueurs radioactifs (iode 125 et tritium) ; les marqueurs enzymatiques (HRP et PAL) ; les marqueurs uorescents (ombellifrone, chlates deuropium) ; les marqueurs chimiluminescents (luminol, esters dacridinium, dioxtanes). 2.1.1. Immunodosages de testostrone (T) et de 4-androstnedione ( 4) Il y a deux approches diffrentes pour les immunodosages de T et de 4 : les immunodosages directs et les immunodosages avec traitement pralable de lchantillon biologique. 2.1.1.1. Les immunodosages directs . Limmunodosage est effectu directement sur le plasma ou le srum du patient, le plus souvent sur un automate dimmuno-analyse (avec marqueurs non radioactifs) ou laide de kits (avec marqueurs radioactifs). 2.1.1.1.1. Avantages des immunodosages directs . Les avantages des immunodosages directs sont leur praticabilit (facilit de mise en uvre, volume dchantillon ncessaire faible, dure du dosage courte, risque derreur humaine faible. . .) et leur prcision (bonne reproductibilit intra- et intersries). 2.1.1.1.2. Inconvnients des immunodosages directs . Leurs inconvnients sont lis labsence de traitement pralable de lchantillon biologique, donc la prsence possible dinterfrences et effets de matrice, et ce malgr la bonne spcicit des anticorps utiliss. Ces effets qui sont lorigine derreurs par excs, voire par dfaut, sont surtout observs lorsque les concentrations de strodes doser sont faibles, ce qui est le cas pour le dosage de testostrone chez la femme [26].
Recommandation 2: La mthode de dosage radio-immunologique aprs traitement pralable de lchantillon (extraction ou extraction + chromatographie) est la mthode recommande dans lattente dune plus large exprience de lutilisation de la spectromtrie de masse (MS).
Limmunodosage utilis devra prsenter les meilleurs critres de qualit possibles (prcision, limite de dtection basse, bonne corrlation avec les mthodes de rfrences au niveau des faibles concentrations, mise en place dun contrle de qualit efcace). Le dosage de testostrone doit tre effectu laide dun immunodosage prcd dune purication pralable (extraction ou extraction suivie dune chromatographie). Si ce type de mthode ne peut tre appliqu, limmunodosage direct utilis devra prsenter les meilleurs critres de qualit possibles (prcision, limite de dtection basse, bonne corrlation avec les mthodes de rfrences au niveau des faibles concentrations, mise en place dun contrle de qualit efcace. . .). Linterprtation des rsultats ncessite la connaissance des concentrations normales et des carts observs dans une
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2.1.1.2. Les immunodosages avec traitement pralable de lchantillon biologique. Avant limmunodosage, une extraction du strode par un solvant organique permet dliminer une grande partie de la matrice et tout particulirement les protines de transport (albumine et SHBG). Aprs lextraction, une purication de lextrait par chromatographie (clite, HPLC, Sphadex LH20) permet dliminer les strodes susceptibles dinterfrer dans la raction immunologique en raison de leur analogie de structure avec le strode doser et dune spcicit de lanticorps insufsante (ex : la 5 -DHT, la 4 et le 5-androstnediol pour le dosage de testostrone) [3,7,8]. 2.1.1.2.1. Avantages des immunodosages avec traitement pralable. Les avantages des immunodosages avec traitement pralable de lchantillon biologique sont donc leur grande spcicit. Les valeurs trouves sont donc trs proches des valeurs vraies , comme en tmoignent les bonnes corrlations entre ces valeurs et celles obtenues par MS. 2.1.1.2.2. Inconvnients des immunodosages avec traitement pralable. Les inconvnients de ces mthodes sont leur manque de praticabilit (mthodes manuelles, de dure longue, ralises dans des laboratoires spcialiss le plus souvent des laboratoires de radiolments). En rsum, les immunodosages directs de la T et de la 4 (le plus souvent automatiss lheure actuelle) sont en gnral ables. Cependant, il faut tre vigilant lors de linterprtation du rsultat car les valeurs de rfrences peuvent varier dune mthode une autre, donc dun laboratoire un autre. Des valeurs discordantes, voire errones, peuvent parfois tre observes en raison deffets de matrice perturbateurs. Les immunodosages avec traitement pralable de lchantillon sont trs ables et prsentent une bonne exactitude car les effets de matrice sont absents. 2.1.2. Immunodosage du sulfate de dhydropiandrostrone (DHAS) La DHAS tant un androgne hydrosoluble prsent en quantit importante dans le plasma humain (de lordre de 6 mol/L chez une patiente jeune), limmunodosage est effectu directement sur le plasma avec ou sans dilution selon la mthode utilise (radio-immunodosage, immunodosage avec marqueur non radioactif sur automate. . .). Avec des anticorps de bonne spcicit, les interfrences avec dautres strodes sont trs peu probables, vu le niveau de concentration de cet androgne [5]. 2.2. Dosage des andrognes par spectromtrie de masse Pour le dosage des andrognes, la mthode de rfrence a t pendant longtemps la chromatographie gazeuse couple la spectromtrie de masse (GC-MS) [9,10]. Cette mthode de choix permet de quantier plusieurs andrognes simultanment. Cependant, dans cette technique o les composs analyser sont injects en phase gazeuse, la plupart dentre eux ne sont pas volatils. Une drivatisation est donc ncessaire pour changer la structure chimique de ces composs et permettre leur passage en phase gazeuse. Les agents drivatisant couramment utiliss sont le trimethylsilyl (TMS), le tert-butyldimethylsilyl ether (BDMS),
lheptauorobutyric ether (HFB) ou lhydroxylamine [11,12]. Cette mthode, qui permet dobtenir des valeurs proches des valeurs vraies (non biaises par des composs interfrents), ncessite une longue prparation (extraction, drivatisation) ainsi quun volume important dchantillon doser. Elle est donc assez lourde utiliser en pratique courante. Depuis quelques annes, la chromatographie en phase liquide couple la MS en tandem (LC-MS/MS) a largement concurrenc la GC-MS. Cest lapparition des sources dionisation pression atmosphrique (APCI) et des sources dionisation par lectrospray (ESI) qui a permis le couplage direct entre la chromatographie liquide et la MS (LC-APCI et LC-ESI respectivement) [6,1316]. La LC-MS/MS prsente un avantage considrable car la phase luante tant liquide, la drivatisation peut tre vite dans la plupart des cas. Cest le cas pour la testostrone qui possde des carbonyles et insaturs sionisant facilement sans tape de drivatisation. En revanche, la 5 -DHT tant un strode neutre sionise difcilement avec les techniques classiques dionisation ESI ou APCI. Une drivatisation est donc ncessaire pour obtenir une limite de dtection sufsamment basse [17]. Rcemment, il a t montr quen travaillant trs haute pression, beaucoup plus haute quen LC classique, les sparations obtenues atteignent des performances ingales [18,19]. Cest sur cette approche que repose le dveloppement de la technologie de lultra performance LC ou UPLC qui respecte les principes de la CLHP classique tout en amliorant la vitesse de lanalyse, ainsi que la sensibilit et la rsolution. En rsum, la MS est la mthode de rfrence absolue pour le dosage des strodes et des andrognes en particulier. Cest une mthode prcise, exacte, prsentant des limites de dtection sufsamment basses pour doser les andrognes prsents en gnral en faible quantit dans les srums de femmes (ou denfants). Actuellement, la MS (GC-MS ou LC-MS) nest pas utilise en pratique courante en raison : du cot du matriel (trop lev pour la plupart des laboratoires) ; dune comptence particulire requise ; dun manque de praticabilit ( lourdeur des techniques, dosages en grande srie impossible. . .). Cependant, il semblerait que dans un proche avenir, la LCMS/MS puisse tre une mthode applicable en routine et une alternative de choix aux immunodosages dans la mesure o une automatisation est envisageable. 3. Question 3 : Quelle dmarche diagnostique devant une lvation de la concentration de testostrone ?
Recommandation 3 : voir arbre dcisionnel (Fig. 3).
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Fig. 3. Arbre dcisionnel devant une lvation tumorale de testostrone totale : deux fois plus leve que la valeur suprieure de la normale, ou > 100 (dosage avec extraction) ou 200 (dosage direct) ng/dl. Decision tree for total testosterone tumoral elevation: twice the upper limit of normal, or > 100 (assay with extraction) or 200 (direct assay) ng/dl.
Lorsque la testostrone est deux fois plus leve que la valeur suprieure de la normale, il est recommand de prescrire un dosage de DHEAS. La DHEAS est principalement dorigine corticosurrnalienne chez la femme. Ainsi, une DHEAS suprieure 600 g/dl permet de retenir le diagnostic de corticosurrnalome scrtant des andrognes (souvent associ un hypercorticisme) et de demander rapidement un scanner abdominal [2022]. Si la DHEAS est normale, le diagnostic peut hsiter entre une hyperthcose ovarienne, habituellement associe un contexte dinsulinorsistance et une tumeur ovarienne scrtant des andrognes. Dans les deux cas, llvation de la testostrone est dpendante de LH et freine
sous agoniste de GnRH, estroprogestatif ou cyprotrone actate [23]. Llvation de la testostrone est plus rarement associe une forte lvation de la SHBG qui peut tre la consquence de la prise de mdicaments effet estrognique (tamoxifne, raloxifne, OpDDD), ou dune hyperthyrodie voire dune pathologie hpatique en particulier lhypertension portale avec cirrhose primitive. Si la testostrone est simplement au-dessus des valeurs normales, le diagnostic le plus probable est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Mais, une forme non classique de dcit en 21-hydroxylase doit tre recherche (dosage de la 17OHP)
Fig. 4. Arbre dcisionnel devant un taux de testostrone normal. Decision tree for normal testosterone levels.
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et selon le contexte clinique une maladie de Cushing doit tre limine. 4. Question 4 : Quelle dmarche diagnostique devant une concentration normale de testostrone ?
Recommandation 4 : Un taux de testostrone normal en cas de symptmes vident dhyperandrognie clinique vidente (hirsutisme, acn sborrhique) doit tre interprt avec prudence.
Les conditions du dosage doivent tre considres, en vriant la priode du cycle en fonction du retour des rgles aprs la date du dosage, labsence de prise dhormones thyrodiennes (ou analogues type Triacana ) ou de mdicaments effet estrogne qui peuvent augmenter la concentration de la protine porteuse SHBG (anticomitiaux de type Dpakine ) [24]. En cas de doute pour un SOPK (cycles irrguliers avec hirsutisme svre), il est recommand de refaire le dosage ou de choisir un dosage optionnel. Dosages optionnels : SHBG est habituellement diminue en cas de surpoids, de syndrome mtabolique ou dans un contexte familial de diabte. Elle permet de corriger linterprtation de la testostrone totale et permet le calcul de la testostrone libre et biodisponible (non li la SHBG) ; 4-androstenedione na pas fait lobjet dune tude comparative avec la testostrone, mais les dissociations existent, avec lvation isole de la 4-androstenedione sans lvation de la testostrone notamment en cas de baisse de la SHBG ; 17OHP pour ne pas mconnatre une forme non classique de dcit en 21-hydroxylase (voir recommandations pour le diagnostic). La Fig. 4 donne un arbre dcisionnel recommand devant une lvation tumorale de la testostrone totale. Rfrences
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Consensus de la societ francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine
Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK)

