Machine Translated by Google

Opini Ahli tentang Penemuan Obat

ISSN: (Cetak) (Online) Beranda Jurnal: https://www.tandfonline.com/loi/iedc20

Kecerdasan buatan dalam penemuan obat awal memungkinkan

pengobatan presisi

Fabio Boniolo, Emilio Dorigatti, Alexander J. Ohnmacht, Dieter Saur, Benjamin

Schubert & Michael P. Menden

Mengutip artikel ini: Fabio Boniolo, Emilio Dorigatti, Alexander J. Ohnmacht, Dieter Saur,
Benjamin Schubert & Michael P. Menden (2021) Kecerdasan buatan dalam penemuan obat awal
yang memungkinkan pengobatan presisi, Opini Ahli tentang Penemuan Obat, 16:9, 991
-1007, DOI: 10.1080/17460441.2021.1918096

Untuk menautkan ke artikel ini: https://doi.org/10.1080/17460441.2021.1918096

© 2021 Penulis. Diterbitkan oleh Informa UK

Limited, diperdagangkan sebagai Taylor &
Francis Group.

Diterbitkan online: 02 Juni 2021.

Kirimkan artikel Anda ke jurnal ini

Tampilan artikel: 9884

Lihat artikel terkait

Lihat data Crossmark

Mengutip artikel: 15 Lihat mengutip artikel

Syarat & Ketentuan lengkap akses dan penggunaan dapat

ditemukan di https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=iedc20
Machine Translated by Google

PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN

OBAT 2021, VOL. 16, TIDAK. 9,
991–1007 https://doi.org/10.1080/17460441.2021.1918096

TINJAUAN

Kecerdasan buatan dalam penemuan obat awal memungkinkan pengobatan presisi Fabio
Bonioloa,b, *, Emilio Dorigattia,c, *, Alexander J. Ohnmachta,d, *, Dieter Saurb , Benjamin
Schuberta,e and Michael P. Menden a,d,f
a Institute of Computational Biology, Helmholtz Zentrum München - Pusat Penelitian Jerman untuk Kesehatan Lingkungan, Munich, Jerman; Kedokteran, Ketua Penelitian Kanker b School
Translational dan Institut Terapi Kanker Eksperimental, Klinikum Rechts Der Isar, Technische Universität
München, Munich, Jerman; c Pembelajaran Statistik dan Ilmu Data, Departemen Statistik, Ludwig Maximilian Universität München, Munich,
D
Jerman; Departemen Biologi, Ludwig-Maximilians University Munich, Martinsried, Jerman; e Departemen Matematika, Teknik f Pusat Penelitian
Universitas Munich, Garching, Jerman; Diabetes Jerman (DZD eV), Neuherberg, Jerman

ABSTRAK SEJARAH ARTIKEL

Pendahuluan: Pengobatan presisi adalah konsep pengobatan penyakit berdasarkan faktor lingkungan, gaya hidup, Diterima 20 November 2020
dan profil molekuler pasien. Pendekatan ini terbukti meningkatkan tingkat keberhasilan uji klinis dan mempercepat Diterima 13 April 2021
persetujuan obat. Namun, aplikasi obat presisi saat ini dalam penemuan obat awal hanya menggunakan segelintir
KATA KUNCI
biomarker molekuler untuk membuat keputusan, sementara klinik bersiap untuk menangkap lanskap molekuler penuh
Kecerdasan buatan;
pasien dalam waktu dekat. Karakterisasi multi-omics yang mendalam ini menuntut strategi analisis baru untuk
pembelajaran mesin;
mengidentifikasi rejimen pengobatan yang tepat, yang kami bayangkan akan dipelopori oleh kecerdasan buatan. pembelajaran mendalam; obat
presisi; stratifikasi
Area yang dicakup: Dalam ulasan ini, penulis membahas keadaan penemuan obat saat ini dalam pengobatan presisi pasien; penemuan biomarker;
dan menyajikan visi kami tentang bagaimana kecerdasan buatan akan memengaruhi penemuan biomarker dan desain penggunaan kembali obat; desain
obat. vaksin; desain protein;
Pendapat ahli: Pengobatan presisi diharapkan merevolusi pengobatan modern; namun, bentuk tradisionalnya berfokus desain molekul kecil
pada beberapa biomarker, sehingga tidak diperlengkapi untuk memanfaatkan kekuatan penuh lanskap molekuler. Untuk
mempelajari bagaimana pengembangan obat dapat disesuaikan dengan heterogenitas pasien di seluruh profil molekuler
mereka, algoritme kecerdasan buatan adalah garis depan berikutnya dalam pengobatan presisi dan akan memungkinkan
pendekatan yang sepenuhnya dipersonalisasi dalam desain obat, dan dengan demikian pada akhirnya berdampak pada
praktik klinis.

1. Perkenalan Lompatan besar ke depan dalam pengobatan presisi dicapai

Diperkirakan biaya penemuan dan pengembangan obat baru
sekitar USD 3 miliar [1], dengan tingkat persetujuan mendekati
13% jika mempertimbangkan semua senyawa yang mencapai uji
klinis [2]. Secara khusus, senyawa baru menunjukkan tingkat
keberhasilan yang tidak memuaskan sebesar ~66% pada Fase I
mengenai tolerabilitas dan efek samping, ~48% pada Fase II
mengenai dosis dan kemanjuran, dan ~59% pada Fase III
mengenai kemanjuran dan toksikologi [2] .
Pengobatan presisi telah meningkatkan harapan tinggi untuk
meningkatkan tingkat keberhasilan uji klinis Tahap II dan III
dengan menyesuaikan pilihan pengobatan dengan karakteristik
subkelompok pasien berdasarkan perbedaan profil molekuler,
gaya hidup, dan faktor lingkungan. Sejak diperkenalkannya
paradigma ini, jumlah bidang aplikasi dalam kedokteran dan
perawatan kesehatan telah meningkat pesat, dengan onkologi
menjadi garda depan penerapannya [3]. Di luar itu, karya terbaru
pada penyakit kardiovaskular [4,5], diabetes tipe 2 [6] dan
gangguan neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer [7] dan
Amyotrophic Lateral Sclerosis [8,9] telah menyoroti relevansi
pertumbuhan pengobatan presisi pada seluruh sektor kesehatan.
dengan pesatnya perkembangan teknologi sekuensing DNA dan
penggunaan rutinnya dalam praktik klinis [10]. Sejak saat itu
karakterisasi molekuler yang mendalam dari pasien diperluas ke
transkriptomik [11], epigenomik [12], dan proteomik [13], secara
kolektif disebut sebagai teknologi 'omics'. Perkembangan teknis
ini, bersama dengan kemajuan teknologi informasi, ilmu komputer,
dan biologi komputasi, telah menciptakan lahan subur bagi
keberhasilan integrasi kecerdasan buatan (AI) dengan kedokteran
presisi.
Jalur pengembangan obat konvensional terdiri dari identifikasi
target dan validasi, pengembangan uji dan skrining, identifikasi
hit, optimalisasi lead, dan pemilihan molekul akhir untuk
pengembangan klinis [14], setiap langkah menandai tonggak
sejarah dalam proses yang disederhanakan dan kaku. Tujuan
utamanya adalah untuk mengidentifikasi obat kuat dengan
kemampuan bioavail yang sesuai, profil toksisitas, sintesis kimia,
selektivitas terhadap target diduga dan ADME (penyerapan,
distribusi, metabolisme, ekskresi), sementara sebagian besar
mengabaikan heterogenitas pasien. Untuk mengatasi hal ini,
pengobatan presisi diperkenalkan untuk menyesuaikan perawatan
berdasarkan profil pasien [15]. Konsep ini sangat mempengaruhi linearitas oba

HUBUNGI Benjamin Schubert benjamin.schubert@helmholtz-muenchen.de; Michael P. Menden michael.menden@helmholtz-muenchen.de lembaga

Biologi Komputasi, Helmholtz Zentrum München - Pusat Penelitian Jerman untuk Kesehatan Lingkungan, 85764 Munich, Jerman
*
kontribusi yang setara
© 2021 Penulis. Diterbitkan oleh Informa UK Limited, diperdagangkan sebagai Taylor & Francis Group.
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi-NonKomersial-TanpaTurunan Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), yang
mengizinkan penggunaan ulang non-komersial, distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar, dan tidak diubah, diubah, atau dibangun di atasnya dengan cara apa pun.
Machine Translated by Google
992 F.BONIOLO ET AL.
Sorotan artikel
• Obat presisi diharapkan merevolusi praktik klinis dengan menyesuaikan rejimen
pengobatan untuk kelompok pasien berdasarkan biomarker spesifik penyakit.
• Kecerdasan buatan
menjadi bagian integral dari penemuan obat awal dan diatur untuk mendorong
penemuan biomarker dan desain obat yang membantu pengobatan presisi.
• Kecerdasan buatan memprakarsai perubahan paradigma dalam pengobatan
presisi dari biomarker univariat menjadi penanda penyakit kompleks yang
teridentifikasi di berbagai lapisan molekuler dan
klinis. • Metode berbasis kecerdasan buatan telah menghadirkan algoritme baru
untuk penggunaan ulang obat, memprediksi respons obat, dan obat yang manjur
kombinasi.
• Kecerdasan buatan memelopori desain vaksin, protein, dan molekul kecil in
silico, yang memungkinkan perawatan yang benar-benar dipersonalisasi.
Kotak ini merangkum poin-poin penting yang terkandung dalam artikel.
pipa penemuan dan menyarankan proses yang lebih terintegrasi dan
berulang [16]. Manfaat yang kuat dari penemuan biomarker respon termasuk
percepatan persetujuan obat karena peningkatan tingkat keberhasilan uji
klinis [2] dan dengan demikian mengurangi biaya. AI menawarkan potensi
untuk memanfaatkan seluruh lanskap molekuler pasien, sehingga menjadi
alat yang tak ternilai untuk pengobatan presisi.
Identifikasi subtipe penyakit yang dapat ditindaklanjuti semakin didukung
oleh AI menggunakan metode integratif yang menggabungkan beragam
modalitas data [17-26]. Sebagai pelengkap, manfaat genomik farmakologis
dari metode pembelajaran mesin yang memprediksi respons monoterapi in
vitro dengan menggunakan data molekuler dalam kultur sel, yang dapat
menghasilkan biomarker prediktif baru melalui interpretasi model yang
dipelajari [27-34]. Demikian pula, AI menunjukkan kemajuan yang
menggembirakan dalam penemuan kombinasi obat yang manjur [35-39].
Sebuah konsep yang sering digunakan dalam hubungannya dengan
pengobatan presisi adalah penggunaan kembali obat, yang memanfaatkan
obat yang disetujui untuk satu indikasi penyakit dan menerapkannya dalam
konteks lain. Sebagai contoh, penemuan fusi EML4-ALK pada pasien non-
small cell lung carcinoma (NSCLC) memicu penggunaan kembali crizotinib
[40], yang merupakan penghambat ALK, MET dan ROS1 yang kuat dan
tidak dikembangkan untuk indikasi ini pada awalnya. tempat. Hebatnya,
crizotinib disetujui dalam waktu singkat hanya empat tahun dalam indikasi
baru ini, menjadikannya contoh dari penggunaan kembali obat dan obat
presisi. Saat ini, AI semakin banyak digunakan untuk penggunaan ulang
obat dengan menggabungkan berbagai lapisan omik dan fitur obat secara
sistematis untuk model pelatihan yang memprioritaskan senyawa
berdasarkan sifatnya [41,42].
Pengobatan yang dipersonalisasi adalah kasus ekstrim dari pengobatan
presisi, di mana pengobatan tidak hanya diberikan sesuai dengan biomarker
tetapi benar-benar disesuaikan dengan kebutuhan individu. AI telah berhasil
digunakan untuk mengembangkan senyawa obat individual sendiri, dengan
vaksin kaleng yang dipersonalisasi menjadi salah satu contoh utama
[43-47]. Vaksin kanker memerlukan identifikasi peptida antigen yang sangat
spesifik untuk tumor pasien dan genotipe MHC dan menggunakannya untuk
meningkatkan sistem kekebalan tubuh pasien [48]. Pembelajaran mesin [49–
51] dan metode pengoptimalan telah dikembangkan untuk membantu
identifikasi peptida dan perakitan vaksin
[52–54] dan telah terintegrasi di hampir semua saluran desain vaksin yang
dipersonalisasi. Kemampuan untuk memilih antigen target dan set alel MHC
membuat kerangka desain vaksin tersebut tidak hanya berlaku untuk
imunoterapi kanker yang dipersonalisasi [43-47], tetapi umumnya berguna
untuk pengembangan vaksin profilaksis tingkat populasi terhadap penyakit
menular. Demikian pula, desain molekul besar dan kecil juga telah melihat
keberhasilan baru-baru ini [55-57] dalam pengembangan obat berbasis AI
dan bahkan beberapa contoh aplikasi yang dipersonalisasi [58].
Terlepas dari keberhasilan awal ini, bagaimanapun, pendekatan
bertenaga AI seperti itu masih perlu diterjemahkan ke dalam praktik klinis
standar, dan pendekatan desain obat yang sepenuhnya in silico yang
mengintegrasikan informasi pasien yang dipersonalisasi belum direalisasikan.
Meskipun demikian, AI telah memengaruhi berbagai sektor industri farmasi
[59] dan kemajuan terbaru menunjukkan bahwa penerapannya dapat
memungkinkan pengobatan presisi di klinik dalam waktu dekat.
Oleh karena itu, ulasan ini berfokus pada dampak AI pada penemuan
dan pengembangan obat dengan membangun jembatan antara penemuan
biomarker dan desain obat yang diilustrasikan melalui penerapan perintisnya
dalam onkologi presisi. Kami secara khusus akan fokus pada peran teknik
tersebut dalam penemuan biomarker melalui subtipe penyakit (Gambar
1(a)), layar throughput tinggi (Gambar 1(b)) dan kombinasi obat (Gambar
1(c)), serta di desain obat (Gambar 1(df)).
1.1. Kecerdasan buatan
Penerapan AI menyebabkan perubahan radikal baik di dunia akademis
maupun di industri, sering mengganggu pendekatan tipikal untuk sains dan
bisnis sambil memperkenalkan konsep metodologis, epistemologis [60],
etika [61], dan terkait privasi [62] yang baru .
Secara khusus, AI menjadi semakin penting dalam biomedis dan kesehatan
[63], di mana ia menyebabkan terobosan dalam analisis gambar biomedis
[64], prognosis [65], perawatan pasien [66], dan dukungan keputusan klinis
[67]. Ulasan ini berfokus pada AI dalam penemuan obat awal yang
memungkinkan pengobatan presisi (Tabel 1).
Selama bertahun-tahun, berbagai macam algoritme telah diterapkan
pada banyak tugas prediktif dalam pengobatan presisi. Umumnya, kekuatan
prediktif dan interpretabilitas dari keputusan algoritma berbanding terbalik.
Salah satu bidang penelitian kontemporer di AI berfokus pada
memungkinkan mesin mempelajari aturan umum dari data contoh yang
disediakan, juga dikenal sebagai pembelajaran mesin, untuk membuat
prediksi untuk sampel yang sebelumnya tidak terlihat [68]. Pembelajaran
mesin dapat dikategorikan lebih lanjut menjadi pembelajaran terawasi, di
mana pengamatan fenotipik diketahui dan hubungan antara fitur masukan
dan pengamatan ini dicari. Sebaliknya, pembelajaran yang tidak diawasi
bertujuan untuk mengungkap pola tersembunyi dalam data dengan
pengelompokan atau pemodelan faktor laten untuk menjelaskan variabilitas
yang diamati. Bersamaan dengan dua paradigma dasar pembelajaran mesin
ini, pembelajaran penguatan mendapatkan lebih banyak daya tarik dalam
ilmu bioteknologi, terutama dalam pengembangan obat.
Di sini, model diizinkan untuk mengambil tindakan, seperti memperkenalkan
perubahan asam amino, di lingkungan yang telah ditentukan sebelumnya
(protein) untuk mengoptimalkan properti tertentu (kemanjuran).
Sebuah spektrum yang luas dari algoritma pembelajaran telah diusulkan.
Mereka berbeda dalam kompleksitas konsep mereka
Machine Translated by Google
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 993

