Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PENELITIAN ASLI
Terbit: 29 Januari 2021 Doi:
10.3389/fimmu.2020.621222

Inflamasi Sistemik Persisten pada

Pasien Dengan Luka Bakar Berat
Disertai Influks Neutrofil Imatur dan
Pergeseran Subset Sel T dan Profil
Sitokin
Patrick PG Mulder1,2†, Marcel Vlig1†, Bouke KHL Boekema1, Matthea M. Stoop3, Anouk Pijpe3
, Paul PM van Zuijlen3,4,5,6, Evelien de Jong3,7, Bram van Cranenbroek2, Irma Joosten2, Hans
JPM Koenen2†dan Magda MW Ulrich1,5*†

Diedit oleh: 1Penelitian Praklinis, Association of Dutch Burn Centers (ADBC), Beverwijk, Belanda,2Laboratorium Imunologi Medis,
Zlatko Kopekki, Departemen Laboratorium Kedokteran, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Belanda,3Pusat Luka Bakar,
Universitas Australia Selatan, Australia Rumah Sakit Palang Merah, Beverwijk, Belanda,4Departemen Bedah Plastik dan Rekonstruksi, Rumah Sakit Palang
Merah, Beverwijk, Belanda,5Departemen Bedah Plastik, Rekonstruksi dan Tangan, Amsterdam Movement Sciences
Diperiksa oleh:
Amsterdam UMC, Location VUmc, Amsterdam, Belanda,6Pusat Bedah Anak, Rumah Sakit Anak Emma, Amsterdam
Tandai Ketakutan,
UMC, Universitas Amsterdam, Vrije Universiteit, Amsterdam, Belanda,7Departemen Perawatan Intensif, Rumah Sakit
Universitas Australia Barat,
Palang Merah, Beverwijk, Belanda
Australia
Rui Li,
Universitas Pennsylvania,
Cedera luka bakar yang parah menyebabkan respons imun lokal dan sistemik yang dapat
Amerika Serikat
bertahan hingga berbulan-bulan, dan dapat menyebabkan sindrom respons inflamasi
* Korespondensi:
Magda MW Ulrich sistemik, kerusakan organ, dan gejala sisa jangka panjang seperti jaringan parut hipertrofik.
mulrich@burns.nl Untuk mencegah kondisi patologis ini, pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang
†Para penulis ini telah berkontribusi mendasarinya sangat penting. Dalam studi longitudinal ini, kami menganalisis profil imun
sama untuk pekerjaan ini
darah tepi temporal dari 20 pasien luka bakar yang dirawat di perawatan intensif dengan flow
Bagian khusus: cytometry dan secretome profiling, dan membandingkannya dengan data dari 20 subjek
Artikel ini dikirim ke sehat. Kelompok pasien menunjukkan tanda-tanda peradangan sistemik dan mediator larut
Peradangan,
proinflamasi tingkat tinggi yang terus-menerus, seperti IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1B,dan MIP-3A,
bagian dari jurnal
Frontiers in Immunology diukur. Dengan menggunakan teknik sitometri aliran tanpa pengawasan dan pengawasan,
Diterima:25 Oktober 2020 kami mengamati pelepasan neutrofil dan monosit secara terus menerus ke dalam darah
Diterima:11 Desember 2020 selama setidaknya 39 hari. Peningkatan jumlah neutrofil imatur hadir dalam darah tepi dalam
Diterbitkan:29 Januari 2021
tiga minggu pertama setelah cedera (0,1-2,8 × 106/ml setelah dibakar vs. 5 × 103/ml dalam
Kutipan:
Mulder PPG, Vlig M, Boekema BKHL,
kontrol sehat). Jumlah total limfosit tidak meningkat, tetapi jumlah sel T efektor serta sel T
Stoop MM, Pijpe A, van Zuijlen PPM, regulator meningkat dari minggu kedua dan seterusnya. Di dalam CD4+Populasi sel T,
de Jong E, van Cranenbroek B,
peningkatan jumlah CCR4+CCR6-dan CCR4+CCR6+sel ditemukan. Secara keseluruhan, data ini
Joosten I, Koenen HJPM and
Ulrich MMW (2021) Persistent mengungkapkan bahwa luka bakar parah menginduksi respons inflamasi bawaan yang
Inflamasi Sistemik Pada persisten, termasuk pelepasan neutrofil yang belum matang, dan pergeseran komposisi sel T
Pasien Dengan Luka Bakar Yang
Berat Disertai Influx Imatur menuju fenotipe yang lebih proinflamasi secara keseluruhan, sehingga melanjutkan
Neutrofil dan Pergeseran dalam peradangan sistemik dan meningkatkan risiko komplikasi sekunder. .
Subset Sel T dan Profil Sitokin.
Depan. Imunol. 11:621222. Kata kunci: respon imun, neutrofil, monosit, limfosit, sistemik, inflamasi, flow cytometry, luka bakar
doi: 10.3389/fimmu.2020.621222