Polycystic ovary syndrome (PCOS) D. Dewailly a, , S. Hieronimus b , P. Mirakian c , J.-N. Hugues d
Service de gyncologie endocrinienne et de mdecine de la reproduction, hpital Jeanne-de-Flandre, 59037 Lille, France b Service dendocrinologie-mdecine de la reproduction, hpital lArchet, CHU de Nice, BP 3079, 06202 Nice cedex 3, France c Clinique de Monplaisir, 8-10, avenue des Frres Lumire, 69372 Lyon, France d Unit de mdecine de la reproduction, hpital Jean-Verdier, AP-HP, universit Paris XIII, 93140 Bondy, France Disponible sur Internet le 18 janvier 2010
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Rsum 1. La classication dite de Rotterdam doit tre utilise pour la dnition du SOPMK: existence dune anomalie du cycle menstruel : amnorrhe, oligospaniomnorrhe ou cycles longs ; existence dune hyperandrognie clinique et/ou biologique ; prsence dovaires polykystiques (OPK) lchographie. Deux critres sur trois sufsent, aprs exclusion des autres diagnostics. 2. La classication de Ferriman et Gallway ne doit pas tre utilise pour faire le diagnostic dhirsutisme. 3. La dnition chographique de lOPK rpond des critres prcis qui doivent gurer dans le compte-rendu : prsence dau moins 12 follicules mesurant 29 mm de diamtre dans chaque ovaire ; et/ou volume ovarien augment > 10 ml. 4. Llvation de la LH plasmatique ne doit plus tre recherche. Le test la GnRH est inutile. 5. La recherche danomalies mtaboliques doit tre systmatique et repose sur les critres suivants: poids, taille, calcul de lIMC, tour de taille, pression artrielle ; biologie: glycmie, triglycrides, cholestrol HDL. 6. En cas dobsit (IMC > 30 kg/m2), lhyperglycmie par voie orale (HPGO) est recommande si la glycmie jeun est normale. 7. Le Citrate de Clomiphene (CC) demeure le traitement de premire intention pour linduction de lovulation. Si lIMC est > 30, il doit tre prcd dune amlioration de ltat mtabolique par des mesures hygino-dittiques. 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Syndrome des ovaires micropolykystiques ; Hyperandrognie fminine ; Consensus francais
1. Recommandation no 1 Commentaires : Le SOPMK est un syndrome de dysfonction ovarienne. Ses traits cardinaux sont lhyperandrognie et laspect polykystique (OPK) lchographie [1]. Ses manifestations cliniques peuvent inclure : lirrgularit menstruelle, les signes dexcs dandrognes et lobsit. Depuis la confrence de 1990 sous lgide du NIH sur le SOPMK, il est apparu que le syndrome couvre un spectre plus large de signes et de symptmes de dysfonction ovarienne que ceux dnis pas les critres originaux
DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.003. Auteur correspondant. Adresse e-mail : didier.dewailly@chru-lille.fr (D. Dewailly).
[2]. Il est maintenant accept que les femmes avec cycles rguliers et hyperandrognie et/ou OPK lchographie fasse partie du syndrome [35]. Il est galement accept maintenant par la plupart des auteurs que des femmes ayant le syndrome puisse avoir un aspect dOPK lchographie sans aucun signe dexcs dandrognes, mais avec en revanche des indices de dysfonction ovarienne [6]. Toutefois, certains continuent de contester ce phnotype [7]. Le SOPMK reste un syndrome et, en tant que tel, aucun critre diagnostique (tel que lhyperandrognie ou laspect dOPK) nest sufsant lui seul pour le diagnostic clinique. De mme, le SOPMK reste un diagnostic dexclusion. Les affections dont le phnotype imitent celui du SOPMK doivent tre exclues. Exclusion des affections voisines : pour le diagnostic du SOPMK, il est important dexclure les affections ayant une
0003-4266/$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.ando.2009.12.004
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D. Dewailly et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e9e14
La classication dite de Rotterdam doit tre utilise pour la dnition du SOPMK : existence dune anomalie du cycle menstruel : amnorrhe, oligospaniomnorrhe ou cycles longs ; existence dune hyperandrognie clinique et/ou biologique ; prsence dovaires polykystiques (OPK) lchographie. Deux critres sur trois sufsent, aprs exclusion des autres diagnostics.
Commentaires : Le principal indicateur clinique dexcs dandrognes est la prsence dun hirsutisme [15]. Cependant, les points suivants doivent tre souligns : des normes tablies sur de grandes populations font encore dfaut ; lvaluation de lhirsutisme est relativement subjective [16]. En effet, des scores trs bas (infrieurs 5) de la classication de Ferriman et Gallway peuvent tre associs une plainte dhirsutisme conduisant un diagnostic dhyperandrognie biologique dans 50 % des cas [17] ; peu de praticiens utilisent rellement des scores standardiss ; lhirsutisme est souvent trait bien avant que la patiente soit value dun point de vue endocrinologique ; lhirsutisme peut tre signicativement moins frquent chez les femmes hyperandrogniques originaires dExtrmeOrient [5], ou ladolescence [18]. En revanche, la prvalence de lhirsutisme est identique chez les femmes de race noire ou blanche [19]. La prsence de lacn elle seule est un marqueur potentiel dhyperandrognie, bien que la prvalence exacte de lexcs dandrognes chez les patientes acniques soit encore conictuelle dans la littrature [20]. Lalopcie andrognique isole nest bien valide en tant quindicateur dhyperandrognie. Toutefois, elle semble tre un marqueur relativement faible dun excs dandrognes, sauf chez les patientes oligomnorrhiques [21]. 3. Recommandation no 3
prsentation clinique similaire, telle que lhyperplasie congnitale des surrnales, le syndrome de Cushing ou les tumeurs virilisantes. La recherche systmatique dune dysfonction thyrodienne chez les patientes hyperandrogniques navait que peu dintrt, car lincidence de ces troubles chez les patientes hyperandrogniques nest pas plus leve que chez les femmes normales en ge de procrer. En contrepartie, la mesure systmatique du taux de TSH chez les patientes hyperandrogniques ne doit pas tre dcourage, connaissant lintrt du dpistage des troubles thyrodiens chez les femmes en potentiel de reproduction. Le bilan initial des femmes consultant pour oligo-anovulation doit inclure les dosages de la FSH et de lestradiol (E2) plasmatiques, an dexclure un hypogonadisme hypogonadotrope (i.e., dysfonction ovarienne dorigine centrale) ou une insufsance ovarienne prcoce, caractrise par un taux bas de E2 et un taux lev de FSH, selon la classication de lOMS [8,9]. Le SOPMK sinscrit dans le cadre des anovulations normogonadotropes normo-estrogniques (groupe 2 de lOMS) [10,1]. Il convient de souligner, cependant, que les taux de LH sriques sont frquemment augments chez ces patientes, comme cela sera discut plus bas. La mesure systmatique de la prolactine dans le bilan dune hyperandrognie doit tre maintenue, avec la rserve toutefois que beaucoup de patientes hyperandrogniques ont des taux de prolactine la limite suprieure de la normale ou lgrement augments. Enn, les syndromes dinsulinorsistance svres (HAIRAN syndrome) [11], le syndrome de Cushing [12], les tumeurs andrognoscrtantes [12,13] ou la prise dandrognes fortes doses [14] doivent tre limins, sils sont suspects cliniquement. 2. Recommandation no 2
La dnition chographique de lOPK rpond des critres prcis qui doivent gurer dans le compte-rendu : prsence dau moins 12 follicules mesurant 29 mm de diamtre dans chaque ovaire ; et/ou volume ovarien augment plus de 10 ml.
Commentaires : Sur la base des donnes disponibles dans la littrature [14,10,22], les critres remplissant une spcicit et une sensibilit sufsantes pour dnir lOPK sont les suivants : prsence dau moins 12 follicules dans chaque ovaire mesurant 29 mm de diamtre, et/ou volume ovarien augment plus de 10 ml (pour revue voir [23]). Laspect subjectif dOPK ne doit pas tre substitu cette dnition. Il faut omettre la distribution des follicules de mme que laugmentation de lchognicit du stroma ou laugmentation de son volume. Bien quune augmentation du volume du stroma soit une caractristique de lOPK [24], il
La classication de Ferriman et Gallway ne doit pas tre utilise pour faire le diagnostic dhirsutisme.
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a t dmontr que la mesure du volume ovarien est un bon substitut la quantication du volume du stroma en pratique clinique [25]. Cette dnition ne sapplique pas aux femmes prenant une contraception orale puisque celle-ci modie la morphologie ovarienne chez les femmes normales et, possiblement, chez les femmes avec OPK [26]. Un seul ovaire rpondant la dnition est sufsant pour retenir lOPK. En prsence dun follicule dominant (> 10 mm ou dun corps jaune), lexamen doit tre renouvel le cycle suivant. La prsence dun kyste ou dune asymtrie ovarienne (pouvant suggrer une formation pleine) ncessite des investigations complmentaires ; en labsence dun trouble de lovulation ou dune hyperandrognie, une femme ayant un OPK (OPK asymptomatique ) ne doit pas tre considre comme ayant un SOPK, dans lattente de prcisions supplmentaires sur cet tat clinique ; outre son rle pour la dnition du SOPMK, lchographie est utile pour prdire la fertilit sous citrate de clomiphne [27] et le risque dhyperstimulation ovarienne (HSO) [23]. Il est reconnu que laspect dOPK peut tre rencontr chez des femmes avant mise en uvre dune stimulation ovarienne pour FIV, en labsence de signe patent de SOPMK. Lorsquils sont stimuls, de tels ovaires se comportent comme les ovaires de femme avec SOPMK et sont risque dHSO [28] ; enn, lchographie donne loccasion de rechercher une hyperplasie endomtriale chez ces patientes risque. Les recommandations techniques suivantes doivent tre mises en exergue : lquipement requis doit tre actualis et utilis par un personnel ayant suivi une formation adapte ; la voie transvaginale doit tre utilise chaque fois que possible, en particulier chez les patientes obses ; les femmes ayant des cycles rguliers doivent tre explores en dbut de phase folliculaire (jours trois cinq du cycle). Les femmes en oligo-amnorrhe doivent tre explores soit indiffremment, soit entre trois et cinq jours aprs une hmorragie de privation induite par un progestatif ; le calcul du volume ovarien est effectu en utilisant la formule simplie pour un ovode (0,5 x longueur largeur paisseur) [29] ; le nombre de follicules doit tre estim sur deux plans, longitudinal et antropostrieur. La taille des follicules infrieure 10 mm doit tre exprime comme tant la moyenne des diamtres mesurs sur les deux plans. 4. Recommandation no 4
Le taux absolu de LH circulante, ainsi que le rapport LH/FSH sont levs de facon signicative chez les femmes avec SOPMK, compares des femmes normales [30,31]. Cela est d laugmentation de lamplitude et de la frquence des pulses de LH [32]. Des taux levs de LH (au-dessus du 95e percentile des femmes normales) sont observs chez environ 60 % des femmes avec SOPMK [10,1], tandis que le rapport LH/FSH est lev dans une proportion allant jusqu 95 % des sujets [31], si lon exclut les femmes qui ont rcemment ovul. Les taux de LH peuvent tre inuencs par la plus ou moins forte proximit dune ovulation (qui normalise transitoirement la LH), par lIMC (le taux tant plus lev chez les femmes minces avec SOPMK) [33], par lhyper-insulinisme et par le systme de dosage utilis [34]. Sur la base de ces donnes, la mesure des taux de LH plasmatique ne doit pas tre considre comme ncessaire pour le diagnostic clinique du SOPMK. Le taux de LH pourrait tre utile en deuxime intention, en particulier chez les femmes minces en amnorrhe, ou pour la recherche. 5. Recommandation no 5
La recherche danomalies mtaboliques doit tre systmatique et repose sur les critres suivants : poids, taille, calcul de lIMC ; tour de taille ; pression artrielle biologie : glycmie, triglycrides, cholestrol HDL.
Llvation de la LH plasmatique ne doit plus tre recherche. Le test la GnRH est inutile.
Commentaires :
Commentaires : Linsulinorsistance, dnie comme une moindre utilisation du glucose induite par linsuline, est une observation banale dans la population gnrale (1025 %) lorsquon la recherche par des tests sophistiqus valuant laction de linsuline [35]. Cependant, les critres pour placer le seuil de positivit varient. Linsulinorsistance chez les femmes avec SOPMK se rvle tre encore plus frquente (jusqu 50 %), et touche les obses et les non-obses [36]. La prvalence de linsulinorsistance chez les femmes avec SOPMK varie selon la sensibilit et la spcicit des tests utiliss dans les diffrentes publications, et selon lhtrognit du SOPMK. Il ny a actuellement aucun test valid pour la dtection de linsulinorsistance dans la population gnrale. Le principal indicateur clinique dune diminution de la sensibilit linsuline est lexcs de poids et en particulier ladiposit intra-abdominale comme lont montr diverses tudes menes avec la tomodensitomtrie. Longtemps utilis, le rapport tour de taille/tour de hanche a t abandonn au prot du pri-
