Revisin

Obesidad y asma: dos caras de la misma moneda?

Luis Garca-Marcos Departamento de Pediatra. Universidad de Murcia Secciones de Neumologa y Alergia Peditricas. Hospital Infantil Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Correspondencia:
Luis Garca Marcos. Pabelln Docente Universitario. Campus Ciencias de la Salud. 30120 El Palmar (Murcia) Tfno.: 968 39 81 29 Fax: 968 39 81 27 Correo electrnico: lgmarcos@um.es

La obesidad y el asma son enfermedades cuya prevalencia ha aumentado de forma considerable y paralela en todo el mundo, por lo que algunos autores proponen que debe existir una relacin entre ellas. Esta relacin podra se causal (que una situacin llevara a la otra), pues existen datos de que la obesidad podra preceder al asma; sin embargo, tambin hay datos de que ambas situaciones morbosas podran desarrollarse en paralelo y que fueran dos exponentes de un desarrollo anmalo. Hay dos etapas de la vida en las que el crecimiento y el desarrollo son especialmente rpidos (inmediatamente despus del nacimiento y en la pubertad), momentos en los que se podra revelar mejor esta relacin entre el desarrollo y el asma/obesidad. En este contexto, la dieta

especialmente en la pubertad podra tener una importancia considerable. La presente revisin muestra los datos actuales sobre todas estas relaciones, que sin duda marcarn una nueva senda en la investigacin en los prximos aos. Palabras clave: Asma. Crecimiento. Desarrollo. Dieta. Obesidad.

Asthma and obesity: heads and tails of the same coin?

The prevalence of obesity and of asthma have increased worldwide in a considerable and parallel way, thus leading some authors to hypothesize that there should be a relationship between them. This relationship could be causal (one leads to the other), and there are data which

may indicate that obesity precedes asthma. However, there are also data supporting that those two conditions may develop in parallel, and that they are just an exponent of anomalous development. There are two stages during the lifetime when growth and development are extremely rapid (immediately after birth and during puberty) and might be moments in which this relationship between development and asthma/ obesity could be revealed more clearly. In this context, diet especially during puberty might have a considerable impact. The present review presents updated data on those relationships, which undoubtedly will mark a new research direction for the years to come. Key words: Asthma. Development. Diet. Growth. Obesity.

INTRODUCCIN
Durante las ltimas dcadas se ha documentado un incremento de diversas enfermedades peditricas. Las ms importantes son la obesidad y el asma. Mientras que el incremento de la prevalencia de asma se ha tratado de explicar por la llamada hiptesis higinica, que defiende la existencia de un desequilibrio desde un ambiente Th1 hacia uno Th2 (si el sistema inmunolgico no tiene necesidad de enfrentarse a infecciones [Th1] debido a un medio mucho ms asptico, se favorecer una predisposicin alrgica [Th2])(1). Sin embargo, esta hiptesis no explica las altas prevalencias en poblaciones desfavorecidas del centro de algunas grandes ciudades (2) o de algunos pases en vas de desarrollo (3). Por otro lado, el incremento de la prevalencia de obesidad se debe muy probablemente al desequilibrio entre el ingreso de energa (tanto en cantidad como en calidad) y su gasto, en el que la falta de ejercicio es un punto clave.

LA OBESIDAD COMO CAUSA DE ASMA

Se ha sugerido que, al ser el incremento de su prevalencia paralelo, ambas enfermedades deberan estar relacionadas (4). Sin embargo, an no se ha encontrado un nexo definitivo, que debera estar relacionado tanto con la edad como con el sexo de la poblacin estudiada (5-7), e incluso con el fenotipo de asma (alrgico o no alrgico)(8,9). La asociacin entre obesidad y asma se confunde adems por el hecho de que muchos de los estudios son transversales, por lo que no permiten identificar cul de las dos enfermedades surge primero. Sin embargo, algunos datos sugieren que la obesidad precede al asma (6,8,10-12). Para explicar esta relacin se han lanzado diversas hiptesis. La carga mecnica de la obesidad podra afectar al crecimiento pulmonar, lo que llevara a una funcin pulmonar reducida: se ha visto que los ratones con dficit de leptina que son obesos en periodos muy precoces de su desarrollo tienen los pulmones

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ms pequeos que los ratones normales (13). Adems, la obesidad podra conducir a una aceleracin en el remodelamiento bronquial secundario a la inflamacin que se produce tras cada exacerbacin de asma; esto se ha sugerido a consecuencia de los hallazgos de un estudio que muestra que los individuos asmticos y obesos que pierden peso mejoran su funcin pulmonar, pero mantienen la hiperreactividad bronquial (14). Por otro lado, la obesidad podra inducir un medio ambiente inflamatorio con origen en el tejido adiposo que sera capaz de liberar mediadores tales como la leptina, adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), grelina, pptido YY, protena estimuladora de la acilacin, visfatina e inhibidor del activador del plasmingeno 1 (PAI-1)(15).

