Generalidades
Agentes antimicrobianos: Sustancias qumicas sintetizadas parcial o totalmente en laboratorio que son capaces de inhibir el crecimiento y/o destruir microorganismos. Antibiticos: Sustancias qumicas sintetizadas por microorganismos que poseen accin antimicrobiana. Desde el punto de vista prctico existen distintos tipos de antimicrobianos:
Desinfectantes: slo se aplican a sistemas inanimados y eliminan la carga microbiana total. Sanitizantes: slo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen la carga microbiana total. Antispticos: reducen y controlan la presencia de microorganismos potencialmente patgenos, slo se pueden aplicar externamente en seres vivos (piel y/o mucosas). Antimicrobianos de uso sistmico: reducen y controlan la presencia de microorganismos que han invadido los tejidos. Actan en el organismo, pudiendo ser ingeridos (va oral), absorbidos por piel (apsitos) y/o inyectados.
Los agentes antimicrobianos de uso sistmico se puede clasificar segn su origen, efecto antimicrobiano, espectro de actividad y mecanismo de accin.
1. Origen:
Naturales: se obtienen a partir de microorganismos (hongos, Bacterias, etc.). Sintticos: se obtienen totalmente por sntesis qumica. Semisintticos: se obtienen por modificaciones qumicas de antimicrobianos naturales, con el fin de mejorarlos.
2. Efecto:
Bacteriosttico: la mxima concentracin no txica que se alcanza en suero y tejidos impide el desarrollo y multiplicacin de los microorganismos, sin destruirlos, pudiendo stos multiplicarse nuevamente al desaparecer el agente antimicrobiano. Sirven para complementar los mecanismos defensivos del husped. Bactericida: su accin es letal sobre los microorganismos, por lo que stos pierden irreversiblemente su viabilidad o son lisados.
3. Espectro de actividad:
Intermedio: actan sobre un nmero limitado de microorganismos (ej. MACROLIDOS). Reducido: actan sobre un pequeo nmero de especies microbianas (ej. POLIMIXINA).
4. Mecanismo de accin:
Inhibicin de la sntesis de la pared celular. Alteracin de la permeabilidad celular. Inhibicin de la sntesis proteica. Inhibicin de la sntesis de DNA y RNA.
Deben ser ms bactericidas que bacterioestticos. Deben mantenerse activos en presencia de plasma y lquidos corporales. Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos. Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes gentica o fenotpicamente. No deben ser txicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mnimos para el husped. La concentracin activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado. Deben ser hidro y liposolubles.
Antimicrobianos
Inhibidores de la sntesis de la pared
Penicilinas Cefalosporinas Monobactamas Carbapenemes Peptdicos Otros
Los receptores enzimticos reciben el nombre Protenas Fijadoras de Penicilinas (PBPPenicillin Binding Proteins) y son carboxipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formacin de la pared celular: la transpeptidacin entre las cadenas de glucopptidos que produce la formacin de puentes peptdicos entre cadenas de murena adyacentes. Las protenas PBP tambin tienen la funcin de reorganizar la pared durante el crecimiento y la divisin celular. Las penicilinas se pueden unir a una o varias de estas PBP porque actan como anlogos del sustrato de la transpeptidacin normal. Esto produce la inactivacin en forma irreversible de la PBP debido a que las penicilinas se comportan como agentes acilantes que actan sobre el sitio activo de las enzimas. Este tipo de agente antimicrobiano slo acta sobre microorganismos en crecimiento. Si se impide el crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriosttico o por omisin de algn nutriente los penicilinas no ejercen efecto alguno. Todas las penicilinas tienen bsicamente la estructura del cido 6-aminopenicilnico que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo -lactmico.