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 1 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al.
PERKENALAN
Cedera luka bakar dan konsekuensinya mempengaruhi kesehatan dan
kualitas hidup pasien secara keseluruhan karena gangguan fungsional
dan kosmetik jangka panjang.1). Trauma luka bakar yang parah
menginduksi respons imun pro-inflamasi pada darah tepi dan jaringan
yang terkena, terlepas dari infeksi (2,3). Respons imun ini dapat bertahan
hingga berbulan-bulan dan dapat menyebabkan masalah kesehatan
tambahan, termasuk sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS), keadaan
hipermetabolik, dan kerusakan jaringan di sekitarnya dan bahkan organ
yang jauh.4–7). Trauma langsung menyebabkan inflamasi dan
menghasilkan damage associated molecular pattern (DAMPs) melalui
jaringan nekrotik dan cedera, yang merangsang sistem imun untuk
merekrut sel imun fase akut.8,9). Respons imun yang diatur dengan baik
sangat penting untuk proses penyembuhan yang tepat, karena reaksi
imun yang terus-menerus dan tidak teratur dapat berdampak negatif
pada penutupan luka dan perbaikan jaringan. Sebagai contoh, sistem
imun yang terlalu aktif dapat menyebabkan kerusakan jaringan oleh
protease dan radikal oksigen yang dilepaskan oleh sel imun bawaan, dan
oleh iskemia yang diinduksi oleh hiperkoagulasi.10,11). Kerusakan
tambahan seperti itu bahkan dapat dikaitkan dengan jaringan parut yang
berlebihan (12), yang pada gilirannya menyebabkan kekurangan yang
melemahkan yang memengaruhi aspek fisik, psikologis, dan sosial. Sejauh
ini, penelitian yang meneliti peradangan sistemik akibat luka bakar
berpusat pada data yang diperoleh dari model hewan (13). Namun respon
manusia terhadap trauma cukup berbeda dari hewan, yang dicontohkan
oleh perbedaan dalam penyembuhan luka dan pembentukan bekas luka.
14). Data mengenai mekanisme penyebaran dan pengaturan respon imun
akibat luka bakar pada manusia masih sangat terbatas (15).
Setelah inisiasi respon imun fase akut akibat luka bakar,
neutrofil dan makrofag adalah sel imun pertama yang menuju ke
area luka.1). Neutrofil dan makrofag berasal dari sirkulasi darah
dan diisi ulang oleh sumsum tulang. Sel-sel imun bawaan ini
menghilangkan jaringan nekrotik dan mempertahankan tubuh
dari patogen melalui fagositosis dan pelepasan spesies oksigen
reaktif.16). Pada fase inflamasi ini, sel imun bawaan
meningkatkan inflamasi dan merekrut sel imun lain dengan
mensekresikan mediator terlarut.3). Pada fase akhir peradangan,
sel T, yang berasal dari jaringan limfoid, dan makrofag anti-
inflamasi menyelesaikan peradangan untuk membatasi
kerusakan tambahan pada jaringan.17). Pada trauma, subtipe sel
T Th1 dan sel Th17 berperan dalam peningkatan peradangan,
sedangkan Th2 dan sel T regulator (Treg) terlibat dalam
resolusinya.18). Keseimbangan antara subtipe ini sangat penting
untuk transisi yang tepat dari peradangan ke penyembuhan
luka.19). Dalam situasi penyembuhan luka yang normal, yaitu
setelah luka ringan, neutrofil menghilang dari area luka melalui
apoptosis dan makrofag berdiferensiasi dari keadaan
proinflamasi menjadi keadaan remodeling jaringan untuk
membangun kembali homeostasis dan memulai fase proliferasi
dimana pemulihan kulit dapat dilakukan. terjadi (20).
Pada trauma luka bakar, respon imun terkoordinasi
terdistorsi dan meluas. Keadaan hiperinflamasi akibat luka
bakar disertai dengan peningkatan sel imun, sitokin, dan
protein fase akut yang signifikan.9). Terutama serumnya
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar
interleukin (IL)-6, IL-8, faktor penstimulasi koloni granulosit dan
monosit chemoattractant protein (MCP)-1 mengungkapkan
peningkatan dramatis pada sejumlah besar pasien luka bakar
(pediatrik) yang parah (5,9). Peningkatan kadar sitokin ini bergantung
pada ukuran cedera pada 24-48 jam setelah trauma.5). Sebagai
respon terhadap cedera termal, terjadi peningkatan cepat sel-sel
progenitor endotel yang berasal dari sumsum tulang dalam darah
tepi, yang berkorelasi dengan luasnya cedera.21).
Untuk meningkatkan penyembuhan luka dan membatasi
pembentukan bekas luka hipertrofik, diperlukan pemahaman yang lebih
baik tentang respon imun yang disebabkan oleh trauma parah.
Pengetahuan ini, bersama dengan perspektif klinis, dapat digunakan
untuk mengatasi respon imun yang berlebihan dengan terapi untuk
mengembalikan keseimbangan kekebalan dan mengoptimalkan
penyembuhan luka. Meskipun perjalanan waktu sitokin karena luka bakar
telah dilaporkan (5,9,22), data sel imun tidak dimasukkan. Tujuan kami
adalah untuk mengkarakterisasi respon inflamasi dengan menyelidiki
perubahan darah perifer pada subset sel imun bawaan dan adaptif pada
waktunya [post burn day (PBD) 0–39] dan 33 mediator inflamasi (PBD 0–
48) pada pasien dewasa dengan luka bakar parah cedera.
BAHAN DAN METODE
Aliran Sitometri
Plasma dipisahkan dari sel darah dengan sentrifugasi selama 10
menit pada 450 ×Gdan disimpan pada -80 °C. Penyangga lisis
eritrosit (1,5 mM NH4Cl, 0,1 mM NaHCO3dan 0,01 mM EDTA (Life
Technologies, Paisley, UK) dalam air demineralisasi) digunakan
untuk menghilangkan eritrosit dari sel darah. Sel-sel kekebalan
darah disuspensikan kembali dalam saline buffered fosfat
Dulbecco (Gibco, ThermoFisher, Paisley, UK) yang mengandung
0,2 mM serum albumin sapi (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) dan
0,01 mM EDTA. Konsentrasi sel ditentukan oleh flow cytometer
(MACS Quant Analyzer 10, Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch
Gladbach, Jerman). Suspensi sel 2,5 × 105masing-masing sel
diwarnai dengan kombinasi antibodi yang berbeda (lihat panel di
Tabel Tambahan 2) dan dianalisis dengan flow cytometry (MACS
Quant Analyzer 10). Sampel dengan lebih dari 40% sel mati
[berdasarkan pewarnaan 7-AAD (Miltenyi)] dikeluarkan dari
analisis. Acara singlet diberi gerbang berdasarkan FSC. CD45
yang layak+sel diberi gerbang dan subtipe berdasarkan ekspresi
penanda pada 3 panel pewarnaan: panel bawaan (CD10, CD11b,
CD14, CD15, dan CD16), panel eosinofil (CD9, CD15, dan CD16),
dan panel limfosit (CD3, CD4 , CD25, CD127, CCR4/CD194, dan
CCR6/CD196). Analisis data manual dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak FlowLogic (Inivai Technologies,
Victoria, Australia).
Strategi Gating untuk Sitometri
Aliran yang Diawasi
Strategi gating ditunjukkan padaTambahan Gambar 1. CD45 yang
layak+sel diberi gerbang pada FSC dan SSC untuk mengkarakterisasi
granulosit, monosit dan limfosit. Selanjutnya, sel ditentukan sebagai
berikut: neutrofil belum matang (CD10redupCD15+CD16+
2 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222
Mulder et al.
granulosit), neutrofil dewasa (CD10terangCD15+CD16+
granulosit), eosinofil (CD9+CD15+CD16-granulosit),
monosit klasik (CD14terangCD16-monosit), monosit
menengah (CD14terangCD16+monosit), monosit non-klasik
(CD14redupCD16+monosit), sel T (CD3+
limfosit), dan Treg (CD3+CD25+CD127-).
Analisis Data Sitometri Aliran
Tanpa Pengawasan
Panel bawaan dan limfosit digunakan untuk analisis tanpa
pengawasan di Cytobank (23). Monosit, granulosit, atau limfosit yang
layak diberi gerbang menggunakan pewarnaan 7-AAD dan CD45 dan
FSC / SSC dalam perangkat lunak MACSQuantify 2.13 (Miltenyi). Data
diunggah ke Cytobank untuk membuat plot cluster Flow Self-
Organizing Map (FlowSOM).
Analisis Sitokin Plasma
Sampel plasma dicairkan, dan kotoran dihilangkan
menggunakan pelat filter (Multiscreen, Merck KGaA,
Darmstadt, Jerman). Uji Luminex dilakukan sesuai dengan
instruksi pabrik (Merck KGaA). Kit pengujian berikut
digunakan: HCYTA-60K, TGFBMAG-64K, HCYTA-60K,
HCYP2MAG-62K dan HTH17MAG-14K. Singkatnya, 25 μL
plasma digunakan untuk menentukan konsentrasi 33 sitokin
dan kemokin, yaitu MCP-1 (CCL2), MIP-1A (CCL3), MIP-1B
(CCL4), MIP-3A (CCL20), GRO-A (CXCL1), IP-10 (CXCL10), IFN-A
2, IFN-G,TNF-A,TGF-B1, TGF-B2, TGF-B3, CTACK (CCL27),
RANTES (CCL5; dalam pengenceran 1:100), IL-1A,IL-1B, IL-2,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-9, IL-10, IL-12p40, IL-12p70,
IL-13, IL-17A (CTLA-8 ), IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, dan
IL-33 (NF-HEV). Intensitas fluoresensi rata-rata sampel diukur
dengan Sistem 3D Flexmap (Luminex Corp, Austin, AS) dan
konsentrasi dihitung menggunakan Perangkat Lunak Bio-
Plex Manager (Laboratorium Bio-Rad, Veenendaal, Belanda).
Ketika kadar sitokin berada di luar kisaran standar, baik
tingkat kuantifikasi terendah atau tingkat kuantifikasi
tertinggi digunakan. Untuk menggabungkan hasil dari
beberapa pengujian, kami mengubah data untuk
melipatgandakan perubahan kontrol yang sehat.
Analisis Statistik
Distribusi data diperiksa normalitasnya. Untuk data flow
cytometry, perbedaan antara tingkat hasil pasien pada PBD 0-3
dan kontrol sehat dieksplorasi menggunakan uji Mann Whitney
U. Hasil per interval waktu (misalnya, PBD 0–3) dirata-rata per
pasien. Perbedaan hasil dalam pasien antara interval waktu PBD
4–6 hingga PBD 37–39 vs. PBD 0–3 dianalisis dalam SPSS versi 25
(IBM, Armonk, USA) menggunakan model campuran linier untuk
mengoreksi struktur data dependen. Pengukuran hasil
digunakan sebagai variabel dependen dalam model. Waktu
dimasukkan sebagai variabel kategori dalam model sebagai efek
tetap. Tingkat signifikansi statistik ditetapkan pada p <0,05. Data
divisualisasikan menggunakan Graphpad versi 5.01 (PRISM, La
Jolla, USA).
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar
Data faktor imun terlarut diubah menjadi lipat perubahan
kontrol sehat. Nilai P antara interval waktu dan kontrol sehat
ditentukan dengan menggunakan tes Mann Whitney U. Karena
beberapa pengujian, kami menganggap nilai ap <0,01 menjadi
signifikan. Plot gunung berapi dibuat menggunakan paket
“EnhancedVolcano” versi 1.6.0 di R versi 3.6.2.
Perekrutan Subyek dan
Pengumpulan Sampel
Dua puluh pasien luka bakar yang dirawat di unit perawatan intensif
(ICU) dari Pusat Luka Bakar Rumah Sakit Palang Merah di Beverwijk,
Belanda dilibatkan dalam penelitian ini setelah persetujuan tertulis
diperoleh dari pasien atau perwakilan hukum (untuk detail subjek
lihatTabel Tambahan 1A). Protokol penelitian dengan nomor
"NL54823.094.15" disetujui oleh METc dari VU Medical Center
(Amsterdam, Belanda). Pasien yang memenuhi syarat dari usia 18
tahun dengan luka bakar total luas permukaan tubuh (TBSA) dari≥
15%. Subjek dimasukkan antara April 2018 dan April 2020. Sampel
darah vena dikumpulkan setiap hari saat berada di ICU atau dua kali
per minggu saat dipindahkan ke rumah sakit. Sampel darah yang
diambil dari 20 sukarelawan sehat berfungsi sebagai kontrol (METc
disetujui dengan nomor protokol "NL54823.094.15"). Kadar protein C-
reaktif (CRP), albumin, dan trombosit dalam darah ditentukan
menurut prosedur laboratorium diagnostik standar sebagai bagian
dari perawatan luka bakar standar. Sampel darah untuk flow
cytometry dikumpulkan dalam tabung asam
ethylenediaminetetraacetic (EDTA) dan disimpan pada suhu 4°C
sampai analisis (<3 jam). Hanya sampel darah dari hari kerja yang
digunakan untuk analisis aliran cytometric. Frekuensi pengambilan
sampel dari setiap pasien disajikan dalamTabel Tambahan 1B. Para
pasien dirawat sesuai dengan perawatan luka bakar standar,
termasuk resusitasi cairan. Semua pasien menerima analgesik
(termasuk parasetamol, NSAID dan opiat) dan antibiotik. Salah satu
pasien yang disertakan meninggal dua hari setelah trauma. Tiga
pasien terjangkit pneumonia, satu pasien mengalami hematoma
yang terinfeksi dan tidak ada pasien yang mengalami sepsis atau
infeksi parah karena luka bakar mereka. Kolonisasi luka bakar
dicatat, dan spesies bakteri yang dominanStaphylococcus aureus (
10/20),Enterococcus kloaka (10/20), Pseudomonas aeruginosa (7/20)
danEscherichia coli (5/20).
HASIL
Peradangan Sistemik Setelah Luka Bakar
Berhubungan Dengan Peningkatan
Granulosit dan Monosit Darah Tepi yang
Berkepanjangan
Untuk mengetahui profil imun pasien luka bakar secara lebih detail,
dilakukan fenotipe multiparameter dengan flow cytometry darah tepi dari
20 pasien luka bakar hingga 39 hari setelah luka bakar. Semua pasien luka
bakar dalam kohort menunjukkan tanda-tanda peradangan sistemik (
Tambahan Gambar 2). Segera setelah luka bakar, jumlah leukosit darah
total meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. Untuk menganalisis respon pada
3 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222
Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B