Tabla 1. MEDIADORES QUE PODRAN EXPLICAR LA CONEXIN ENTRE LA OBESIDAD Y EL ASMA*

Leptina Melanocortina PAI-1 Adiponectina Eotaxina Influye en el equilibrio Th1/Th2 Se relaciona con el TNF- Inhibe la migracin del eosinfilo Acta en la homeostasis del tejido conectivo extracelular (remodelado de la va area?) Se encuentra elevada en diversas enfermedades inflamatorias crnicas Reclutamiento de eosinfilos en la va area
PAI: inhibidor del activador de plasmingeno tisular; TNF: factor de necrosis tumoral * Se modifican con la obesidad y tienen una posible funcin en la gnesis del asma

DESARROLLO EN PARALELO DE LA OBESIDAD Y EL ASMA EN PERIODOS DE CRECIMIENTO RPIDO

Algunos hallazgos apoyan la hiptesis de que la obesidad y el asma sean procesos paralelos que puedan estar relacionados con el cambio del ambiente en el que el nio se desarrolla, en lugar de que la obesidad sea causa de asma. Es probablemente cuando el desarrollo es ms intenso (inmediatamente tras el nacimiento y durante la pubertad) cuando estos procesos pueden ser ms obvios. Algunos hechos apoyan este punto de vista: 1. Determinados eventos perinatales (16,17) o incluso la dieta de la madre durante este periodo parecen tener influencia tanto sobre la obesidad como sobre el asma posterior(18). 2. La lactancia materna y los hbitos dietticos durante la infancia y posteriormente se relacionan con el asma y con la obesidad(19,20). 3. Es en las nias prepberes en quienes la asociacin entre asma y obesidad es ms evidente (6,7), y es perfectamente conocido que la obesidad favorece la menarquia prematura. 4. Los estudios epidemiolgicos demuestran que las nias que se hicieron obesas durante los 6 y los 11 aos de edad tuvieron 7 veces ms probabilidad de desarrollar asma a la edad de 11 o 13 aos(6). Adems, el comienzo precoz de la pubertad se ha asociado a la persistencia de asma tras ella (11).

LA PUBERTAD Y SU INFLUENCIA EN LA RELACIN ENTRE OBESIDAD Y ASMA

Aunque tanto la obesidad como el asma pueden comenzar muy precozmente en la vida del nio, es probable que sea durante los aos puberales cuando las conexiones entre estas dos

enfermedades pueden revelarse mejor, como algunos estudios han demostrado (6,21) (Tabla 1). Algunos mecanismos podran explicar este proceso. Por ejemplo, la leptina que es un mediador que detecta las reservas de energa y enva esa informacin a los centros que gobiernan no slo la cantidad de comida ingerida sino tambin la funcin reproductiva es un factor permisivo clave para el comienzo de la pubertad(22), probablemente por medio de la activacin de las neuronas dependientes de la kisspeptina(23). Adems, el aumento del peso corporal que se produce durante el estirn puberal induce un incremento correspondiente no slo de la leptina circulante, sino tambin de la interleuquina 6 (IL-6) y del TNF-. La IL-6 y la leptina frenan la actividad de las clulas Treg(24), que a su vez influyen en el equilibrio Th1/Th2, pudiendo predisponer al asma alrgico. El TNF- tiene varias funciones importantes en la fisiopatologa del asma, incluyendo una accin inmunomoduladora directa sobre el msculo liso bronquial, en el que estimula la expresin de varios mediadores proasmticos tales como la IL-6, quimioquinas y molculas de adhesin(25). El TNF- puede tener tambin un papel importante en la interaccin del mastocito con la clula muscular lisa(26). Adems, la melanocortina, que juega un papel primordial en el control de la ingesta de comida y que parece ser una va comn para la mediacin de las acciones de la leptina y la grelina (27), podra tambin desempear una funcin en el asma, debido a que la hormona estimulante del melanocito alfa (-MSH) parece ser capaz de inhibir la migracin de los eosinfilos(28), un rasgo fundamental del asma alrgica. El PAI-1 es el inhibidor endgeno ms importante del plasmingeno tisular. El incremento de PAI-1 que est elevado en la obesidad podra influir en el remodelamiento de la va area a travs de su accin en la homeostasis de la matriz extracelular(15).

