Machine Translated by Google

sel

Tajuk rencana

Mitokondria dalam Kesehatan dan Penyakit

Sabzali Javadov 1,* , Andrey V. Kozlov 2,* dan Amadou KS Camara 3,4,5,*
1
Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Puerto Rico, San Juan, PR 00936-5067, AS
2
Institut Ludwig Boltzmann untuk Traumatologi Eksperimental dan Klinis, 1200 Wina, Austria
3
Departemen Anestesiologi, Fakultas Kedokteran Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, AS Departemen
4
Fisiologi, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA Cancer Center, Medical College
5
of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA * Korespondensi : sabzali.javadov@upr.edu (SJ);
andrey.kozlov@trauma.lbg.ac.at (AVK); aksc@mcw.edu (AKSC)

Diterima: 29 April 2020; Diterima: 6 Mei 2020; Diterbitkan: 9 Mei 2020

Abstrak: Mitokondria adalah organel subselular yang berevolusi melalui endosimbiosis bakteri dengan
karakteristik sel eukariotik. Mereka adalah sumber utama ATP dalam sel dan memainkan peran penting
dalam kehidupan sel dan kematian sel. Mitokondria terlibat dalam patogenesis penyakit manusia dan
penuaan secara langsung atau tidak langsung melalui berbagai jalur pensinyalan. Namun, meskipun minat
pada mitokondria meningkat selama beberapa dekade terakhir, mekanisme disfungsi sel / organ yang
dimediasi mitokondria sebagai respons terhadap rangsangan patologis masih belum diketahui. Edisi
Khusus, "Mitokondria dalam Kesehatan dan Penyakit," yang diselenggarakan oleh Cells mencakup 24
ulasan dan artikel asli yang menyoroti pencapaian terbaru dalam menjelaskan peran mitokondria dalam
kondisi fisiologis (sehat) dan, dalam berbagai model sel/hewan dari penyakit manusia dan , pada pasien.
Secara keseluruhan, Edisi Khusus merangkum dan membahas berbagai aspek metabolisme dan fungsi
mitokondria yang membuka jalan baru dalam memahami biologi mitokondria.

Kata kunci: mitokondria; metabolisme energi; jalur pensinyalan; homeostasis ion; penyakit manusia

1. Perkenalan

Mitokondria telah diakui sebagai "pembangkit listrik" yang menyediakan lebih dari 90% ATP yang
dibutuhkan untuk metabolisme sel. Juga, mereka terlibat dalam aspek lain dari metabolisme dan fungsi
sel dan berpartisipasi dalam pengaturan homeostasis ion, pertumbuhan sel, status redoks, pensinyalan
sel, dan, dengan demikian, memainkan peran penting dalam mekanisme kelangsungan hidup sel dan
kematian sel. Karena peran sentralnya dalam kehidupan dan kematian sel, mitokondria juga terlibat
dalam patogenesis dan perkembangan berbagai penyakit manusia, antara lain kanker, gangguan
neurodegeneratif dan kardiovaskular, diabetes, cedera otak traumatis, dan peradangan (Gambar 1).
Keterlibatan mitokondria dalam penyakit ini telah dikaitkan dengan peran penting yang dimainkan
organel dalam gejala sisa peristiwa yang berujung pada kematian sel melalui berbagai mekanisme
kematian sel terprogram (apoptosis, nekroptosis, piroptosis, ferroptosis, dan autofag) dan tidak
terprogram (nekrosis). . Semakin banyak bukti tentang peran penting mitokondria dalam kondisi
fisiologis dan penyakit manusia dikaitkan dengan peningkatan jumlah studi biomedis dalam penelitian
mitokondria. Sejak 2010, jumlah publikasi terkait mitokondria telah melampaui organel lain termasuk
nukleus, retikulum endo(sarko)plasma, dan aparatus Golgi [1].

Sel 2020, 9, 1177; doi:10.3390/cells9051177 www.mdpi.com/journal/cells

Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 2 dari 9

Sel 2020, x, x 2 dari 9

Gambar 1. Mitokondria
Gambar terlibat
1. Mitokondria dalam
terlibat patogenesis
dalam penyakit
patogenesis manusia,
penyakit dan penuaan.
manusia, IMM, IMM,
dan penuaan.
membran mitokondria bagian dalam; IMS, ruang antarmembran; OMM, membran
membran mitokondria bagian dalam; IMS, ruang antarmembran; OMM, membran luar mitokondria.
luar mitokondria.

Peningkatan perhatian
studi praklinis pada mitokondria
pada berbagai Peningkatan dalam beberapa
perhatian dekade
pada terakhirdalam
mitokondria merangsang
beberapa
dekade terakhir
menjelaskan
mitokondria
manusia. mendorong
Sejumlah
mitokondria
sebagaibesar
target studi
sebagai
studi
terapipraklinis
praklinis
target pada
untukterapeutik berbagai
pengobatan
menunjukkan
untuk model
selefek sel
pengobatan dan
luasmenguntungkan
dan model hewan
spektrum
hewan untuk
dari
luas
untukmenjelaskan
spektrum
penyakit
penyakit
(ETC),
oksigen
protein
berbagai
elektron
spesies
protein manusia.
berbagai
apoptosis,
reaktif
apoptosis,
oksigen
(ETC),
agen Sejumlah
(ROS)
agen
farmakologis
fosforilasi
di
reaktif
antara
antara besar
fosforilasi
farmakologis
(ROS)
lain
produksi,
oksidatif
yang studi
(Gambar
oksidatif
, pori
yang praklinis
menargetkan
(OXPHOS),
pori
transisi
2).
(OXPHOS), menunjukkan
menargetkan
transisi
Namun,
permeabilitas,
asam
permeabilitas,
saluran
meskipun
siklus
saluran efek
trikarboksilat
ionasam
DNA, menguntungkan
mitokondria,
ion
ada
DNA,
trikarboksilat
integritas
mitokondria,
peningkatan
(TCA).
integritas
rantai
)membran,
siklus,
(TCA),
rantai dari
membran,
jumlah
transfer
spesies
transfer
produksi
dan
uji
elektron
klinis
dan
yang dilakukan
mitokondria
ini
yang
senyawa
dapatdilakukan baru-baru
diterapkan
bertarget
yang selama
disetujui
secara ini
mitokondria(Gambar
beberapa
oleh
klinis.FDA
yang 2).
dekade Namun,
ASdisetujui
(Makanan meskipun
terakhir,
olehdan
tidak
FDA ada
beberapa
AS
ada(Foodpeningkatan
satudekade,
pun
Drugsenyawa jumlah uji
Administration)
tidak ada klinis
bertarget
satu pun
sejauh

