Coagulacin Cuando una lesin afecta la integridad de las paredes de los vasos sanguneos se ponen en marcha una serie

de mecanismos que tienden a limitar la prdida de sangre. Estos mecanismos llamados de "hemostasia" Se denomina coagulacin al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornndose similar a un gel en primera instancia y luego slida Coagulacin es por lo tanto, el proceso enzimtico por el cual el fibringeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse. Un cogulo es una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha atrapado entre sus fibras a otras protenas, agua, sales y hasta clulas sanguneas. "trombo" es un cogulo formado en el interir de un vaso sanguneo. Factores de coagulacin El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas encadenadas de tal forma que actan como un ald o avalancha, En esta serie de reacciones intervienen mas de 12 protenas, iones Ca2+ y algunos fosfolpidos de membranas celulares. A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacn se les denomina "Factor Siete de los factores de coagulacin: precalicrena, protrombina (Factor II), proconvertina (factor VII), factor antihemoflico beta (IX), factor Stuart (x), tromboplastina plasmtica (XI) y factor Hageman (XII); son zimgenos o proenzimas sintetizadas en el hgado que normalmente no tienen una actividad cataltica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones peptdicas de sus molculas y dejan residuos gamma-carboxiglutamato. Estas proenzimas una vez recortadas se convierten en proteasas de la familia de las serina proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada. Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K para su sntesis en el hgado, entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y X (Stuart) Factor I Nombre Fibringeno Funcin Se convierte en fibrina por accin de la trombina. La fibrina constituye la red que forma el cogulo. Se convierte en trombina por la accin del factor Xa. La trombina cataliza la formacin de fibringeno a partir de fibrina. Se libera con el dao celular; participa junto con el factor VIIa en la activacin del factor X por la va extrnseca. Media la unin de los factores IX, X, VII y II a fosfolpidos de membrana. Potencia la accin de Xa sobre la protrombina --. Participa en la va extrnseca, forma un complejo con los factores III y Ca2+ que activa al factor X.

II

Protrombina

III IV V VI

Tromboplastina o factor tisular In Calcio Procalicrena No existe

VII

Proconvertina

VIII:C

Factor antihemoflico

Indispensable para la accin del factor X (junto con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A. Media la unin del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand. Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VII-Ca2+ activa al factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B. Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la va intrinseca o por VII-III-Ca2+ en la extrnseca, es responsable de la hidrlisis de protrombina para formar trombina.

VIII:R

Factor Von Willebrand

IX

Factor Christmas

Factor Stuart-Prower

XI

Tromboplastina plasmtica Convertido en la proteasa XIa por accion o antecedente trombo del factor XIIa; XIa activa al factor IX. plastnico de plasma Factor Hageman Se activa en contacto con superficies extraas por medio de calicrena asociada a ciningeno de alto peso molecular; convierte al factor XI en XIa. Activado a XIIIa, tambin llamado transglutaminidasa, por la accin de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizndolos. Activada a calicrena, juntamente con el ciningeno de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa. Coadyuda con la calicrena en la activacin del factor XII.

XII

XIII

Pretransglutaminidasa o factor Laili-Lorand

Precalicrena

Factor Fletcher

Ciningeno de Factor Fitzgerald-Flaujeacalto peso Williams molecular

Etapas de la cascada de coagulacin

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vias: La via intrnseca, la va extrnseca y la va comn. Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversin de fibringeno en fibrina. Mecansmo bsico Cada reaccin de estas vas d como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulacin) y un cofactor que acta acelerando la reaccin. Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Va intrnseca El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciacin. A esta va es posible subdividirla en tres pasos: Formacin del factor XIa (ausencia en Hemofilia B) En esta etapa participan cuatro protenas: Precalicrena, Ciningeno de alto peso molecular (HWC) y los factores XII y XI. Esta etapa no requiere de iones calcio. Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo cebador o de iniciacin. De estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequea actividad cataltica que alcanza para activar a la precalicrena convirtindola en calicrena. En segunda instancia la calicrena acta catalticamente sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchsimo mas activa. La actividad cataltica de la calicrena se ve potenciada por el HWC (Cofactor). Por ltimo la proteasa XIIa acta sobre el factor XI para liberar XIa.

Formacin del factor IXa El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca2+ el factor XIa cataliza la ruptura de una unin peptdica en la molcula del factor IX para formar al factor IXa.

Formacin del factor Xa Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y VIII. Primero se unen los factores X y IXa a la membrana gracias a los residuos gammacarboxiglutamato correspondientes; actan como quelantes del in Ca2+ y lugo se une el VIII. El factor VIII es en realidad un heterodmero, formado por dos cadenas proteicas, cada una codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente antihemoflico" y acta como cofactor del IXa en la activacin del factor X, el componente VIII:R es el que permite la unin del factor VIII al complejo (Ausencia del VIII:C causa Hemofilia A) El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolpidos y Ca2+ acta sobre el factor X para convertirlo en Xa.

Va extrnseca Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. en este caso la activacin de la proenzima x es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y tromboplastina (llamada tambin factor III o factor tisular). El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmn, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es secretado en respuesta a una lesin Formacin del factor VIIa En primera instancia el factor VII se une a la porcin fosfolipdica del factor tisular gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca2+ como puentes. Este complejo provoca la activacin del factor VIIa. Formacin del factor Xa El complejo VIIa-III-Ca 2+ acta sobre el factor X convirtindolo en la proteasa activa Xa.

Va comn La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo. La va comn implica tres etapas: Formacin de trombina

La trombina (tambin llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II) La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptdicas de la protrombina La trombina es una serina-proteasa similar. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminocido cargado positivamente en sus sustratos. La conversin de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formacin de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de los fosfolpidos de mebrana El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reaccin.

El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reaccin que va acelerndose a medida que progresa (autoacelerada). Formacin de fibrina El fibringeno (factor I) es una molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares conectados por segmentos fibrilares. La trombina va cortar los extremos del fibringeno (enlaces arginina-glicina), los cuales son eliminados como fibrinopptidos; formndose los monmeros de fibrina, quedando con una carga positiva neta a un lado y negativa al otro de tal forma que se van ordenando en grande hilos y se produce el proceso de polimerizacin. Entrecruzamiento de la fibrina Son enlaces covalentes intercadenarios catalizados por la enzima transglutaminidasa (conocida tambin como factor XIIIa). La transglutaminidasa cataliza la formacin de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras prximas entre s. Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina. Regulacin y modulacin de la cascada Para evitar un taponamiento masivo de los vasos sanguneos (trombosis diseminada), varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones: El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin e impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe disminucin del movimiento del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos. El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores activados e inactivndolos. Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos. Protena C La protena C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya sntesis en el hgado es dependiente de la vitamina K. Esta protena es convertida en una proteasa activa por la accin de la trombina. La protena Ca acta especficamente degradando a los factores Va y VIIIa, con lo que limita la proyeccin de la cascada. Es interesante notar el triple papel que desempea la trombina: cataliza la formacin de fibrina, activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de coagulacin y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a limitarlo. Antitrombina III La antitrombina III es una glicoprotena sintetizada en el hgado sin depender de la vitamina K, es considerada la principal inhibidora de la coagulacin. Esta protena acta inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el principal de los cuales es la trombina y los factores Xa, XIa y XIIa. La heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los grnulos de las clulas cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita la unin de la antitrombina III con los factores procoagulantes activos.