Gambar 1. AI meningkatkan penemuan biomarker dan desain obat. (a) Subtipe penyakit berdasarkan data memberikan wawasan tentang beragam etiologi penyakit, yang dapat dimanfaatkan untuk stratifikasi
pasien. (b) Genomik fungsional dan skrining obat secara sistematis mengeksplorasi panel besar model penyakit, memfasilitasi penemuan biomarker baru dengan pembelajaran mesin. (c) Algoritme AI memandu
prioritas kombinasi obat yang manjur untuk mengatasi resistensi monoterapi. (d) AI mempercepat dan memandu bantuan vaksin di setiap langkah proses desain. Melalui model generatif yang dalam, ruang
desain (e) protein dan (f) molekul kecil dapat dicari secara sistematis untuk menghasilkan obat baru yang sulit dicapai melalui desain eksperimental.

Tabel 1. Gambaran umum algoritma AI yang digunakan dalam kedokteran presisi.

Aplikasi yang dibahas

Algoritma AI Keuntungan Kekurangan (bagian)

Dangkal Regresi Linier/Logistik + Dapat ditafsirkan - Terbatas pada tren linier * respon obat (2.2) *
Sedang belajar kombinasi obat (2.3)
*
Afinitas MHC (3.1)
* Spesifisitas sel-T (3.1)
*
Mesin Vektor Dukungan (SVM) + Perkiraan fungsi nonlinier - Kurang dapat ditafsirkan Afinitas MHC (3.1)
+ Fleksibel melalui kernel - Sulit merancang kernel untuk data
yang tidak standar
Hutan Acak + Perkiraan fungsi nonlinier - Tidak dilengkapi dengan baik untuk regresi * subtipe penyakit (2.1)
*
+ Penanganan otomatis berbagai tipe data tugas stratifikasi pasien (2.1) * respon
- Kurang dapat ditafsirkan obat (2.2) * kombinasi obat
+ Dapat ditafsirkan (2.3)
* Spesifisitas sel-T (3.1)
*
Proses Gaussian + Perkiraan fungsi nonlinier - Tidak menskalakan dengan baik ke kumpulan Afinitas MHC (3.1)
+ Fleksibel melalui kernel data besar * Spesifisitas sel-T (3.1)
+ Sepenuhnya Bayesian - Sulit merancang kernel untuk data
yang tidak standar
Pengurangan dimensi dan sintesis fitur + Tidak perlu label - Daya ekspresif terbatas * subtipe penyakit (2.1)
*
stratifikasi pasien (2.1) * respon
obat (2.2)
*
Dalam Generatif + Nonlinier - Sulit untuk ditafsirkan pemodelan urutan protein
Sedang belajar + Timbangan dengan baik - Membutuhkan banyak data dan menghitung (3.2) *
+ Menangani data yang tidak terstruktur sumber daya pemodelan molekul kecil (3.3)
+ Dapat menghasilkan contoh baru - Contoh novel bisa sulit untuk dievaluasi
+ Beberapa label diperlukan (jika ada)
Diskriminatif + Nonlinier - Sulit untuk ditafsirkan * subtipe penyakit (2.1) *
+ Timbangan dengan baik - Membutuhkan banyak data dan menghitung respons obat (2.2) *
+ Menangani data yang tidak terstruktur sumber daya kombinasi obat (2.3)
* Afinitas MHC (3.1)
* Spesifisitas sel-T (3.1)
Machine Translated by Google
994 F.BONIOLO ET AL.
dapat dipelajari, jenis contoh yang dapat mereka tangani, dan sejauh mana
mereka dapat memberikan penjelasan yang dapat dipahami untuk
keputusan mereka. Model linier mudah diinterpretasikan tabel tetapi
terbatas pada hubungan yang sangat sederhana antara fitur dan konsep.
Hutan acak adalah ansambel model yang menerapkan urutan aturan yang
dipelajari untuk mencapai kesimpulan melalui pemungutan suara mayoritas
[69]. Sementara aturan ini tetap mudah ditafsirkan, batas keputusan hutan
acak bisa sangat kompleks dan nonlinier. Mesin vektor pendukung
menggunakan ekstraktor fitur yang ditentukan pengguna yang fleksibel
untuk mengidentifikasi contoh pelatihan yang serupa dengan kueri yang
disediakan dalam ruang laten baru yang diubah [70].
Berbeda dengan kebanyakan metode pembelajaran mesin lainnya,
jaringan saraf yang dalam mampu secara otomatis mengekstraksi pola
yang sangat kompleks dari semua jenis tipe data [71,72]. Lapar akan data
dan seringkali tidak dapat dipahami dalam bagaimana jaringan pembelajaran
mendalam sampai pada kesimpulannya, prediksinya dalam banyak kasus
bisa jauh lebih akurat daripada metode lain, khususnya dalam domain
yang tidak terstruktur, seperti gambar atau entitas molekuler, bila diterapkan
pada yang sangat besar. dataset dan disetel dengan tepat [73], tetapi pada
saat yang sama, mereka sangat nonlinier dan dengan demikian lebih
menantang untuk ditafsirkan [74]. Untuk mengatasinya, sebuah subbidang
telah muncul, yang disebut AI yang dapat dijelaskan, yang mempelajari dan
mengembangkan metode untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik
tentang bagaimana algoritme AI mencapai kesimpulannya. Pendekatan
semacam itu menemukan daya tarik besar di banyak bidang aplikasi
berisiko tinggi seperti pengobatan presisi [75]. Bidang yang menarik ini,
bagaimanapun, masih dalam tahap awal terutama untuk model yang
kompleks, seperti jaringan saraf yang dalam.
2. Kecerdasan buatan dalam penemuan biomarker
Identifikasi biomarker khusus penyakit yang kuat sangat penting untuk
memajukan pengobatan presisi. Oleh karena itu, sangat penting untuk
mengembangkan metode yang mampu mengidentifikasi target molekuler
yang sesuai untuk terapi [76]. Onkologi presisi canggih sebagian besar
berfokus pada mutasi somatik kanker yang ditandai dengan baik, dan
dalam beberapa kasus pada varian germline, untuk stratifikasi pasien [77].
AI menawarkan peluang untuk mengidentifikasi sifat tanda biomarker yang
kompleks, yaitu jaringan gen dan protein yang diubah khusus penyakit
yang dibagi antara jenis tumor dan melintasi lapisan multi-omics yang
mengatasi paradigma 'satu gen, satu obat, satu penyakit' yang sudah usang
[78] .
2.1. Subtipe penyakit
Subtipe penyakit adalah konsep yang kuat untuk mengurangi dimensi
karakteristik penyakit yang kompleks menjadi tanda yang disederhanakan,
yang dapat digunakan untuk stratifikasi pasien.
Secara khusus, metode AI telah memelopori pengembangan subtipe
penyakit yang kuat dan relevan secara klinis [79]. Konsep subtipe penyakit
telah dimanfaatkan dalam mengobati banyak penyakit [5,7], namun onkologi
adalah contoh utama untuk ini.
Penting untuk dipahami bahwa kanker bukanlah penyakit unik melainkan
kategori penyakit yang heterogen.
Tumor biasanya dicirikan oleh jaringan asalnya, dan selanjutnya
diklasifikasikan ke dalam subtipe tumor molekuler [80]. Di dalam
Selain itu, subtipe tumor dapat ditentukan berdasarkan informasi klinis [81]
dan pencitraan [82]. Misalnya, tumor yang menunjukkan tingkat peningkatan
lesi yang lebih tinggi pada gambar MR lebih cenderung diklasifikasikan
sebagai subtipe luminal B pada kanker payudara dan secara independen
terkait dengan prognosis pasien yang lebih baik [83].
Penelitian kanker kolorektal, yang seringkali kekurangan biomarker
genetik univariat dari sensitivitas obat [84], memelopori upaya subtipe
ekspresi gen menggunakan pembelajaran mesin, dan menyimpulkan bahwa
ada empat subtipe molekuler konsensus [17]. Upaya ini, berdasarkan
klasifikasi hutan secara acak, dipimpin oleh enam tim peneliti kanker
kolorektal terkemuka yang menentukan jumlah optimal dari klaster yang
relevan secara biologis yang pada akhirnya terbukti memiliki nilai prognostik
dalam uji klinis [85] .
Mengikuti contoh subtipe kanker kolorektal, entitas kanker lain tanpa
indikasi biomarker genetik yang jelas berhasil menggunakan subtipe
ekspresi gen, misalnya pada kanker kandung kemih [18] dan kanker
pankreas [86]. Karakteristik utama dari subtipe kanker adalah tahap
diferensiasi tumor: subtipe yang berdiferensiasi baik (klasik) tampaknya
kurang agresif dan lebih sensitif terhadap terapi dibandingkan dengan
tumor yang tidak berdiferensiasi (basal) [87] . Upaya ini menggunakan
teknik pembelajaran mesin tanpa pengawasan, yaitu faktorisasi matriks
non-negatif (NMF) dan analisis komponen independen (ICA), dan secara
berurutan, menentukan jumlah tanda tangan yang optimal menurut
interpretasi biologis dan translatabilitas klinis.
Munculnya kumpulan data molekuler berskala besar, seperti Cancer
Genome Atlas (TCGA) [88], International Cancer Genome Consortium
(ICGC) [89], dan Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) [90],
pendekatan pembelajaran mendalam yang diberdayakan untuk secara
sistematis memperoleh subtipe penyakit yang kuat.
Sebagai contoh, autoencoder variasi telah terbukti berhasil dalam
mengidentifikasi subtipe kanker paru non-sel kecil yang dapat ditargetkan
ketika dilatih pada data metilasi [19]. Pendekatan serupa menggunakan
lapisan omics yang berbeda dan berbagai arsitektur, seperti campuran
komponen yang tidak diawasi dan diawasi, menyebabkan stratifikasi
pasien pada neuroblastoma [20], adenokarsinoma paru [21], dan kanker
payudara [22].
Sebagian besar upaya subtipe tumor hanya mengeksplorasi satu
modalitas data. Oleh karena itu, mereka sering mengabaikan informasi
pelengkap dan ketergantungan yang terkandung dalam lapisan molekul
yang berbeda [91]. Untuk mengatasi hal ini, upaya telah diarahkan pada
pengembangan teknik pembelajaran mesin dalam integrasi multi-omics
[23]. Metode ini bersama-sama memodelkan data dari berbagai sumber
molekuler [92] dan mengekstraksi arah varians umum menggunakan,
misalnya analisis korelasi kanonik (CCA) [24] atau analisis faktor [25].
Metode berbasis AI yang muncul seperti autoencoder variasi menawarkan
kesempatan untuk lebih meningkatkan integrasi data dengan memungkinkan
proyeksi beberapa lapisan omics [26], atau bahkan modalitas data yang
berbeda [93], ke ruang laten yang sama (Gambar 2(a). )).
Singkatnya, subtipe penyakit didorong oleh teknik pembelajaran tanpa
pengawasan yang mengeksplorasi lanskap molekuler yang dalam, dan
dalam hubungannya dengan pengetahuan domain ahli, dapat memberikan
biomarker yang dapat ditafsirkan dan ditindaklanjuti. Ini melengkapi
pendekatan pengobatan presisi yang canggih, yang sebagian besar
berfokus pada asosiasi 'satu gen'. Kami membayangkan bahwa identifikasi
subtipe penyakit dengan AI dan mereka
Machine Translated by Google
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 995