Kegagalan
Kegagalan ujiuji
terlibat dalam klinis
klinis
regulasidapat
dijelaskan
dapatdan Administrasi
oleh
dijelaskan olehObat)
fakta bahwa fakta sejauh
bahwa ini
mekanisme dapat
mekanisme
yang diterapkan
tepat yang
di mana secara
tepat klinis.
mitokondria
di mana
mitokondria
patofisiologis.
dan
kompartemen
pengaturan
patofisiologis
subselular
lisosom
kondisimasih
lain
dan terlibat
mitokondria dalam
,subselular
pengaturan
masih
masih
lisosom
harusbelum
belum fungsi
dijelaskan.
masih
dan
lainnya
fungsi fisiologis
diketahui.
diketahui.
organel
harus
dan
fisiologis
Kurangnya
organel dasar,
dijelaskan.
seperti
Lebih
Lebih
dasar,
retikulum
jauh
seperti
jauh serta
pengetahuan
Kurangnya
serta
lagi,
lagi, perannya
retikulum dalam
endo(sarko)plasma,
mekanisme
mekanisme
perannya
mendalam
pengetahuan sel
endo(sarko)plasma,
dalam
interaksi
interaksi
tentang
sel dalam
mendalam
nukleus,
di
antara
antara
bawah kondisi
mekanisme
nukleus,
mitokondria
kompartemen
dan
tentang
mekanisme
yang
mengubah
mengubah pengaturan
organel
metabolisme metabolisme
dari pemain dan fungsi
danpro-kelangsungan mitokondria
fungsi mitokondriahidup serta
serta menjadi interaksi
interaksipro-kematian antara
antara faktor-faktorfaktor-faktor
kontributor
yangtelah
menghambat pengembangan pendekatan farmakologis dan kondisional bertarget mitokondria
baru untuk pengobatan organel manusia dari pemain pro-kelangsungan hidup ke kontributor
pro-kematian telah menghambat perkembangan penyakit. pendekatan farmakologis dan
kondisional bertarget mitokondria baru untuk pengobatan penyakit manusia.

Untuk lebih meningkatkan pemahaman kita tentang mitokondria, Sel menyelenggarakan Edisi
Khusus berjudul "Mitokondria dalam Kesehatan dan Penyakit" untuk menyoroti pencapaian terbaru
dalam menjelaskan metabolisme dan fungsi mitokondria dalam kondisi fisiologis dan patologis. Edisi
Khusus menerbitkan 24 artikel yang terdiri dari 5 artikel ulasan dan 19 artikel asli yang mencakup
berbagai penelitian mitokondria.
Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 3 dari 9

Sel 2020, x, x 3 dari 9

Penghambatan Glukosa Penghambatan siklus TCA Aktivasi siklus TCA

FAO (etomoxir, ranolazine) (AG-221, AGI-5198, DCA, IVD) (Glu/Gln, DPAG)

Asam lemak Piruvat Asam amino

Penghambatan
Bcl2,
Bcl-
xL

replikasi / transkripsi mtDNA

Glutamat Penghambatan Bcl-2/Bcl-xL
(CF, markas besar, BQ)
Asetil-KoA (navitoclax, BM-1197,
ÿ-oksidasi TW-37, GX15-070)
Aktivasi mtDNA
replikasi/transkripsi
(mtZFNs, mtTALENs) Induksi PTP
(arsenite, CD437, LA)
siklus TCA PTP
Penghambatan apoptosis
(sitokrom
Diablo)
SMAC/
Protein
AIF,
pro-
c,

penghambatan PTP
permeabilisasi (CsA, SfA, NIM811,
OMM (mdivi-1, CD) TGZ, Debio-025)
Lihat
lihat

Aktivasi permeabilisasi Mimetik BH3

NADH ROS
OMM Ca2 + K+ (gossypol, navitoclax,
ATP ADP MCU

(BA, FNQ, erastin) Matriks ABT-737, ÿ-TOS)

II
IMM IV SAYA

DI DALAM

IMS
AKU AKU AKU

Aktivasi saluran ion

ROS
IBU (BMS-180448, diazoksida)

Penghambatan ETC/OXPHOS pemulungan mtROS Penghambatan saluran ion

(metformin, tamoksifen, Olig, (SS-31, mitoQ, XJB, (RuR, CLT, TRAM-34,
Membusuk, TIDAK, IACS-010759) SkQ, mCat) BMS-180448, 5-HD)
Aktivasi ETC/OXPHOS
(misalnya CoQ10, IDE, MTP-131, NR)