C D

GAMBAR 1 |Sel kekebalan darah setelah luka bakar parah. Flow cytometry digunakan untuk fenotipe leukosit: (A)Jumlah leukosit total (abu-abu). (B)Angka granulosit (merah). (
C)Nomor limfosit (biru). (D)Nomor monosit (hijau). (E)Jumlah relatif subtipe leukosit. Jumlah subjek per interval waktu ditampilkan di atas grafik. Nilai pasien luka bakar dan
kontrol sehat (HC) ditampilkan sebagai rata-rata (garis dan titik) ± standar deviasi (pita berwarna). Tanda bintang menunjukkan perbedaan waktu yang signifikan dalam
kelompok pasien luka bakar (analisis model campuran linier): *p < 0,05; ** p <0,01. Perbedaan hasil yang signifikan pada pasien luka bakar PBD 0-3 dibandingkan dengan
kontrol sehat ditunjukkan oleh × (×××p <0,001).

waktu, analisis model campuran linier dilakukan untuk menentukan
perubahan dibandingkan dengan interval waktu PBD 0–3. Data PBD
0–3 tersedia untuk 15 pasien. Analisis ini menunjukkan peningkatan
tambahan jumlah leukosit hingga PBD 19–21 dengan pengecualian
PBD13–15 (Gambar1A). Analisis subtipe mengungkapkan bahwa
peningkatan leukosit darah ini dapat dianggap berasal dari jumlah
granulosit dan monosit, dan bukan jumlah limfosit (Gambar 1B–D).
Pada pasien luka bakar, jumlah granulosit dan monosit meningkat
secara signifikan segera setelah cedera dibandingkan dengan kontrol
yang sehat tetapi tetap stabil selama total waktu.Gambar 1B, D).
Jumlah limfosit tidak menunjukkan peningkatan dibandingkan
dengan kontrol yang sehat. Penurunan kecil di sekitar PBD 4-6
dibandingkan dengan PBD 0-3 terlihat, diikuti oleh kecenderungan
yang tidak signifikan terhadap jumlah limfosit yang lebih tinggi (
Gambar 1C). Jumlah relatif subtipe leukosit dirangkum dalamGambar
1E. Kami mengamati tidak ada efek perancu dari TBSA (> 26% vs.≤
26%) selama respon inflamasi (yaitu leukosit, granulosit, limfosit, dan
monosit) dalam analisis model campuran (data tidak ditampilkan).
Cedera Luka Bakar Berhubungan
Dengan Lonjakan Neutrofil Imatur
yang Besar dan Berkelanjutan,
Monosit Klasik dan Non-Klasik
Untuk mengeksplorasi lebih lanjut efek luka bakar parah pada subset
granulosit dan monosit sistemik pada waktunya, kami melakukan
analisis tanpa pengawasan menggunakan Flow Self-Organizing Map
clustering (FlowSOM) (Gambar 2). Kami menggunakan data dari
pewarnaan flow cytometry dari 7 pasien yang sampel dari semua titik
waktu tersedia. Struktur kluster FlowSOM ditentukan berdasarkan
semua data dari pasien ini dan 10 kontrol sehat. Kita dapat
mendefinisikan 5 kluster sel utama: CD10redup
neutrofil (simpul 8-13), CD10terangneutrofil (simpul 2–7), CD16-
granulosit (termasuk eosinofil; nodus 14), CD14 klasikterangCD16-
monosit (simpul 16) dan CD14 non-klasikredupCD16+monosit
(simpul 1) (Gambar 2A). Kemudian, kami menganalisis komposisi
klaster ini pada pasien luka bakar dari waktu ke waktu. CD10
sebelumnya dikaitkan dengan tahap pematangan neutrofil (24–
26). Pada minggu pertama pasca pembakaran, the

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 4 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B C

D e F

GAMBAR 2 |Analisis FlowSOM subtipe granulosit dan monosit tanpa pengawasan setelah luka bakar parah. Plot FlowSOM menampilkan proporsi populasi dan
ekspresi penanda yang digunakan dalam panel sitometri aliran bawaan (CD10, CD11b, CD14, CD15, dan CD16). (A)Struktur cluster berdasarkan data flow
cytometry dari 10 kontrol sehat dan 7 pasien luka bakar yang diamati selama 4 minggu. Subtipe yang paling menonjol dilingkari oleh garis putus-putus: CD16+
monosit (simpul 1), CD10terangneutrofil (simpul 2-7), CD10redupneutrofil (simpul 8-13), CD16-granulosit (simpul 14), CD14redup-CD14terangCD16-
monosit (simpul 16). Plot FlowSOM dari: (B)Minggu 1; (C)Minggu 2; (D)Minggu 3; (E)Minggu 4 setelah luka bakar; (F)Kontrol yang sehat.

tiga dewasa (CD10terang) populasi neutrofil (simpul 3-5) hampir
tidak ada dan mayoritas neutrofil belum matang (CD10redup).
Mulai minggu ke-2 dan seterusnya, CD10 matangterang
neutrofil muncul kembali, sementara CD10 belum matangredup
jumlah neutrofil menurun, tetapi tetap tinggi selama sisa periode
penelitian. Jumlah CD16-granulosit sedikit menurun pada
minggu 1 dan kembali ke tingkat kontrol yang sehat pada
minggu 2. Luka bakar menyebabkan pergeseran menuju CD14
yang lebih klasikterangCD16-monosit dan peningkatan level
subtipe ini bertahan selama seluruh periode penelitian.
Kami memverifikasi temuan tanpa pengawasan dengan analisis
aliran cytometry yang diawasi dari data dari semua pasien.
Peningkatan leukosit setelah luka bakar memang disebabkan oleh
peningkatan jumlah neutrofil dan berhubungan dengan pergeseran
tahap maturasi.Gambar 3A). Bilangan eosinofil (CD9+CD15+CD16-
granulosit) meningkat dari waktu ke waktu tetapi hanya sebagian
kecil (Gambar 3B). Jumlah neutrofil imatur yang tinggi pada 0-3 hari
setelah cedera menurun setelah PBD 6, tetapi tetap lebih tinggi
daripada kontrol sehat sampai PBD 34-36. Jumlah neutrofil dewasa
meningkat pada PBD 4 dan tetap tinggi dari PBD 7 dan seterusnya (
Angka 3C, D). Analisis yang diawasi mengkonfirmasi peningkatan
monosit klasik yang terus-menerus, tetapi juga mengungkapkan
peningkatan CD14 menengahterangCD16+dan CD14 non-klasikredup
CD16+monosit. Data ini menunjukkan bahwa trauma luka bakar
menginduksi pelepasan subtipe neutrofil dan monosit (yang belum
matang) secara terus-menerus.
Luka Bakar Menginduksi Peningkatan
CCR4 dan CCR6 Mengekspresikan CD4+Sel
T dan Treg Sejak Minggu Kedua Setelah
Cedera
Meskipun luka bakar tidak secara signifikan mengubah
jumlah total limfosit, analisis panel sitometri aliran limfosit
tanpa pengawasan mengungkapkan perubahan komposisi
sel T (Gambar 4). Empat kelompok utama limfosit dapat
dibedakan: CD4+Sel T (node 1–7), Treg (node 6, 7), CD4-Sel
T (node 8-12) dan CD3-limfosit (nodus 13–16) (mengandung
sel B dan sel NK) (Gambar 4A). Di dalam CD4+Kluster sel T,
CCR4-CCR6-Sel T (simpul 4), di antaranya mungkin sel T naif,
berkurang saat luka bakar. CCR4+CCR6+dan CCR4-CCR6+Sel T
(simpul 1 dan 2, masing-masing) meningkat pada minggu ke
2 dan tetap meningkat pada minggu ke 3 dan 4. Dua
populasi sel T regulator dibedakan: CCR4+CCR6-dan CCR4+
CCR6+Treg (simpul 6 dan 7, masing-masing), yang keduanya
meningkat pada minggu 2 dan 3. Pada minggu 4, CCR4+CCR6
-Angka Treg sebanding dengan kontrol sehat, sedangkan
angka CCR4+CCR6+Treg masih meningkat. Di dalam CD3-
cluster limfosit hanya perubahan kecil yang diamati.
Mirip dengan analisis sel bawaan, kami mengambil pendekatan yang
diawasi pada data sitometri aliran limfosit dari semua pasien untuk
memverifikasi temuan yang tidak diawasi (Gambar 5). Peningkatan CD4+
Sel T pada minggu kedua setelah luka bakar dikonfirmasi,
sedangkan jumlah CD4-Sel T tidak berubah (Gambar 5A, B).

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 5 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B

C D

e F G

GAMBAR 3 |Analisis subset granulosit dan monosit darah yang diawasi setelah luka bakar parah. Hasil flow cytometry dari: (A)Neutrofil (CD15+CD16+
granulosit). (B)Eosinofil (CD15+CD16-CD9+granulosit). (C)Neutrofil imatur (CD10redupneutrofil). (D)Neutrofil dewasa (CD10terangneutrofil).
(E)Monosit klasik (CD14terangCD16-monosit). (F)Monosit menengah (CD14terangCD16+monosit). (G)Monosit non-klasik (CD14redupCD16+
monosit). Jumlah subjek per interval waktu ditampilkan di atas grafik. Nilai pasien luka bakar dan kontrol sehat (HC) ditampilkan sebagai rata-rata (garis dan titik) ± standar
deviasi (pita berwarna). Tanda bintang menunjukkan perbedaan waktu yang signifikan dalam kelompok pasien luka bakar (analisis model campuran linier): *p < 0,05;
* * p <0,01. Perbedaan hasil yang signifikan pada pasien luka bakar pada PBD 0-3 dibandingkan dengan kontrol sehat ditunjukkan oleh × (×××p <0,001).