Gambar 2. AI dalam penemuan obat dan biomarker awal. (a) Pembelajaran mendalam memberdayakan pengobatan presisi dan subtipe penyakit dengan mengungkapkan
subkelompok pasien yang bermakna berdasarkan data molekuler dan klinis. (b) Skrining obat throughput tinggi dalam kultur sel, bersama dengan karakterisasi molekuler mendalam
dari kultur sel ini, dimanfaatkan untuk memprediksi respons obat dan mengidentifikasi biomarker. (c) Penggunaan ulang obat mengidentifikasi aplikasi terapeutik baru dari obat yang ada. (D)
Memprediksi sinergi obat memandu prioritas kombinasi obat sinergis untuk meningkatkan khasiat pengobatan.

interaksi dengan biomarker gen tunggal yang mapan dapat mendorong
stratifikasi pasien, dan dengan demikian merancang pilihan pengobatan
subtipe spesifik dalam waktu dekat.
2.2. Layar throughput tinggi
Model penyakit in vitro dan in vivo praklinis mulai dari garis sel kanker
manusia sederhana yang diabadikan [40,94,95], kultur sel 3D yang
mengatur diri sendiri, yaitu organoid [96], hingga model hewan kompleks
[97]. Model biologis dengan kompleksitas yang meningkat lebih akurat
menangkap biologi tumor manusia, sementara model yang lebih
sederhana meningkatkan perbandingan yang sistematis dan paralel
dari banyak agen terapeutik di banyak sampel.
Secara khusus, high-throughput drug screen (HTS) yang diterapkan
pada kultur sel 2D atau 3D in vitro menyediakan sumber daya yang kaya
untuk mempelajari interaksi farmakogenomik ketika dilengkapi dengan
karakteristik molekuler yang dalam. Kultur sel tetap menjadi model yang
disederhanakan yang disertai dengan artefak kultur, sebagian besar
mengabaikan lingkungan mikro tumor dan respons imun. Namun
demikian, model sederhana ini meringkas aspek klinis yang relevan
[98,99]. Dataset nomics pharmacoge seperti itu sangat cocok untuk
penerapan metode pembelajaran mesin untuk memprediksi sensitivitas
obat dan mengidentifikasi biomarker respon obat [100].
Respon obat pada HTS kanker biasanya diukur dengan konsentrasi
obat yang dibutuhkan untuk mengurangi viabilitas sel hingga setengahnya
Machine Translated by Google
996 F.BONIOLO ET AL.