Gambar 2. Mitokondria adalah target terapi yang menjanjikan untuk penyakit manusia. Singkatan:
AIF, Gambar 2. Mitokondria adalah target terapi yang menjanjikan untuk penyakit manusia. Singkatan:
AIF, faktor penginduksi apoptosis; BA, asam betulinat; BQ, p-benzoquinone, mCAT, faktor penginduksi
apoptosis yang ditargetkan mitokondria ; BA, asam betulinat; BQ, p-benzoquinone, mCAT, katalase
bertarget
DCA, katalase; mitokondria ; CD, klorodiazepam;
CD, klorodiazepam; CF, siprofloksasin;
CF, siprofloksasin; CLT, klotrimazol;
CLT, klotrimazol; CsA, siklosporin
CsA, siklosporin A; DCA, A;
dikloroasetat; DPAG, dipyruvyl-acetyl-gliserol; FAO, oksidasi asam lemak; FNQ dikloroasetat;
DPAG, dipyruvyl-acetyl-gliserol;
furanonaphthoquinone; FAO, oksidasi asam
5-HD, 5-hidroksidekanoat; HQ, lemak; FNQ furanonaphthoquinone;
hidrokuinon; Glu/Gln 5-HD, 5-hidroksidekanoat;
HQ,membran
IMM, hidrokuinon; Glu/Gln glumat/glutamin;
mitokondria bagian dalam; IMS, IDE, idebenon;
membran IMM,mitokondria
dalam glumat/glutamin; IDE, idebenon;
intermembran; IMS,
ruangsensitif
kalium antarmembran; IVD, ivosidenib;
ATP mitokondria; mKATP,saluran
, LA, lonidamin; ruang mitokondria
kalium yang; IVD,
peka ivosidenib;
terhadap ATP; mKATP,
LA, saluran
lonidamin;
nikotinamida
permeabilitas;
membran luar MCU, uniporter
ribosida;
Busuk,
mitokondria;
rotenone;kalsium
Olig, oligomisin,
PTP,
RuR, mitokondria;
permeabilitas
rutenium NR, MCU,
OMM, nikotinamid
merah;
membran SfA, uniporter
ribosida luar;kalsium
mitokondria;
pori transisi;Olig,
PTP,
Busuk, mitokondria;
oligomisin,
pori
rotenone;
transisiOMM,NR,
RuR,
rutenium
transkripsi
menyatu
ditargetkan merah;
dengan
yang SFA,
seperti sanglifehrin
ditargetkan
nuclease
efektorFok1;
secara
(TALE) A;
ÿ-TOS, mtTALENs,
mitokondria
yangÿ-tokoferil
digabungkanmitokondria
seperti
suksinat;
efektor
dengan TGZ,sanglifehrin
(TALE)
nuclease
troglitazon;A;
aktivator mtTALENs,
Fok1;mtZFN
ÿ-TOS,
transkripsi aktivator
suksinat;
ÿ-tocopheryl
yangTGZ,
jaritroglitazon;
senyawa
seng yang nuklease
yang jariditunjukkan
ditargetkan
mewakili seng yang
secara ditargetkan
mitokondria.
dalam tanda secara
Nama-nama mitokondria
kurung. tanda
senyawa mtZFNs.
kurung.
yang Nama-nama
mewakili nuklease
ditunjukkan dalam

2. Mitokondria dalam
Kesehatan Untuk lebih meningkatkan pemahaman kita tentang mitokondria, Sel
menyelenggarakan
dalam
penelitian
kesehatan
menyoroti
berbeda
menjaga
asli
organisme
dalam
pencapaian
dan
normal Edisi
kondisi
3 artikel
telah
dan Khusus
terbaru
fisiologis
ulasan) Bagian
dipublikasikan.
sehat dalam
berjudul Editorial
menjelaskan
dan patologis.
menjelaskan
“Mitokondria
Studi ini berfokus
metabolisme
ini
Aspek
dapat
fisiologi
dalam
khusus pada
menerbitkan
.dan peran
Kesehatan
Dalam
mitokondria
fungsi
upaya mitokondria
24mitokondria
dan
artikel
ini,
dalam
Penyakit”
13
yang
artikel
menjaga
yang
terdiri
untuk
(10
dari 5 artikel
penelitian
crosstalk ulasan
bagian berikut:
subseluler
normal, mitokondria
(b)
mitokondria.
lainnya,dan
regulasi 19 artikel
(1) Homeostasis
dan
dengan
gen
metabolisme,
(4) asli
mitokondria
saluran yang mencakup
kuncimitokondria,
protein
ion
(3)
di Crosstalk
mitokondria.
Bagian
sitoskeletal
(2) secara
Editorial
antara
Spektrum
Artikel
dalam
ini luas
mitokondria
berfokus
ulasan dikelompokkan
mitokondria
fisiologi
menyoroti
pada
dan
mitokondria
dan
kompartemen
peran
selulerdalam empat
(a) signifikansi
mitokondria
dandari
seluler
dalam mempertahankan konteks seluler normal dan berbeda, dan pentingnya aspek yang
muncul dari transkrip mitokondria dan fisiologi yang sehat.

2. Mitokondria dalam Kesehatan

Dalam
menjagaupaya
manusia, ini,(c)
kesehatan
dan 13peran
artikeltelomer
(10 penelitian
organisme telah asli Secara
danmenua. dan 3dalam
telomerase artikel ulasan)menjelaskan
keseluruhan,
jantung regulasi genberbagai
artikel-artikel dalam kesehatan
mani ini aspek dan spektrum
memberikan penyakit
mitokondria dalam
yang
luas dari perspektif baru dan unik yang diterbitkan. Studi-studi ini dapat dikelompokkan dalam empat bagian berikut:
1) Homeostasis mitokondria, pemahaman kita tentang peran mitokondria dalam kesehatan dan penyakit. 2)
Metabolisme mitokondria
lainnya: Untuk dan sel, 3)diri
mempertahankan Persilangan antara
dan sel inang, mitokondria
mitokondria danmempertahankan
harus homeostasis mitokondria subselular
kompartemen, dan 4)
Saluran ion mitokondria. Artikel ulasan menyoroti (a) pentingnya keseimbangan antara proliferasi mitokondria
(biogenesis) dan degradasi (mitofag). Untuk mengurangi crosstalk mitokondria dengan kunci protein sitoskeletal
dalam
dan fisiologidegradasi,
pentingnya mitokondria dan selulermengandalkan
mitokondria normal, (b) regulasi
strategigen mitokondria
intrinsik dalam konteks seluler
untuk mempertahankan yangDalam
kualitas. berbeda,
upaya ini, Hur et al. [2] aspek yang muncul dari transkrip mitokondria dan regulasi gen dalam kesehatan dan
penyakit manusia,
mitokondria
memberikan perandan mengeksplorasi
(c) fibrogenesis
telomer
hati
danselama. peran
telomerase
Para baru penuaan
dalam
penulis HtrA2/OMI,
menunjukkan protease
jantung.
bahwa serin,
Secara dalam regulasi
overekspresi
keseluruhan, homeostasis
HtrA2/OMI
artikel mani
menyebabkan
ini
efek antifibrotik karena CCl4, dengan meningkatkan aktivitas antioksidan mitokondria di hepatosit.
Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 4 dari 9