Analisis yang lebih rinci menunjukkan bahwa angka Treg meningkat dari
PBD 7 menjadi 39 (Gambar 5C). Juga, kami mengkonfirmasi peningkatan
reseptor kemokin (CCR4 dan CCR6) yang mengekspresikan CD4+Sel T dan
Treg (Gambar 5F, I). Selanjutnya, kami dapat mengkonfirmasi peningkatan
CCR4+CCR6-Tregs (Gambar 5H) setelah PBD 7, dan mengamati tingkat
CCR4 yang konstan-CCR6+CD4+sel T (Gambar 5D). Kami menemukan lebih
banyak CCR4+CCR6+CD4+(non Treg) sel T daripada Treg, menunjukkan
bahwa keseimbangan mungkin terbalik, meningkatkan peradangan
daripada menyelesaikannya. Dengan demikian, dalam populasi limfosit,
terjadi peningkatan sel efektor dan Treg dari minggu ke-2 dan seterusnya
yang menunjukkan fenotipe campuran pro dan anti inflamasi.
Cedera Luka Bakar Menginduksi
Mediator Kekebalan Tubuh Pro-
Inflamasi Tingkat Tinggi
Untuk mempelajari mediator imun yang bersirkulasi yang disebabkan oleh luka
bakar, kami menyaring panel luas yang terdiri dari 33 sitokin, kemokin, dan
faktor pertumbuhan dalam plasma pasien luka bakar dari PBD 0 hingga 48.
Untuk menyoroti perubahan signifikan pada pasien luka bakar, data diubah
menjadi perubahan lipat dalam kaitannya dengan tingkat terdeteksi dalam
kontrol yang sehat dan disajikan dalam plot gunung berapi (Gambar 6A–F).
Sitokin pro-inflamasi IL-6 dan IL-8 meningkat setiap interval waktu. Selanjutnya,
kami menemukan peningkatan kemokin MCP-1 (CCL2), MIP-1B (CCL4), RANTES
(CCL5) dan MIP-3A (CCL20),
yang dikenal chemoattractants untuk monosit, granulosit dan sel
T selama peradangan (27). Level IL-10 hanya meningkat pada
PBD 0–3. RANTES dan TGF-B2 menurun pada PBD 4-7 dan
meningkat pada PBD 12-28, mengikuti pola yang sama dengan
jumlah trombosit setelah luka bakar (Tambahan Gambar 2C).
Ringkasan peningkatan dan penurunan signifikan dalam faktor
terlarut disajikan dalam peta panas (Gambar 6G).
Selanjutnya, kami mengkorelasikan nomor subset sel imun
dengan perubahan lipatan mediator terlarut dengan uji koefisien
korelasi Pearson dan memvisualisasikan korelasi signifikan (p <0,05)
dalam peta panas (Gambar 7). Pada minggu pertama setelah cedera,
korelasi positif yang paling menonjol ditemukan antara neutrofil
dewasa dan IL-1B,IL-13 dan IL-17A (r > 0,7; p <0,001) dan antara
monosit non-klasik dan IL-4 (r > 0,5; p <0,001). Pada minggu pertama
dan kedua, terdapat korelasi negatif antara monosit klasik dengan
IL-6, IL-8, MCP-1 dan GRO-A (r antara -0,4 dan -0,7; p <0,001).
Neutrofil imatur menunjukkan korelasi positif yang kuat pada
minggu ketiga dengan IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1 dan MIP-3Adan pada
minggu keempat dengan MCP-1 (r > 0,8; p <0,001). Dalam 2 minggu
pertama setelah cedera, hanya ada korelasi positif yang lemah antara
sel T dan mediator terlarut, tetapi pola ini berubah pada minggu ke-3
dan ke-4, di mana korelasi kuat terutama ditemukan antara sel T dan
mediator imun. Pada minggu ke-3, CD4+Sel T dan Treg menunjukkan
korelasi negatif yang kuat dengan MIP-1B (r < -0,8; p <0,001) dan

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 6 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B C

D e F

GAMBAR 4 |Analisis FlowSOM subtipe limfosit tanpa pengawasan setelah luka bakar parah. Plot FlowSOM menyajikan proporsi populasi dan ekspresi penanda
yang digunakan dalam panel sitometri aliran limfosit (CD3, CD4, CD25, CD127, CCR4, dan CCR6). (A)Struktur cluster berdasarkan data flow cytometry dari 10
kontrol sehat dan 12 pasien luka bakar yang diamati selama 4 minggu. Subtipe yang paling menonjol dilingkari oleh garis putus-putus: CD4+Sel T (node 1-7),
Treg (node 6, 7), CD4-Sel T (node 8-12), CD3-limfosit (nodus 13-16). Plot FlowSOM dari: (B)Minggu 1; (C)Minggu 2; (D)Minggu 3;
(E)Minggu 4 setelah luka bakar; (F)Kontrol yang sehat.

CCR4+CCR6-Treg menunjukkan korelasi positif yang kuat dengan
TGF-B1 dan TGF-B2 (r > 0,7; p <0,001). Empat minggu setelah
cedera, kami mengamati korelasi positif antara CCR4-CCR6+CD4+
Sel T dan MIP-1A,GRO-Adan IFN-G (r > 0,8; p <0,001) dan korelasi
negatif yang kuat antara CD4+Sel T dan IL-4, IL-8, IL-12p40, IL-13,
IL-17A, IFN-Gdan TNF-A (r < -0,9; p <0,001). Tampaknya, pada
minggu 1-3 kehadiran sel imun bawaan dapat dikaitkan dengan
sitokin pro-inflamasi, sedangkan pada minggu 3-4 korelasi yang
paling menonjol ditemukan antara CD4+Subset sel T dan
mediator spesifik (Gambar 7).
DISKUSI
Di sini, kami melakukan studi longitudinal pada 20 pasien luka bakar
parah dan menyelidiki efek luka bakar parah pada respon imun
sistemik. Kami mengungkapkan bahwa setelah luka bakar terjadi
lonjakan langsung sel imun bawaan, dengan kontribusi awal yang
besar dari neutrofil imatur, tetapi tidak ada peningkatan jumlah
limfosit. Respons seluler ini tidak dapat dikorelasikan dengan TBSA
pasien, yang mungkin menunjukkan tingkat respons maksimum.
Khususnya, hanya pasien yang dikirim ke ICU yang dimasukkan
dalam penelitian ini. Bersamaan dengan masuknya seluler,
ditemukan peningkatan kadar berbagai sitokin proinflamasi. Respons
imun dan sitokin bawaan ini menurun sampai batas tertentu dari
waktu ke waktu, tetapi bertahan setidaknya selama tiga minggu. Dari
minggu kedua dan seterusnya, pergeseran subpopulasi sel T diamati:
dalam populasi sel T,
ada peningkatan sel pengekspres CCR4 dan CCR6 dan
meskipun jumlah Treg juga meningkat, fenotipe
keseluruhan CD4+Sel T dan Treg tampak agak
proinflamasi daripada antiinflamasi.
Peningkatan granulosit terutama dapat dikaitkan dengan
neutrofil, dan dalam populasi ini neutrofil dewasa dan belum matang
meningkat. Pada minggu pertama setelah cedera, jumlah neutrofil
yang matang berkorelasi dengan IL-17A, yang diketahui dapat
mempercepat perekrutan neutrofil.28). Selain itu, kadar IL-6 dan IL-8
meningkat selama masa studi lengkap dan dapat dikorelasikan
dengan jumlah neutrofil imatur pada minggu ketiga pasca cedera.
IL-6 dan IL-8 terlibat dalam perekrutan neutrofil dan kemotaksis (28,
29). Dalam situasi yang sehat, neutrofil yang belum matang biasanya
tidak ada dalam sirkulasi karena neutrofil biasanya matang di dalam
sumsum tulang sebelum dilepaskan ke aliran darah.30). Pelepasan
awal neutrofil yang belum matang dapat disebabkan oleh respons
darurat sistem kekebalan tubuh terhadap peradangan akut, seperti
trauma, luka bakar, atau sepsis.26,31,32). Selama peradangan akut,
neutrofil menghasilkan ROS, elastase, myeloperoxidase dan
melepaskan perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs) yang dapat
merusak jaringan dengan sitotoksisitasnya dan dapat menyebabkan
iskemia melalui trombositosis.10,33). Pada penelitian lain pada
pasien dengan luka bakar luas (>15% TBSA), ekspresi CD11b pada
neutrofil meningkat pada minggu pertama sementara ekspresi CD16
menurun (34,35). Studi lain juga melaporkan penurunan cepat
ekspresi CD16 karena ketidakmatangan neutrofil (36,37). Kami juga
mengamati berkurang

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 7 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B C

D e F

G H SAYA

GAMBAR 5 |Analisis subset limfosit darah yang diawasi setelah luka bakar parah. Hasil flow cytometry dari: (A)CD4-Sel T (CD3+CD4-limfosit).
(B)CD4+Sel T (CD3+CD4+limfosit). (C)Treg (CD3+CD4+CD25+CD127-limfosit). (D)CCR4-CCR6+CD4+(non-Treg) sel T; (E)CCR4+CCR6-CD4+
(non-Treg) sel T; (F)CCR4+CCR6+CD4+(non-Treg) sel T; (G)CCR4-CCR6+Tregs; (H)CCR4+CCR6-Tregs; (SAYA)CCR4+CCR6+Tregs. Jumlah subjek per interval waktu ditampilkan di atas
grafik. Konsentrasi subset sel pasien luka bakar dan kontrol sehat (HC) ditampilkan sebagai rata-rata (garis dan titik) ± standar deviasi (pita berwarna). Tanda bintang
menunjukkan perbedaan waktu yang signifikan dalam kelompok pasien luka bakar (analisis model campuran linier): *p < 0,05. Perbedaan hasil yang signifikan pada pasien
luka bakar pada PBD 0-3 dibandingkan dengan kontrol sehat ditunjukkan oleh × (××p <0,01).