( nilai IC50), atau berdasarkan area di bawah kurva dosis-respons (AUC). menelurkan strategi AI baru untuk memprioritaskan kandidat obat melalui
Sebaliknya, pendekatan genomik fungsional mengukur esensialitas gen repurposing obat untuk percepatan penggunaannya [121], yaitu
berdasarkan pada layar aktivasi atau penipisan CRISPR-Cas9 seluruh mengeksploitasi hubungan interaksi protein-protein antara target obat dan
genom yang dikumpulkan, misalnya dalam proyek Cancer Dependency target virus SARS-CoV-2, sehingga membuat daftar pendek 81 kandidat
Map (DepMap) [101]. HTS tersebut memungkinkan analisis ketergantungan obat untuk pengobatan COVID-19 [121].
genetik pada kanker, yang mengarah ke identifikasi kerentanan kanker Sebagai kesimpulan, analisis komputasi genomik fungsional
dan dengan demikian mengungkap target obat potensial [102]. throughput tinggi dan skrining obat menawarkan rute untuk mengidentifikasi
Teknologi HTS eksperimental menelurkan banyak metode komputasi target obat dan respon biomarker dengan memanfaatkan berbagai lapisan
baru untuk memprediksi respon obat dengan memanfaatkan karakterisasi informasi molekuler dan kimia. Metodologi ini masih harus menemukan
multi-omics dari cell lines [27.103] (Gambar 2(b)). jalan mereka ke dalam praktik rutin, tetapi meningkatnya ukuran kumpulan
Pendekatan pembelajaran transfer telah digunakan untuk memungkinkan data yang tersedia, baik karakterisasi molekuler yang mendalam dari
prediksi dalam satu jenis kanker dengan jumlah sampel yang kecil dengan model biologis dan pola perawatan, bersama dengan kemajuan dalam
memanfaatkan informasi tentang jenis kanker terkait dengan banyak pembelajaran mesin, memungkinkan pengembangan strategi yang efektif
sampel [104]. Selain itu, metode pembelajaran multi-tugas membuat untuk pengobatan. repurposing dan pengobatan presisi.
beberapa prediksi sensitivitas obat secara bersamaan dengan
mengintegrasikan garis sel dan fitur obat, yaitu model hubungan struktur-
aktivitas kuantitatif (QSAR) [28]. Demikian pula, pola kesamaan dalam
respon obat di garis sel dan obat telah dihitung dengan faktorisasi matriks 2.3. Kombinasi obat
terbatas [29], atau dengan memproyeksikan ruang fitur dimensi tinggi ke
Monoterapi dapat mengalami potensi rendah, khususnya, resistensi obat
dalam ruang embedding dimensi rendah yang berkorelasi lebih baik
yang didapat merupakan kendala utama dalam onkologi [122.123]. Untuk
dengan jalur yang relevan dengan obat [30].
mengatasi hal ini, kombinasi obat dapat mengeksploitasi sinergi obat
Selain itu, metode deep learning dimanfaatkan untuk menganalisis layar
(Gambar 2(d)) untuk mengantisipasi evolusi tumor dan mengatasi
throughput tinggi, misalnya arsitektur konvolusional menunjukkan hasil
resistensi [37]. Sebagian besar kombinasi obat mengikuti salah satu
yang menjanjikan [31] dan autoencoder secara progresif digunakan untuk
strategi untuk 'menggandakan' jalur pensinyalan yang sama, atau
tugas ini [32]. Model ini dapat memprioritaskan senyawa baru untuk HTS,
alternatifnya, mereka menargetkan jalur independen atau mekanisme
dan beberapa pendekatan dapat mengidentifikasi biomarker saat
penyakit [37.122].
menjelajahi bobot fiturnya [33]. Misalnya, jaringan saraf yang terlihat
Ruang kombinasi obat yang mungkin tumbuh secara eksponensial
terlatih pada genotipe tumor dan struktur kimia telah terbukti mencapai
ketika mengeksplorasi koktail obat, karena satu set n obat dapat
kinerja prediktif yang baik sambil mengidentifikasi jalur yang terlibat dalam N
membentuk 2 – 1 himpunan bagian yang unik, sehingga menyoroti
respons terhadap penghambat mTOR (misalnya everolimus) atau
perlunya metode komputasi untuk memprioritaskan kombinasi yang
penghambat CDK4/6 (misalnya ribo ciclib) di ER kanker payudara
paling menjanjikan, sementara tidak meningkatkan toksisitas. Dalam
metastatik positif [34].
beberapa tahun terakhir, HTS kombinasi obat didirikan [37.124], sehingga
Berbeda dengan HTS obat konvensional, yang mengeksplorasi
menciptakan lahan subur untuk model pembelajaran mesin baru yang
karakteristik molekul garis dasar untuk memprediksi respons obat, peta
memprediksi sinergi obat.
konektivitas (C-Map) berfokus pada penurunan tanda tangan obat dengan
Secara tradisional, metode untuk menemukan kombinasi obat yang
mengukur ekspresi gen atau proteomik sebelum dan sesudah pengobatan
poten sebagian besar menggunakan pendekatan biologi sistem dan hanya
[105,106] . Konsep HTS ini memungkinkan penggunaan ulang obat [107],
menggunakan data kombinasi obat sebagai percobaan validasi. Sebagai
sebuah strategi untuk memprioritaskan senyawa yang telah disetujui
contoh, tanda tangan obat dimanfaatkan untuk mendapatkan jaringan
dalam satu indikasi penyakit, dan digunakan kembali dalam indikasi lain.
fungsional obat, di mana kombinasi obat yang kuat diekstraksi dengan
Sebagai konsekuensi dari penggunaan kembali obat, adalah mungkin
mencari obat yang targetnya diperkaya dalam jaringan pensinyalan khusus
untuk mengeksploitasi toksisitas yang sudah ada, farmakokinetik, dan
penyakit komplementer [35]. Dalam konteks yang lebih luas, metode
profil farmakodinamik, sehingga mempercepat perkembangan klinis.
memberlakukan metrik kesamaan antara tanda tangan obat dan penyakit,
Pendekatan AI tipikal untuk repurposing obat melibatkan penggunaan
mengikuti paradigma bahwa kombinasi obat yang ideal akan sepenuhnya
database seperti ChEMBL [108] dan PubChem [109] yang berisi profil
membalikkan tanda tangan penyakit yang diberikan [36].
bioaktivitas senyawa dan ADMET (penyerapan, distribusi, metabolisme,
ekskresi, toksisitas) yang mengandung sifat senyawa. Dengan
Dalam konteks tantangan crowd-sourcing AstraZeneca-DREAM [37],
memanfaatkan database ini, bersama dengan jaringan interaksi dan data
metode prediksi sinergi obat mampu memanfaatkan lanskap molekuler
molekuler, metode pembelajaran mesin telah dikembangkan untuk prediksi
garis sel kanker (Gambar 2 (d)). Performa terbaik menggunakan hutan
target obat [110–113] dan penggunaan ulang obat [114–117], termasuk
acak dan memasukkan pengetahuan sebelumnya tentang interaksi protein-
metode pembelajaran mendalam [118.119].
protein (PPI) dan jaringan pensinyalan dapat cer untuk menambah set
fitur mereka.
Ketersediaan repositori data molekuler yang luas dan kemajuan dalam
Metode bersaing berdasarkan kerangka kerja pembelajaran mendalam
pendekatan analisis komputasi menawarkan kesempatan untuk mendorong
termasuk di antara tiga pemain teratas, dan baru-baru ini, model berbasis
metodologi yang lebih sistematis, sehingga menggabungkan repurposing
AI lainnya mendapatkan lebih banyak daya tarik di bidang ini [38,39].
obat, AI, dan pengobatan presisi (Gambar 2(c)) [120]. Pandemi COVID-19
Meskipun banyak pendekatan komputasi untuk memprediksi kombinasi
saat ini menuntut pilihan pengobatan baru untuk penyakit ini dan telah
obat, kami masih kekurangan biomarker sinergi di klinik. Kemacetan
adalah ukuran saat ini
Machine Translated by Google
HTS kombinasi obat yang tersedia, membedakan antara sinergi dan
toksisitas obat in vitro, dan validasi in vivo eksperimental. Selain itu,
metode seperti itu biasanya hanya berfokus pada sinergi dan
mengabaikan resistensi yang didapat dan efek samping [125]. Namun,
upaya masa depan akan memperluas dimensi HTS kombinasi obat
bersamaan dengan validasi in vivo, sehingga mendorong generasi
berikutnya dari algoritma prioritas kombinasi obat.
3. Kecerdasan buatan dalam desain obat
Metode AI memiliki tradisi lama dalam pengembangan obat, dan
kombinasi teknik eksperimental throughput tinggi dengan pembelajaran kanker [147] dengan menggunakan model prediktif. Selanjutnya,
mendalam telah menghasilkan beberapa hasil mengesankan yang
sekarang mulai kita lihat dalam pengembangan obat presisi dan non-
presisi [100.126 ] . Dalam alur penemuan obat linier konvensional,
desain obat mengikuti identifikasi target dan divalidasi melalui uji menutupi heterogenitas tumor atau patogen adalah sangat penting
klinis, yang sebagian besar gagal karena kurangnya efikasi atau efek dalam memproduksi vaksin yang efektif. . Masalah optimalisasi diskrit
samping yang tidak diinginkan [2]. Biomarker tidak hanya dapat
meningkatkan tingkat keberhasilan uji klinis dengan mengidentifikasi
kemungkinan responden untuk dimasukkan dalam uji coba [127],
mereka juga dapat memberikan wawasan mekanistik baru tentang
biologi dasar dan patogenesis penyakit, memandu pengembangan
perawatan obat baru dengan peningkatan imunogenisitas dan
pengurangan toksisitas, ditargetkan misalnya pada varian genetik
penyebab penyakit, protein mutan, atau jalur terkaitnya [15]. Metode
desain obat berbasis AI yang dibahas dalam bagian ini di masa
mendatang dapat disesuaikan dengan karakteristik spesifik penyakit
dengan menyetel fungsi tujuan yang sedang dioptimalkan dan
mengevaluasinya terhadap tolok ukur yang lebih tepat.
3.1. Desain vaksin
Imunoterapi kanker mengeksploitasi sistem kekebalan tubuh pasien
untuk melawan tumor [128]. Selama evolusi tumor, perubahan
genomik unik mungkin muncul yang memunculkan neoepitop - kelas
kompleks histokompatibilitas utama (MHC) yang terikat, mengubah
peptida-diri yang membedakan sel sehat dan sel tumor. Peptida
spesifik kanker seperti itu telah berhasil dieksploitasi oleh metode
berbasis AI untuk desain vaksin yang dipersonalisasi [43-47], dan
sejak itu AI telah menjadi komponen yang sangat diperlukan dari
banyak alur desain vaksin kanker (Gambar 3(a)) – dari prediksi
neoepitop dari kumpulan peptida pasien yang diubah secara unik
untuk memilih dan merakit neoepitop menjadi vaksin.
Untuk mengkarakterisasi permukaan tumor dan mengidentifikasi
puncak neoepinya, beberapa model prediktif telah diusulkan termasuk
metode kernel [49.129], matriks penilaian posisi spesifik [50.130], dan
jaringan saraf [51.131.132]. Kemajuan dalam pembelajaran mendalam
dan spektrometri massa [133] telah memungkinkan untuk melatih
model yang semakin kompleks pada kumpulan data yang lebih besar
[134.135] dan memperhitungkan informasi tambahan (misalnya
ekspresi antigen tumor), yang menghasilkan kinerja superior [136].
Alat prediksi ini sekarang telah dibundel dalam software pipeline yang
dapat menghasilkan prediksi neoepitop dari daftar mutasi somatik
yang disediakan [137-139].
Untuk memprediksi neoepitop reaktif imun, upaya konsorsium
baru-baru ini telah membandingkan berbagai macam fitur yang
berbeda, termasuk rasio afinitas pengikatan MHC antara
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 997
peptida neoepitope dan tipe liar, kesamaan dengan urutan peptida
virus, dan sifat fisikokimia, diduga terkait dengan imunogenisitas
neoepitop. Studi ini menemukan bahwa kebanyakan neoepitop reaktif
sel-T sangat asing atau agretopik [140]. Yang lain sudah mulai
memodelkan interaksi sel-T-epitop secara langsung menggunakan
model linier [141.142], proses Gaussian [143], hutan acak [144], dan
jaringan saraf dalam [145.146] tetapi semuanya dengan kemampuan
generalisasi terbatas untuk epitop-T tak terlihat pasangan -cell karena
keterbatasan data.
Dalam desain vaksin kanker, puluhan hingga ribuan neoepitop
yang mungkin pada awalnya diidentifikasi tergantung pada jenis
memilih satu set kecil neoepitop yang imunogenik maksimal
sehubungan dengan alel MHC pasien atau populasi target, sementara
pada saat yang sama menjamin keragaman yang cukup untuk
ini pertama kali didekati dengan aturan penilaian ad-hoc yang
mempertimbangkan cakupan antigen neoepitop dan kualitas relevan
lainnya [54.148]. Pendekatan berturut-turut menggunakan
pemrograman linier bilangan bulat untuk memecahkan masalah
seleksi secara optimal [53]. Metode ini dilengkapi dengan teknik
komputasi lain yang menangani perakitan neoepitop terpilih menjadi
vaksin dan mengoptimalkan pemrosesan intraselulernya [52.149],
yang baru-baru ini ditunjukkan secara eksperimental untuk
meningkatkan kemanjuran vaksin dibandingkan desain manual [150].
Akhirnya, pendekatan berturut-turut ini disatukan ke dalam kerangka
desain vaksin tunggal yang memungkinkan pemodelan trade-off
antara imunogenisitas dan proses vaksin [151.152].
Aplikasi klinis pertama dari imunoterapi yang dipersonalisasi
berbasis AI cukup menggembirakan, namun fungsi objektif yang
digunakan untuk memilih neoepitop dalam desain vaksin masih
sewenang-wenang dan berdasarkan anggapan. Diperlukan
pemahaman yang lebih dalam tentang target neoepitop apa dan
metrik mana yang menghasilkan formula vaksin yang baik. Untuk
tujuan ini, upaya penyaringan eksperimental terpadu yang besar
diperlukan. Demikian pula, aplikasi klinis rutin mereka memerlukan
antarmuka yang mudah digunakan dan pipa analisis komputasi yang
terintegrasi dengan mulus ke dalam pemrosesan sampel standar dan analisis diagn
Singkatnya, AI memajukan identifikasi dan pemeringkatan
neoepitop yang timbul dari tumor pasien, serta komposisi dan
formulasi vaksin epitop untuk pemrosesan yang efisien dan efektivitas
maksimal. Namun pendekatan semacam itu cukup umum dan dapat
digunakan dengan sedikit modifikasi untuk merancang vaksin
profilaksis yang dioptimalkan untuk populasi target dan kumpulan
patogen berdasarkan MHC dan prevalensi strain [53] , contohnya
adalah HIV [153], Influenza [154], Malaria [155], virus Hepatitis C
[156], dan SARS-CoV -2 [157].
3.2. Desain protein
Rekayasa protein telah melihat lonjakan inovasi baru-baru ini yang
didorong oleh terobosan dalam pembelajaran representasi sekuens
protein tanpa pengawasan, secara efisien mengeksploitasi ratusan
juta protein sekuensing untuk mempelajari posisi mana yang
berevolusi bersama dalam kumpulan besar kumpulan data beragam evolusioner dar
Machine Translated by Google
998 F.BONIOLO ET AL.

Gambar 3. Pendekatan AI dalam pengembangan obat. (a) AI digunakan untuk membantu di setiap langkah jalur pipa vaksin kanker modern. Model prediksi yang diawasi
digunakan untuk mengidentifikasi peptida antigenik spesifik kanker dan model pengoptimalan kendala digunakan untuk memilih dan merakit vaksin akhir. (b) Model
generatif yang menggunakan informasi ko-evolusioner dari sekuens protein telah merevolusi biologi struktural dalam beberapa tahun terakhir dan sekarang diterapkan
untuk prediksi struktur 3D, mempercepat simulasi dinamika molekuler, dan merancang protein baru. (c) Jaringan saraf dalam saat ini merevolusi proses desain molekul kecil baru.
Dengan model generatif, struktur molekul baru dengan sifat biokimia yang dioptimalkan dapat dengan mudah dibuat dengan menjelajahi sebagian besar ruang pencarian
kimia.