Dalam studi yang tidak terkait, tetapi dengan fokus serupa pada pelestarian diri mitokondria selama stres
akibat kelebihan Ca2+, Mishra et al. [3] melaporkan pengamatan yang menarik bahwa siklosporin A mendukung
kapasitas penyangga Ca2+ mitokondria dengan cara yang bergantung pada fosfat dalam kardiomiosit marmot
yang mengisolasi mitokondria. Pengamatan baru ini menunjukkan bahwa siklosporin A mengaktifkan, namun
ditentukan, mekanisme molekuler mitokondria yang terlibat dalam sekuestrasi Ca2+ . Wawasan tambahan tentang
aksi siklosporin A ini berpotensi mengungkapkan berbagai pendekatan terapeutik yang ditargetkan untuk mengatur
homeostasis Ca2+ mitokondria dan mengurangi cedera jantung pada kelebihan beban Ca2+ .
Metabolisme mitokondria dan seluler: Metabolisme mitokondria dan seluler normal digabungkan
dengan erat . Dalam kondisi sehat, mitokondria merupakan mayoritas ATP yang diproduksi di dalam sel
melalui OXPHOS. Pada kardiomiosit yang sehat, sebagian besar asetil KoA yang dikonsumsi jantung
berasal dari asam lemak, sedangkan sisanya dari piruvat. Dalam studi mereka, Toleikis et al. [4], menyelidiki
efek dari perubahan yang diinduksi oksidasi asam lemak dalam morfologi mitokondria dan perubahan
konformasi dalam adenine nucleotide translocase (ANT) pada kinetika regulasi respirasi mitokondria pada
serat jantung berkulit tikus. Asam lemak sendiri atau dalam kombinasi dengan asam piruvat adalah
substratnya . Pesan utama dari penelitian ini adalah bahwa asam lemak dapat mengatur metabolisme
energi seluler dengan meningkatkan afinitas transporter ADP/ATP untuk ADP, melalui perubahan konformasi
transporter . Studi ini memberikan pemahaman baru tentang perubahan metabolisme pada penyakit
kardiovaskular terkait usia yang berubah.
Dalam studi lain, Parodi-Rullán et al. [5] berusaha untuk menjelaskan apakah ANT knockdown
mempengaruhi pembentukan superkompleks rantai pernapasan pada kardiomioblas H9c2. Studi ini
didasarkan pada pengamatan sebelumnya oleh kelompok yang sama bahwa penghambatan farmakologis
respirasom ANT yang hancur, superkompleks rantai pernapasan utama yang mengandung kompleks ETC
I, III, dan IV, dalam mitokondria jantung [6] menunjukkan peran penting ANT dalam pembentukan
respirasom . . Knockdown ANT1 dalam sel H9c2 mengurangi ÿÿm tetapi meningkatkan level ATP seluler
total [5]. Selanjutnya, downregulasi ANT1 tidak mengubah aktivitas enzimatik dari kompleks ETC I-IV tetapi
mengurangi tingkat respirasom. Hasil penelitian ini tidak hanya mengkonfirmasi pengamatan sebelumnya
tentang peran ANT dalam pembentukan respirasom, tetapi juga memberikan data baru yang meyakinkan,
yang belum pernah dilaporkan sebelumnya dengan implikasi fisiologis yang signifikan untuk metabolisme
sel. Ketergantungan pada transfer elektron dan respirasom sebagai pengatur utama metabolisme sel dilaporkan lebih lanjut ole
Studi ini berfokus pada dampak mutasi spesifik pada dua subunit inti kompleks I pada pemrograman ulang
metabolik dan gangguan transfer elektron. Para penulis menggunakan proteom dan metabolom yang rumit dan
integratif pada fibroblast kulit pasien manusia (sel berpotensi majemuk). Mutasi kompleks menyebabkan gangguan
integritas respirasom dengan peningkatan ROS, peningkatan rasio NADH/NAD+, dan peralihan menuju glikolisis
untuk metabolisme seluler. Pengamatan ini menghubungkan keutuhan kompleks pernapasan dengan kemampuan
mitokondria untuk mengeksekusi OXPHOS dan menjaga metabolisme sel normal. Peralihan ke metabolisme
anaerobik dan produksi ROS merupakan simbol gangguan metabolisme mitokondria.

Prasyarat dalam menjembatani kesenjangan antara metabolisme mitokondria, regulasi termal, dan
massa tubuh adalah protein uncoupling mitokondria (UCPs) dan oksidasi asam lemak. Peran fisiologis
UCP3 dalam fisiologi normal, dan perannya yang muncul dalam patofisiologi, memberikan potensi menarik
untuk menjembatani kesenjangan ini. Lombardi dkk. [8] menyelidiki peran UCP3 dalam kontrol metabolik
dalam situasi di mana stres termal dihilangkan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam penambahan
berat badan dan komposisi tubuh antara kedua genotipe dengan diet rendah lemak; namun, ketika hewan
diberi diet tinggi lemak, hewan knockout UCP3 menunjukkan peningkatan efisiensi energi dan massa
jaringan tanpa lemak. Pengamatan baru ini menunjukkan bahwa suhu adalah faktor penentu hasil efek
metabolik yang ditimbulkan oleh UCP3.
Mitokondria fungsional berpotensi menjadi kunci regenerasi jaringan. Poženel et al. [9] melihat potensi
kontribusi metabolisme mitokondria dalam menjaga integritas membran ketuban manusia (hAMs). Premis
dari penelitian ini adalah bahwa dalam lingkungan kultur sel yang umum, kelangsungan hidup sel ketuban
menurun dengan cepat, tetapi mekanisme yang mendasari fenomena ini
Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 5 dari 9

tidak jelas. Mengekspos sel hAM pada tegangan atau tanpa tegangan, penelitian ini menunjukkan bahwa tegangan
yang diterapkan pada sel di lingkungan kultur menunjukkan viabilitas yang lebih besar, sebagian, karena pelestarian
bioenergi mitokondria dan secara bersamaan mengurangi kejadian apoptosis. Pengamatan ini adalah pertanda
untuk meningkatkan pematangan sel punca dan regenerasi jaringan dengan menggunakan media yang kondusif
untuk pengawetan mitokondria.
Penyakit kardiovaskular dikaitkan dengan usia dan berdampak buruk pada seluruh organisme. Panjang
telomer dan aktivitas telomerase berperan dalam penuaan sel. Dalam artikel ulasan mereka Nalobin et al. [10]
membahas peran yang muncul dari panjang telomer dan telomerase dalam perkembangan jantung, penuaan, dan
regenerasi. Dengan lonjakan minat pada topik ini dan kontribusi mitokondria, tinjauan ini tepat waktu dan sangat
tepat. Ini mendalilkan bahwa pengetahuan kumulatif yang diperoleh dari kapasitas regeneratif jantung akan
membantu dalam pembentukan pendekatan baru di bidang pengobatan regeneratif untuk pengobatan penyakit,
misalnya infark miokard dan gagal jantung.