Ekspresi CD16 pada neutrofil yang belum matang (data tidak ditampilkan).
Telah ditunjukkan bahwa pelepasan neutrofil secara terus menerus ke
dalam sirkulasi dapat menyebabkan kelelahan sumsum tulang yang pada
gilirannya dapat menyebabkan kekebalan bawaan yang terganggu.38–40).
Meskipun literatur tentang fungsi atau aktivitas neutrofil imatur saling
bertentangan, beberapa makalah menyatakan bahwa neutrofil imatur
kurang berkembang dan jumlah yang tinggi serta keadaan aktifnya dapat
menyebabkan kerusakan jaringan yang menyebabkan perkembangan
sekunder dari luka bakar.13,38,39). Studi lain menunjukkan bahwa
neutrofil imatur yang diinduksi oleh trauma dalam darah pasien dengan
peradangan sistemik benar-benar menunjukkan penurunan aktivitas
kemotaktik dan peningkatan masa hidup, dan karena itu tinggal lebih
lama dalam aliran darah daripada neutrofil dewasa.41–43). Juga,
ditunjukkan bahwa neutrofil yang belum matang memiliki ledakan
oksidatif yang berkurang dan aktivitas fagosit dan bahwa mereka kurang
kuat dalam mendukung pertahanan kekebalan tubuh bawaan.43–45).
Studi lain menunjukkan bahwa ledakan oksidatif yang berkurang pada
neutrofil dapat bertahan hingga 3,5 bulan (46). Namun masih belum jelas
apakah neutrofil imatur bermanfaat atau merugikan secara keseluruhan
untuk penyembuhan luka.47). Namun demikian, data kami menunjukkan
bahwa luka bakar dapat menyebabkan keberadaan neutrofil imatur dan
matur dalam jangka panjang yang mungkin berbahaya untuk
penyembuhan luka, organ jauh, dan kelangsungan hidup.
Selama penyembuhan luka, sel-sel pertama yang tertarik
ke tempat luka adalah neutrofil, diikuti oleh monosit
kedatangan berdiferensiasi menjadi makrofag atau sel dendritik (48).
Menanggapi peradangan sistemik akut, sumsum tulang melepaskan
cadangan monosit klasiknya ke dalam aliran darah untuk
menggantikan monosit yang bermigrasi ke jaringan yang meradang.
49). CD14, ko-reseptor dari berbagai reseptor Toll-like, meningkat
pada monosit setelah luka bakar dan membantu mendeteksi bakteri
di dalam tubuh (43,50). Kami menemukan peningkatan jumlah dari
ketiga subtipe monosit dalam darah, sedangkan monosit klasik
adalah yang paling umum. Monosit klasik terutama mengerahkan
fungsi proinflamasi dan dapat menjadi makrofag atau sel dendritik
yang berasal dari monosit setelah infiltrasi jaringan yang meradang.
51). Korelasi negatif ditemukan antara monosit klasik dan MCP-1,
sebuah chemoattractant yang dikenal untuk monosit (52). Pengikatan
MCP-1 ke CCR2 pada monosit yang bersirkulasi mungkin
menghasilkan tingkat MCP-1 bebas yang lebih rendah (53,54).
Alternatifnya, MCP-1 mungkin menginduksi migrasi monosit klasik
menuju jaringan yang terkena (52). Dalam kohort pasien luka bakar
ini, jumlah monosit klasik tetap meningkat setidaknya selama 39 hari.
Studi lain pada pasien luka bakar juga menemukan peningkatan
kadar monosit klasik selama inflamasi sistemik.55). Monosit non-
klasik, yang digambarkan sebagai monosit yang lebih anti-inflamasi
diperkirakan memperoleh fenotipe makrofag pro-penyembuhan (M2)
di jaringan yang terluka (53). Meskipun kami juga menemukan
peningkatan subtipe monosit ini pada luka bakar, jumlahnya jauh
lebih rendah daripada monosit klasik. Secara bersama-sama, ini
mungkin menunjukkan

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 8 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B C

D e F

GAMBAR 6 |Plot gunung berapi dari 33 faktor kekebalan plasma setelah luka bakar parah. Mediator terlarut dianalisis dalam plasma pasien luka bakar dan kontrol sehat dengan Luminex
immunoassay: MCP-1 (CCL2), MIP-1A (CCL3), MIP-1B (CCL4), MIP-3A (CCL20), GRO-A (CXCL1), IP-10 (CXCL10), IFN-A2, IFN-G,TNF-A,TGF-B1, TGF- B2, TGF-B3, CTACK (CCL27), RANTES (CCL5), IL-1A,
IL-1B,IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-9, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-13, IL-17A (CTLA-8 ), IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, dan IL-33 (NF-HEV). Perbedaan antara luka bakar dan kelompok
sehat dinyatakan sebagai (Log2) lipat perubahan kelompok sehat (n =13) pada sumbu x dan (-Log10) nilai p pada sumbu y dari berbagai interval waktu setelah pembakaran. (A)PBD 0 sampai 3
(n =10 pasien). (B)PBD 4 sampai 7 (n =14 pasien). (C)PBD 8 sampai 11 (n =13 pasien). (D)PBD 12 sampai 21 (n =15 pasien). (E)PBD 22-28 (n =13 pasien). (F)PBD 39 s/d 48 (n =8 pasien). Karena
beberapa pengujian, kami menganggap nilai p <0,01 menjadi signifikan. Garis putus-putus hitam menunjukkan p = 0,01, garis putus-putus abu-abu menunjukkan p = 0,001, titik hijau
menunjukkan perubahan yang tidak signifikan dan titik merah menunjukkan perubahan signifikan. (G)Heatmap dari perubahan lipat yang signifikan (p <0,01) dibandingkan dengan kontrol
yang sehat (Log2 lipat). Perubahan lipatan ditampilkan dalam warna abu-abu (tidak signifikan), merah (meningkat), atau biru (menurun).

bahwa keseimbangan fenotipe monosit bergeser ke arah
proinflamasi, bukan antiinflamasi, yang bertahan selama
berminggu-minggu setelah luka bakar.
Kemudian dalam respon imun pasca trauma (berhari-hari
hingga berminggu-minggu), limfosit tiba di lokasi cedera untuk
mengatur peradangan dan mendukung pemulihan jaringan
bersama dengan makrofag prohealing.56). Sepengetahuan kami
tidak ada informasi tentang dinamika aktivasi dan diferensiasi sel
T setelah luka bakar pada manusia. Di sini, kami menetapkan
bahwa sementara jumlah limfosit dalam darah sebagian besar
tidak terpengaruh pada luka bakar, komposisi subset sel T
diubah dari minggu kedua setelah cedera, yang menunjukkan
respons imun adaptif (57). Untuk mempelajari fenotip sel T
sirkulasi pada pasien luka bakar, kami menganalisis ekspresi
CCR4 dan CCR6 dan menemukan peningkatan jumlah CCR4+
CCR6+CD4+Sel T, yang mungkin mengindikasikan pergeseran
menuju fenotipe sel T Th17. Gagasan ini didukung oleh
peningkatan level MIP-3A,ligan alami CCR6 (58), dari PBD 12 dan
seterusnya, serta tingkat IL-6, TGF-B1, dan TGF-B2,
yang dalam kombinasi dapat menginduksi respons Th17 (18,59).
Selain itu, kami mengamati peningkatan jumlah CCR4+CCR6-
CD4+Sel T, menunjukkan fenotipe Th2 (60). Hal ini dikaitkan dengan
peningkatan IL-13, sitokin Th2 (61), di PBD 12–21. Eksperimen pada
hewan juga menunjukkan bahwa luka bakar menginduksi respon
campuran Th2/Th17. Selain itu, IL-17 yang dilepaskan oleh sel Th-17
terlibat dalam perekrutan dan aktivasi neutrofil (18,62,63). Ini
mungkin menjelaskan jumlah neutrofil yang tinggi yang memuncak
selama PBD 16-21. Cedera luka bakar juga dikaitkan dengan
peningkatan Treg, yang kemungkinan merupakan bagian dari upaya
sistem kekebalan untuk mengatasi peradangan akut (64). Padain
vitrokultur, Treg dari pasien luka bakar parah menghasilkan
peningkatan kadar IL-10 dalam 21 hari pertama setelah cedera (65).
Di sini, kadar plasma IL-10 hanya meningkat pada PBD 0–3.
Peningkatan awal serum IL-10 juga ditemukan pada anak-anak
dengan luka bakar parah, yang diikuti dengan sedikit peningkatan
sirkulasi IL-10 yang tidak signifikan sesudahnya.5, 66,67). Ini
menunjukkan bahwain vivo,respons supresif dari Treg mungkin
terganggu setelah PBD 3, mungkin karena tingginya

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 9 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al. Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar

A B

C D

GAMBAR 7 |Peta panas koefisien korelasi sel imun dan mediator terlarut dari waktu ke waktu. Signifikan (p <0,05) koefisien korelasi (r) jumlah sel imun dan lipat
perubahan mediator larut di: (A)Minggu 1 (n =13 pasien); (B)Minggu 2 (n =15 pasien); (C)Minggu 3 (n =10 pasien); (D)Minggu 4 (n =5 pasien) setelah luka bakar.
Korelasi diukur dengan tes Pearson dan hasilnya ditampilkan dalam warna abu-abu (tidak signifikan), merah (korelasi positif) atau biru (korelasi negatif).