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mtre abdominal, meilleur reet de la graisse viscrale et mieux corrl linsulinorsistance. Il est tabli que le risque dinsulinorsistance est trs accru pour un tour de taille suprieure 88 cm chez la femme. La technique du clamp euglycmique hyperinsulinmique est la mthode de rfrence pour valuer linsulinorsistance. Elle est inutilisable en pratique et rserve la recherche. Divers indices mathmatiques tenant compte de la glycmie et de linsulinmie jeun (HOMA, QUICKI et autres. . .) sont plus ou moins bien corrls avec les rsultats du clamp suivant les populations tudies. Ils ont t valus dans le SOPMK et sont dun intrt contest dans cette population [37]. La prvalence du syndrome mtabolique (critres NECTP ATP-III) est leve chez les femmes SOPMK avec surpoids (30 50 %), elle augmente avec lge [38]. Si lon considre que le syndrome mtabolique constitue lexpression de linsulinorsistance, il convient den rechercher les manifestations cliniques et biologiques tels que lobsit centrale, lhypertension artrielle, lhyperglycmie jeun et la dyslipidmie [39]. Le tour de taille, le niveau de pression artrielle, le taux de triglycrides et/ou de HDL cholestrol, la glycmie jeun sont donc prendre en compte. Chez des femmes avec SOPMK explores par la technique de rfrence du clamp, le paramtre tour de taille est fortement prdictif dune insulinorsistance, de mme que le taux de triglycrides [40]. 6. Recommandation no 6
Des tudes complmentaires sont ncessaires pour valuer lutilit dune HPGO chez les femmes non obses. Elle est considrer en cas de prsence des facteurs de risque ajout, tels que les antcdents familiaux de diabte de type 2, quel que soit le poids. 7. Recommandation no 7
Le citrate de clomiphne (CC) demeure le traitement de premire intention pour linduction de lovulation. Si lIMC est suprieur 30, il doit tre prcd dune amlioration de ltat mtabolique par des mesures hygino-dittiques.
Commentaires : Les mesures hygino-dittiques : lobsit rduit les chances de conception (anovulation, fausses couches prcoces et tardives) et lefcacit des traitements inducteurs de lovulation ; la rduction pondrale, grce une restriction calorique, un exercice rgulier, est un pralable tout traitement. Ces mesures permettent une amlioration de lovulation spontane et une plus grande efcacit des traitements inducteurs ; les mesures hygino-dittiques doivent imprativement prcder le traitement de lanovulation mais doivent tre rvises en cas de grossesse car leurs consquences sur son droulement ne sont pas connues ; une rduction de 5 % du poids initial permet damliorer les chances de grossesses spontane ou induite. Le traitement par le CC :
En cas dobsit (IMC > 30 kg/m2), lhyperglycmie par voie orale (HPGO) est recommande si la glycmie jeun est normale.
Commentaires : La majorit des femmes avec SOPMK qui prsentent une intolrance aux hydrates de carbone (IHC) ou un diabte ont une glycmie jeun normale [41]. tant donn la forte prvalence de lIHC (30 35 %) et du diabte de type 2 (7,5 10 %) diagnostiqu par lHGPO chez les femmes obses avec SOPMK, il est recommand de tester les femmes obses (IMC > 30 kg/m2) avec SOPMK au moyen dune HGPO [42,41]. LIHC est dnie par les critres de lOMS sur une valeur de glycmie comprise ente 1,40 et 1,99 g/l, 2 h aprs une charge glucose orale de 75 g [43,44]. LIHC est considre comme tant un facteur de risque majeur pour le diabte [2] Le taux annuel de conversion dintolrance au glucose en diabte est valu 2 % par an dans une tude nord-amricaine [45]. Le rythme auquel il est souhaitable de refaire une HGPO (statut initial de tolrance au glucose normal ou IHC) reste nanmoins dterminer. Si lHGPO est normale, la glycmie jeun doit tre suivie annuellement. Des tudes rcentes ont montr que la progression vers le diabte chez les individus avec IHC peut tre retarde par des mesures hygino-dittiques et pharmacologiques [46,47]. En outre, lIHC identie les individus sur-risque de mortalit, en particulier les femmes [48,49].
le CC demeure le traitement de premire intention pour linduction dovulation chez la plupart des femmes dont lanovulation est en rapport avec un SOPK. La slection des patientes doit tenir compte du poids, de lge de la femme et dventuels facteurs dinfertilit associs ; la dose initiale recommande est de 50 mg/j pendant cinq jours et la dose maximale quotidienne de 150 mg ; le monitorage chographique et la mesure de progestrone plasmatique en phase lutale sont optionnels. La vrication chographique du nombre de follicules dominants j1012 est recommande pour prvenir le risque de grossesse multiple ; les donnes issues dessais cliniques impliquant un grand nombre de sujets indiquent un taux de grossesse satisfaisant valu 22 % par cycle chez les femmes dont lovulation est obtenue aprs CC ; des tudes complmentaires sont ncessaires pour dmontrer lefcacit et linnocuit des traitements par inhibiteurs de laromatase ; il nest pas dmontr que laddition de metformine au CC est efcace chez toutes les femmes prsentant un SOPK.
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8. Version anglaise Une version anglaise de cet article est disponible en ligne ladresse suivante : doi: 10.1016/j.ando.2009.12.003. Rfrences
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Dpistage et prise en charge du dcit en 21-hydroxylase rvlation tardive chez les femmes avec hyperandrognie
Detection and management of late-onset 21-hydroxylase deciency in women with hyperandrogenism J. Young a, , V. Tardy b , A. Brac de la Perrire c , A. Bachelot d , Y. Morel b,
a Service dendocrinologie et maladies de la reproduction, hpital Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre, France Service dendocrinologie molculaire et maladies rares, centre de biologie et pathologie Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France c Fdration dendocrinologie du ple Est, hpital neurocardiologique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France d Service dendocrinologie et mdecine de la reproduction, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83 boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France b
Disponible sur Internet le 21 janvier 2010
Rsum Les dcits modrs en 21-hydroxylase dits non classiques ou rvlation tardive (D21OH-NC) sont une cause importante dhyperandrognie chez la femme [15]. Lobjectif de ce travail collectif de synthse tait dapporter aux collgues prenant en charge ces femmes des lments consensuels permettant de dpister le maximum de patientes avec une efcacit mdico-conomique acceptable et de dnir les grandes lignes de ce que peut tre une prise en charge optimale, compte tenu des donnes actuellement disponibles sur le sujet dans la littrature mdicale. 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e
Mots cls : Bloc en 21 hydroxylase rvlation tardive ; Hyperandrognie ; Hirsutisme ; Actate de cyprotrone ; Test au Synacthne
1. Frquence du D21OH-NC chez les femmes consultant pour hyperandrognie ou hirsutisme Les D21OH-NC sont une des maladies gntiques les plus frquentes. Sa frquence est estime prs de 1/1000 mais dimportantes variations existent en fonction des groupes ethniques et des pays, raison pour laquelle ce chiffre est seulement indicatif [1]. Chez les femmes avec hirsutisme ou hyperandrognie, la frquence des D21OH-NC a t estime de facon variable essentiellement par des quipes spcialises faisant partie de structures hospitalires. Il est donc fort possible que les frquences estimes soient suprieures celle de la population
DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.009. Auteur correspondant. Co-auteur correspondant. Adresses e-mail : jacques.young@bct.aphp.fr (J. Young), yves.morel@chu-lyon.fr (Y. Morel).
gnrale des femmes hirsutes en fonction des diffrents biais de recrutement. Ainsi, dans une tude francaise publie en 1985 [2], cette frquence tait estime 6 % (femmes avec D21OH-NC dpistes au sein dune population de 400 femmes ayant consult pour hirsutisme). Dans une tude amricaine plus rcente [3] ayant valu 823 patientes consultant pour hirsutisme, un D21OH-NC na t dcouvert que dans 1,6 % des cas ce qui est assez proche de la frquence de 2,2 % retrouve dans une tude publie en 2008 et ayant valu 280 patientes espagnoles non slectionnes [4]. Enn, dans une tude rtrospective italienne, sur les dossiers de 950 patientes ayant consult entre 1980 et 2004 pour hyperandrognie clinique, 4,3 % des patientes ont t considres comme atteintes dun D21OHNC [5]. Comme on le voit, la frquence de la maladie dans la population des femmes consultant pour hirsutisme et/ou hyperandrognie est variable et se situe probablement en dessous de 5 %. Cette variabilit sexplique comme nous lavons voqu plus haut par des biais de recrutement diffrents et en partie par les mthodes variables de dpistage utilises (valeur du
0003-4266/$ see front matter 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e doi:10.1016/j.ando.2009.12.010
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dosage de la 17-hydroxyprogestrone (17OHP) plasmatique ltat basal ou valeur du pic de ce strode aprs stimulation par le Synacthne ). 2. Comment dpister un D21OH-NC chez des femmes consultant pour hyperandrognie ? Il est admis par lensemble de la communaut des endocrinologues que le diagnostic du D21OH-NC repose sur le dosage de 17OHP le matin et au mieux en premire partie de cycle. Le prlvement doit tre effectu en labsence ou distance dun traitement par les glucocorticodes car un traitement mme substitutif et a fortiori pharmacologique introduit un risque de mconnatre le diagnostic (faux ngatif) par linhibition de laxe corticotrope quil entrane. Le prlvement pour le dosage de 17OHP doit aussi tre fait le matin, car sil est fait laprs midi, la concentration de 17OHP peut se retrouver dans lintervalle de normalit chez une patiente avec D21OH-NC du simple fait des uctuations nycthmrales de la fonction corticosurrnalienne. L o des divergences peuvent apparatre entre spcialistes, cest sur la valeur seuil de 17OHP utiliser pour poser le diagnostic et pour indiquer si le dosage du strode ltat basal est sufsant pour le dpistage ou si au contraire une stimulation par le Synacthne ordinaire (250 g) est obligatoire. Les tudes disponibles pour trancher entre ces possibilits sont assez limites, sur un nombre parfois rduit de patientes et mthodologiquement imparfaites ce qui doit conduire la prudence. Cependant, quelques travaux ont tent de rpondre directement ou indirectement cette question et donc dtablir quelques points de repre utiles. Parmi les plus signicatifs, signalons le travail multicentrique de Moran et al. [6] qui a mesur la 17OHP de base chez 218 patientes non gnotypes mais dont la maladie tait dnie par une valeur de 17OHP suprieure 10 ng/ml, ce qui rendait le D21OH-NC trs probable (voir plus loin). Le principal avantage de cette tude est son caractre multicentrique international o diffrentes mthodes de dosage de la 17OHP ont t utilises ce qui la rend plus reprsentative de la pratique quotidienne de lensemble de mdecins. Dans ce travail, 18 patientes avec D21OH-NC sur 218 (prs de 8 %) avaient une concentration matinale de 17OHP infrieure 2 ng/ml (valeur seuil diagnostique propose par certains) [6]. Six patientes (2,7 %) avaient mme des taux infrieurs 1 ng/ml. Une autre tude a t effectue sur un nombre de patientes plus limit mais mthodologiquement trs propre : toutes les patientes bnciaient dune analyse gntique, de dosages effectus le matin en phase folliculaire, explicitement en labsence de traitement par les glucocorticodes. En utilisant ce mme seuil de 2 ng/ml, cette tude retrouve le chiffre de 8 % de faux ngatifs, cest--dire de patientes avec D21OHNC prouv gntiquement mais ayant des valeurs de 17OHP infrieures ce seuil de 2 ng/ml [7]. De mme, dans un travail francais plus rcent portant sur 161 patientes dont la majorit gnotypes, 13 (8 %) avaient des taux de base de 17OHP infrieurs 2 ng/ml [8]. Ainsi, globalement de ces tudes se dgage la notion que le dosage de 17OHP de base ne permet pas de dpister toutes les patientes avec D21OH-NC mais seulement