keluarga protein yang sama (Gambar 3(b)). Melalui informasi koevolusi
seperti itu, AI dapat mempelajari residu mana yang penting untuk
fungsi protein dan residu mana yang dapat diubah untuk menyesuaikan
sifat-sifatnya, sehingga memungkinkan untuk mengadaptasi terapi yang
ada untuk pasien tertentu sambil mengurangi potensi efek samping
terkait kekebalan [ 58].
Pemodelan urutan protein ko-evolusioner telah terbukti prediktif
untuk struktur 3D protein [158.159] dan kompleks [160-162], tetapi juga
untuk efek mutasi [163.164]. Pendekatan awal didasarkan pada model
entropi maksimum yang terinspirasi oleh fisika statistik tetapi sejak itu
telah digantikan oleh model berbasis pembelajaran mendalam, seperti
autoencoder variasional [164.165], jaringan adversarial generatif [166],
model autoregresif yang dipinjam dari pemrosesan bahasa alami [167–
171] dan arsitektur baru diadaptasi untuk tugas tersebut [172].
Penggunaan informasi sekuens ko-evolusioner juga menghasilkan
terobosan baru dalam prediksi struktur protein, seperti yang ditunjukkan
dalam dua kompetisi CASP terbaru oleh AlphaFold [173]. Model ini
menggunakan prediksi kontak struktural
dari model ko-evolusi dan menyempurnakannya dengan jaringan residu
dalam yang memprediksi distribusi jarak kontak. Ini ditafsirkan sebagai
energi statistik lipatan protein dan langsung diminimalkan untuk
menghasilkan struktur protein 3D yang sangat akurat. Sejak saat itu,
ekstensi telah dibuat untuk menghilangkan ketergantungan pada
analisis ko-evolusioner lebih lanjut [174], sehingga memungkinkan
untuk memprediksi struktur 3D protein buatan dan keluarga protein
mulai dari hanya beberapa sekuens. Yang lain sudah mulai
mengembangkan simulator pelipatan protein saraf yang sepenuhnya
dapat dilatih secara end-to-end dan dapat langsung memetakan urutan
ke struktur [175.176].
Model generatif seperti itu sekarang perlahan diadopsi untuk
rekayasa protein. Salah satu pendekatan paling awal menggunakan
model entropi maksimum dalam kombinasi dengan pemrograman linier
bilangan bulat untuk merekayasa ulang bioterapi yang ada dengan
mengurangi reaksi kekebalan yang merugikan, dengan fokus pada
pengeditan daerah imunogenik bioterapi berdasarkan molekul MHC
yang telah ditentukan sebelumnya dan membuka kemungkinan untuk
penyesuaian ulang yang dipersonalisasi. rekayasa bioterapi [58].
Lainnya menggunakan model autoregresif dalam untuk mengoptimalkan perpustakaan
Machine Translated by Google
nanobodies untuk hasil fungsional yang lebih tinggi [171], model sari
adver generatif dan autoencoder variasional bersyarat untuk
menghasilkan peptida antimikroba baru [55.177], dan jaringan residual
yang memprediksi struktur tersier dari suatu urutan yang dikombinasikan
dengan pengambilan sampel Monte Carlo untuk merancang struktur
protein de novo [178]. Pendekatan pemodelan yang agak ad-hoc ini
sekarang secara perlahan diformalkan dan digeneralisasikan ke dalam
kerangka desain matematis [179–181].
Kelompok penelitian juga telah mulai mengatasi masalah lama
dalam menghasilkan urutan yang terlipat menjadi struktur 3D tertentu
dengan pembelajaran mendalam. Pendekatan awal menggunakan
arsitektur autoencoder bertumpuk dengan jaringan saraf feed-forward
dan berbagai fitur struktural lokal dan global [182], sementara yang lain
menggunakan convolutional [183] atau jaringan saraf grafik [184] dengan
perhatian diri [185] dan menggabungkannya dengan arsitektur saraf
baru yang dapat menyandikan fitur geometris dari masalah [186].
Langkah penting berikutnya adalah evaluasi eksperimental menyeluruh berangkat dari penanaman laten terus menerus dan menggunakan
terhadap pendekatan desain untuk target yang terdefinisi dengan baik
untuk mengidentifikasi kekuatan dan kelemahan dalam praktik dan
asumsi pemodelan umum. Kedua, banyak model saat ini mengabaikan
pengetahuan biofisik yang ada. Model berbasis data murni tampaknya
telah mencapai batas atas dalam hal apa yang dapat diekstraksi dari
sekuens protein saja, terbukti dengan peningkatan minimal dalam upaya
pemodelan skala besar baru-baru ini yang dilatih pada 2,1 miliar sekuens
[169] dibandingkan model serupa yang dilatih pada kumpulan data yang
lebih kecil. Pendekatan baru yang mengintegrasikan pengetahuan
biofisik melalui, misalnya jaringan saraf yang diinformasikan secara
fisika [187] atau aliran normalisasi yang menyandikan invarian intrinsik
dari struktur protein [188] dapat lebih jauh meningkatkan model generatif
yang dalam dengan membatasi ruang laten yang dipelajari mereka ke
wilayah yang masuk akal secara biofisik.
Singkatnya, AI telah sangat meningkatkan kemampuan kita untuk
memprediksi dan belajar dari struktur dan lipatan protein, menciptakan
fondasi yang kuat untuk merekayasa terapi baru dan menghasilkan
protein baru dengan fungsi yang telah ditentukan sebelumnya
sepenuhnya dari awal. Kami meramalkan bahwa pendekatan semacam
itu akan semakin mempercepat pengobatan yang dipersonalisasi yang
memungkinkan pembuatan terapi yang disesuaikan dengan genom individu.distribusi properti fisikokimia dari kumpulan referensi, dan untuk
3.3. Desain molekul kecil
Mirip dengan protein, desain molekul kecil telah didorong oleh
keberhasilan model generatif yang dalam (Gambar 3(c)). Berbeda
dengan protein, molekul kecil tidak dapat memanfaatkan lintasan evolusi
yang panjang untuk mengekstrak fitur mendasar. Sebaliknya, model
generatif yang dalam perlu mengekstraksi aturan biofisik secara
langsung yang membentuk struktur molekul kecil dari kumpulan data
besar yang beragam. Pembelajaran representasi memungkinkan AI
untuk mengungkap faktor laten yang menentukan sifat molekul kecil dan
bagaimana mengubah faktor ini untuk menghasilkan molekul baru
dengan sifat yang diinginkan [189–192].
Upaya awal merepresentasikan struktur molekul kecil sebagai string
sistem masuk-masukan-masukan molekul (SMILE) yang disederhanakan
dan menerapkan model-model umum dari proses bahasa alami [193].
Namun, model naif ini sering menghasilkan string SMILE yang tidak
valid, yang menyebabkan penggabungan tata bahasa bebas teks ke
dalam model tersebut untuk memaksa mereka
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 999
menghasilkan string yang valid [194]. Yang lain secara langsung
menyandikan molekul kecil sebagai grafik dan menggunakan pohon
persimpangan untuk menghasilkan molekul kecil secara iteratif [195],
atau menggunakan konvolusi grafik dan arsitektur saraf berbasis perhatian [196-199].
Pendekatan berbasis grafik baru-baru ini digunakan untuk mengidentifikasi
obat antimikroba baru yang sangat ampuh untuk mengobati strain
bakteri multi-resisten [56]. Beberapa kelompok juga mengubah molekul
kecil menjadi gambar 2D [200] atau 3D [201] dan menggunakan
arsitektur dekonvolusional sebagai generator.
Representasi laten yang dipelajari dapat digunakan bersama dengan
teknik optimasi seperti optimasi Bayesian [193,202] dan pembelajaran
penguatan [203,204] untuk menghasilkan molekul kecil baru dengan
sifat yang dioptimalkan. Hasil awal mengandalkan sebagian atau
seluruhnya pada fungsi penilaian yang ditentukan pengguna untuk
memandu pengoptimalan, tetapi karya terbaru mengintegrasikan
prediktor sifat molekuler ke dalam sinyal penghargaan [205] dan
memperluas desain ke pengoptimalan multi-kriteria [206]. Dengan
pengetahuan domain kimia, metode pembelajaran penguatan baru
mampu menciptakan obat baru dengan memodifikasi molekul yang ada,
tanpa memerlukan pra-pelatihan yang mahal dan set data yang masif
[189] . Model berbasis pembelajaran penguatan seperti itu baru-baru ini
berhasil digunakan untuk menghasilkan penghambat DDR1 kinase yang
sangat kuat [57], yang menunjukkan kekuatan pendekatan yang
digerakkan oleh AI tersebut.
Arah penelitian paralel muncul dari model generatif bersyarat, di
mana informasi tambahan tentang senyawa tersedia untuk model sambil
mempelajari representasi latennya. Dengan belajar untuk bersama-sama
memprediksi sifat molekul dan struktur dari embeddings, pencarian obat
dengan sifat pra-spesifik dapat dilakukan lebih efisien [190-192].
Meskipun peningkatan pendekatan desain molekul kecil berbasis AI
baru, seperangkat kriteria validasi umum belum muncul. Dua platform
pembandingan baru-baru ini mengatasi masalah ini [207.208]. Polykovsky
et al. [208] mengevaluasi model generatif berdasarkan kemampuannya
untuk menghasilkan struktur yang mirip dengan set pelatihan, sementara
Brown et al. [207] menyelidiki kemampuan model untuk mereplikasi
menghasilkan molekul baru yang mengoptimalkan satu atau beberapa
kriteria secara bersama-sama.
Singkatnya, desain molekul kecil sangat diuntungkan dari kemampuan
AI dalam mempelajari representasi laten yang mendorong sifat fungsional
molekul tersebut dan mengeksploitasi struktur euclidean dari manifold
embedding yang dihasilkan untuk meningkatkan sifat tersebut. Ini
memungkinkan desain perpustakaan yang efisien untuk skrining obat
throughput tinggi yang pada akhirnya dapat diterjemahkan menjadi
peningkatan yang signifikan dalam tingkat keberhasilan uji klinis hilir,
karena kandidat obat yang buruk dapat diidentifikasi dan dibuang secara
andal. Sebagian besar model generatif dilatih ujung ke ujung dan hanya
belajar tentang kemungkinan fisik secara implisit, sehingga molekul yang
dihasilkan memerlukan penyetelan struktural post-hoc menggunakan
dinamika molekuler. Mirip dengan model generatif untuk protein, lebih
banyak jaringan berbasis fisika yang membatasi ruang laten ke daerah
yang menghasilkan solusi fisikokimia yang layak dapat meningkatkan
desain de novo berbasis pembelajaran mendalam. Meskipun penerapan
model seperti itu dalam pengaturan yang dipersonalisasi belum
ditunjukkan, kami membayangkan bahwa dengan set data skrining
farmakogenomik yang lebih baik, model akan segera dikembangkan.
Machine Translated by Google
1000 F.BONIOLO ET AL.
yang dapat menghasilkan molekul baru yang dikondisikan pada
perubahan mutasi protein targetnya.
4. Pendapat ahli
Kecerdasan buatan telah memungkinkan pengobatan presisi melalui
kemajuan dalam penemuan biomarker, pembuatan ulang obat, desain
kombinasi dan obat. Keberhasilan penyebaran metode berbasis AI yang
dibahas dalam penemuan obat dan pengembangan obat akan
memungkinkan proses yang lebih bernuansa dan berulang dibandingkan
dengan jalur pengembangan obat linier konvensional yang pada akhirnya
dapat mengurangi biaya R&D dan meningkatkan tingkat keberhasilan uji
klinis, sehingga membuat sektor farmasi secara keseluruhan lebih efisien.