tingkat sitokin pro-inflamasi dan jumlah sel imun fase akut.
Selain itu, kami menemukan bukti diferensiasi Treg, karena
keduanya CCR6+dan CCR6-Treg hadir. Ini menunjukkan bahwa
ada fenotipe campuran yang diinduksi oleh luka bakar dalam
populasi Treg (58,68). Transformasi Treg menjadi Treg
patofisiologi diduga telah diusulkan sebelumnya (69,70) dan,
dalam kasus ini, dapat disebabkan oleh DAMP yang diinduksi
oleh luka bakar dan mediator proinflamasi seperti ligan CCR6
MIP-3A.Meskipun tes fungsional diperlukan untuk memverifikasi
fenotipe Treg ini, data kami menunjukkan bahwa luka bakar
yang parah menyebabkan pergeseran subset sel T ke subtipe
yang lebih proinflamasi, mengubah keseimbangan dan dengan
demikian melanjutkan peradangan.
Peningkatan mediator inflamasi merupakan indikasi respon
imun inflamasi sistemik yang persisten akibat luka bakar yang
parah. Namun, semua pasien luka bakar yang termasuk berisiko
tinggi untuk infeksi, seperti infeksi aliran darah terkait jalur
sentral dan infeksi aliran darah" harus diubah menjadi "berisiko
tinggi untuk infeksi, seperti infeksi aliran darah terkait jalur
sentral. Infeksi ini tidak diamati dalam penelitian ini tetapi
keberadaan bakteri dapat mempengaruhi tingkat mediator
inflamasi. Obat dapat mempengaruhi respon imun, tetapi semua
pasien diperlakukan dengan cara yang sama, melibatkan
pemberian antibiotik dan analgesik. Meskipun perbedaan
komponen imun dalam darah antara pasien luka bakar dan
kontrol sehat signifikan dan tetap meningkat dari waktu ke
waktu, ukuran sampel adalah keterbatasan penelitian kami. Data
yang hilang disebabkan oleh penarikan darah yang lebih jarang
di rumah sakit, keterlambatan dimulainya partisipasi studi,
pemulangan pasien dan kematian. Selain itu, kami
mengakui bahwa perbedaan usia dan jenis kelamin antara pasien luka
bakar dan kontrol yang sehat menunjukkan keterbatasan penelitian ini,
karena penuaan dan jenis kelamin dapat memengaruhi respons imun (71,
72). Sayangnya, ukuran kelompok tidak cukup untuk menganalisis
perbedaan ini secara lebih rinci. Gerbang data sitometri aliran yang
diawasi dapat menjadi tantangan karena variasi biologis dan fakta bahwa
gerbang manual bergantung pada pengetahuan awal peneliti yang
menyebabkan bias dalam analisis (73). Untuk mengatasinya, kami
mengambil pendekatan gabungan dari analisis data kami yang diawasi
dan tidak diawasi, dan menunjukkan bahwa mereka sebagian besar
mencapai hasil yang sama. Untuk lebih memahami perilaku sel-sel
kekebalan ini, akan menarik untuk mempelajari fungsi sel-sel ini setelah
luka bakar. Selain itu, kami penasaran untuk melihat apakah respon imun
sistemik yang diamati tercermin dari respon imun lokal terhadap luka
bakar dan akan mengejar tujuan ini dalam waktu dekat.
Informasi tentang mekanisme imunologi yang
mendorong peradangan dan patofisiologi akibat luka bakar
sangat terbatas. Karena peradangan yang berlebihan dan
terus-menerus, mungkin bermanfaat bagi pasien luka bakar
untuk menggunakan obat antiinflamasi (74). Terapi terarah
yang menurunkan masuknya neutrofil atau mendukung
lengan penekan sistem kekebalan, dapat menurunkan risiko
komplikasi yang disebabkan oleh peradangan sistemik, yang
pada gilirannya akan meningkatkan penyembuhan luka.
Karena variasi antara luka bakar, pasien dan perbedaan
intensitas respon imun akibat luka bakar, pengobatan harus
empiris dan personal untuk meningkatkan hasil.
Secara bersama-sama, kami menunjukkan bahwa leukositosis akibat
luka bakar terutama disebabkan oleh peningkatan neutrofil dan

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 10 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222