un peu plus de 90 % dentre elles. Comme on le voit, ce dosage est quand mme intressant, du moment o il est fait, rptons le, dans les bonnes conditions (le matin et distance de toute prise de glucocorticodes) car il dpiste la grande majorit (90 % ou plus) des patientes. De ces donnes, on peut conclure que si lobjectif poursuivi par le praticien est dcarter formellement le diagnostic de D21OH-NC, le dosage de 17OHP ne suft pas. On peut par consquent recommander le dosage de 17OHP de base pour dpister le diagnostic de D21OH-NC mais ce dosage ne permet pas dliminer formellement ce diagnostic. 3. Valeur diagnostique du pic de 17OHP sous stimulation par le Synacthne Pour amliorer lefcacit du dpistage, une mesure de la 17OHP aprs stimulation de la surrnale par lACTH (Synacthne ordinaire, 250 g) a t propose depuis plus de deux dcennies [9]. Ce test dynamique, qui nest pas effectu habituellement dans un laboratoire danalyses mdicales non spcialis ou par des spcialistes non endocrinologues, ncessite souvent de sadresser des laboratoires spcialiss ou bien des services hospitaliers ou dexplorations fonctionnelles endocriniennes. ct du gnotypage considr comme ltalon, la valeur pic de 17OHP permet avec une grande scurit dafrmer ou dcarter le diagnostic. Ainsi sur plus de 550 patientes ayant t values pour hyperandrognie en France et ayant eu une analyse molculaire, Yves Morel et Vronique Tardy [10] ont montr que prs de 100 % de ces femmes, avec D21OH-NC afrm par la gntique, avaient une concentration de 17OHP aprs stimulation par le Synacthne suprieure 10 ng/ml et cela quel que soit le type de mutation port par les patientes. Avec ce seuil, la sensibilit de cette mthode de dpistage est donc excellente, proche de 100 % ce qui explique son utilisation par de nombreuses quipes travers le monde [15]. Seuls, quelques sujets sains porteurs de mutations htrozygotes, en majorit svres, arrivent avoir des valeurs suprieures ce seuil diagnostique ce qui attnue un peu la spcicit de cette procdure diagnostique [8,10]. Ce dfaut mineur de spcicit sera corrig par le squencage du gne CYP21A2. Ainsi, si lobjectif du clinicien est dliminer ou dafrmer le diagnostic de D21OHNC, le dosage de 17OHP aprs stimulation par le Synacthne (250 g) doit tre utilis. 4. Faut-il dpister obligatoirement le D21OH-NC chez toute patiente consultant pour une hyperandrognie ? Rpondre strictement oui cette question, vu ce qui a tt discut prcdemment, implique de raliser un test au Synacthne toutes les patientes consultant pour ce motif. Il ny a pas actuellement de consensus pour recommander ce test parmi les diffrents spcialistes en labsence de preuves dune efcacit mdico-conomique certaine dans la population vise. Les cueils soulevs par les opposants cette procdure concernent outre sa complexit relative, sa non-disponibilit dans tous les laboratoires danalyses mdicales et le cot potentiel ainsi que les effets dltres potentiels dun surdiagostic sur la qualit de
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vie, ou sur la sant dun traitement inadapt, non ncessairement compenss par un bnce mdical dmontr. Un compromis acceptable par tous a t de proposer le dpistage systmatique du D21OH-NC par le dosage de la 17OHP de base (le matin, distance dune prise de glucocorticodes, en phase folliculaire). Cette mthode permettant de dpister, comme nous lavons vu, plus de 90 % des patientes avec une procdure lgre et ralisable en routine par tous. 5. D21OH-NC et risque dinsufsance surrnale : faut-il traiter toutes les malades par les glucocorticodes au long cours ? Ce point est assez mal document par la littrature et devrait faire lobjet de recherches appropries avec des tudes concues pour rpondre cette question. Seul quelques travaux sur des petits effectifs existent. Deux tudes, comprenant prs de 30 malades au total, ont utilis une valuation de la fonction surrnale par le test la corticotropin releasing hormone (CRH) ou la synacthne (ACTH) [11,12]. Elles indiquent quen moyenne la fonction cortisolique de la corticosurrnale semble prserve mais que quelques patientes pourraient avoir une rponse du cortisol lgrement insufsante ce test. Au contraire, une publication francaise, ayant rapport la rponse du cortisol au Synacthne chez 17 patientes, indique une rponse parfois trs insufsante la stimulation [13]. Dans cette publication cependant, il ny a pas dindication sur le traitement pralable par les glucocorticodes ce qui empche de tirer des conclusions claires. Par ailleurs, aucune tude nindique de facon univoque lexistence dun sur-risque dinsufsance surrnale aigu chez ces patientes. Il ny a pas de donnes montrant un bnce thrapeutique sur la qualit de vie, sur des morbidits ventuelles ou sur la mortalit, ni permettant dvaluer les ventuels effets secondaires. On ne peut donc pas ce jour tablir une balance bnce/risque. En attendant des donnes permettant dclaircir ces points, on ne peut actuellement recommander un traitement systmatique substitutif par les glucocorticodes, par lhydrocortisone en particulier, chez les patientes atteintes de D21OH-NC. La seule exception admise par lensemble des experts concerne les patientes ayant recu pralablement tort ou raison des doses supra-physiologiques de glucocorticodes susceptibles dentraner un dcit corticotrope cest--dire une insufsance surrnale secondaire par dcit en ACTH. Dautres points ne faisant pas encore lobjet dun consensus, pour les mmes raisons, concernent le port systmatique dune carte dinsufsance surrnale ou bien lindication de ladministration systmatique de glucocorticodes en cas dintervention chirurgicale ou de stress physique svre. 6. D21OH-NC : quel traitement pour lhyperandrognie ? Thoriquement, pour lutter contre les signes dhyperandrognie, deux possibilits existent, freiner la production excessive dandrognes par la surrnale par des glucocorticodes ou bien empcher les effets de ces andrognes au niveau de leur rcepteur par des antiandrognes
[14]. Comme pour le problme thrapeutique prcdent, les donnes publies dans la littrature concernant lvaluation du traitement de lhirsutisme et de lhyperandrognie chez les femmes avec D21OH-NC sont trs pauvres [14]. Deux tudes contrles randomises sur des effectifs modestes ont valu comparativement lefcacit de lactate de cyprotrone (CPA), associ un estrogne, versus un glucocorticode. Dans une de celles-ci, ayant inclus 30 patientes, le CPA associ lestradiol, a montr une efcacit suprieure (amlioration dans 54 % des cas) sur le score de Ferriman et Gallway par rapport lhydrocortisone (amlioration dans 24 % des cas) [15]. Dans la seconde tude randomise ayant inclus 28 patientes, le CPA associ lthinyl-estradiol (EE) t compar la dexamthasone [16]. L encore, lassociation EE-CPA tait suprieure (amlioration dans 66 % des cas) sur lhirsutisme par rapport la dexamthasone (31 % des cas) [16]. De ces quelques travaux, on ne peut donc recommander lutilisation chronique des glucocorticodes pour le traitement de lhirsutisme chez les patientes avec D21OH-NC. Le CPA semble tre la meilleure solution en premire intention, en labsence de contre-indications. Vu leur efcacit comparable au CPA dans dautres populations de femmes avec hyperandrognie (voir section consacre ce sujet), il est probable que dautres antiandrognes, comme la spironolactone ou le utamide, soient intressants sur lhyperandrognie et lhirsutisme des patientes avec D21OH-NC mais leur efcacit na pas t teste spciquement dans cette population.
7. D21OH-NC et fertilit ct des signes dhyperandrognie, les femmes avec D21OH-NC sont exposes un risque dinfertilit [17]. Celleci semble multifactorielle avec lexistence chez certaines de ces patientes dune anovulation lie des progestatifs scrts en excs par la surrnale (progestrone et 17OHP) ventuellement accentue par lhyperandrognie chronique. Sajoutent des anomalies de lendomtre (effet micropilule des progestatifs) [18] et un risque accru davortement prcoce [17,19]. Cette infertilit est cependant relative puisque dans une tude rtrospective internationale portant sur 203 grossesses rpertories, 138 (68 %) taient survenues avant que le diagnostic de D21OHNC ne soit pos et la patiente traite [17]. De mme, dans ltude plus ancienne de Feldman et al., le nombre de grossesses spontanes avant le diagnostic tait de 50 % [19]. Dans ces deux tudes une diminution du nombre des avortements spontans est dcrite aprs le diagnostic et la mise en route dun traitement par hydrocortisone. Il semble donc possible que ce traitement soit susceptible damliorer la fertilit de ces patientes ainsi que le pronostic de leurs grossesses. On peut par consquent recommander de traiter au pralable par lhydrocortisone une patiente atteinte de D21OH-NC souhaitant une grossesse pour tenter damliorer la fertilit et viter un sur-risque davortement spontan.
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8. Indications de lanalyse molculaire du gne de la 21-hydroxylase chez les patientes avec D21OH-NC et conseil gntique en cas de dsir de procration Depuis longtemps limportance de lexploration molculaire des D21OH-NC a t souligne par une quipe francaise leader au niveau international dans le domaine [2022]. Des tudes ralises par celle-ci chez environ 800 patientes avec D21OH-NC ont rvl que prs de 60 % dentre elles portent une lsion svre sur un allle, avec donc un risque sur deux de la transmettre un enfant natre. Ce pourcentage trs lev a t retrouv par une autre tude publie en 2009 [8]. Pour une femme avec D21OH-NC avec une mutation svre sur un des deux allles, avant ltude de son conjoint, le risque thorique davoir un enfant atteint de forme classique grave est de un sur 240 (0,4 %). En pratique, il semble mme suprieur si on se base sur une tude multicentrique rtrospective o 203 grossesses ont t rpertories. Dans cette enqute, quatre enfants avec une forme classique de 21OHD, issus de femmes avec 21OHDNC, sont ns, ce qui reprsente un pourcentage six fois suprieur celui attendu (2,5 % vs 0,4 %) [9,2022]. De plus, si une lsion svre est identie chez le conjoint, le couple aura un risque majeur (un sur quatre soit 25 %) davoir un enfant atteint dune forme classique grave [2022]. De ces donnes dcoulent deux recommandations. Tout dabord, toute femme chez qui on pose le diagnostic de D21OHNC doit avoir une tude molculaire du gne codant pour la 21-hydroxylase (CYP21A2). Ds le diagnostic pos, la femme doit tre prvenue du risque davoir un enfant atteint dune forme classique grave et de la ncessit de rechercher une mutation svre chez un conjoint porteur asymptomatique. Cette analyse doit tre complte par celle de CYP21A2 chez les parents de facon assurer la abilit de lanalyse molculaire de la propre patiente (voir ci-dessous). Ltude de leur conjoint pour savoir sil est htrozygote pour une mutation grave (probabilit thorique de 1/50) doit tre programme froid, au mieux ds que le diagnostic de D21OH-NC est pos chez sa conjointe. Il seffectue en gnral en en deux temps : dpistage biologique par dosage du 21-dsoxycortisol (21DF) aprs stimulation par lACTH (Synacthne ) (temps 0 , 60 et 90 ) [2024], puis ; squencage du gne CYP21 si le pic est suprieur 550 pg/ml [2024]. En cas durgence (grossesse non programme en cours) un squencage direct de CYP21A2 peut tre effectu chez le conjoint. 9. Importance de ltude gntique des apparents dune femme avec D21OH-NC Ltude des parents dune patiente avec D21OH-NC est incontournable et la garantie dune tude gntique correcte de la patiente elle-mme [24]. Elle est en effet ncessaire pour identier lorigine parentale des mutations en vue dun conseil gntique adquat. Elle est dautant plus importante si le patient
a un prol homozygote pour une mutation modre : en effet, il nest pas possible partir de la seule tude de lADN de la patiente (hors techniques actuelles dites en multiple ligationdependent probe amplication (MLPA) en cours dvaluation), de trancher entre un tat homozygote (mutation modre sur les deux allles) et un tat hmizygote pour la mutation modre (mutation modre sur un allle et large lsion sur lautre). Ces tudes familiales permettent aussi de dtecter des patients asymptomatiques dans ces familles qui prsentent parfois les mmes risques pour leur descendance que la patiente avec D21OH-NC, ayant consult pour hyperandrognie. Sont concerns les frres et surs de la patiente atteinte de D21OH-NC, mais aussi les apparents plus loigns (cousins. . .). Ds quune mutation grave a t dcouverte dans une famille, linformation doit circuler an dviter la situation durgence occasionne par une grossesse. 10. Conclusions Lhyperandrognie est un motif de consultation banal en endocrinologie, gyncologie ou dermatologie. Chez un pourcentage de patientes non ngligeable, une maladie gntique autosomique rcessive, le D21OH-NC, en est responsable. La mesure de la 17OHP de base est un outil intressant pour dpister la grande majorit de ces patientes, mais pour conrmer ou carter formellement le diagnostic, la mesure de ce strode aprs stimulation par le Synacthne est ncessaire. Bien quil ny ait pas actuellement de preuve de niveau trs leve, le traitement par les antiandrognes semble suprieur lutilisation des glucocorticodes pour traiter les signes dhyperandrognie. La fertilit, parfois altre de ces patientes, semble amliore par des traitements ponctuels par les glucocorticodes. Le squencage du gne codant pour la 21-hydroxylase doit tre ralis chez les femmes atteintes de cette maladie, tant donn les consquences de cette analyse pour le conseil gntique de la malade et de sa famille. En cas de mutation svre sur un des allles chez une femme avec D21OH-NC, ce qui est une ventualit trs frquente, le conjoint et les proches doivent tre valus pour dpister dautres patients dans la famille ou des porteurs asymptomatiques de la mutation svre. 11. Version anglaise Une version anglaise de cet article est disponible en ligne ladresse suivante : doi 10.1016/j.ando.2009.12.009. Rfrences
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Consensus de la socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine
Les traitements anti-andrognes