Mengubah metabolisme mitokondria adalah ciri khas dari banyak agen farmakologis dengan kegunaan klinis
yang signifikan. Herminghaus dkk. [11] mengeksplorasi efek yang tidak diinginkan dari dua obat yang efektif secara
klinis dalam pengelolaan hipertrigliseridemia. Memanfaatkan homogenat jaringan hepatik dan kolon dari tikus yang
sehat, penelitian ini menunjukkan bahwa kedua obat berdampak negatif pada metabolisme mitokondria hepatik,
sebagaimana dimanifestasikan dalam penurunan respirasi mitokondria dan OXPHOS.
Sebaliknya, dalam mitokondria kolon, obat-obatan tersebut tidak secara signifikan memengaruhi metabolisme
mitokondria atau meningkatkannya dalam beberapa kasus. Studi yang dilaksanakan dengan hati-hati ini
mengungkapkan bahwa efek samping dari obat ini spesifik pada organ. Catatan peringatan adalah bahwa penelitian
dilakukan dalam kondisi in vitro , dan beberapa dosis yang digunakan berada di luar jangkauan klinis. Jadi,
ekstrapolasi pada pengalaman manusia ditempa.
Crosstalk antara mitokondria dan kompartemen subseluler lainnya: Mitokondria membentuk jaringan
konektivitas yang rumit satu sama lain dan dengan struktur sel lainnya, termasuk nukleus dan
sitoskeleton . Interaksi dinamis ini menyediakan kerangka kerja untuk fungsi mitokondria yang efisien
dan kelangsungan hidup sel. Hubungan anatomis dan fungsional antara mitokondria dan nukleus
memberikan respons seluler yang terkoordinasi terhadap perubahan intraseluler. Studi oleh Eldarov et
al. [12] mengeksplorasi gagasan bahwa interaksi mitokondria dengan nukleus berada di luar koneksi
intramembran; itu mendukung gagasan bahwa sebagian kecil dari organel dapat berada di dalam
nukleus. Konsep provokatif ini berasal dari studi sebelumnya, tetapi hasilnya pada saat itu menimbulkan
skeptisisme. Selain itu, penelitian lain melaporkan bahwa fragmen mitokondria yang ditemukan di nukleus merupakan indik
Dengan munculnya teknologi beresolusi lebih tinggi, studi saat ini memberikan data baru yang
meyakinkan yang diperoleh dari kardiomiosit tikus sehat yang mendukung lokalisasi mitokondria di nukleus.
Dua artikel review membahas crosstalk antara mitokondria dan kompartemen sitosol.
Kontribusi review oleh Kuznetsov et al. [13] memberikan ringkasan rinci dan mendalam tentang relevansi fisiologis
crosstalk antara mitokondria dan protein sitoskeletal. Tinjauan tersebut menyoroti peran protein ini pada organisasi
intraseluler mitokondria dan interaksi dengan organel lain, pengaturan fungsi mitokondria, produksi ATP, dan
transfer energi.
Kopling anatomis dan fungsional ini adalah pusat integrasi fungsi mitokondria dengan fisiologi sel normal
dan pelestarian kehidupan. Dalam perspektif yang berbeda tentang interaksi antara mitokondria dan
konstituen sitosolik, Kotrys dan Szczesny [14] meninjau dampak genom mitokondria pada fisiologi dan
patofisiologi sel normal. Genom mitokondria mengkodekan hanya 13 protein yang terlibat dalam respirasi
mitokondria; namun, mereka juga menyandikan RNA, yang memengaruhi fisiologi sel saat dilepaskan ke
sitosol. Tinjauan ini secara khusus berfokus pada pengetahuan terbaru tentang transkrip mitokondria,
termasuk RNA non-coding panjang mitokondria dan fungsi baru dari transkrip ini. Transkrip regulasi gen
mitokondria baru ini memperluas repertoar mekanisme potensial dimana mitokondria memengaruhi
fisiologi sel.
Saluran ion mitokondria: Pada mamalia, saluran KCa mitokondria telah dilaporkan untuk mengatur fungsi
mitokondria dan memberikan perlindungan terhadap cedera sel. Sebuah studi oleh Gururaja
Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 6 dari 9

Rao dkk. [15] melaporkan, untuk pertama kalinya, keberadaan saluran BKCa (Slo) di mitokondria
Drosophila (lalat buah). Mutasi gen slo meningkatkan generasi ROS, yang dapat menurunkan
kelangsungan hidup dan umur. Studi ini selanjutnya didukung oleh eksperimen yang menunjukkan
pembalikan kematian dan peningkatan umur setelah ekspresi berlebih dari gen slo manusia pada lalat.
Implikasi dari penelitian ini patut diperhatikan; mereka memberikan pemahaman fisiologis baru yang
mungkin relevan dalam upaya kami untuk menguraikan mekanisme yang mendasari penyakit terkait penuaan.