Mulder et al.
monosit dan luka bakar itu menyebabkan masuknya neutrofil imatur
yang bertahan lama. Tingkat sitokin proinflamasi yang terus
meningkat dan pergeseran komposisi neutrofil dan limfosit
menunjukkan bahwa sistem kekebalan tetap dalam keadaan
proinflamasi jangka panjang daripada beralih ke keadaan sembuh.
Karena reaksi kekebalan ini cenderung memperkuat satu sama lain
dan mempertahankan peradangan, kita perlu mencari cara untuk
mengatasi peradangan pada tahap awal untuk meningkatkan
perawatan luka bakar, mencegah komplikasi sekunder, dan
mengurangi lama tinggal di rumah sakit.
PERNYATAAN KETERSEDIAAN DATA
Data mentah yang mendukung kesimpulan artikel ini akan
disediakan oleh penulis, tanpa reservasi yang tidak semestinya.
PERNYATAAN ETIKA
Studi yang melibatkan peserta manusia ditinjau dan
disetujui oleh Komite Etika Medis VU Medical Center,
Amsterdam, Belanda. Para pasien / peserta memberikan
persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian
ini.
KONTRIBUSI PENULIS
MU, IJ, dan HK menyusun kajian tersebut. MS dan AP merekrut
pasien dan mengumpulkan sampel dan data subjek. PZ dan EJ
bertanggung jawab atas perawatan pasien dan interpretasi data
klinis. PM dan MV melakukan percobaan. PM, MV, BB, BC, dan AP
terlibat dalam analisis data. PM menulis naskahnya. MV, BB, HK, MU,
dan IJ membantu penulisan naskah. MS, AP, PZ, dan EJ berkontribusi
pada revisi naskah. Semua penulis berkontribusi pada artikel dan
menyetujui versi yang dikirimkan.
REFERENSI
1. Jeschke MG, van Baar ME, Choudhry MA, Chung KK, Gibran NS,
Logsetty S. Luka bakar.Nat Rev Dis Prim (2020) 6:1–25. doi: 10.1038/
s41572-020-0145-5
2. Nielson CB, Duethman NC, Howard JM, Moncure M, Wood JG. Luka
Bakar: Patofisiologi Komplikasi Sistemik dan Penatalaksanaan Saat Ini.
J Burn Care Res (2017) 38:e469–81. doi: 10.1097/BCR.0000000000000355
3. Eming SA, Krieg T, Davidson JM. Peradangan dalam perbaikan luka: Mekanisme
molekuler dan seluler.J Investasikan Dermatol (2007) 127:514–25. doi: 10.1038/
sj.jid.5700701
4. Zhu Z, Ding J, Tredget EE. Basis molekuler dari bekas luka hipertrofik.Luka
bakar (2016) 4:2. doi: 10.1186/s41038-015-0026-4
5. Bergquist M, Hästbacka J, Glaumann C, Freden F, Huss F, Lipcsey M.
Perjalanan waktu respon inflamasi terhadap luka bakar mayor dan
hubungannya dengan kegagalan organ dan hasilnya.Luka bakar (2019)
45:354–63. doi: 10.1016/j.burns.2018.09.001
6. Dahiya P. Burns sebagai model SIRS.Biosci Depan (2009) 14:4962. doi: 10.2741/
3580
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar
PENDANAAN
Pendanaan disediakan oleh Dutch Burn Foundation dengan
nomor proyek WO/17.108.
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih atas kerja semua dokter, ahli bedah, dan perawat
yang terlibat di pusat luka bakar dan departemen perawatan intensif
Rumah Sakit Palang Merah. Kami ingin berterima kasih kepada Evi
Warmerdam dan Rosa Rentenaar atas bantuan teknis dan bantuan
mereka dalam analisis data.
MATERI TAMBAHAN
Bahan Tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan online di:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.
621222/full#bahan-pelengkap
Tambahan Gambar 1 |Strategi gating untuk analisis sitometri aliran yang
diawasi. Strategi gating ditampilkan untuk ketiga panel.
Tambahan Gambar 2 |Tingkat indikator peradangan sistemik dalam darah pasien luka
bakar. Hasil laboratorium dari: (A)Kadar CRP serum dibandingkan dengan nilai
referensi yang sehat (garis putus-putus: 0-10 mg/L). (B)Kadar albumin serum
dibandingkan dengan nilai referensi sehat (garis putus-putus: 34-54 g/L). (C)Jumlah
trombosit darah dibandingkan dengan nilai referensi sehat (garis putus-putus:
150-400 × 109/L). (D)Jumlah pasien per titik waktu di AC. Nilai pasien luka bakar
ditampilkan sebagai rata-rata (garis dan titik) ± standar deviasi (pita berwarna).
Tabel Tambahan 1 |Demografi dan pengambilan sampel subjek. A) Data demografis
ditampilkan per pasien dan per kelompok. Untuk pasien luka bakar rentang usia adalah 18-82
tahun dan untuk kontrol yang sehat adalah 23-62 tahun. B) Titik-titik hitam menunjukkan
frekuensi pengambilan sampel darah dari setiap pasien luka bakar. Untuk analisis, beberapa
ukuran dari satu pasien dalam satu interval waktu dirata-ratakan.
Tambahan Tabel 2 |Antibodi digunakan untuk flow cytometry. Semua
antibodi dibeli di Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Jerman.
7. Wu D, Zhou M, Li L, Leng X, Zhang Z, Wang N, dkk. Progresi Cedera Luka
Bakar Parah dan Perubahan Fasik Ekspresi Gen pada Model Tikus.
Peradangan (2019) 42:1239–51. doi: 10.1007/s10753-019-00984-5
8. Rani M, Nicholson SE, Zhang Q, Schwacha MG. Pola molekul terkait
kerusakan (DAMP) yang dilepaskan setelah luka bakar dikaitkan dengan
peradangan dan aktivasi monosit.Luka bakar (2017) 43:297–303. doi:
10.1016/j.burns.2016.10.001
9. Jeschke MG, Gauglitz GG, Kulp GA, Finnerty CC, Williams FN, Kraft R, dkk.
Persistensi jangka panjang dari respon patofisiologi terhadap luka bakar yang
parah. PloS Satu (2011) 6:e21245. doi: 10.1371/journal.pone.0021245
10. Korkmaz HI, Ulrich MMW, Vogels S, de Wit T, van Zuijlen PPM, Krijnen PAJ,
dkk. Jebakan ekstraseluler neutrofil bertepatan dengan status pro-koagulan
endotelium mikrosirkulasi pada luka bakar.Regen Perbaikan Luka (2017)
25:609–17. doi: 10.1111/wrr.12560
11. Ogawa R. Keloid dan bekas luka hipertrofik adalah hasil dari
peradangan kronis pada reticular dermis.Int J Mol Sci (2017) 18:606.
doi: 10.3390/ijms18030606
12. van der Veer WM, Bloemen MCT, Ulrich MMW, Molema G, van Zuijlen
PP, Middelkoop E, dkk. Potensi penyebab seluler dan molekuler dari
11 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222
Mulder et al.
pembentukan jaringan parut hipertrofik.Luka bakar (2009) 35:15–29. doi: 10.1016/
j.burns.2008.06.020
13. Abdullahi A, Amin-Nik S, Jeschke MG. Model hewan dalam penelitian luka bakar.Sains
Kehidupan Mol Sel (2014) 71:3241–55. doi: 10.1007/s00018-014-1612-5
14.Zomer HD, Trentin AG. Penyembuhan luka kulit pada manusia dan tikus: Tantangan
dalam penelitian translasi.J Dermatol Sci (2018) 90:3–12. doi: 10.1016/
j.jdermsci.2017.12.009
15. Keck M, Herndon DH, Kamolz LP, Frey M, Jeschke MG. Patofisiologi luka
bakar.Wiener Medizinische Wochenschrift (2009) 159:327–36. doi: 10.1007/
s10354-009-0651-2
16. Kovtun A, Messerer DAC, Scharffetter-Kochanek K, Huber-Lang M, Ignatius
A. Neutrofil pada trauma jaringan kulit, tulang, dan paru-paru: Dua sisi mata uang
yang sama.J Immunol Res (2018) 2018:8173983. doi: 10.1155/2018/8173983
17. Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY. Sel T regulator: Mekanisme
diferensiasi dan fungsi.Annu Rev Immunol (2012) 30:531–64. doi:
10.1146/annurev.immunol.25.022106.141623
18.Rendon JL, Choudhry MA. Sel Th17: mediator penting dari respons inang terhadap
luka bakar dan sepsis.J Leukoc Biol (2012) 92:529–38. doi: 10.1189/jlb.0212083
19. Mak TW, Saunders ME, Jett BD. Pengembangan Sel T, Aktivasi dan Fungsi
Efektor. Di dalam:Primer untuk Respon Imun.Burlington, AS: Sel AP, Elsevier
(2014). P. 197–226. doi: 10.1016/B978-0-12-385245-8.00009-1
20. Phillipson M, Kubes P. Kekuatan Penyembuhan Neutrofil.Tren Immunol
(2019) 40:635–47. doi: 10.1016/j.it.2019.05.001
21. Fox A, Smythe J, Fisher N, Tyler MPH, McGrouther DA, Watt SM, dkk.
Mobilisasi sel progenitor endotel ke dalam sirkulasi pada pasien luka bakar.
Br J Surg (2008) 95:244–51. doi: 10.1002/bjs.5913
22. Finnerty CC, Jeschke MG, Herndon DN, Gamelli R, Gibran N, Klein M, dkk.
Profil sitokin temporal pada pasien luka bakar parah: Perbandingan orang
dewasa dan anak-anak.Mol Medis (2008) 14:553–60. doi: 10.2119/2007-
00132.Finnerty
23. Kotecha N, Krutzik PO, Irlandia JM. Analisis Berbasis Web dan Publikasi
Eksperimen Flow Cytometry.Curr Protoc Cytom (2010) 53:10.17.1–17.10.24.
doi: 10.1002/0471142956.cy1017s53
24. Elghetany MT. Perubahan antigen permukaan selama perkembangan
neutrofilik normal: Tinjauan kritis.Sel Darah Mol Dis (2002) 28:260–74. doi:
10.1006/bcmd.2002.0513
25. Marini O, Costa S, Bevilacqua D, Calzetti F, Tamassia N, Spina C, dkk. CD10+ dewasa
dan CD10- neutrofil dewasa yang ada pada donor yang diobati dengan G-CSF
menunjukkan efek berlawanan pada sel T.Darah (2017) 129:1343–56. doi: 10.1182/
blood-2016-04-713206
26. Bae MH, Park SH, Park CJ, Cho EJ, Lee BR, Kim YJ, dkk. Pengukuran sitometrik
aliran aktivitas semburan pernapasan dan ekspresi permukaan neutrofil
untuk prognosis pasien septik.Cytom Bagian B - Clin Cytom (2016) 90:368–
75. doi: 10.1002/cyto.b.21274
27. Turner MD, Nedjai B, Hurst T, Pennington DJ. Sitokin dan kemokin: Di
persimpangan pensinyalan sel dan penyakit radang.Biochim Biophys Acta -
Mol Cell Res (2014) 1843:2563–82. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014
28. McDonald B. Neutrofil pada penyakit kritis.Res Jaringan Sel (2018) 371:607–15. doi:
10.1007/s00441-017-2752-3
29. Werner S, Grose R. Regulasi Penyembuhan Luka oleh Faktor Pertumbuhan dan
Sitokin.Physiol Rev (2003) 83:835–70. doi: 10.1152/physrev.2003.83.3.835
30. Furze RC, mobilisasi dan pembersihan Rankin M. Neutrofil di sumsum tulang.
imunologi (2008) 125:281–88 tahun: 10.1111/j.1365-2567.2008.02950.x
31. Manz MG, Granulopoiesis Boettcher S. Darurat.Nat Rev Immunol (2014)
14:302–14. doi: 10.1038/nri3660
32. Botha AJ, Moore FA, Moore EE, Sauaia A, Banerjee A, Peterson VM.
Penyerapan neutrofil awal setelah cedera: Mekanisme patogen untuk
kegagalan banyak organ.J Trauma - Inj Infect Crit Care (1995) 39:411–7. doi:
10.1097/ 00005373-199509000-00003
33. Mortaz E, Alipoor SD, Adcock IM, Mumby S, Koenderman L. Pembaruan