Anti-androgen treatments A. Bachelot a, , N. Chabbert-Buffet b , S. Salenave c , V. Kerlan d , M.-B. Galand-Portier e
Endocrinologie et mdecine de la reproduction, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris, France b Service de gyncologie obsttrique, hpital Tenon, Paris, France c Service dendocrinologie et mdecine de la reproduction, hpital Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre, France d Service dendocrinologie, CHU Cavale Blanche, 2, avenue Foch, 29200 Brest, France e Service dendocrinologie, hpital de Cimiez, 4, avenue Reine-Victoria, BP 1179, 06003 Nice, France Disponible sur Internet le 22 janvier 2010
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Rsum 1) La contraception estroprogestative est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr et de lacn de la femme non mnopause (grade C). 2) Lactate de cyprotrone la dose de 50 mg/j, 20 jours sur 28, associ un estrogne est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (grade C). 3) La spironolactone, sous couvert dune contraception efcace, peut tre propose en deuxime intention en cas deffets secondaires ou de contre-indication du CPA dans lhirsutisme modr svre (grade C) chez la femme non mnopause (hors AMM). 4) Le utamide ou le nastride, ne seront utiliss sous couvert dune contraception efcace quen troisime intention dans les hirsutismes svres en cas deffets secondaires ou de contre-indication de la COP, du CPA 50 mg/j ou de la spironolactone (grade C) (hors AMM). 5) Il ny a pas dindication aux analogues de la GnRH comme traitement anti-andrognique chez la femme non mnopause, compte tenu des alternatives thrapeutiques existantes (grade C). 6) Seuls les traitements permettant une pilation prolonge doivent tre proposs (grade C) : lectrolyse ou photopilation. 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e
Mots cls : Anti-andrognes ; Estroprogestatifs ; Spironolactone ; Finastride ; Flutamide
1. Mthodologie gnrale Ce travail sappuie sur les publications internationales indexes dans PubMed, originales, revues et mta-analyses jusqu 2008. Dans certains cas, en labsence dlments de preuve dans la littrature, nous avons propos des attitudes consensuelles fondes sur lexprience des membres du groupe, qui devront tre compltes par des avis dexperts. Concernant les tudes originales seules les tudes contrles ayant valu les scores dhirsutisme, dune dure dau moins six mois ont t retenues.
2. Stratgie documentaire Elle a repos sur la recherche dans la base de donnes PubMed, en utilisant les mots cls suivants, seuls ou en association : hirsutism, acne, hyperandrogenism, polycystic ovarian syndrome, cyproterone acetate, drospirenone, oral contraceptives, GnRH analogs, antiandrogens, spironolactone, utamide, nasteride, eornithine, metformine, glitazone, placebo.
3. Traitements anti-andrognes Le contrle de lhyperandrognie est important du fait du caractre souvent invalidant que reprsentent lhypersborrhe, lacn et surtout lhirsutisme. Ces recommandations ne concernent pas les hyperandrognies dorigine tumorale ou enzymatique.
DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.001. Auteur correspondant. Adresse e-mail : anne.bachelot@psp.ap-hop-paris.fr (A. Bachelot).
0003-4266/$ see front matter 2010 Publi par Elsevier Masson SAS. e doi:10.1016/j.ando.2009.12.002.
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Le traitement de lhyperandrognie repose sur lutilisation de plusieurs types de mdicaments visant, soit bloquer la production des andrognes ovariens, soit bloquer leurs actions priphriques, associs des traitements locaux. Plusieurs problmes doivent tre soulevs dans lvaluation des rsultats des tudes publies : il sagit en effet le plus souvent dtudes portant sur de petites sries de patientes, ayant un poids normal ou bien un surpoids ; elles ne sont pas toujours contrles, les diagnostics tiologiques peuvent tre htrognes, ce dautant que la dnition du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) a volu jusquen 2003 et que les critres retenus ont longtemps t diffrents entre tats-Unis et Europe [1]. Parmi les tudes importantes qui ont servi de base ce travail, on retiendra 4 mta-analyses Cochrane publies entre 2003 et 2008 [25] et 2 mta-analyses publies rcemment [6,7]. 4. Recommandation no 1
La contraception estroprogestative (OP) est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr et de lacn de la femme non mnopause (grade C).
Commentaires : pas de supriorit dune contraception OP sur lautre ; association thinyl-estradiol 35 g - actate de cyprotrone (CPA) 2 mg (Diane ) la plus tudie (pas dautorisation de mise sur le march [AMM] pour la contraception) ; attention aux effets mtaboliques et au risque vasculaire de ces traitements. Concernant le mode daction, les OP contiennent de lthinylestradiol (EE) qui exerce un double blocage hypothalamique et hypophysaire des gonadotrophines et un progestatif qui assure galement un effet antigonadotrope hypothalamique et possiblement hypophysaire [8]. Les taux de LH sont supprims ce qui induit une diminution de la production thcale dandrognes. Les taux de sex hormone binding globulin (SHBG) sont augments, ce qui rduit la fraction libre des andrognes circulants. Le progestatif a un degr dactivit progestatif, andrognique [9] ou antiandrognique variable in vitro [10]. Dans le cadre de la prise en charge de lhyperandrognie, compte tenu de la forte prvalence du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et du risque mtabolique qui y est associ, limpact in vivo de cette activit andrognique de lassociation destroprogestatifs (OP) revt un intrt particulier. En effet, les diffrences entre associations estroprogestatives ont t largement discutes en termes dimpact mtabolique et vasculaire [1113]. Les composs ayant lactivit andrognique la plus faible ou antiandrognique la plus leve ont un prol mtabolique biologique plus favorable. Les donnes dans
la littrature sur les vnements cliniques dans la population gnrale restent plus nuances. Le risque daccident vasculaire crbral (AVC) et dinfarctus myocardique (IDM) est globalement augment par les OP quelle que soit la nature du progestatif norstrode [12,14]. Il ny a pas de donnes dans la littrature sur la survenue dvnements cliniques vasculaires sous OP chez les femmes prsentant un hirsutisme spciquement. Il ny a pas non plus de donnes concernant la survenue de tels vnements dans cette population lors de lutilisation dOP comprenant un progestatif action antiandrognique (CPA ou drospirnone). Enn, la question de la survenue de thromboses veineuses sous OP a t largement dbattue. Il semble tabli que les OP de troisime gnration induisent un sur-risque par rapport aux drivs de deuxime gnration [15]. En termes defcacit sur lhirsutisme, les OP ont t valus dans deux tudes randomises lune versus placebo [16], lautre versus absence de traitement [17]. Ces tudes ont des limitations mthodologiques, mais ont montr que les OP rduisent lhirsutisme. Elles napportent pas dinformation sur la qualit de vie. Lassociation EE-CPA commercialise de longue date est utilise depuis plus de 30 ans dans la prise en charge de lhirsutisme. Seule une tude randomise contre placebo a valu le CPA mais faible dose (Diane 35) montrant une amlioration subjective de lhirsutisme sans valuation rigoureuse de celui-ci [16]. Nanmoins, ce traitement sert souvent de comparateur aux autres composs actuellement. La drospirnone est un nouveau progestatif, disponible depuis 1995, il sagit dun analogue de la spironolactone avec une activit anti-minralocorticode faible et anti-andrognique. Les pilules avec la drospirnone contiennent 30 g ou 20 g dEE et 3 mg de drospirnone. Ses prols pharmacologiques et biochimiques sont similaires ceux de la progestrone. En ce qui concerne le traitement de lhirsutisme, les donnes sont pauvres ; en effet, aucune tude randomise contre placebo dans cette indication na t publie, seules sont disponibles deux tudes prospectives montrant une rduction des scores dhirsutisme [18,19]. Lutilisation prfrentielle dun OP par rapport un autre a des bases thoriques. Ainsi les progestatifs dits de troisime gnration comme le norgestimate, le dsogestrel et le gestrodne ont une activit andrognique faible compar aux progestatifs de deuxime gnration levonorgestrel et norgestrel. Nanmoins, les tudes cliniques disponibles nont pas montr que les progestatifs faible activit andrognique taient plus efcaces dans le traitement de lhirsutisme. Des tudes de faible valeur nont pas retrouv de diffrence defcacit entre les OP contenant de CPA, du lvonorgestrel, du desogestrel ou de la drospirnone [17,1922]. Le rle des doses dEE (20 vs 3035 g) na pas t valu en ce qui concerne les effets sur lhirsutisme mais les deux types de dosage sont efcaces sur lacn [23]. En pratique, du fait de leur bonne tolrance, en labsence de contre-indication, les OP sont le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (Accord dexpert).
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5. Recommandation no 2
Le CPA la dose de 50 mg/j, 20 jours sur 28, associ un estrogne est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (grade C).
faible abondance (spotting), des mtrorragies, une dyspareunie, une baisse de la libido peuvent tre observs, gnralement amliors par la prescription conjointe (ou laugmentation des doses) destradiol. Une prise de poids est frquente, elle doit tre systmatiquement discute avec la patiente, et une surveillance pondrale au minimum mensuelle doit tre propose. Leffet de ce traitement sur la minralisation osseuse est mal connu. Enn, le risque dhmatomtrie doit tre connu avec ce traitement. 6. Recommandation no 3
Commentaires : peu dtudes ; effets indsirables connatre : survenue possible dune amnorrhe secondaire, de spotting, de mtrorragies, dhmatomtrie, dune dyspareunie, dune baisse de la libido, dune prise de poids ; leffet du traitement sur la minralisation osseuse est mal connu et reste valuer. Le CPA [24] est un progestatif puissant qui induit une baisse des concentrations plasmatiques de testostrone et de delta4androstnedione par inhibition de la LH. Il bloque galement les effets priphriques des andrognes en inhibant leur liaison leur rcepteur. Sa demi-vie est longue, du fait dune accumulation dans le tissu adipeux. Il est largement utilis en France et en Europe dans le cadre dune AMM pour le traitement de lhirsutisme chez la femme. Le CPA nest pas disponible aux tats-Unis, ce qui explique le faible nombre dtudes [4]. Lutilisation de CPA seul, sans estrognes, ne modie pas les paramtres mtaboliques ni les facteurs de la coagulation mais nanmoins expose des signes dsagrables de carence estrognique court terme et un risque osseux long terme, qui justie en labsence de contre-indication lassociation systmatique de ce traitement un estrogne. La dose utilise en pratique courante est de 50 mg par jour durant 20 ou 21 jours sur 28, en association des estrognes. Le plus souvent, du fait de lhyperinsulinisme associe, on prfre le 17-estradiol lEE, soit per os soit par voie percutane, et celui-ci est aussi administr 20 ou 21 jours sur 28. De mme, chez les patientes risque thrombotique, ladministration destrognes par voie transdermique doit tre privilgie. Une pilule estroprogestative faiblement dose en CPA (supra) est galement disponible. Une tude avec une double randomisation a compar Diane 35 et lassociation Diane 35 (20j)/forte dose CPA (100 mg/10 j) et na pas de trouv de diffrence signicative entre les deux doses mais cette tude est critiquable sur le plan mthodologique et les effectifs taient faibles [25]. Dautres tudes randomises, comparant diffrentes thrapeutiques dont le CPA (12,5 ou 25 mg pendant dix jours) ont montr une rduction signicative de lhirsutisme de 40 60 % [2]. En pratique, le CPA 50 mg/j, 20 jours par mois, associ un estrogne est le traitement de premire intention de lhirsutisme modr svre de la femme non mnopause (grade C). Ce traitement est gnralement bien tolr, toutefois, la survenue possible dune amnorrhe secondaire doit tre explique aux patientes. Par ailleurs, des saignements irrguliers et de
La Spironolactone, sous couvert dune contraception efcace, peut tre propose en deuxime intention en cas deffets secondaires ou de contre-indication du CPA dans lhirsutisme modr svre (Grade C) chez la femme non mnopause. Hors AMM.