3. Mitokondria pada Penyakit

Baru-baru ini, berbagai aspek disfungsi mitokondria telah dikaitkan dengan banyak penyakit
manusia, dan karenanya, mitokondria menjadi target farmakologis yang menjanjikan untuk
pengobatan berbagai macam penyakit. Bagian Editorial yang terdiri dari 11 artikel ini berfokus pada
peran disfungsi mitokondria dalam beberapa kondisi patologis. Studi-studi ini dapat dikelompokkan
dalam empat bagian berikut berdasarkan jenis penyakit: (1) Kelainan saraf, (2) Penyakit hati, (3)
Penyakit yang berhubungan dengan kekurangan oksigen, dan (4) Penyakit bawaan dan penyakit metabolik.
Gangguan neurologis: Sebuah studi oleh Kim et al. [16] menggambarkan mekanisme baru yang berpotensi mengatur
dinamika mitokondria dan aktivitas kejang di sistem saraf pusat. Mereka memberikan bukti baru bahwa transient receptor
potential canonical channel-6 (TRPC6) mengatur ekspresi mitokondria Lon protease 1 (LONP1) melalui jalur yang
dimediasi ERK1/2. Aktivasi jalur ini secara dramatis mengubah dinamika mitokondria dan dianggap sebagai target terapi
penting untuk pelindung saraf dari berbagai penyakit saraf. Dalam penelitian lain, kelompok penulis yang sama [17]
menunjukkan bahwa 2-cyano-3,12-dioxo-oleana-1,9(11)-dien-28-oic acid methyl ester (CDDO-Me), analog dari asam
oleanolat menunjukkan efek terapeutik yang menjanjikan pada penyakit kanker, inflamasi, dan saraf, secara permanen
menghambat Lon protease-1 (LONP1) dan mengaktifkan jalur ERK1 / 2 dan c-Jun N-terminal kinase (JNK).

Mereka menunjukkan bahwa CDDO-Me dapat secara selektif melemahkan aktivitas kejang di area cornu ammonis 1 dengan
menyelamatkan mesin mitokondria yang abnormal, tetapi berbeda dengan data yang dilaporkan di atas, jalur ini tidak
bergantung pada aktivitas LONP1. Laporan lain oleh Kho et al. [18] membahas efek reperfusi glukosa setelah hipoglikemia
pada kejang, ketidaksadaran, dan kematian neuron. Data yang diperoleh oleh para penulis ini menunjukkan bahwa kadar
piruvat dehidrogenase kinase (PDK) yang meningkat secara tidak normal, dan penghambatan selanjutnya dari piruvat
dehidrogenase memainkan peran penting dalam fenomena ini. Para penulis menemukan bahwa natrium dikloroasetat,
penghambat PDK, dapat mengurangi kematian neuron hipokampus yang disebabkan oleh hipoglikemia.

Penyakit hati: Sebuah studi oleh Tan et al. [19] menyelidiki dampak akumulasi tetesan lipid pada stres oksidatif seluler.
Mereka telah menunjukkan bahwa overekspresi Perilipin 5 (PLIN5), protein tetesan lipid utama yang diperlukan untuk
pembentukan kontak antara mitokondria dan tetesan lipid, mengurangi tingkat ROS dan meningkatkan fungsi mitokondria
dalam sel HepG2. Mereka berasumsi bahwa upregulasi PLIN5 adalah strategi kelangsungan hidup sel sebagai respons
terhadap stres. Feichtinger dkk. [20] meneliti biopsi karsinoma cholangiocellular untuk lebih memahami dampak mitokondria.
Mereka telah menemukan bahwa ekspresi anion-selective channel 1 (VDAC-1) yang bergantung tegangan pada membran luar
mitokondria berkorelasi terbalik dengan klasifikasi stadium kanker UICC (Union Internationale Contre le Cancer). Juga,
kelangsungan hidup yang jauh lebih rendah diamati untuk pengekspresi VDAC1 rendah / sedang dibandingkan dengan
pengekspresi tinggi. Data ini menunjukkan bahwa massa mitokondria yang lebih rendah dikaitkan dengan kelangsungan hidup
pasien yang lebih pendek dengan karsinoma kolangioseluler. Juga, satu ulasan berkontribusi pada bagian ini. Migliaccio di al.
[21] memberikan kontribusi artikel ulasan yang meringkas temuan terbaru tentang respons adaptif mitokondria dan induksi
stres oksidatif di hati, jaringan utama yang terlibat dalam metabolisme lemak dan detoksifikasi polutan, dan pada gonad pria,
target utama gangguan endokrin yang diinduksi oleh lemak tinggi. pakan dan pencemaran lingkungan. Tinjauan ini memberikan
wawasan baru tentang mekanisme yang mendasari respons seluler terhadap paparan rangsangan lingkungan yang penuh
tekanan dan adaptasi metabolik untuk meningkatkan kelangsungan hidup seluler.

Penyakit yang berhubungan dengan kekurangan oksigen: Dalam sebuah studi oleh Graf et al. [22], mereka
melaporkan perubahan metabolisme asam amino cerebellar pada kehamilan dengan penekanan khusus pada peran 2-oxoglutarate
Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 7 dari 9