1. Grupo amino libre 2. Anillo -lactmico 3. Anillo de tiazolina R. Radical que determina las propiedades farmacolgicas
Al contener las bacterias una pared celular defectuosa y poco rgida el microorganismo estalla por la entrada de agua que se produce como consecuencia de la alta presin osmtica interna. Provocan la prdida de un inhibidor de enzimas endgenas que hidrolizan murena (autolisinas), y que normalmente participan en el recambio de la pared celular y en la separacin de las bacterias despus de la divisin celular. La falta del inhibidor de las autolisinas provoca un metabolismo desequilibrado que lleva a la lisis bacteriana.
Clasificacin de penicilinas
Las penicilinas pueden clasificarse en relacin a su espectro de actividad antimicrobiana en:
plasmtica de 3 g/ml. La Penicilina G se distribuye muy bien por todo el organismo, pero sus concentraciones varan ampliamente entre los diferentes tejidos y lquidos. No penetran con facilidad en condiciones normales en LCR aunque su entrada est facilitada cuando existe una inflamacin de las meninges. Su va de excresin es principalmente renal. Se utilizan para el tratamiento de infecciones por Streptococcus (S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (no productoras de penicilasas), Treponema pallidum, Staphilococcus aureus no productores de penicilinasas, Anaerobios (Clostridium, Bacillus). No se utilizan para Gram negativos.
Ciclacilina y Bacampicilina. Presentan un espectro de actividad ms amplio que las penicilinas pero son destruidas por -lactamasas. Son bien absorbidos cuando se administran por va oral. Con la Ampicilina se obtienen concentraciones plasmticas de 3 g/ml (dosis oral 500 mg) y de 7-10 g/ml (dosis intramuscular 500 mg-1 g), mientras que con la Amoxicilina se obtienen concentraciones plasmticas ms altas por va oral con igual dosis (4 g/ml luego de la administracin oral de 250 mg). Estos antimicrobianos son utilizados para el tratamiento de infecciones respiratorias altas producidas por Streptococcus (S. pyogenes, S. pneumoniae) y cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias producidas por algunas enterobacterias (Escherichia coli, Proteus mirabilis) y otras infeciones causadas por Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus faecalis (enterococo) y Listeria monocytogenes. No se utilizan para bacterias resistentes a penicilinas.
infecciones producidas por enterobacterias y por Pseudomonas aeruginosa que son resistentes a aminopenicilinas. No se absorben en el tracto gastrointestinal cuando se administran por va oral, y las concentraciones plasmticas mximas de Carbenicilina son de 100-150 g/ml (dosis endovenosa 1 g), mientras que las de Ticarcilina son de 300 g/ml (dosis endovenosa 4 g). No se utilizan para tratar infecciones producidas por Staphylococcus resistentes a la penicilina G, Klebsiella y Serratia.
protenas del paciente y sensibilizan al Sistema Inmune. Generalmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las manifestaciones alrgicas a los -lactmicos.
1 generacin: Cefalotina, Cefazolina, Cefalexima, Cefadroxil, Cefradina. 2 generacin: Cefuroxima, Cefoxitina, Cefonicid, Cefaclor 3 generacin: Cefotaxina, Ceftriaxona, Ceftacidima, Ceftizoxima.
Acido 7-aminocefalospornico
Mecanismo de accin
Se unen especficamente a las PBPs. Inactivan irreversiblemente a las PBPs impidiendo la transpeptidacin del peptidoglicano e inhibiendo la sntesis de la pared celular. Desregulan a las autolisinas de la pared celular.