Commentaires : lefcacit est dose-dpendante mais il nexiste pas dtude rigoureuse de dose-rponse ; dose initiale : 100 mg/j mais chez les patientes obses, la dose ncessaire peut tre de 200 300 mg/j en deux prises ; Effets indsirables : polydipsie, polyurie, nauses, cphales, asthnie, gastrite, spotting. . . La spironolactone [24] est largement utilise comme antihypertenseur du fait de ses proprits anti-aldostrone. Cette molcule possde aussi des effets anti-androgniques [5]. La premire utilisation de la spironolactone dans le traitement de lhirsutisme date de 1978. La spironolactone est beaucoup utilise dans cette indication aux tats-Unis, alors quen France, elle est beaucoup moins prescrite dautant plus que ce traitement na pas dAMM dans cette indication. Ses effets anti-androgniques sont multiples : inhibition de la production ovarienne et surrnalienne des andrognes, blocage des rcepteurs aux andrognes, lvation de la SHBG, lvation de la clairance de la testostrone et inhibition de lactivit 5 -rductase. Son efcacit sur lhirsutisme la dose de 100 mg par jour a t value dans deux tudes randomises contre placebo [26,27] mais seule la plus rcente a valu les scores dhirsutisme chez 40 patientes et montr une diminution signicative de lhirsutisme (-39 % versus +5,4 % dans le groupe placebo, sur six mois). Dans la dernire mta-analyse publie, la spironolactone ne semble pas avoir defcacit sur lacn. Son efcacit est connue pour tre dose-dpendante mais aucune tude rigoureuse de dose-rponse na t ralise [28]. La dose initiale habituellement utilise est de 100 mg par jour mais chez les patientes obses, la dose ncessaire peut tre de 200 300 mg par jour en deux prises. ces doses, les effets
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secondaires ne sont pas rares : polydipsie, polyurie, nauses, cphales, asthnie, gastrite, spotting. . . En revanche, les cas dhyperkalimie semblent rares dans cette tranche dge alors que des tudes rcentes ont soulign leur frquence chez des personnes ges, diabtiques, chez des insufsants rnaux ou en cas dassociation dautres traitements hyperkalimants [29]. Ce traitement, sous couvert dune contraception, est donc efcace et peut tre intressant notamment chez les patientes hypertendues. Il pourra tre propos en deuxime intention en cas deffets secondaires ou de contre-indication de la contraception OP ou du CPA dans lhirsutisme modr svre (Accord dexpert). 7. Recommandation no 4
Le Flutamide ou le Finastride, ne seront utiliss sous couvert dune contraception efcace quen 3me intention dans les hirsutismes svres en cas deffets secondaires ou de contre-indication de la contraception OP du CPA 50 mg/j ou de , la spironolactone (grade C). Hors AMM.
Commentaires : Flutamide ; il semble aussi efcace dose faible (125 mg) qu 250 ou 375 mg/j, sans effets secondaires hpatiques rapports, bilan hpatique ncessaire avant traitement puis rgulirement sous traitement, Finastride ; efcace la dose de 5 et 7,5 mg/jour. Le utamide [24] est un anti-androgne non strodien dont le mcanisme daction est multiple : blocage du rcepteur aux andrognes, interfrence avec la captation cellulaire de la testostrone et de la DHT, activation du mtabolisme des andrognes en mtabolites inactifs. Contrairement la spironolactone, le utamide bloque les rcepteurs aux andrognes sans interagir avec les rcepteurs aux estrognes, aux glucocorticodes et la progestrone. Le utamide est largement utilis pour ses proprits anti-androgniques dans le traitement du cancer de la prostate. Son cot et les risques dhpatotoxicit ont rduit son utilisation dans le traitement de lhirsutisme. Un bilan hpatique est ncessaire avant traitement puis rgulirement trois mois aprs le dbut du traitement puis rgulirement. Les autres effets secondaires rapports sont une xrose cutane et une stimulation de lapptit. Lefcacit du utamide contre placebo dans lhirsutisme a t montre dans deux tudes randomises la dose de 250 et 500 mg/j [26,30]. Des tudes rcentes, non randomises, suggrent une efcacit identique du utamide utilis des doses
plus faibles (125 et 62,5 mg) quaux doses initialement utilises chez lhomme (250 500 mg), sans effets secondaires hpatiques rapports [31]. Une tude vient de dmontrer que le utamide dose faible (125 mg) est aussi efcace qu 250 ou 375 mg/j associ une contraception OP [32]. Le nastride [24] est un inhibiteur de lactivit 5 -rductase de type 2. Il ne se lie pas au rcepteur aux andrognes. Il est utilis depuis 1992 dans le traitement de lhypertrophie bnigne de la prostate. Le nastride interfrant avec la conversion de testostrone en dihydrotestostrone (DHT), les concentrations de testostrone plasmatique augmentent. Des effets secondaires type de troubles digestifs, cphales, scheresse de la peau et baisse de la libido peuvent galement sobserver. Les doses utilises sont habituellement de 5 mg/j [33,34]. Lefcacit du nastride contre placebo dans lhirsutisme a t montre dans trois tudes randomises la dose de 5 et 7,5 mg/j [26,35,36]. Il ne semble pas defcacit suprieure lassociation 2 mg CPA+35 g EE dans une tude contrle [37]. En revanche, son association cette CO semble defcacit suprieure cette CO seule [38,39]. Les diffrences defcacit entre ces traitements antiandrogniques sont difciles tablir la vue du petit nombre dtudes et au faible nombre de patientes incluses. Une mta-analyse Cochrane, publie en 2003, conclut que la spironolactone (100 mg/j) semble plus efcace que lCPA (12,5 mg/j) et que le nastride (5 mg/j) [2]. Cependant, une mta-analyse rcente [6] ne retrouvait pas de supriorit dun anti-androgne particulier lorsque lon prenait en compte les tudes contrles utilisant le utamide, le nastride ou la spironolactone. En ce qui concerne lCPA, ni les doses utilises ni la dure du traitement dans ces tudes ne sont celles utilises en pratique courante en France (12,5 mg et 25 mg contre 50 mg habituellement et dix jours contre 20 jours par mois). Enn, la question de lintrt de lassociation de plusieurs anti-andrognes est peu aborde dans la littrature. Deux tudes randomises ont montr la supriorit de lassociation spironolactone/nastride versus lun ou lautre des traitements prescrit seul. Une mta-analyse rcente (ne regroupant que cinq tudes) a montr quil existe un intrt trs faible de lassociation OP (Diane 35) avec la spironolactone ou le nastride versus OP seule [6]. 8. Recommandation no 5
Il ny a pas dindication aux analogues de la GnRH comme traitement anti-andrognique chez la femme non mnopause, compte tenu des alternatives thrapeutiques existantes (grade C). Commentaires : une seule tude contrle disponible ; effets secondaires : carence estrognique avec ses consquences court terme sur la qualit de vie et long terme sur los ;
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indication exceptionnelle (non value) : exemple : hyperthcose. Les analogues de la GnRH induisent une baisse de la LH marque et plus ou moins rapide en fonction du compos (les agonistes induisent un effet are up initial alors que les antagonistes induisent une chute rapide en quelques heures), et une baisse moins marque de la FSH. Une seule tude contrle est disponible concernant le traitement de lhirsutisme par analogues de la GnRH [40]. Les analogues de la GnRH induisent une rduction des taux de LH et dandrognes circulants et du score de Ferriman et Gallway dans des essais non contrls [4144]. Les analogues de la GnRH compars aux OP dans des essais contrls de faible effectif ont un effet identique sur lhirsutisme [4546]. Lassociation des analogues de la GnRH une add back, thrapie par lestradiol et la progestrone a montr une efcacit suprieure aux OP dans deux tudes [47,48]. Dans ltude de Carmina [48] comparant les analogues de la GnRH avec add back thrapie, Diane 35, et lassociation CPA 50 mg/j EE 50 g/j du 5e au 25e jour du cycle le score de Ferriman a t moins diminu dans le groupe trait par Diane que dans les autres groupes un an de traitement. La reprise de la pousse des poils dans lanne suivant larrt du traitement a t moins rapide dans le groupe trait par analogues de la GnRH. Le principal effet indsirable des analogues de la GnRH est la carence estrognique avec ses consquences court terme sur la qualit de vie et long terme sur los. Limpact osseux des analogues de la GnRH dans cette indication prcise reste tudier. Dans ltude de Carr [45] une augmentation de lexcrtion urinaire du calcium a t observe dans le groupe recevant les analogues de la GnRH seuls. Ladjonction dune add back thrapie permet de contre-balancer les effets court et long terme des analogues de la GnRH, elle est recommande au-del de trois six mois de traitement dans dautres indications telles que le traitement mdical des bromes utrins (Afssaps 2004). 9. Recommandation no 6
Seuls les traitements permettant une pilation prolonge doivent tre proposs (Grade C) : lectrolyse ou photopilation.
Commentaires : le rasage, lpilation chimique et mcanique doivent tre proscrits sur le visage ; la dcoloration est possible si lhirsutisme est peu important ; lintrt de leornithine (Vaniqa ), non rembourse, comme traitement dappoint reste discut (Cot/valuation au long cours). La croissance du poil est un phnomne cyclique lent, ncessitant dvaluer lefcacit des traitements sur plusieurs mois, et dutiliser en parallle des traitements symptomatiques. Les
tudes sont nanmoins limites dans le temps et dans le choix des produits. Lpilation lectrique (lectrolyse) consiste insrer une aiguille dans le follicule pileux puis dy dclencher une dcharge lectrique qui dtruit le bulbe germinatif. Ce traitement est efcace mais fastidieux, douloureux, coteux. Il est donc rserv habituellement au traitement de lhirsutisme du visage. Depuis 1995, se dveloppe le traitement par photothermolyse (laser alexandrite, neodymium : yttrium-aluminum-garnet (Nd:YAG), et lasers ruby ou dautres sources type IPL) o lnergie suit le poil pigment et dtruit les cellules papillaires du derme. Lutilisation de ce type de laser est contre-indique sur les peaux noires du fait du risque de brlures cutanes, et semble surtout efcace en cas de peau claire et de poils foncs. Des effets secondaires type de rougeur, dhyper- ou dhypopigmentation peuvent sobserver dans 1525 % des cas. Plusieurs sances sont habituellement ncessaires, habituellement de plus en plus espaces. Il existe des vidences, surtout bases sur des tudes non contrles ou sur le moyen terme (six mois) de lefcacit de ces traitements locaux sur lhirsutisme. Dans une tude rtrospective portant sur 242 patientes hirsutes recevant un six traitements par laser sur quatre ans, il a t not une rduction signicative de la pilosit sur une priode moyenne de huit mois, associe une bonne tolrance (irritation locale transitoire) [49]. Une revue systmatique de la littrature en 2006 identiait 11 tudes randomises contrles portant sur la photopilation et incluant un total de 444 patientes [3]. Mme si la mthodologie de ces tudes tait critiquable, il en ressortait que lpilation au laser tait defcacit suprieure au placebo sur le long terme (neuf mois). Enn, la photothermolyse semble plus efcace, moins douloureuse mais plus coteuse que llectrolyse [6]. Leornithine (Vaniqa ) est disponible depuis 2001 et plus rcemment en Europe et en France (non rembours). Il sagit dun topique ralentissant la croissance du poil, inhibiteur irrversible de la L-ornithine dcarboxylase, enzyme essentielle la synthse des polyamines et la division cellulaire, module par les andrognes et ncessaire la croissance du poil. La posologie est dune application faciale deux fois par jour. Leffet sur rduction de la croissance du poil semble maximal en huit 24 semaines. Deux tudes randomises, multicentriques, en double insu contre placebo, chez 596 femmes ont montr une amlioration signicative de lhirsutisme chez 58 % des femmes dans le groupe trait contre 34 % dans le groupe placebo [50]. Ce traitement nenlve pas les poils existants mais ralentit, prvient la repousse. Leffet est observable aprs deux mois dutilisation mais est rversible larrt du traitement, au bout de deux mois en gnral. Les effets secondaires sont modrs (irritation, rythme. . .) et rares (10 % des cas). Il peut tre utilis comme traitement dappoint entre les sances dpilation lectrique ou de laser [51,52]. Nanmoins, son intrt, la vue de son cot et de son efcacit rversible larrt, reste discut. 10. Conclusion Lhirsutisme est une pathologie frquente, chronique et parfois invalidante dont la prise en charge sest amliore
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avec lutilisation conjointe de traitements mdicamenteux et locaux. Notre pratique repose souvent sur des tudes peu nombreuses et de faible niveau de preuve scientique. De nouvelles tudes valuant lefcacit de ces traitements au long court, lintrt des associations de traitements, leur retentissement mtabolique et leur consquence ventuelle sur la morbimortalit cardiovasculaire chez des patientes les plus risque (prsentant un SOPK, une obsit, un hyper-insulinisme) semblent indispensables. 11. Version anglaise Une version anglaise de cet article est disponible en ligne ladresse suivante : 10.1016/j.ando.2009.12.002. Rfrences
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Rle de la metformine dans le SOPK