kompleks dehidrogenase. Perubahan hormon yang terjadi pada kehamilan diketahui mengoordinasikan
berbagai adaptasi fisiologis, termasuk perubahan metabolisme asam amino. Data yang diperoleh kelompok
ini menunjukkan bahwa perubahan ini secara kritis memengaruhi fungsi mitokondria dan resistensi tikus
hamil terhadap hipoksia. Para penulis berpendapat bahwa pola spesifik asam amino dan aktivitas kompleks
ÿ-ketoglutarate dehydrogenase di mitokondria dapat digunakan sebagai penanda sensitif untuk adaptasi
terhadap hipoksia. Dalam sebuah artikel review, Ferko et al. [23] meringkas dan membahas penelitian
sebelumnya yang mengevaluasi faktor-faktor yang mempengaruhi mekanisme pengaturan di mitokondria
pada tingkat transisi permeabilitas mitokondria dan dampaknya terhadap perlindungan miokard yang
komprehensif. Tinjauan tersebut memberikan penekanan khusus pada jalur pensinyalan yang mengarah ke
pemeliharaan energi mitokondria selama kekurangan oksigen parsial.
Penyakit bawaan dan metabolisme: Neuropati optik herediter Leber (LHON), penyakit mitokondria
yang diturunkan, adalah fokus penelitian oleh Starikovskaja et al. [24]. Para penulis melakukan seluruh
pengurutan genom mtDNA dan memberikan data genetik silsilah dan molekuler pada mutasi dan latar
belakang haplogroup pasien LHON di Rusia (Siberia) dan Eropa. Hasilnya menunjukkan bahwa afiliasi
haplogroup dan spektrum mutasi kohort LHON Siberia Barat secara substansial menyimpang dari populasi
Eropa. Studi lain oleh Riess et al. [25] difokuskan pada efek samping thiazolidinediones, kelas obat anti-
diabetes, yang terkadang dikaitkan dengan gagal jantung. Yang terakhir tidak jelas, karena obat ini
mengaktifkan peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARÿ), yang diyakini memainkan peran
kunci dalam perlindungan jantung.
Namun, Riess dan rekan penulis [25] menunjukkan bahwa ada mekanisme aksi thiazolidinedione lain yang
tidak tergantung PPARÿ berdasarkan peningkatan oksidasi mitokondria yang reversibel, yang menyebabkan
peningkatan produksi ROS dan penurunan potensial membran. Kedua mekanisme tersebut dapat
menyebabkan kerusakan pada miokardium dan harus dipertimbangkan dalam pengobatan pasien diabetes.
Studi oleh Picca et al. [26] berusaha untuk mengevaluasi dampak metabolisme besi pada proses penuaan
otot dengan penekanan pada homeostasis mitokondria. Data mereka menunjukkan bahwa perubahan
metabolisme besi sangat terkait dengan konten dan kerusakan mtDNA. Penulis berasumsi bahwa
homeostasis besi otot berubah pada usia tua, yang berkontribusi terhadap hilangnya stabilitas mtDNA dan
mengganggu metabolisme otot. Oleh karena itu, metabolisme besi otot dapat mewakili target untuk
intervensi terapeutik melawan penuaan otot.
Sebagai kesimpulan, Edisi Khusus "Mitokondria dalam Kesehatan dan Penyakit" mencakup studi
terbaru yang menjelaskan peran fisiologis mitokondria dalam kehidupan sel serta respons mitokondria
terhadap berbagai rangsangan patologis dalam model sel / hewan penyakit manusia, dan dalam pasien.
Artikel-artikel dalam Edisi Khusus ini akan lebih meningkatkan pemahaman kita tentang biologi mitokondria
dalam kondisi fisiologis dan patologis, dan membuka jalan baru untuk pengembangan senyawa farmakologis
baru dan pendekatan bersyarat untuk pengobatan penyakit manusia melalui penargetan mitokondria.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi: Validasi: Semua penulis; Analisis formal: Semua penulis; Tulisan— draf asli: Semua penulis; Penulisan
—ulasan & penyuntingan: Semua penulis. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Karya ini didukung oleh National Institute of General Medical Sciences (Hibah SC1 GM128210 untuk SJ) dan National Heart,
Lung, and Blood Institute (Hibah R01 HL-131673 untuk AKSC) dari National Institutes of Health, Advancing A Wisconsin yang Lebih Sehat
(AHW; Hibah 5520444 ke AKSC), dan Badan Promosi Riset Austria (Hibah FFG 854180 ke AVK).

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 8 dari 9

Referensi
1. Picard, M.; Wallace, DC; Burelle, Y. Munculnya mitokondria dalam pengobatan. Mitokondria 2016, 30, 105–116.
[Referensi Silang] [PubMed]

2. Hur, W.; Kang, OLEH; Kim, SM; Lee, GW; Kim, JH; Nam, MK; Rhim, H.; Yoon, SK Serine Protease HtrA2/Omi Defisiensi
Merusak Homeostasis Mitokondria dan Mempromosikan Fibrogenesis Hati melalui Aktivasi Sel Stellate Hati. Sel 2019, 8,
1119. [Ref Silang] [PubMed]
3. Mishra, J.; Davani, AJ; Natarajan, GK; Kwok, WM; Stowe, DF; Camara, AKS Cyclosporin A Meningkatkan Penyangga
Mitokondria Kalsium: Mekanisme Tambahan dalam Menunda Pembukaan Pori Transisi Permeabilitas Mitokondria. Sel
2019, 8, 1052. [Ref Silang] [PubMed]
4. Toleikis, A.; Trumbeckaite, S.; Liobikas, J.; Pauziene, N.; Kursvietiene, L.; Kopustinskiene, Oksidasi Asam Lemak DM dan
Perubahan Morfologi Mitokondria sebagai Modulator Kunci Afinitas ADP pada Mitokondria Jantung Tikus. Sel 2020, 9,
340. [Ref Silang] [PubMed]
5. Parodi-Rullán, RM; Chapa-Dubocq, X.; Guzman-Hernandez, R.; Jang, S.; Torres-Ramos, CA; Ayala-Pena, S.; Javadov, S.
Peran Adenine Nucleotide Translocase dalam Perakitan Superkompleks Pernapasan di Sel Jantung. Sel 2019, 8, 1247.
[Ref Silang] [PubMed]
6. Jang, S.; Javadov, S. Menjelaskan kontribusi kompleks ETC I dan II terhadap pembentukan respirasome di
mitokondria jantung. Sci Rep 2018, 8, 17732. [Referensi Silang]
7. Ni, Y.; Hagras, MA; Constantinopoulou, V.; Mayr, JA; Stuchebrukhov, AA; Meierhofer, D. Mutasi pada NDUFS1 Menyebabkan
Pemrograman Ulang Metabolik dan Gangguan Transfer Elektron. Sel 2019, 8, 1149;
[Referensi Silang]