Namun, perkembangan ini disertai dengan banyak tantangan dan
peringatan.
Pendekatan berbasis AI dalam penemuan obat awal menantang
untuk divalidasi. Meskipun peningkatan cepat dalam jumlah model
komputasi untuk desain vaksin, protein, dan molekul kecil, hanya
sebagian kecil yang memiliki validasi eksperimental, atau divalidasi
pada kumpulan sampel pembandingan umum. Hal ini dapat diatasi
dengan kompetisi crowdsourcing reguler, seperti tantangan Dialog for
Reverse Engineering Assessments and Methods (DREAM) [209],
memungkinkan evaluasi metode komputasi yang tidak bias, dan
mendorong kolaborasi dalam bidang ilmiah yang muncul dengan cepat.
Desain obat berbantuan AI saat ini banyak digunakan sebagai
langkah pra pemrosesan untuk mengurangi jumlah senyawa atau
perubahan untuk pengujian eksperimental. Namun, untuk sepenuhnya
memanfaatkan potensi model pembelajaran mesin dalam penemuan
obat, kami membayangkan desain eksperimental berbasis AI dan umpan
balik tertutup untuk terus belajar dari hasil yang baru dihasilkan. Sistem
pengembangan obat mikrofluida [210.211] dan robotika laboratorium
akan memainkan komponen kunci untuk mencapai otomatisasi dan
throughput tingkat tinggi untuk mewujudkan pendekatan yang digerakkan
oleh AI. Untuk memberikan dampak pada penemuan obat, aplikasi ini
perlu menunjukkan kemampuan mereka untuk sampai pada calon obat
potensial lebih cepat dan lebih efisien daripada di jalur pipa saat ini.
Salah satu alasan di balik kesuksesan AI adalah kemampuannya
untuk secara otomatis mengungkap hubungan non-linear yang kompleks
dari sumber data yang heterogen, sehingga mencapai kinerja yang
unggul dalam tugas prediksi. Meskipun ini adalah aspek penting dari
aplikasi AI apa pun, ini tidak cukup untuk memotivasi penggunaan luas
teknik ini dalam pengaturan pra-klinis untuk pengobatan presisi.
Mengingat keterbatasan yang dikenakan oleh model yang disederhanakan
seperti jalur sel kanker untuk memodelkan sistem in vivo, model AI yang
dilatih pada data in vitro hanya akan bersifat prediktif pada pasien, jika
disesuaikan untuk menangkap fitur yang dapat ditransfer langsung ke
sampel manusia.
Selain itu, stratifikasi pasien yang canggih dalam pengobatan presisi
sebagian besar masih bergantung pada biomarker univariat. Untuk
mengatasi hal ini, AI berupaya memperluas kotak alat biomarker kami
yang sudah ada. Kedua metode yang diawasi dan tidak diawasi
menawarkan jalan baru untuk mengidentifikasi tanda tangan obat dan
penyakit yang kompleks dengan mengenali pola di berbagai lapisan
informasi molekuler, kimia, dan klinis.
Sayangnya, adopsi luas dalam penggunaan klinis sehari-hari masih
kurang. Penyebaran biomarker berbasis data sebagai diagnostik
pendamping dalam pengobatan presisi tentu akan membutuhkan desain
uji klinis baru, seperti protokol master [ 212] atau studi adaptif yang
dirancang untuk mengoptimalkan proses pengembangan bersama
biomarker-obat [213]. Sistem komputasi yang dapat mencocokkan pasien
secara otomatis dengan uji coba khusus tergantung pada susunan
genetik mereka [214] dapat membantu dengan cepat menemukan uji
presisi yang tepat dan meringankan beban untuk mencapai ukuran
kelompok yang sesuai.
Selain itu, lambatnya adopsi metode AI untuk pengobatan presisi
dalam pengembangan klinis obat memiliki banyak alasan teknologi dan
regulasi. Pertama, efek batch teknis dan kurangnya protokol standar
antara banyak kumpulan data dapat menyebabkan bias dalam data
medis, yang, jika digunakan untuk merancang algoritme baru, dapat
merusak model umum yang dapat dibuat dan sangat akurat. Selain itu,
komposisi individu yang tidak seimbang dalam data pasien juga
mengandung bias berdasarkan demografi. Bidang keadilan dalam AI
berfokus pada identifikasi matematis dan mengatasi bias yang tertanam
dalam data, dan telah mulai menarik perhatian yang luar biasa dalam
beberapa tahun terakhir [215]. Kami mengantisipasi bahwa bidang ini
akan menjadi bagian yang tidak terpisahkan dalam area penerapan AI
yang berisiko tinggi dalam perawatan kesehatan.
Kedua, data yang digunakan untuk pengembangan obat dalam
kedokteran presisi terdiri dari informasi yang sangat dipersonalisasi
seperti variabel genetik dan klinis individu, menjadikan privasi data
sebagai isu penting. Seringkali data seperti itu tidak dapat dengan mudah
dibagikan, atau secara fisik tidak dapat meninggalkan lokasi tertentu,
yang membuat pengembangan aplikasi AI menjadi sulit karena banyak
kumpulan data berharga tidak dapat diakses dan dilindungi dalam silo
data. Pembelajaran federasi mengatasi masalah ini [216] dengan
memungkinkan pelatihan terdesentralisasi dan prediksi model
pembelajaran mesin tanpa data yang pernah meninggalkan lokasi
fisiknya. Pembelajaran federasi akan memungkinkan jaringan perawatan
kesehatan yang terhubung membantu dokter untuk menemukan kasus
pasien yang serupa dan menginformasikan keputusan perawatan
mereka tanpa perlu bertukar informasi sensitif. Ini juga akan
memungkinkan model bisnis baru di mana perusahaan khusus dapat
menawarkan analitik berbasis AI untuk perawatan kesehatan dan analisis
biomedis tanpa memerlukan akses langsung ke data. Namun,
pengadopsiannya yang lebih luas terhambat oleh tantangan teknis dan
hukum dan sangat bergantung pada catatan perawatan kesehatan yang
homogen di seluruh jaringan klinis. Kami percaya bahwa pada waktunya,
saat teknologi ini matang, tantangan ini juga akan terjadi
mengatasi.
Stigmatisasi AI sebagai pendekatan 'kotak hitam' juga menghambat
kemajuan dalam pengobatan presisi karena kewajiban hukum atas
prediksi 'kotak hitam' semacam itu di klinik belum terjawab secara
memuaskan. AI harus dapat ditafsirkan, dapat dipercaya, kuat, dan
transparan [217], seperti yang didorong oleh pedoman Etika untuk AI
yang layak dipercaya [218]. Untuk memastikan bahwa kriteria ini
terpenuhi, semakin banyak penelitian yang berfokus pada bidang AI yang
dapat ditafsirkan [219] dan kuantifikasi ketidakpastian [220], yang
merupakan masalah penting yang harus dipecahkan untuk menyebarkan
dan mengintegrasikan model komputasi dalam keputusan- membuat proses dalam sken
Upaya ke arah ini telah mencoba menggabungkan model jaringan saraf
canggih dengan berbagai solusi berbasis AI, seperti
Machine Translated by Google
algoritma penalaran simbolik, untuk meningkatkan interpretabilitas model
sementara juga mengatasi kelemahan tradisional lain dari model kotak hitam
seperti kebutuhan dataset besar untuk pelatihan dan kemampuan generalisasi
yang buruk. Misalnya, konsep yang berasal dari AI simbolik memunculkan
model AI hybrid yang mampu memanfaatkan ontologi untuk pelatihan terpandu
dan dengan demikian memungkinkan pakar manusia untuk memahami dan
menjelaskan prediksi [217]. Modifikasi metode pembelajaran mendalam
tradisional seperti itu, bersama dengan definisi tanda tangan yang kuat dalam
hubungannya dengan pengetahuan domain ahli biomedis, berpotensi
memungkinkan interpretasi biologis dari profil molekuler dalam ini, sehingga
mengubah 'kotak hitam' yang disebutkan di atas menjadi 'kotak putih'. Oleh
karena itu, kami membayangkan bahwa integrasi pengetahuan ahli ke dalam
pendekatan AI dan penerapan metode AI yang dapat ditafsirkan akan
mendorong pengobatan presisi generasi berikutnya.
Akhirnya, obat-obatan yang dipersonalisasi, di mana perawatan benar-
benar disesuaikan dengan individu, akan dimungkinkan dalam pengaturan
klinis rutin melalui otomasi tingkat tinggi termasuk pengurutan, analisis data
biologis, dan pengembangan obat khusus pasien. Di sini, AI akan memainkan
peran kunci dalam pengembangan proses otonom, yang pada akhirnya dan
dengan harga terjangkau dapat menghadirkan perawatan yang dipersonalisasi
ke dalam praktik klinis. Analisis terpadu dan alur desain saat ini sedang
dibangun di pusat klinis yang lebih besar. Tapi ini juga menyoroti masalah
pendekatan yang dipersonalisasi: mereka lebih melelahkan untuk menghasilkan
dan mengajukan pertanyaan etis mengenai ketersediaan dan cakupan biaya
karena fasilitas inti yang besar diperlukan.
Seiring AI dan teknologi pengumpulan data semakin matang, pada akhirnya
akan dimungkinkan untuk memodelkan sebagian besar sistem biologis pada
pasien, yang mewakili 'kembaran digital' milik pasien, sebuah model komputer
yang dapat digunakan untuk memperkirakan respons pasien terhadap terapi
yang diberikan. Kembar digital yang didukung AI tersebut akan memungkinkan
dokter untuk dengan cepat menyesuaikan rencana perawatan dengan keadaan
masing-masing pasien mereka. Ketersediaan informasi tersebut akan
berdampak pada sektor farmasi dan akan mendorong penerjemahan dari
penemuan biomarker ke desain obat dengan cara yang sepenuhnya terintegrasi
dan otomatis, menurunkan potensi biaya di sepanjang jalur pengembangan
obat, dan meningkatkan efisiensi uji klinis. Transformasi ini, yang sudah
berlangsung dalam onkologi presisi, akan segera menyentuh bidang medis
lainnya dan akan mengarah pada transformasi radikal di sektor farmasi.
Kesimpulannya, pengobatan presisi, terutama pengobatan yang
dipersonalisasi, tidak mungkin diwujudkan dalam praktik klinis tanpa bantuan
metode AI canggih yang muncul dalam penemuan dan pengembangan obat.
Meskipun kemajuan dalam strategi pengobatan dan peningkatan genomik dan
informasi molekuler tersedia, jalur pengembangan obat masih merupakan
proses yang lambat dan tidak efisien. Akselerasi dan penerapan praktik
pengembangan obat umum untuk pengobatan presisi dan personal adalah
salah satu tantangan besar yang dihadapi penelitian dan pengembangan
medis hingga saat ini. Pergeseran menuju sistem perawatan kesehatan
berbasis data akan memiliki implikasi yang luas bagi pasien, dokter, dan
industri farmasi. Banyak rintangan teknis dan peraturan yang harus diatasi
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 1001
membuat pendekatan obat presisi yang digerakkan oleh AI menjadi kenyataan.
Namun, kami sangat yakin bahwa dampak sosial yang positif akan sangat
besar.
Terima kasih
Penulis berterima kasih kepada Carsten Marr, Ginte Kutkaite, Sebastian Vosberg, Denise
Duma, dan Emma Carter atas umpan balik dan wawasan mereka yang tak ternilai.
Pendanaan
Proyek ini telah menerima dana dari European Research Council (ERC) di bawah program
penelitian dan inovasi Horizon 2020 Uni Eropa (perjanjian hibah No. 950293). E Dorigatti
didukung oleh Munich School for Data Science (MuDS, Penghargaan Nomor HIDSS-0006