Should physicians prescribe metformin to women with polycystic ovary syndrome? L. Duranteau a, , P. Lefevre b , N. Jeandidier c , T. Simon d , S. Christin-Maitre e
a
Service dendocrinologie pdiatrique, hpital Saint-Vincent-de-Paul, 82, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France b Service dendocrinologie, hpital Lapeyronie, 34295 Montpellier, France c Service dendocrinologie, hospices civils, 67091 Strasbourg, France d Service de pharmacologie, URCEST, hpital Saint-Antoine, 75571 Paris, France e Service dendocrinologie, hpital Saint-Antoine, 75571 Paris, France Disponible sur Internet le 15 janvier 2010
Rsum 1. Il a t montr que la metformine est efcace pour amliorer les troubles du cycle la dose de 1500 mg par jour. 2. La metformine nest pas sufsamment efcace pour traiter lhyperandrognie, quelle que soit la dose utilise. 3. La metformine ne doit pas tre utilise en premire ligne dans le traitement de linfertilit. Le citrate de clomiphne (cc) est le traitement de rfrence. 4. Il nest pas recommand lheure actuelle dutiliser la metformine en association avec le cc en seconde intention aprs le cc seul. 5. La metformine ne doit pas tre utilise pendant la grossesse chez les femmes avec syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), non diabtiques, pour prvenir le risque de diabte gestationnel. 6. Il est recommand darrter la metformine ds le premier test de grossesse positif. 7. Il est recommand de prescrire de la metformine chez les femmes avec un SOPK, diabtiques, pour prvenir le risque cardiovasculaire, en seconde intention aprs les rgles hyginodiettiques. 8. Il nest pas recommand dutiliser la metformine chez les femmes avec SOPK et non diabtiques pour obtenir une perte de poids. 9. l nest pas recommand dutiliser la metformine pour traiter les anomalies lipidiques chez les femmes avec SOPK. 10. Une patiente avec un SOPK doit tre teste la recherche dune hyperglycmie, quel que soit son poids, au moment du diagnostic et tous les deux trois ans. 11. Chez les femmes avec un SOPK non diabtiques mais avec des anomalies glucidiques (hyperglycmie jeun non diabtique, intolrance aux hydrates de carbone), lutilisation de la metformine apparait justie si lIMC est suprieur 25. 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Metformine ; Syndrome des ovaires polykystiques
La metformine est une molcule extraite du lilas, qui fait partie de la famille des biguanides. Elle a t utilise ds la n des annes 1970 dans le traitement du diabte de type 2. Elle a t secondairement reconnue aux tats-Unis par la FDA, en 1994. Son autorisation de mise sur le march (AMM) est lheure actuelle uniquement le traitement du diabte de type 2. Son principal mode daction est damliorer linsulinorsistance (IR). En effet, la metformine augmente la captation du glucose au niveau musculaire. De plus, au niveau hpatique, elle
DOI de larticle original : 10.1016/j.ando.2009.12.005. Auteur correspondant. Adresse e-mail : lise.duranteau@cch.aphp.fr (L. Duranteau).
active la voie des MAP kinases ce qui permet une diminution de la noglucogense et une diminution de laccumulation de lipides intra-hpatiques. Ainsi, elle permet damliorer la sensibilit hpatique linsuline. Sachant que dans le syndrome des ovaires micropolykystiques (SOPK), il existe une IR avec une hyperinsulinmie dans 50 70 % des cas, lide dun traitement par metformine dans ce syndrome a t initialement mise en 1994 par Vlasquez et al. [1]. Les diffrentes indications de la metformine dans le cadre du SOPK sont potentiellement les troubles du cycle, lhyperandrognie, linfertilit, le diabte gestationnel (DG) et la prvention du diabte de type 2 ainsi que du risque cardiovasculaire. Chacune de ces indications va tre value dans ce chapitre, en prenant en compte la mthodologie des diffrentes tudes.
0003-4266/$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.ando.2009.12.006
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1. Troubles du cycle Recommandation no 1 Il a t mont que la metformine peut tre efcace pour amliorer les troubles du cycle la dose de 1500 mg par jour. La metformine nest pas sufsamment efcace pour traiter lhyperandrognie, quelle que soit la dose utilise.
Commentaires : les troubles du cycles sont frquents dans le SOPK puisque lanovulation est un des critres du diagnostic de SOPK [2]. Plusieurs revues et mta-analyses ont rapport limpact de la metformine sur les troubles du cycle [35]. Le mcanisme permettant de rgulariser les cycles passerait essentiellement par une amlioration de lovulation. Ces diffrents articles permettent de conclure que le niveau de preuve concernant limpact de la metformine sur les troubles du cycle est faible. En effet, la majorit des tudes rapportes sont effectues sur de faibles chantillons de patientes, en moyenne 20 adolescentes ou 20 femmes. De plus, les doses de metformine ont vari selon les tudes de 1000 2550 mg et les dures de traitement taient courtes puisque les valuations ont t ralises suite un traitement de quelques semaines, au maximum de 12 mois. Par ailleurs, beaucoup dtudes ont t ralises sans tirage au sort et sans comparaison un traitement par placebo et les critres dvaluation de la rgularisation des cycles nont pas toujours t dcrits prcisment. En effet, dans plusieurs tudes, seule la notion damlioration de la frquence des cycles sans intervalle entre les cycles a t retenue comme critre principal dvaluation. Enn, dans certaines tudes le nombre de patientes perdues de vue tait important. Ltude ralise par Tang et al. a inclus 143 femmes avec un SOPK et une obsit svre [6]. Une amlioration a t constate aussi bien chez les femmes traites par metformine (52 %) que chez les femmes traites par placebo, aprs six mois de suivi. En rsum, une efcacit de la metformine a t rapporte dans environ 50 % des cas. Certaines tudes suggrent que les femmes en surpoids pourraient plus bncier de la metformine que les femmes de poids normal pour rgulariser les cycles. Cependant, cette donne ncessite conrmation. Le point le plus important est quil nexiste pas dtude comparative directe entre la metformine et les traitements par progestatifs qui restent, lheure actuelle, le traitement de rfrence pour rgulariser les cycles. Par ailleurs, une mta-analyse a montr la moindre efcacit de la metformine par rapport la pilule estroprogestative [7] dans cette indication. Au total, la prise de metformine ne peut tre recommande en premire intention pour rgulariser les cycles. 2. Lhyperandrognie Recommandation no 2 Commentaires : Lhirsutisme est prsent chez environ 75 % des patientes avec un SOPK. Il nest pas corrl directement au taux dandrognes plasmatiques. En effet, son intensit varie, en particulier, en fonction de lorigine ethnique de la patiente. Les
autres signes dhyperandrognie comme lalopcie, lacn sont moins frquents chez les patientes avec un SOPK, puisquils sont prsents chez environ 40 % dentre elles. En thorie, les effets favorables connus de la metformine sur lhyperinsulinmie pourraient induire une diminution des taux circulants dinsuline et donc une diminution de la production dandrognes par les cellules thcales ovariennes, cellules particulirement sensibles linsuline. De plus, des tudes in vitro ont montr que la metformine pouvait induire une diminution de lactivit de lenzyme CYP17, enzyme cl de la voie de synthse des andrognes. Cependant, ces donnes thoriques ou in vitro nont pas t conrmes par les tudes cliniques bien menes. En effet, Cosma et al. ont publi en 2008 une mta-analyse rapportant limpact de la metformine dans lhyperandrognie [8]. Depuis, Palomba et al. ont actualis ces donnes [5]. Le critre dvaluation principal des diffrentes tudes tait le score de Ferriman et Gallway. La synthse de toutes les tudes ne montre globalement pas de diffrence statistiquement signicative entre la metformine et la prise de placebo. Par ailleurs, plusieurs tudes comparant la metformine avec les traitements antiandrogniques, de type utamide, spironolactone ou actate de cyprotrone ont montr une diffrence signicative de lhirsutisme en faveur des antiandrognes [5]. De plus, la tolrance des traitements par metformine doit tre prise en considration. Ce type de molcule induit frquemment des troubles digestifs type de diarrhe ou de nauses qui peuvent rendre la prise au long cours alatoire. En rsum, leffet de la metformine sur lhyperandrognie est modeste. Il est nettement infrieur celui des traitements estroprogestatifs et surtout des traitements par antiandrognes. Au total, la metformine nest pas indique dans le traitement de lhyperandrognie. 3. Linfertilit Recommandation no 3 La metformine ne doit pas tre utilise en premire ligne dans le traitement de linfertilit. Le citrate de clomiphne (CC) est le traitement de rfrence. Recommandation no 4 Commentaires : Le SOPK est la cause la plus frquente dinfertilit par troubles du cycle. Jusque dans les annes 1990, le traitement mdical de premire intention de lanovulation, en dehors de la perte de poids, tait le CC. En raison de la prsence dune IR chez de nombreuses patientes, lutilisation de la metformine comme traitement dinfertilit a t ini-
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Il nest pas recommand a lheure actuelle dutiliser la metformine en association avec le citrate de clomiphne en deuxime intention aprs le CC seul.
tie. Les premires tudes ont gnr beaucoup despoir. Ces donnes nont cependant pas t conrmes lors des tudes ultrieures. Plusieurs tudes contre placebo, ont montr que la metformine seule augmente le taux dovulation chez les patientes avec un SOPK. Cependant, cette molcule permet dobtenir un taux de grossesses infrieur celui constat suite un traitement par le CC. Les deux tudes les plus importantes, comparant les deux molcules, sur un nombre lev de patientes ont montr la faible efcacit de la metformine, en termes dobtention de grossesses volutives [9,10]. Une mta-analyse en 2008 a conrm que la metformine seule permet une augmentation de lovulation avec un risque relatif (RR) de 2,94 mais naugmente pas le taux de grossesses cliniques (RR 1,56) ni denfants vivants la naissance (RR 0,44) [11]. Diffrentes tudes ont test plusieurs associations de traitements avec de la metformine, comme traitement de linfertilit. Les deux associations les plus couramment tudies sont la metformine et le CC ou lassociation de metformine avec les gonadotrophines. Les patientes recrutes pour participer la majorit de ces tudes taient des patientes dites rsistantes au CC, cest--dire nayant pas ovul sous CC. Les diffrentes tudes bien menes ont montr une absence damlioration statistiquement signicative du taux de grossesses sous traitement combin par rapport au traitement par le CC seul [12]. Cependant, lassociation de metformine et de CC a t suggre lors des checs de traitement par CC seul, en particulier aux tats-Unis, en raison de son faible cot par rapport un traitement par les gonadotrophines ou la ralisation dun drilling. De plus, le traitement par metformine induit un faible taux dhyperstimulation et de grossesses multiples [11]. Ce type de traitement ne peut tre quun traitement dattente et ne peut tre conseill en cas de dsir de grossesse rapide. De plus une tude versus placebo suggre que les modications du style de vie pendant six mois chez les femmes obses sont plus efcaces que la metformine sur la rgularisation des cycles et donc sur la fertilit [6]. Une tude rcente montre que les modications du style de vie, type de rgime hypocalorique avec 500 calories de moins par rapport lapport habituel et 30 minutes dexercice trois cinq fois par semaine sont plus efcaces que les traitements mdicaux inducteurs de lovulation, chez les femmes avec un SOPK vis--vis du taux de grossesse [13]. Diffrentes tudes ont essay de dterminer le prol de patientes rpondeuses la metformine pour rtablir lovulation. En effet, selon les diffrentes tudes, le traitement est efcace soit chez les femmes avec une spaniomnorrhe moins svre et des taux lev dinsuline [14], soit chez les femmes avec un e IR svre [15], soit chez les femmes de plus de 28 ans
avec un rapport taille/hanche lev [12]. Fleming et al. nont retrouv aucun des critres prcdents [16]. Il nexiste donc pas lheure actuelle de critre clinique ou biologique pour prdire une rponse positive la metformine. Legro et al. ont suggr quil existerait des critres gntiques de rponse au traitement. En effet, les femmes porteuses dun polymorphisme du gne STK11, une enzyme de la famille des kinases rpondraient mieux au traitement par la metformine [17]. Cette enzyme est implique dans laction de la metformine, elle est exprime dans le foie. Ces donnes gnotypiques ont t tablies sur un sous-groupe de patientes de ltude amricaine PPCOS pour Pregnancy in PCOS [9]. Elles ncessitent dtre conrmes dans dautres populations de patientes. Certains groupes ont valu leffet de la metformine avant et pendant les techniques de fcondation in vitro (FIV). Tso et al. ont publi en 2009 une revue Cochrane qui ne montre pas de bnce administrer de la metformine avant et/ou pendant une FIV ou une ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection) [18]. Cette molcule namliore pas le taux de succs de ces techniques de procration mdicalement assiste. Certaines tudes ont suggr une efcacit potentielle de la metformine dans les traitements dinfertilit en raison dune diminution possible du taux de fausse-couche spontanes (FCS). En effet, il est connu que le risque de fausee couche spontane (FCS) est plus lev chez les patientes avec un SOPK que dans la population gnrale puisquil atteint environ un taux de 2530 % par rapport un taux de 15 % dans la population gnrale. Aucune tude animale na montr de tratognicit ou deffets secondaires toxiques sur le ftus lorsque la molcule est administre pendant la grossesse. Une mta-analyse na pas identi deffets potentiellement nfastes dans lespce humaine [19]. Cependant, Palomba et al. ont publi rcemment une mtaanalyse montrant labsence defcacit de la metformine sur le taux de FCS lorsque la molcule est prescrite avant le dbut de la grossesse [20]. En labsence de donnes supplmentaires, la metformine ne peut tre conseille en premire ni en deuxime intention dans le traitement de linfertilit de la femme avec un SOPK. 4. La prvention de la survenue et le traitement du diabte gestationnel chez la femme enceinte avec un SOPK Recommandation no 5 La metformine ne doit pas tre utilise pendant la grossesse chez les femmes avec SOPK, non diabtiques, pour prvenir le risque de diabte gestationnel (DG). Il est recommand darrter la metformine ds le premier test de grossesse positif.
Commentaires : durant la grossesse, lIR tissulaire est augmente par les hormones placentaires et laugmentation de linsulinoscrtion vient physiologiquement com-
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penser cette IR. Chez les femmes avec un SOPK , cette IR sajoute lIR du syndrome et celle de lobsit frquente pouvant conduire lhyperglycmie maternelle et une augmentation du DG. La frquence du DG est plus leve chez les femmes avec un SOPK que chez les femmes de la population gnrale puisque le DG survient chez 20 40 % des femmes avec un SOPK, avec un odd ratio 2,89 (IC 1,684,98) [21]. Deux questions se posent : peut-on prvenir ce risque de survenue du DG par la metformine et peut-on traiter le DG de ces femmes, lorsquil est dclar, par de la metformine ? En fonction des rponses, il devrait tre possible de rpondre la question : quelle date faut-il arrter la metformine chez une patiente avec un SOPK enceinte ? Classiquement, les antidiabtiques oraux sont contreindiqus durant la grossesse. Cependant, de nombreux travaux rcents soulignent la scurit demploi de la metformine et son efcacit potentielle dans la rduction du risque de DG [22]. Chez les femmes connues en prgravidique comme diabtiques, certains auteurs incluent mme la metformine dans leurs recommandations de prise en charge des femmes enceintes [23]. Plusieurs essais randomiss ont t raliss sur lintrt de la metformine sur le risque de DG mais peu ont t conduits uniquement chez les femmes avec SOPK. Les femmes prenant la metformine faisaient moins de complications svres [24]. De plus, une tude rcente randomise ne montre pas de diminution de survenue du DG [25]. lheure actuelle, il existe peu dtudes contre placebo, avec un tirage au sort pour recommander lutilisation de la metformine pour diminuer la survenue du DG, chez les femmes avec un SOPK. Quelques tudes ont t publies ces dernires annes, utilisant la metformine dans le traitement du DG. La plus grande tude conclut une scurit et une non-infriorit de lutilisation de la metformine par rapport linsulinothrapie chez des femmes ncessitant classiquement le recours linsuline au cours du DG avec une meilleure acceptabilit de la metformine [26]. Dans cette tude, le traitement a t dbut entre 20 et 33 semaines de grossesse. La metformine traverse le placenta et peut en thorie affecter la physiologie ftale. Il nexiste pas lheure actuelle de preuve formelle vis--vis de linocuit de la metformine sur le droulement de la grossesse. Larrt de la metformine au moment du diagnostic de grossesse semble raisonnable. Des tudes prospectives sont ncessaires avant de recommander la metformine pendant la grossesse. 5. Prvention du diabte de type 2 et du risque cardiovasculaire Recommandation no 6
Il est recommand de prescrire de la metformine chez les femmes avec un SOPK, diabtiques, pour prvenir le risque cardiovasculaire, en deuxime intention aprs les rgles hyginodittiques.
Commentaires : laugmentation du risque cardiovasculaire chez les femmes avec un SOPK a t discut ces dernires annes. En effet, ces patientes prsentent souvent plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire : lIR, voire le diabte de type 2, la dyslipidmie, le surpoids ou lobsit et lhypertension. De plus, une augmentation de lpaisseur intima-mdia carotidienne et des plaques coronaires ainsi que des anomalies de la fonction endothliale ont t identies dans diffrents groupes de patientes. Cependant, certaines tudes pidmiologiques ne conrmaient pas laugmentation du risque cardiovasculaire chez les patientes avec un SOPK. Depuis, une analyse publie en 2009 reprenant les dernires tudes a conrm une augmentation de ce risque cardiovasculaire [27]. Les discordances sont probablement expliques par le fait que selon le phnotype du SOPK, le risque cardiovasculaire des patientes est diffrent [28]. Pour la prvention du risque cardiovasculaire, les seules donnes disponibles sont bases sur lextrapolation des donnes de lUnited Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Dans cette tude, il a t montr que la metformine tait capable de rduire le risque de macroangiopathie chez des patients diabtiques. Un suivi, dix ans aprs la n de ltude, a montr une persistance de leffet bnque de la metformine [29]. Ainsi, chez des patientes avec un SOPK et dj diabtiques, la prescription de la metformine est particulirement indique. Pour la prvention du diabte de type 2, il est montr que la metformine est capable de ralentir la survenue du diabte de type 2. Cette afrmation dcoule dtudes qui ont inclus probablement des femmes avec un SOPK mais ces tudes nont pas donn les rsultats spciques pour le sous-groupe des patientes avec un SOPK. La principale tude, le Diabetes Prevention Trial a inclus 3234 patients, hommes et femmes, qui taient risque de survenue dun diabte de type 2. Aprs tirage au sort, les patients ont t rpartis en trois groupes : metformine (1700 mg/j), modications du style de vie ou prise en charge classique [30]. La dure moyenne de suivi tait de 2,8 ans. Une diminution de 31 % de risque de survenue du diabte a t constate dans le groupe trait par metformine par rapport la prise en charge classique. Il est noter que le bnce de lactivit physique et du rgime alimentaire a t de 58 %. Le rapport cot/bnce de ces mesures a t valu. Il est tout fait favorable en faveur de la metformine. Suite plusieurs tudes, les recommandations de lAmerican Diabetes Association (ADA) en 2009 sont de prescrire de la metformine, en plus des mesures hygino-dittiques chez des adultes ayant un risque lev de diabte, lorsquils ont une obsit et un ge infrieur 60 ans [31]. Pour le groupe des femmes avec un SOPK, une tude rtrospective sur une dure de 43 mois a t publie en 2007 [32]. Elle suggre que la metformine pourrait effectivement diminuer la survenue dune hyperglycmie, voire dun diabte. Sachant que lIR des femmes avec un SOPK est identique celle des femmes diabtiques sans SOPK, le concept dun traitement par metformine semble logique. Cependant, il nexiste pas dtude prospective dmontrant un bnce mtabolique au long cours. Il est noter que la metformine ne possde pas deffet persistant larrt du traitement. Recommandation no 7
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Il nest pas recommand dutiliser la metformine chez les femmes avec SOPK et non diabtiques pour obtenir une perte de poids. Il nest pas recommande dutiliser la metformine pour traiter les anomalies lipidiques chez les femmes avec SOPK.
Commentaires : pour prvenir la survenue du diabte de type 2 et diminuer le risque cardiovasculaire, une perte de poids est souhaitable chez de nombreuses patientes avec un SOPK car elles prsentent un surpoids, voire une obsit. Les rsultats des tudes sont discordants. La mta-analyse de Lord a montr que limpact de la metformine sur le poids tait non signicative [4]. Par ailleurs, plusieurs tudes ont montr que la prise de metformine ne modiait pas le rapport taille sur hanche. Sur le plan mtabolique, la metformine amliore de manire trs modre le LDL cholestrol mais ne peut tre considr comme un hypolipmiant [5]. Recommandation no 8
En conclusion, metformine ou pas metformine chez les patientes avec un SOPK ? Son effet magique voqu au dbut des annes 2000, est en train de se rtrcir, voire de disparatre, surtout dans les traitements dinfertilit. En effet, cette molcule ne permet pas dobtenir une perte de poids, elle rgularise les cycles mais moins bien que les progestatifs. Elle amliore lhyperandrognie mais de manire moins efcace que les contraceptifs estroprogestatifs ou les antiandrognes. Dans les traitements dinfertilit, elle est moins efcace que le CC, lors dun premier traitement. En deuxime intention, en association avec le CC, son efcacit reste faible. Le phnotype ou le gnotype des patientes pouvant en bncier, reste prciser. La metformine na pas de perspective lors des tentatives de FIV et ne diminue pas la survenue de fausse-couche. En revanche, son indication trs probable est la prvention de la survenue dun diabte de type 2 et son indication indiscutable est la prsence de troubles glycmiques. En prvention cardiovasculaire, en particulier chez les sujets obses elle prsente probablement de nombreux avantages. Cependant, la plupart des rsultats disponibles lheure actuelle sont extrapols, et non obtenus sur des groupes de femmes avec un SOPK. Il manque encore des preuves ! 6. Version anglaise Une version anglaise de cet article est disponible en ligne ladresse suivante : 10.1016/j.ando.2009.12.005. Rfrences
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Une patiente avec un SOPK doit tre teste la recherche dune hyperglycmie, quel que soit son poids, au moment du diagnostic et tous les deux trois ans. Chez les femmes avec un SOPK non diabtiques mais avec des anomalies glucidiques (hyperglycmie jeun non diabtique, intolrance aux hydrates de carbone), lutilisation de la metformine apparat justie si lIMC est suprieur 25.
Commentaires : le risque dhyperglycmie postprandiale et de diabte de type 2 est lev chez les patientes avec un SOPK. Ainsi, la prise en charge de ces patientes ncessite une recherche danomalies glucidiques. La Socit amricaine Androgen Excess and PCOS Society recommande la ralisation dune hyperglycmie provoque orale au moment du diagnostic puis tous les deux ans, chez toutes les femmes avec un SOPK. Pour lADA, le dpistage la recherche dune intolrance au glucose ou dun diabte doit se faire systmatiquement chez tous les adultes avec un IMC 25 kg/m2 et qui possdent au moins un facteur de risque supplmentaire de diabte [31]. Le SOPK fait partie de cette liste de facteurs de risque. Les principaux autres facteurs sont la sdentarit, un parent du premier degr avec un diabte, les femmes avec un antcdent de DG ou un enfant de poids de naissance suprieur quatre kilogrammes, une hypertension artrielle. Un examen normal ncessite un contrle trois ans plus tard [31]. Cependant, lutilisation systmatique de la metformine au long cours ne peut tre recommande lheure actuelle chez toutes les femmes avec un SOPK, vu labsence de preuve formelle. En revanche, la metformine est recommande en cas dobsit et/ou danomalies glucidiques.
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Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8