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La adiponectina es una adipoquina muy interesante en el contexto de la obesidad y el asma, ya que tiene accin antiinflamatoria y sus niveles disminuyen a medida que la obesidad aumenta. Por contra de este papel antiinflamatorio relacionado con el peso corporal, la adiponectina se encuentra aumentada en otras enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistmico o la enfermedad inflamatoria crnica intestinal. Adems, los niveles elevados de adiponectina en sangre de cordn se han asociado con un aumento del riesgo de asma en nios nacidos de madres atpicas(29). Y, lo que es ms importante, la adiponectina disminuye durante la obesidad slo en los nios, mientras que permanece constante en las nias (30), una situacin que hara que el sexo fuera un factor modificador de la asociacin entre asma y obesidad durante la pubertad. Un mediador importante recientemente relacionado con el asma y que se ha visto que es modulado por el peso corporal es la eotaxina. La eotaxina secretada por varios tipos celulares es un agente quimiotctico clave responsable de la inflamacin bronquial mediada por los eosinfilos (31). Muy recientemente se ha demostrado que los valores circulantes de eotaxina estn elevados en las personas obesas y disminuyen paralelamente a la disminucin del ndice de masa corporal. Esta quimioquina parece ser sintetizada en el componente vascular y del estroma del tejido adiposo (32). Por lo tanto, existen algunas conexiones entre la obesidad y el asma que podran indicar que la obesidad puede favorecer la aparicin de asma. Sin embargo, hay tambin algunas conexiones por las que el asma podra favorecer la obesidad: se ha visto que los nios con asma tienden a hacer menos ejercicio, como ha quedado demostrado por algn estudio que ha comprobado que el nmero de horas que los nios asmticos estn frente al televisor es mayor que el que dedican los nios que no son asmticos (33). Esta falta de gasto energtico es un riesgo de obesidad. Sin embargo, la relacin no est tan clara, como se comenta a continuacin.

Figura 1. Diagrama simplificado de las relaciones entre la obesidad y

el asma. Estas relaciones podran ser mucho ms evidentes en periodos de crecimiento rpido, como la pubertad. PAI: inhibidor del activador del plasmingeno.

La dieta: factor de riesgo independiente de padecer asma y obesidad

La dieta y el ejercicio son vas comunes para la obesidad y el asma, con independencia de cul de las dos situaciones se d primero (Figura 1). Esto queda bastante claro durante los primeros meses de la vida: los nios que toman lactancia materna tienen una colonizacin bacteriana de su intestino diferente de los que son alimentados con lactancia artificial(34). De forma similar, los nios alimentados con leches artificiales ganan

peso ms rpidamente, aunque este hecho no parece resultar en una mayor prevalencia de obesidad posterior(35). Aunque la informacin es an escasa, es probable que las llamadas huellas digitales (ADN) de la microflora intestinal que permanece bastante estable durante aos se relacionen con la dieta. Bien por medio de este mecanismo o de otros, como las propiedades antioxidantes o prooxidantes de algunos alimentos(36), o por medio del efecto prebitico como las fibras para modular la microflora intestinal(37), podran tener un efecto sobre el asma y la obesidad. Dos grupos de investigacin diferentes incluido el nuestro han asociado recientemente la dieta mediterrnea con una menor prevalencia de asma a diferentes edades, con independencia del ejercicio (7,38,39). Adems, la dieta mediterrnea tambin ha mostrado un efecto protector en el nio cuando la madre consume esta dieta durante el embarazo (18). La explicacin de por qu esta dieta podra ser un factor protector de asma puede buscarse a varios niveles. Considerando que la dieta mediterrnea es rica tanto en antioxidantes como en cidos grasos monoinsaturados cis, esta proteccin no es una sorpresa. De forma individual, ya se haba encontrado que la ingesta frecuente de pescados y de cereales se asocia con una menor prevalencia de asma importante. A partir de una edad que podra situarse entre los 7 y los 8 aos, la atopia es un factor de riesgo de asma ms grave (40); por lo tanto, es razonable pensar que la dieta podra actuar modulando (al alza o a la baja) el efecto de la atopia en el asma.