dari Helmholtz Association). B Schubert mengakui dukungan keuangan oleh Program
Beasiswa Postdoctoral dari Helmholtz Zentrum Muenchen.
Pernyataan minat
Penulis tidak memiliki afiliasi lain yang relevan atau keterlibatan keuangan dengan
organisasi atau entitas mana pun dengan kepentingan keuangan atau konflik keuangan
dengan pokok bahasan atau materi yang dibahas dalam manuskrip selain dari yang
diungkapkan.
Pengungkapan resensi
Peninjau sejawat pada manuskrip ini tidak memiliki hubungan keuangan atau hubungan lain
yang relevan untuk diungkapkan.
ORCID
Michael P Menden http://orcid.org/0000-0003-0267-5792
Referensi
Makalah catatan khusus telah disorot sebagai minat (•) atau minat yang cukup besar (••)
bagi pembaca.
1. Wouters OJ, McKee M, Luyten J. Perkiraan investasi penelitian dan
pengembangan yang diperlukan untuk membawa obat baru ke pasar, 2009-2018.
JAMA. 2020;323(9):844–853.
2. Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimasi tingkat keberhasilan uji klinis dan parameter
terkait. Biostatistik. 2019;20(2):273–286.
3. Garraway LA, Verweij J, Ballman KV. Onkologi presisi: an
ringkasan. J Clinic Oncol. 2013;31(15):1803–1805.
4. Strianese O, Rizzo F, Ciccarelli M, dkk. Obat yang presisi dan dipersonalisasi:
bagaimana pendekatan genomik meningkatkan pengelolaan penyakit
kardiovaskular dan neurodegeneratif. Gen (Basel). 2020;11(7):11.
5. Tang WHW, Wilcox JD, Jacob MS, dkk. Evaluasi diagnostik komprehensif fisiologi
kardiovaskular pada pasien dengan penyakit pembuluh darah paru: wawasan
dari program PVDOMICS. Gagal Jantung Sirkular. 2020;13(3):e006363. .
6. Angwin C, Jenkinson C, Jones A, dkk. TriMaster: studi crossover double-blind
acak dari inhibitor DPP4, inhibitor SGLT2 dan thiazolidinedione sebagai terapi lini
kedua atau ketiga pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang memiliki kontrol
glikemik suboptimal pada pengobatan metformin dengan atau tanpa protokol
studi sulfonylurea-a MASTERMIND . BMJ Terbuka. 2020;10 (12):e042784. .
7. Hampel H, Williams C, Etcheto A, dkk. Kerangka pengobatan presisi
menggunakan kecerdasan buatan untuk identifikasi dan konfirmasi biomarker
genom sebagai respons terhadap Alzheimer
Machine Translated by Google
1002 F.BONIOLO ET AL.
terapi penyakit: analisis blarcamesine (ANAVEX2-73) Studi klinis fase 2a.
Demensia Alzheimer. 2020;6:e12013.
8. Morello G, Salomone S, D'Agata V, dkk. Dari pendekatan multi-omics hingga
pengobatan presisi pada amyotrophic lateral sclerosis.
Neurosci Depan. 2020; 14:577755.
9. Morello G, Guarnaccia M, Spampinato AG, dkk. Analisis multi-omik integratif
mengidentifikasi penggerak dan jalur baru dalam subtipe ALS yang berbeda
secara molekuler. Sains Rep. 2011;79(1):9968. .
10. Malone ER, Oliva M, Sabatini PJB, dkk. Pembuatan profil molekuler untuk
terapi kanker yang presisi. Genom Medis. 2020;12(1):8.
11. Mutz KO, Heilkenbrinker A, Lönne M, dkk. Analisis transkriptom menggunakan
pengurutan generasi berikutnya. Curr Opin Biotechnol. 2013;24 (1):22–30.
12. Mensaert K, Denil S, Trooskens G, dkk. Teknologi generasi selanjutnya dan
pendekatan analitik data untuk epigenomik. Mutagen Mol Lingkungan.
2014;55(3):155–170.
13. Ang MY, TY Rendah, Lee PY, dkk. Proteogenomik: dari sekuensing generasi
berikutnya (NGS) dan proteomik berbasis spektrometri massa hingga
pengobatan presisi. Klinik Chim Acta. 2019;498:38–46.
14. Hughes JP, Rees S, Kalindjian SB, dkk. Prinsip penemuan obat dini. Br J
Pharmacol. 2011;162(6):1239–1249.
15. Dugger SA, Platt A, Goldstein DB. Perkembangan obat di era kedokteran
presisi. Nat Rev Obat Discov. 2018;17 (3):183–196.
16. Ginsburg GS, McCarthy JJ. Pengobatan pribadi: merevolusi penemuan obat
dan perawatan pasien. Tren Bioteknol. 2001;19 (12):491–496.
17. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, dkk. Subtipe molekuler konsensus kanker
kolorektal. Nat Med. 2015;21(11): 1350–1356. •• Salah satu pengklasifikasi
subtipe kanker paling menonjol yang saat ini diselidiki dalam pengaturan
klinis.
18. Biton A, Bernard-Pierrot I, Lou Y, dkk. Analisis komponen independen
mengungkap lanskap transkripsi tumor kandung kemih dan mengungkapkan
wawasan tentang subtipe luminal dan basal. Rep. Sel 2014;9(4):1235–1245 .
19. Wang Z, Wang Y. Mengekstraksi ruang epigenetik kanker paru-paru yang laten
secara biologis dengan autoencoder variasional. BMC Bioinformatika.
2019;20(S18):568.
20. Zhang L, Lv C, Jin Y, dkk. Integrasi data multi-omics berbasis pembelajaran
mendalam mengungkapkan dua subtipe prognostik pada neuroblastoma
berisiko tinggi Genet depan. 2018;9:477.
21. Lee TY, Huang KY, Chuang CH, dkk. Menggabungkan pembelajaran mendalam
dan multi-omics autoencoding untuk analisis prognostikasi adenokarsinoma
paru. Komputer Biol Chem. 2020;87:107277.
22. Chen R, Yang L, Goodison S, dkk. Pendekatan pembelajaran mendalam untuk
mengidentifikasi subtipe kanker menggunakan data genomik dimensi tinggi.
Bioinformatika. 2020;36(5):1476–1483.
23. Fang C, Xu D, Su J, dkk. DeepPaN: jaringan konvolusi grafik pasien dalam
yang mengintegrasikan bukti klinis-genomik untuk menstratifikasi kaleng paru-
paru untuk imunoterapi. Npj Digital Med. 2021;4(1). 10.1038/
s41746-021-00381-z
24. Pemilihan fitur multi-tampilan berbasis El-Manzalawy Y CCA untuk integrasi
data multi-omics. Konferensi IEEE 2018 tentang Kecerdasan Komputasi dalam
Bioinformatika dan Biologi Komputasi (CIBCB). 2018. hlm. 1–8.
25. Argelaguet R, Velten B, Arnol D, dkk. Analisis faktor multi-omics-kerangka kerja
untuk integrasi kumpulan data multi-omics tanpa pengawasan. Mol Syst Biol.
2018;14(6):e8124. .
26. Zhang X, Zhang J, Sun K, dkk. Analisis multi-omics terintegrasi menggunakan
autoencoder variasional: aplikasi untuk klasifikasi kanker pan. Konferensi
Internasional IEEE 2019 tentang Bioinformatika dan Biomedis (BIBM). 2019.
hlm. 765–769.
27. Model komputasi Azuaje F. untuk memprediksi respon obat dalam penelitian
kanker. Bioinform Singkat. 2017;18(5):820–829.
28. Menden MP, Iorio F, Garnett M, dkk. Prediksi pembelajaran mesin sensitivitas
sel kanker terhadap obat berdasarkan sifat genomik dan kimia. PLoS Satu.
2013;8(4): e61318.
• Upaya pertama untuk menggunakan fitur berbasis obat untuk peningkatan
prediksi respons obat in vitro.
29. Wang L, Li X, Zhang L, dkk. Peningkatan prediksi respons obat antikanker
dalam garis sel menggunakan faktorisasi matriks dengan regularisasi
kesamaan. Kanker BMC. 2017;17(1):513.
30. Ahmadi Moughhari F, Eslahchi C. ADRML: prediksi respon obat antikanker
menggunakan manifold learning. Sains Rep. 2020;10 (1):14245.
31. Chang Y, Park H, Yang HJ, dkk. Pemindaian profil respons obat kanker
(cdrscan): model pembelajaran mendalam yang memprediksi keefektifan obat
dari tanda tangan genomik kanker. Sains Rep. 2018;8(1):8857. .
32. Rampášek L, Hidru D, Smirnov P, dkk. Dr.VAE: meningkatkan prediksi respons
obat melalui pemodelan efek gangguan obat.
Bioinformatika. 2019;35(19):3743–3751. . ••
Autoencoder variasi pertama untuk prediksi respons obat yang
menggabungkan tanda tangan ekspresi gen obat.
33. Manica M, Oskooei A, Born J, dkk. Menuju prediksi sensitivitas senyawa
antikanker yang dapat dijelaskan melalui pembuat enkode konvolusional
berbasis perhatian multimodal. Farmasi Mol. 2019;16(12):4797–4806.
• Salah satu pembuat enkode konvolusional berbasis perhatian pertama
yang memungkinkan prediksi respons obat yang dapat dijelaskan.
34. Kuenzi BM, Park J, Fong SH, dkk. Memprediksi Respon dan Sinergi Obat
Menggunakan Model Deep Learning Sel Kanker Manusia.
Sel Kanker. 2020;38(5): 672–684.e6.
••Upaya pertama untuk menggunakan VNN yang dapat ditafsirkan untuk
prediksi respons obat in vitro dengan fokus pada data pasien.
35. Marcus G. Pembelajaran mendalam: penilaian kritis. arXiv [cs.AI]; 2018.
Tersedia: http://arxiv.org/abs/1801.00631 36.
Stathias V, Jermakowicz AM, Maloof ME, dkk. Integrasi tanda tangan obat dan
penyakit mengidentifikasi kombinasi sinergis pada glioblastoma Nat Komun.
2018;9(1):5315. .
37. Menden MP, Wang D, Mason MJ, dkk. Penilaian komunitas untuk memajukan
prediksi komputasi kombinasi obat kanker dalam layar farmakogenomik. Nat
Komun. 2019;10(1): 2674. •• Studi pembandingan berbasis
komunitas skala besar pertama untuk
prediksi sinergi obat in vitro.
38. Xia F, Shukla M, Brettin T, dkk. Memprediksi respons garis sel tumor terhadap
pasangan obat dengan pembelajaran mendalam. BMC Bioinformatika. 2018;19
(S18):486. .
39. Preuer K, Lewis RPI, Hochreiter S, dkk. DeepSynergy: prediksi sinergi obat
anti kanker dengan Deep Learning. Bioinformatika. 2018;34(9):1538–1546. . •
Salah satu studi
sebelumnya untuk menggunakan pembelajaran mendalam untuk
memprediksi kombinasi obat yang manjur.
40. Pembuat sepatu RH. Obat antikanker garis sel tumor manusia NCI60
layar. Kanker Nat Rev. 2006;6(10):813–823.
41. Li J, Zheng S, Chen B, dkk. Sebuah survei tren saat ini dalam reposisi obat
komputasi. Bioinform Singkat. 2016;17(1):2–12.
42. Yella JK, Yaddanapudi S, Wang Y, dkk. Mengubah tren dalam reposisi obat
komputasi. Farmasi. 2018;11(2):57.
43. Ott PA, Hu-Lieskovan S, Chmielowski B, dkk. Uji coba Fase Ib dari terapi
neoantigen yang dipersonalisasi plus anti-PD-1 pada pasien dengan melanoma
lanjut, kanker paru-paru non-sel kecil, atau kanker kandung kemih.
Sel. 2020;183(2):347–362.e24. .
44. Hilf N, Kuttruff-Coqui S, Frenzel K, dkk. Uji coba vaksinasi yang dipersonalisasi
secara aktif untuk glioblastoma yang baru didiagnosis. Alam. 2019;565(7738):240–
245. .
45. Keskin DB, Anandappa AJ, Sun J, dkk. Vaksin neoantigen menghasilkan
respons sel T intratumoral dalam uji coba glioblastoma fase Ib.
Alam. 2019;565(7738):234–239. .
46. Ott PA, Hu Z, Keskin DB, dkk. Vaksin neoantigen pribadi imunogenik untuk
pasien dengan melanoma. Alam. 2017;547(7662): 217–221. •• Salah satu uji
coba vaksin kanker yang dipersonalisasi pertama menggunakan Machine
Learning untuk mengidentifikasi neoepitop.
47. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, dkk. Vaksin RNA muta nome yang
dipersonalisasi memobilisasi kekebalan terapeutik poli-spesifik terhadap
kanker. Alam. 2017;547(7662): 222–226. ••
Salah satu uji coba vaksin kanker yang dipersonalisasi pertama
menggunakan Machine Learning untuk mengidentifikasi neoepitop.
48. Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. Panduan untuk imunoterapi kanker: dari
ilmu dasar sel T hingga praktik klinis. Nat Rev Immunol. 2020;20:651–668.
Machine Translated by Google
49. Pfeifer N, Kohlbacher O. Pembelajaran beberapa contoh memungkinkan prediksi