Consensus de la Socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Recommandations pour lexploration des hyperandrognies

1. Question 1 : Quel androgne pour lexploration des hyperandrognies de la femme ?

Recommandation 1 : Le dosage de la testostrone totale est recommand en premire intention.

M. Pugeat et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8

M. Pugeat et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8

M. Pugeat et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8

Recommandation 3 : voir arbre dcisionnel (Fig. 3).

M. Pugeat et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e3e8

Annales dEndocrinologie 71 (2010) e9e14

Consensus de la societ francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK)

D. Dewailly et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e9e14

D. Dewailly et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e9e14

D. Dewailly et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e9e14

D. Dewailly et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e9e14

Annales dEndocrinologie 71 (2010) e15e19

Consensus de la Socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Disponible sur Internet le 21 janvier 2010

J. Young et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e15e19

J. Young et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e15e19

J. Young et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e15e19

Annales dEndocrinologie 71 (2010) e20e26

Consensus de la socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Les traitements anti-andrognes

A. Bachelot et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e20e26

A. Bachelot et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e20e26

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A. Bachelot et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e20e26

Annales dEndocrinologie 71 (2010) e27e32

Consensus de la Socit francaise dendocrinologie sur lhyperandrognie fminine

Rle de la metformine dans le SOPK

L. Duranteau et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e27e32

L. Duranteau et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e27e32

L. Duranteau et al. / Annales dEndocrinologie 71 (2010) e27e32

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