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Un anlisis ecolgico del European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) mostr que exista una tendencia a que la sensibilizacin alrgica disminuyera cuando se ingeran mayores cantidades de vitaminas C y A(41). Adems, otros estudios han encontrado una asociacin entre el consumo frecuente de frutas ctricas y un menor nmero de sntomas relacionados con el asma en el ao anterior(42,43), y tambin de rinitis. La ingesta frecuente de verduras tambin ha mostrado ser un factor protector de asma, de rinoconjuntivitis alrgica y de dermatitis atpica(44). La ingesta de cereales tambin parece ser un factor protector de asma(7,45). La proteccin que ofrece la dieta mediterrnea probablemente se debe a un efecto mixto por la ingesta de alimentos protectores y la ausencia de ingesta de alimentos peligrosos. Los alimentos protectores son los que poseen propiedades antioxidantes y los ricos en prebiticos. Por su parte, los peligrosos seran aquellos que son ricos en grasas ricas en cidos grasos trans y en grasa saturada (como ocurre en la comida rpida)(7,46,47). De hecho, la dieta mediterrnea ha demostrado su capacidad para incrementar la capacidad antioxidante total en los adultos sanos(48). Por otro lado, la dieta mediterrnea se ha asociado a una menor prevalencia de obesidad. Debido a su alto contenido en fibra y en grasa no saturada (aceite de oliva, pescado), esta dieta se asocia a un mejor control del peso corporal (49). Por el contrario, la comida rpida se relaciona con un incremento de la ingesta calrica (50), y su consumo se relaciona enormemente con el ambiente familiar y escolar, especialmente en la transicin desde la niez a la edad adulta (51).

El ejercicio: factor protector independiente en el asma y en la obesidad

El ejercicio frecuente se ha asociado a una menor prevalencia de asma leve, pero no parece tener relacin con el asma ms grave(7). Si hubiera un efecto de causa inversa (el asma provoca que se haga menos ejercicio), sera de esperar una asociacin ms fuerte entre los asmticos ms graves. Por lo tanto, se podra sugerir que los casos leves de asma se benefician del ejercicio (o se producen menos casos de asma leve entre los nios que hacen ms ejercicio), mientras que los casos graves, no (los nios con asma grave hacen una cantidad de ejercicio parecida a la de los nios normales). Sin embargo, es probable que el asma grave en comparacin con el asma leve se asocie a un ejercicio menos intenso, que podra ser conveniente para mantener un ejercicio adecuado de la musculatura bronquial que la conservara sin tendencia al acortamiento y como consecuencia a la constriccin(52).

La hiptesis de un msculo liso bronquial poco entrenado debido a la falta de ejercicio es atractiva y establecera un nexo entre el asma y la obesidad. La caracterstica definitoria del asma es el estrechamiento de la va area, y los estudios de biopsias han mostrado que este estrechamiento est asociado a un engrosamiento considerable del msculo y de la capa de colgeno, particularmente la adyacente a la membrana basal. Estas alteraciones se producen al comienzo de la enfermedad y se mantienen a lo largo de la vida, y es lo que se ha dado en llamar remodelamiento bronquial(53,54). Pero, adems de estar hipertrofiados, estos msculos son hiperreactivos. Cuando un bronquio es ms estrecho de lo normal, la prdida de circunferencia del mismo implica una reduccin de la longitud de sus componentes anulares. La reduccin permanente de la longitud de una estructura elstica es una contractura, y la causa habitual de una contractura es la falta de extensin (52). Los componentes elsticos tales como el colgeno y el msculo estn pensados para operar bajo una tensin mnima. Cuando sta no se provoca por la distensin intermitente, puede no desarrollarse en su extensin correcta, en el caso de los nios, o reducir su longitud, en adultos, hasta el punto en el que su uso habitual es ineficiente para generar la tensin mxima para una funcin efectiva. Esto puede apreciarse con frecuencia en articulaciones en las que estas contracturas son al principio reversibles y posteriormente quedan fijadas por entrecruzamiento de las fibras(55). Lo mismo podra suceder en el bronquio, en el que el crecimiento de sus estructuras si no son distendidas hasta su capacidad mxima aadira masa, pero no circunferencia, con el resultado de un engrosamiento de la pared y de una luz estrecha. Esto producira un crculo vicioso: a menos distensin, menos luz y ms masa, lo que, a su vez, entorpecera la distensin. Sin duda, esta hiptesis de la contractura por falta de uso relegara al asma alrgica a un caso especial dentro de la ley general de que los conductos en sistemas de presin baja son potencialmente inestables, con o sin la presencia de irritantes.

CONCLUSIONES
En resumen, no existe una relacin claramente establecida entre la obesidad y el asma, que son las dos enfermedades crnicas ms frecuentes en la infancia, que se han convertido casi en epidemias en los ltimos aos, y que probablemente aumentarn la morbilidad futura entre los adultos de forma sustancial. Se necesitan estudios que desentraen la relacin que pueda haber entre estas dos entidades nosolgicas y que planteen estrategias de prevencin, que podran ser comunes.

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