fungsi neutrofil pada peradangan parah.Imunol depan (2018) 9:2171. doi:
10.3389/fimmu.2018.02171
34. Johansson J, Sjögren F, Bodelsson M, Sjöberg F. Dinamika reseptor leukosit setelah
luka bakar parah: Sebuah studi eksplorasi.Luka bakar (2011) 37:227–33. doi:
10.1016/j.burns.2010.08.015
35. El-Din Samy Ahmed S, Salah El-Shahat A, Saad SO. Penilaian reseptor
neutrofil tertentu, opsonophagocytosis, dan adhesi antar sel yang larut
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar
molekul-1 (ICAM-1) setelah cedera termal.Luka bakar (1999) 25:395–401.
doi: 10.1016/S0305-4179(98)00164-8
36. Orr Y, Taylor JM, Bannon PG, Geczy C, Kritharides L. CD10-/ CD16low
neutrofil yang beredar memberikan indeks kuantitatif pelepasan neutrofil
sumsum tulang aktif.Br J Hematol (2005) 131:508–19. doi: 10.1111/j.1365-
2141.2005.05794.x
37. Vindenes H, Bjerknes R. Aktivasi granulosit neutrofilik polimorfonuklear
setelah luka bakar: Perubahan reseptor fc dan ekspresi reseptor
komplemen dan opsonophagocytosis.J Trauma - Inj Infect Crit Care (1994)
36:161–7. doi: 10.1097/00005373-199402000-00001
38. Leliefeld PHC, Wessels CM, Leenen LPH, Koenderman L, Pillay J. Peran neutrofil
dalam disfungsi kekebalan selama peradangan parah.Perawatan Kritis (2016)
20:1–9. doi: 10.1186/s13054-016-1250-4
39. Mortaz E, Zadian SS, Shahir M, Folkerts G, Garssen J, Mumby S, dkk. Apakah
Fenotip Neutrofil Memprediksi Kelangsungan Hidup Pasien Trauma?Imunol
depan (2019) 10:2122. doi: 10.3389/fimmu.2019.02122
40. Calum H, Moser C, Jensen PO, Christophersen L, Maling DS, van Gennip M,
dkk. Cedera termal menginduksi gangguan fungsi granulosit neutrofil
polimorfonuklear dan mengurangi kontrol infeksi luka bakar.Clin Exp
Immunol (2009) 156:102–10. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03861.x
41. Demaret J, Venet F, Friggeri A, Cazalis MA, Plassais J, Jallades L, dkk.
Perubahan fungsi neutrofil yang ditandai selama imunosupresi yang
diinduksi sepsis.J Leukoc Biol (2015) 98:1081–90. doi: 10.1189/
jlb.4a0415-168rr
42. Ogura H, Hashiguchi N, Tanaka H, Koh T, Noborio M, Nakamori Y, dkk.
Peningkatan ekspresi protein kejut panas jangka panjang dan apoptosis yang
melambat pada leukosit polimorfonuklear dari pasien luka bakar mayor.
Rehabilitasi J Burn Care (2002) 23:103–9. doi: 10.1097/00004630-200203000- 00006
43. Rimmelé T, Payen D, Cantaluppi V, Marshall J, Gomez H, Gomez A, dkk.
Fenotipe dan fungsi sel imun pada sepsis Atas nama ADQI XIV
Workgroup HHS Public Access.Terkejut (2016) 45:282–91. doi: 10.1097/
SHK.0000000000000495
44. Drifte G, Dunn-Siegrist I, Tissières P, Pugin J. Fungsi imun bawaan dari
neutrofil imatur pada pasien dengan sepsis dan sindrom respon inflamasi
sistemik yang parah.Obat Perawatan Kritis (2013) 41:820–32. doi: 10.1097/
CCM.0b013e318274647d
45. Bjerknes R, Vindenes H. Disfungsi neutrofil setelah cedera termal: perubahan
pengasaman phagolysosomal pada pasien dengan luka bakar besar. Luka bakar (
1989) 15:77–81. doi: 10.1016/0305-4179(89)90133-2
46. Parment K, Zetterberg A, Ernerudh J, Bakteman K, Steinwall I, Sjoberg F.
Imunosupresi jangka panjang pada pasien luka bakar dinilai dengan
ledakan oksidatif neutrofil in vitro (Phagoburst®).Luka bakar (2007) 33:865–
71. doi: 10.1016/j.burns.2006.11.011
47. van Grinsven E, Textor J, Hustin LSP, Wolf K, Koenderman L, Vrisekoop N.
Neutrofil yang belum matang Dilepaskan pada Peradangan Akut Pameran
Migrasi Efisien meskipun Segmentasi Nukleus Tidak Lengkap.J Imunol
(2019) 202:207–17. doi: 10.4049/jimmunol.1801255
48. Kapellos TS, Bonaguro L, Gemünd I, Reusch N, Saglam A, Hinkley ER, dkk.
Subset dan fenotipe monosit manusia pada penyakit radang kronis utama.
Imunol depan (2019) 10:2035. doi: 10.3389/fimmu.2019.02035
49. Patel AA, Zhang Y, Fullerton JN, Boelen L, Rongvaux A, Maini AA, dkk. Nasib dan
masa hidup subset monosit manusia dalam keadaan stabil dan peradangan
sistemik.J Exp Med (2017) 214:1913–23. doi: 10.1084/jem.20170355
50. Zanoni I, Granucci F. Peran CD14 dalam perlindungan inang terhadap infeksi dan
pengaturan metabolisme.Mikrobiol Penginfeksi Sel Depan (2013) 4:32. doi:
10.3389/fcimb.2013.00032
51. Italiani P, Boraschi D. Dari monosit ke makrofag M1/M2: diferensiasi
fenotipik vs fungsional.Imunol depan (2014) 5:514. doi: 10.3389/
fimmu.2014.00514
52. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant
protein-1 (MCP-1): Gambaran umum.J Interf Sitokin Res (2009) 29:313–25.
doi: 10.1089/jir.2008.0027
53. Olingy CE, San Emeterio CL, Ogle ME, Krieger JR, Bruce AC, Pfau DD, dkk.
Monosit non-klasik adalah nenek moyang bias dari makrofag penyembuhan
luka selama cedera jaringan lunak.Rep Sains (2017) 7:1–16. doi: 10.1038/
s41598-017-00477-1
12 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222
Mulder et al.
54. Yang J, Zhang L, Yu C, Yang XF, Wang H. Diferensiasi monosit dan
makrofag: monosit inflamasi sirkulasi sebagai biomarker untuk
penyakit inflamasi.Biomark Res (2014) 2:1. doi: 10.1186/2050-7771-2-1
55. Serbina NV, Jia T, Hohl TM, Pamer EG. Pertahanan yang dimediasi monosit
terhadap patogen mikroba.Annu Rev Immunol (2008) 26:421–52. doi: 10.1146/
annurev.immunol.26.021607.090326
56. Wang X, Balaji S, Steen EH, Li H, Rae MM, Blum AJ, dkk. Keswani SG. Limfosit
T Menipiskan Bekas Luka Dermal dengan Mengatur Peradangan,
Neovaskularisasi, dan Remodeling Matriks Ekstraseluler.Perawatan Luka
Adv (2019) 00:1–11. doi: 10.1089/wound.2019.0981
57. Medzhitov R. Peradangan 2010: Petualangan Baru Api Lama.Sel (2010)
140:771–6. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.006
58. Tesmer LA, Lundy SK, Sarkar S, Fox DA. Sel Th17 pada penyakit manusia.
Immunol Rev (2008) 223:87–113. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00628.x
59. Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. Sel IL-17 dan Th17.Annu Rev
Immunol (2009) 27:485–517. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132710
60. Kim CH, Rott L, Kunkel EJ, Genovese MC, Andrew DP, Wu L, dkk. Aturan
asosiasi reseptor kemokin dengan polarisasi sel T in vivo.Investasi J Clin
(2001) 108:1331–9. doi: 10.1172/JCI200113543
61. Paul WE, Zhu J. Bagaimana respons imun tipe TH2 dimulai dan
diperkuat?Nat Rev Immunol (2010) 10:225–35. doi: 10.1038/nri2735
62. Rani M, Zhang Q, Schwacha MG. Luka bakargdSel-T mendukung respons
imun Th2 dan Th17.J Burn Care Res (2014) 35:46–53. doi: 10.1097/
01.bcr.0000440705.91099.cc
63. Kim A, Lang T, Xue M, Wijewardana A, Jackson C, Vandervord J. Peran Sel
Th-17 dan Sel T gammadelta dalam Memodulasi Respon Inflamasi Sistemik
terhadap Cedera Luka Bakar Parah.Int J Mol Sci (2017) 18:758. doi: 10.3390/
ijms18040758
64. Choileain NN, MacConmara M, Zang Y, Murphy TJ, Mannick JA, Lederer JA. Aktivitas
Sel T Regulasi yang Ditingkatkan Merupakan Elemen Respon Inang terhadap
Cedera.J Immunol (2006) 176:225–36. doi: 10.4049/jimmunol.176.1.225
65. Huang LF, Yao YM, Dong N, Yu Y, He LX, Sheng ZY. Hubungan antara aktivitas sel T
regulator dan sepsis dan hasil pasien luka bakar parah: Sebuah studi
observasional prospektif.Perawatan Kritis (2010) 14:1–10. doi: 10.1186/cc8232
66. Sikora JP, Chlebna-Sokoł́ D, Andrzejewska E, Chrul S, Polakowska E,
Wysocka A, dkk. Evaluasi klinis penghambat sitokin proinflamasi
(sTNFR I, sTNFR II, IL-1 ra), sitokin antiinflamasi (IL-
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Respon Imun Sistemik Akibat Luka Bakar
10, IL-13) dan aktivasi neutrofil setelah peradangan akibat luka bakar. Scan J
Immunol (2008) 68:145–52. doi: 10.1111/j.1365-3083.2008.02126.x
67. Jeschke MG, Chinkes DL, Finnerty CC, Kulp G, Suman OE, Norbury WB, dkk.
Respon patofisiologi terhadap luka bakar yang parah.Ann Surg (2008)
248:387–400. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181856241
68. Li N, Wei W, Yin F, Chen M, Ma TR, Wu Q, dkk. Ekspresi abnormal CCR4 dan
CCR6 pada Treg pada rheumatoid arthritis.Int J Clin Exp Med (2015)
8:15043–53.
69. Yang WY, Shao Y, Lopez-Pastrana J, Mai J, Wang H, Yang X. Kondisi patologis
membentuk kembali Treg fisiologis menjadi Treg patologis.Luka Bakar
(2015) 3:1–11. doi: 10.1186/s41038-015-0001-0
70. Ranasinghe R, Eri R. Fungsi Kekebalan Pleiotropik Reseptor Kemokin 6 dalam
Kesehatan dan Penyakit.Obat (2018) 5:69. doi: 10.3390/medicines5030069
71. Linton PJ, Dorshkind K. Perubahan terkait usia dalam perkembangan dan fungsi
limfosit.Nat imunol (2004) 5:133–9. doi: 10.1038/ni1033
72. Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Disregulasi imunitas bawaan yang
bergantung pada usia.Nat Rev Immunol (2013) 13:875–87. doi: 10.1038/
nri3547
73. Mair F, Hartmann FJ, Mrdjen D, Tosevski V, Krieg C, Becher B. Akhir dari
gating? Pengantar analisis otomatis data sitometri dimensi tinggi.Eur J
Immunol (2016) 46:34–43. doi: 10.1002/eji.201545774
74. Balk RA. Sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS): Dari mana asalnya dan
apakah masih relevan saat ini?Virulensi (2014) 5:20–6. doi: 10.4161/
viru.27135
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini dilakukan tanpa
adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi
konflik kepentingan.
Hak Cipta © 2021 Mulder, Vlig, Boekema, Stoop, Pijpe, van Zuijlen, de Jong, van
Cranenbroek, Joosten, Koenen and Ulrich. Ini adalah artikel akses terbuka yang
didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC BY).
Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan
penulis asli dan pemilik hak cipta disebutkan dan publikasi asli dalam jurnal ini
dikutip, sesuai dengan praktik akademis yang diterima. Tidak ada penggunaan,
distribusi, atau reproduksi yang diizinkan yang tidak mematuhi ketentuan ini.
13 Januari 2021 | Jilid 11 | Pasal 621222