Las Cefalosporinas se tienen diferentes vas de administracin y tiempos de vida media, y alcanzan distintas concentraciones plasmticas luego de su administracin. De 1 generacin: La Cefalotina y Cefapirina se administran por va intramuscular o endovenosa y alcanzan concentaciones plasmticas de 20 g/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefazolina se administra por va intramuscular o endovenosa pero alcanza concentraciones plasmticas de 64 g/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefalexina se administra por va oral y alcanza concentraciones plasmticas de 16 g/ml (dosis oral 500 mg). La Cefradina puede administrarse por va oral, endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 10-18 g/ml (dosis oral o intramuscular 500 mg). De 2 generacin: El Cefamandol se administra por va endovenosa o intramuscular y alcanza
concentraciones plasmticas de 20-35 g/ml (va intramuscular 1 g). La Cefoxitina tambin se administra por va intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 22 g/ml (va intramuscular). El Cefaclor se utiliza por va oral y alcanza concentraciones plasmticas de 8 g/ml (dosis oral 50mg). El Cefotetan se administra por va endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 70 g/ml (dosis intramuscular 1 g). De 3 generacin: Todos estos antimicrobianos se administran por va intramuscular o endovenosa, y tienen, en promedio, una vida media ms larga. Las Cefalosporinas de 1 se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por cocos Gram positivos, cocos anaerobios y Staphylococcus resistentes a penicilina. No se utilizan para el tratamiento de meningitis porque no atraviesan barrera hemato-enceflica, ni para infecciones por Enterobacter, Pseudomonas, Serratia o Morganella. Las Cefalosporinas de 2 tienen el mismo uso que las de 1 y adems se utilizan para tratar infecciones por Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Proteus. No se utilizan con Pseudomonas. Las Cefalosporinas de 3 se utilizan en el tratamiento de infecciones hospitalarias debidas a bacilos Gram negativos, contra Pseudomonas y en meningitis (con la excepcin de Cefoperazona). No se utilizan en infecciones producidas por cocos Gram positivos (Staphylococcus y enterococos). Los efectos adversos de las cefalosporinas son similares a los de las penicilinas. Pacientes alrgicos a las penicilinas pueden ser afectados por la administracin de cefalosporinas. Entre los efectos colaterales ms notables se hallan las erupciones cutneas, urticaria, diarreas. Adems, pueden ser nefrotxicos a altas dosis.
El primer antimicrobiano sintetizado de este grupo fue el Aztreonam. Se administra por va intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 50 g/ml (dosis intramuscular 1 g). Se utiliza en personas alrgicas a las penicilinas y para tratar infecciones producidas por bacilos Gram negativos multirresistentes.
Imipenem
Bacitracina
Vancomicina
Es un glicopptido que forma un complejo con la regin D-Ala-D-Ala del precursor del peptidoglicano. El complejo formado impide la transglicosilacin del disacridopeptdico precursor y la cadena de peptidoglicano. En consecuencia se acumulan precursores en el citoplasma y en la membrana citoplasmtica unidos al lpido transportador. La vancomicina no penetra al citoplasma y slo interacta con el extremo terminal del pptido cuando el precursor es traslocado por el lpido transportador hacia la regin externa de la membrana citoplasmtica. La vancomicina, adems de impedir la transglicocilacin, inhibe la transpeptidacin de estos precursores al bloquear el sitio de ataque de las transpeptidasas y carboxipeptidasas. Se utiliza sobre microorganismos Gram positivos, especialmente en Staphylococcus, enterococos y algunos Clostridium. Los microorganismos Gram negativos son naturalmente resistentes a este antimicrobiano. Este antimicrobiano se absorbe muy deficientemente en el tracto gastrointestinal y slo se administra por va endovenosa. Se pueden lograr concentraciones plasmticas de 15-30 g/ml (dosis intavenosa 1 g) rpidamente. Se administra en caso de alergias a -lactmicos o resistencia a otros compuestos, ya que puede producir importantes efectos colaterales como fiebre, erupciones, tromboflebitis, ototoxicidad (en concentraciones plasmticas altas 80-100 g/ml) y nefrotoxicidad (que es rara en concentraciones adecuadas). La resistencia de los microorganismos a la vancomicina se debe al reemplazo en el pentapptido de la D-Ala terminal por D-Lactato. Esta sustitucin produce una muy marcada disminucin de la afinidad entre la vancomicina y la regin D-Ala-D-Lac, y no afecta a la transglicosilacin ni a la transpeptidacin. Esta resistencia esta codificada en transposones, el ms conocido es el Tn1546 de enterococos.