8. Lombardi, A.; Busiello, RA; De Matteis, R.; Lionetti, L.; Savarese, S.; Moreno, M.; bukan Yahudi, A.; Silvestri, E.; Senese, R.;
de Lange, P.; et al. Ketiadaan Uncoupling Protein-3 pada Thermoneutrality Berdampak pada Penanganan Lipid dan
Homeostasis Energi pada Tikus. Sel 2019, 8, 916. [Ref Silang]
9. Pozenel, L.; Lindenmair, A.; Schmidt, K.; Kozlov, AV; Grillari, J.; Wolbank, S.; Banerjee, A.; Weidinger, A.
Dampak Kritis Ketegangan Membran Amniotik Manusia pada Fungsi Mitokondria dan Viabilitas Sel In Vitro.
Sel 2019, 8, 1641. [Ref Silang]
10. Nalobin, D.; Alipkina , S. ; Gaidamaka, A.; Glukhov, A.; Khuchua, Z. Telomeres dan Telomerase dalam Ontogenesis Jantung,
Penuaan dan Regenerasi. Sel 2020, 9, 503. [Ref Silang]
11. Herminghaus, A.; Laser, E.; Schulz, J.; Truse, R.; Vollmer, C.; Bauer, saya.; Picker, O. Pravastatin dan Gemfibrozil
Memodulasi Respirasi Mitokondria Hepatik dan Kolon yang Berbeda pada Homogenat Jaringan dari Tikus Sehat. Sel
2019, 8, 983. [Ref Silang] [PubMed]
12. Eldarov, CM; Sangat, IM; Terima kasih, VB; Sheval, EV; Holtze, S.; Hildebrandt, TB; Kolosova, NG; Popkov, VA; Plotnikov,
EY; Zorov, DB; et al. Mitokondria dalam Nuklei Sel Miokard Tikus. Sel 2020, 9, 712. [Ref Silang] [PubMed]

13. Kuznetsov, AV; Javadov, S.; Grimm, M.; Margreiter, R.; Ausserlechner, MJ; Hagenbuchner, J. Crosstalk
antara Mitokondria dan Sitoskeleton pada Sel Jantung. Sel 2020, 9, 222. [Ref Silang] [PubMed]
14. Kotrys, AV; Szczesny, Ekspresi Gen Mitokondria RJ dan Aspek Luar-Novel dari Fisiologi Seluler.
Sel 2019, 9, 17. [Ref Silang]
15. Gururaja Rao, S.; Bednarczyk , P. ; Towheed, A.; Syah , K. ; Karekar, P.; Ponnalagu, D.; Jensen, HN; Addya, S.; Raja, BAS;
Van Bockstaele , EJ ; et al. Saluran BKCa (Slo) Mengatur Fungsi Mitokondria dan Umur di Drosophila melanogaster. Sel
2019, 8, 45. [Referensi Silang]
16. Kim, JE; Taman, H.; Choi, SH; Kong, MJ; Kang, TC TRPC6-Mediated ERK1/2 Aktivasi Meningkatkan Ketahanan Sel Granula
Dentat terhadap Status Epileptikus Melalui Pengaturan Ekspresi Lon Protease-1 dan Dinamika Mitokondria. Sel 2019, 8,
1376. [Ref Silang]
17. Kim, JE; Taman, H.; Choi, SH; Kong, MJ; Kang, TC CDDO-Me Secara Selektif Melemahkan Kematian Neuronal CA1 yang
Diinduksi oleh Status Epileptikus melalui Memfasilitasi Fisi Mitokondria Independen LONP1. Sel 2019, 8, 833. [Ref Silang]

18. Kho, AR; Choi, OLEH; Lee, SH; Hong, DK; Jeong, JH; Kang, BS; Kang, DH; Taman, KH; Taman, JB; Suh, SW Pengaruh
Sodium Dichloroacetate pada Disfungsi Mitokondria dan Kematian Neuronal Mengikuti Cedera yang Diinduksi Hipoglikemia.
Sel 2019, 8, 405. [Ref Silang]
19. Tan, Y.; Jin, Y.; Wang, Q.; Huang, J.; Wu, X.; Ren, Z. Perilipin 5 Melindungi dari Stres Oksidatif Seluler oleh
Meningkatkan Fungsi Mitokondria dalam Sel HepG2. Sel 2019, 8, 1241. [Ref Silang]
Machine Translated by Google

Sel 2020, 9, 1177 9 dari 9

20. Feichtinger, RG; Neureiter, D.; Kemmerling, R.; Mayr, JA; Kiesslich, T.; Kofler, B. Ekspresi VDAC1 Rendah
Berhubungan dengan Fenotipe Agresif dan Mengurangi Kelangsungan Hidup Pasien Secara Keseluruhan pada
Karsinoma Cholangioselular. Sel 2019, 8, 539. [Ref Silang]
21. Migliaccio, V.; Gregorio, ID; Putti, R.; Lionetti, L. Keterlibatan Mitokondria dalam Respon Adaptif terhadap Paparan
Kronis terhadap Polutan Lingkungan dan Makan Tinggi Lemak di Hati Tikus dan Testis. Sel 2019, 8, 834. [Ref Silang]
[PubMed]
22. Graf, A.; Trofimova, L.; Ksenofontov, A.; Baratova, L.; Bunik, V. Adaptasi Hipoksik Metabolisme Mitokondria pada Otak
Kecil Tikus Menurun pada Kehamilan. Sel 2020, 9, 139. [Ref Silang] [PubMed]
23. Ferko, M.; Andelova, N.; Szeiffova Bacova, B.; Jasova, M. Adaptasi Miokard pada Pseudohipoksia:
Pensinyalan dan Regulasi mPTP melalui Mitochondrial Connexin 43 dan Cardiolipin. Sel 2019, 8, 1449. [Ref Silang]
[PubMed]
24. Starikovskaya, E.; Shalaurova, S.; Dryomov, S.; Nazhmidenova, A.; Volodko, N.; Bychkov, I.; Mazunin, I.; Sukernik,
Variasi DNA Mitokondria R. Neuropati Optik Herediter Leber di Siberia Barat. Sel 2019, 8, 1574. [Ref Silang] [PubMed]

25.Riess , ML; Elorbany, R.; Weihrauch, D.; Stowe, DF; Camara, AKS PPARgamma-Efek Samping Independen
Thiazolidinediones pada Keadaan Redoks Mitokondria pada Hati Terisolasi Tikus. Sel 2020, 9, 252. [Ref Silang]
[PubMed]
26. Picca, A.; Mankowski, RT; Kamenov, G.; Anton , SD ; Manisi, TM; Buford, TW; Saini, SK; Calvani, R.; Landy, F.;
Bernabei, R.; et al. Usia Lanjut Berhubungan dengan Dishomeostasis Besi dan Kerusakan DNA Mitokondria pada
Otot Rangka Manusia. Sel 2019, 8, 1525. [Ref Silang]

© 2020 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan berdasarkan syarat dan ketentuan Atribusi Creative Commons
(CC BY) lisensi (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).