Vancomicina
Fosfomicina
Inhibe el primer estadio de la sntesis de murena impidiendo la formacin de UDPN-Acetil Murmico. Bloquea la enzima que une al Fosfoenol Piruvato (PEP) con el UDP-N-Acetil Glucosamina. La fosfomicina penetra en la clula bacteriana mediante permeasas que generalmente transportan D-Glucosa-6-Fosfato.
No interfiere con las reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el ataque enzimtico ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce a la fosfomicina como sustrato.
Fosfomicina
Antimicrobianos
Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular
Polienos Polimixinas Imidazoles
Inhiben la sntesis proteica: los aminoglucsidos se unen en forma irreversible a la unidad ribosmica 30S, provocando cambios configuracionales en los sitios dadores y aceptores, lo que da lugar a un complejo de iniciacin incapaz de formar uniones peptdicas. Esto implica que se bloquea el ciclo ribosomal en una etapa temprana. Provocan errores de lectura del RNAm: algunos aminoglucsidos interfieren en la traduccin cuando se unen a la unidad 30S y provocan errores de lectura del RNAm, lo que lleva a que se sintetice una cadena peptdica diferente a la que se debera sintetizar.
Son mal absorbidos por va oral, y sus concentraciones en lquidos y tejidos corporales son bajas y penetran poco en el lquido cefalorraqudeo. Slo se encuentran altas
concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y perilinfa del odo interno. Son rpidamente excretados por el rin y alcanzan una importante concentracin urinaria (50-200 g/ml). Las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan con estos antimicrobianos difieren con el tipo de aminoglucsido. Con Gentamicina se alcanzan concentraciones mximas de 2-3 g/ml (dosis intramuscular 1 mg/kg), mientras que para Estreptomicina, Tobramicina, Amikacina y Netilmicina se obtienen 2530, 5-8, 20 y 5 g/ml (dosis intramusculares 1 g, 1, 7.5 y 2 mg/kg), respectivamente. La concentracin de aminoglucsidos en el plasma luego de una dosis inicial depende del volumen de distribucin de estos frmacos que es diferente entre los distintos aminoglucsidos. Mientras que la concentracin plasmtica luego de las dosis de mantenimiento est relacionada con el estado renal del paciente, ya que en pacientes con insuficiencia renal la vida media de estos antimicrobianos est aumentada debido a que stos son eliminados casi completamente por el rin. Los aminoglucsidos se utilizan en el tratamiento de diversas infecciones producidas por microorganismos Gram positivos y negativos. No se utilizan con microorganismos anaerobios. Estos agentes antimicrobianos presentan una importante nefro y ototoxicidad.
Resistencia a aminoglucsidos
Inactivacin enzimtica: El mecanismo ms importante de resistencia a aminoglucsidos es su inactivacin por medio de enzimas especficas que modifican la estructura del agente antimicrobiano, impidiendo su entrada en la clula. Estas enzimas se encuentran en la membrana citoplasmtica. Los genes que codifican a estas enzimas modificadoras de aminoglucsidos son transportadas en factores R y transposones. Inactivan las drogas por acetilacin de los grupos amino (Acetiltransferasas-AAC), adenilacin de los grupos oxhidrilo (Adeniltransferasa-AAD) o fosforilacin de los grupos oxhidrilo
(fosfotransferasas-APH). Estas enzimas se sintetizan en forma constitutiva y se ubican cerca de la superficie celular. Modificacin del sitio blanco: Otro mecanismo de resistencia importante es la modificacin del sitio blanco donde actan los aminoglucsidos. Estas modificaciones del sitio receptor de la droga se deben a mutaciones en el DNA cromosomal. En el caso de la estreptomicina la resistencia se debe a una mutacin en el gen str A que codifica la protena S12 de la unidad 30S.
Los aminoglucsidos se unen a la protena S12 de la subunidad 30S. Inducen errores de lectura del RNAm e inhiben la formacin de cadenas peptdicas. No inhiben la formacin del Complejo de Iniciacin.
Resistencia al cloranfenicol
Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: las bacterias se vuelven impermeables a la droga o adquieren la capacidad de degradarlo a travs de la enzima Cloranfenicol Acetiltransferasa. Esta enzima es intracelular y se sintetiza constitutivamente en Gram negativos.
Se utiliza en el tratamiento de infecciones por Bacteroides y otros anaerobios. No se utiliza para el tratamiento de meningitis ni infecciones por Clostridium difficile. Entre los efectos adversos ms frecuentes se pueden mencionar diarreas y erupciones cutneas. El tratamiento con este antibitico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium difficile.
Lincomicina
Clindamicina
Resistencia a la eritromicina
Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: provocan una alteracin en el RNA 23S que origina una menor afinidad por la droga. Este tipo de resistencia puede ser constitutiva o inducible. Enzimas que inactivan al frmaco: esterasas sintetizadas en enterobacterias hidrlizan e inactivan al antimicrobiano.
Resistencia a antimicrobianos
La informacin gentica que controla la resistencia bacteriana hacia los agentes antimicrobianos se halla codificada en el DNA cromosomal y en DNA extracromosomal (plsmidos). La capacidad de resistencia se transmite por transferencia de genes mediante transformacin, transduccin y/o conjugacin. La forma ms eficaz y poderosa de propagacin de la informacin gentica se da por intermedio de los plsmidos (plsmidos R o Factores R). Los Factores R son plsmidos conjugativos que le confieren a los microorganismos resistencia frente a drogas. El Factor R posee dos componentes diferentes: el factor de transferencia de resistencia (FTR), que controla el proceso de conjugacin, y el determinante r, que est formado por uno o ms genes que confieren la resistencia frente a drogas especficas. Los determinantes FTR y r son replicones independientes que se unen para formar el Factor R, pero los determinantes r slo confieren resistencia a la clula que los posee. El factor FTR codifica la formacin de pelos especficos por los cuales se lleva a cabo el proceso de conjugacin. Tambin existen plsmidos que otorgan a los microorganismos la capacidad de resistencia frente a antimicrobianos y no poseen el factor FTR, por lo que son no conjugativos o "no autotransferibles". Estos tipos de plsmidos son incapaces de iniciar la conjugacin y no codifican el pelo sexual. Generalmente son transferidos por transduccin o por plsmidos conjugativos corresidentes. La transferencia de genes que codifican la resistencia a drogas tambin se puede realizar mediante transposones.
Este tipo de resistencia se genera por mutaciones en los genes del microorganismo que controlan las estructuras o funciones sobre las que actan los distintos antimicrobianos, modificando la susceptibilidad del microorganismo a las drogas. Esta forma de resistencia por mutacin puede aparecer en una generacin (resistencia en un solo escaln) o en el transcurso de varias generaciones (resistencia en varios escalones). En el caso de la resistencia en un solo escaln el microorganismo que era inicialmente sensible a un determinado antimicrobiano se vuelve resistente en la prxima generacin. En cambio, en el caso de la resistencia en varios escalones la sensibilidad a la droga va disminuyendo progresivamente a medida que se forman nuevas generaciones, y llega un momento en el que el microorganismo se vuelve totalmente resistente a la droga.
especficos y/o prdida de la capacidad de transporte activo para una determinada droga. Tambin se pueden producir cambios estructurales en la membrana celular que influyen en la permeabilidad en forma no especfica. A causa del cambio en la permeabilidad celular los antimicrobiano no pueden penetrar en la clula, o lo hacen en muy pequeas concentraciones.
enzimas que producen cambios configuracionales o conformacionales en las drogas. Las enzimas pueden ser constitutivas o inducibles. Generalmente la aparicin de este mecanismo de resistencia se debe a plsmidos R.
c. Modificacin del sitio blanco donde acta la droga: este tipo de resistencia se
genera por mutaciones cromosmicas, o por la accin de plsmidos, que producen cambios en enzimas o sitios activos involucrados en reacciones metablicas esenciales para la clula. Estos cambios provocan que el antimicrobiano pierda afinidad por el sitio blanco.