epitop MHC Kelas II di seluruh alel. Di dalam: Crandall KA, Lagergren J, editor.
Algoritma dalam bioinformatika. Springer Berlin Heidelberg; 2008. hal. 210–221.
Tersedia dari: https://doi.org/10. 1007/978-3-540-87361-7_18 50. Racle J, Michaux
J, Rockinger GA, dkk. Prediksi
yang kuat dari epitop HLA kelas II dengan dekonvolusi motif yang dalam dari
imunopeptidomes. Nat Biotechnol. 2019;37(11):1283–1286. .
51. Reynisson B, Alvarez B, Paul S, dkk. NetMHCpan-4.1 dan NetMHCIIpan-4.0:
peningkatan prediksi presentasi antigen MHC dengan dekonvolusi motif
bersamaan dan integrasi data ligan yang dielusi MS MHC. Asam Nukleat Res.
2020;48(W1):W449–W454. . •• Metode prediksi afinitas pengikatan MHC
terkemuka dengan penggabungan data ligandomik MHC.
52. Schubert B, Kohlbacher O. Merancang vaksin string-of-beads dengan spacer yang
optimal. Genom Medis. 2016;8(1):9.
53. Toussaint NC, Dönnes P, Kohlbacher O. Kerangka matematis untuk pemilihan set
optimal peptida untuk vaksin berbasis epitop. Biol Komputasi PLoS.
2008;4(12):e1000246. . •• Model matematis pertama untuk
desain vaksin berbasis epitop yang menjamin solusi optimal global.
54. Vider-Shalit T, Raffaeli S, Louzoun Y. Desain vaksin epitope virus: pencocokan
informatika polimorfisme HLA-I dengan genom virus.
Mol Imunol. 2007;44(6):1253–1261.
55. Müller AT, Hiss JA, Schneider G. Model jaringan saraf berulang untuk desain
peptida konstruktif. Model J Chem Inf. 2018;58 (2):472–479.
56. Stokes JM, Yang K, Swanson K, dkk. Pendekatan pembelajaran mendalam untuk
penemuan antibiotik. Sel. 2020;180(4):688–702.e13. .
57. Zhavoronkov A, Ivanenkov YA, Aliper A, dkk. Pembelajaran mendalam
memungkinkan identifikasi cepat penghambat DDR1 kinase yang kuat. Nat
Biotechnol. 2019;37(9): 1038–1040. ••
Salah satu contoh pertama dari desain obat molekul kecil yang sepenuhnya
digerakkan oleh Ai.
58. Schubert B, Schärfe C, Dönnes P, dkk. Desain spesifik populasi dari bioterapi
protein de-imunisasi. Biol Komputasi PLoS. 2018;14 (3):e1005983. . •• Salah satu
pendekatan
rekayasa ulang protein presisi pertama.
59. Paul D, Sanap G, Shenoy S, dkk. Kecerdasan buatan dalam penemuan dan
pengembangan obat. Diskov Obat Hari Ini. 2021;26 (1):80–93.
60. Mazzocchi F. Mungkinkah Big Data menjadi akhir dari teori sains? Beberapa
komentar tentang epistemologi ilmu berbasis data. Perwakilan EMBO
2015;16(10):1250–1255.
61. Gerke S, Minssen T, Cohen G. Tantangan etis dan hukum dari perawatan
kesehatan berbasis kecerdasan buatan. Kecerdasan Buatan dalam Perawatan Kesehatan.
2020;295–336. DOI:10.1016/B978-0-12-818438-7.00012-5 62.
Torkzadehmahani R, Nasirigerdeh R, Blumenthal DB, dkk. Privasi melestarikan Teknik
Kecerdasan Buatan dalam Biomedis. pracetak arXiv arXiv:2007.11621; 2020.
Tersedia http://arxiv.org/abs/
2007.11621
63. Yu KH, Balok AL, Kohane IS. Kecerdasan buatan dalam perawatan kesehatan. Nat
Biomed Eng. 2018;2(10):719–731.
64. Litjens G, Kooi T, Bejnordi BE, dkk. Survei tentang pembelajaran mendalam dalam
analisis citra medis. Anal Gambar Medis. 2017;42:60–88.
65. Teare P, Manusia Ikan M, Benzaquen O, dkk. Deteksi keganasan pada mamografi
menggunakan jaringan saraf konvolusional dalam ganda dan peningkatan input
warna palsu yang ditemukan secara genetik. Pencitraan J Digit. 2017;30(4):499–
505.
66. Nemati S, Pemegang A, Razmi F, dkk. Model pembelajaran mesin yang dapat
ditafsirkan untuk prediksi akurat sepsis di ICU. Obat Perawatan Kritis.
2018;46(4):547–553.
67. Shortliffe EH, Sepúlveda MJ. Pendukung keputusan klinis di era kecerdasan
buatan. JAMA. 2018;320(21):2199–2200.
68. Russell, Stuart J. (Stuart Jonathan). Kecerdasan Buatan: Pendekatan Modern.
Upper Saddle River, NJ :Prentice Hall, 2010.
69. Breiman L. Hutan Acak. Pembelajaran mesin. 2001;5–32. DOI:
10.1023/A:1010933404324.
70. Cortes C, Vapnik V. Jaringan vektor pendukung. Mac Belajar. 1995;20
(3):273–297.
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 1003
71. Oord, Aaron van den, dkk. WaveNet: model generatif untuk audio mentah. 2016.
Tersedia http://arxiv.org/abs/1609.03499 72. Krizhevsky A,
Sutskever I, Hinton GE. Klasifikasi ImageNet dengan jaringan saraf konvolusional yang
dalam. ACM Komunal. 2017;60 (6):84–90.
73. Miotto R, Wang F, Wang S, dkk. Pembelajaran mendalam untuk perawatan
kesehatan: ulasan, peluang, dan tantangan. Bioinform Singkat. 2018;19 (6):1236–
1246.
74. Schmidhuber J. Pembelajaran mendalam di jaringan saraf: ikhtisar.
Jaringan Neural. 2015;61:85–117.
75. Lauritsen SM, Kristensen M, Olsen MV, dkk. Model kecerdasan buatan yang dapat
dijelaskan untuk memprediksi penyakit kritis akut dari catatan kesehatan elektronik.
Nat Komun. 2020;11(1):3852. .
76. Kato S, Subbiah V, Kurzrock R. Counterpoint: sukses dalam Pursuit of Precision
Medicine: biomarker Ambil Penghargaan. J Natl
Compr Canc Netw. 2017;15(7):863–866.
77. Menden MP, Casale FP, Stephan J, dkk. Komponen genetik germline sensitivitas
obat dalam garis sel kanker. Nat Komun. 2018;9(1):3385. .
78. Azuaje F. Kecerdasan buatan untuk onkologi presisi: melampaui stratifikasi pasien.
NPJ Precis Oncol. 2019;3(1):6.
79. Zhao L, Lee VHF, Ng MK, dkk. Subtipe kanker molekuler: status saat ini dan
bergerak menuju aplikasi klinis Bioinform Singkat. 2019;20(2):572–584.
80. De Sousa E, Melo F, Vermeulen L, dkk. Heterogenitas kanker–pandangan
beragam. Perwakilan EMBO 2013;14(8):686–695.
81. Loree JM, Pereira AAL, Lam M, dkk. Mengklasifikasikan kanker kolorektal
berdasarkan lokasi tumor daripada keberpihakan menyoroti kontinum dalam profil
mutasi dan subtipe molekuler konsensus. Klinik Kanker Res. 2018;24(5):1062–
1072. .
82. Jaber MI, Lagu B, Taylor C, dkk. Pengklasifikasi subtipe molekuler intrinsik berbasis
gambar pembelajaran mendalam dari tumor payudara mengungkapkan
heterogenitas tumor yang dapat memengaruhi kelangsungan hidup. Res Kanker
Payudara. 2020;22(1):12. .
83. Mazurowski MA, Grimm LJ, Zhang J, dkk. Kelangsungan hidup bebas kekambuhan
pada kanker payudara dikaitkan dengan dinamika peningkatan tumor MRI yang
diukur menggunakan algoritma komputer. Eur J Radiol. 2015;84(11):2117–2122. .
84. Yaeger R, Chatila WK, Lipsyc MD, dkk. Pengurutan klinis menentukan lanskap
genom kanker kolorektal metastatik. Sel Kanker. 2018;33(1):125–136.e3. .
85. Mooi JK, Wirapati P, Asher R, dkk. Dampak prognostik subtipe molekuler konsensus
(CMS) dan efek prediktifnya untuk manfaat bevacizumab pada kanker kolorektal
metastatik: analisis molekuler uji klinis AGITG MAX. Ann Oncol. 2018;29 (11):2240–
2246. .
86. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, dkk. Mikrodiseksi virtual mengidentifikasi subtipe
spesifik tumor dan stroma yang berbeda dari adenokarsinoma duktus pankreas.
Nat Gen. 2015;47(10):1168–1178. .
87. Orth M, Metzger P, Gerum S, dkk. Noma adenokarsi duktus pankreas: keunggulan
biologis, status saat ini, dan perspektif masa depan dari pendekatan pengobatan
modalitas gabungan. Radiat Oncol. 2019; 14:141.
88. Tomczak K, Czerwiÿska P, Wiznerowicz M. The Cancer Genome Atlas (TCGA):
sumber pengetahuan yang tak terukur. Contemp Oncol. 2015;19:A68–77.
89. Hudson TJ, Anderson W, Artez A, dkk.; Konsorsium Genom Kanker Internasional.
Jaringan internasional proyek genom kanker. Alam. 2010;464:993–998.
90. Gerstung M, Jolly C, Leshchiner I, dkk. Sejarah evolusi 2.658 kanker. Alam.
2020;578(7793):122–128. .
91. Amin SB, Yip WK, Minvielle S, dkk. Profil ekspresi gen saja tidak cukup dalam
memprediksi respons lengkap pada multiple myeloma.
Leukemia. 2014;28(11):2229–2234. .
92. Argelaguet R, Arnol D, Bredikhin D, dkk. MOFA+: kerangka kerja statistik untuk
integrasi komprehensif data sel tunggal multi-modal. Genom Biol. 2020;21(1):111. .
93. Yang KD, Multi-Domain UC. Terjemahan dengan mempelajari autoencoder yang
tidak digabungkan. arXiv [cs.LG]; 2019. Tersedia: http://arxiv.org/abs/
1902.03515
Machine Translated by Google
1004 F.BONIOLO ET AL.
94. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ, dkk. Lanskap Interaksi Farmakogenomik
pada Kanker. Sel. 2016;166(3):
740–754.\
•• Salah satu upaya skrining obat in vitro terbesar pada sel kanker
baris.
95. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J, dkk. Karakterisasi generasi
berikutnya dari ensiklopedia garis sel kanker. Alam. 2019;569(7757): 503–
508.
•• Salah satu upaya skrining obat in vitro terbesar pada sel kanker
baris.
96. Drost J, Clevers H. Organoids dalam penelitian kanker. Kanker Nat Rev.
2018;18(7):407–418.
97. Gao H, Korn JM, Ferretti S, dkk. Skrining throughput tinggi menggunakan
xenografts tumor yang diturunkan pasien untuk memprediksi respons obat
uji klinis. Nat Med. 2015;21(11): 1318–1325. •
Salah satu upaya skrining obat in vivo terbesar di PDX
model.
98. Yu K, Chen B, Aran D, dkk. Analisis transkriptomik komprehensif dari garis
sel sebagai model tumor primer di 22 jenis tumor.
Nat biasa. 2019;10(1):3574. .
99. Najgebauer H, Yang M, Francies HE, dkk. CELLector: Seleksi Model Kanker
In Vitro yang Dipandu genomik. Sistem Sel. 2020;10(5):424–432.e6. .
100. Vamathevan J, Clark D, Czodrowski P, dkk. Aplikasi pembelajaran mesin
dalam penemuan dan pengembangan obat. Nat Rev Obat Discov.
2019;18(6):463–477. .
101. Tsherniak A, Vazquez F, Montgomery PG, dkk. Mendefinisikan peta
ketergantungan kanker. Sel. 2017;170(3):564–576.e16. .
102. Behan FM, Iorio F, Picco G, dkk. Prioritas target terapi kanker menggunakan
layar CRISPR-Cas9. Alam. 2019;568(7753):
511–516.
•• Layar CRISPR-Cas9 pertama dan terbesar hingga hari ini, memungkinkan
penemuan target terapi baru berdasarkan data.
103. Costello JC, Heiser LM, Georgii E, dkk. Upaya komunitas untuk menilai dan
meningkatkan algoritme prediksi sensitivitas obat. Nat Biotechnol.
2014;32(12): 1202–1212.
•• Studi pembandingan berbasis komunitas paling awal untuk algoritme
prediksi respons obat pembelajaran mesin.
104. Turki T, Wei Z, Wang JTL. Transfer pendekatan pembelajaran untuk
meningkatkan prediksi sensitivitas obat pada pasien multiple myeloma.
Akses IEEE. 2017;5:7381–7393.
105. Subramanian A, Narayan R, Corsello SM, dkk. Peta konektivitas generasi
berikutnya: platform L1000 dan 1.000.000 profil pertama.
Sel. 2017;171(6): 1437–1452.e17. •
Platform L1000 adalah layar gangguan obat terbesar hingga hari ini,
yang memungkinkan banyak studi penggunaan ulang obat.
106. Zhao W, Li J, Chen M-JM, dkk. Karakterisasi skala besar dari respons obat
dari protein yang relevan secara klinis dalam garis sel kanker. Sel Kanker.
2020;38(6):829–843.e4.
107. Musa A, Ghoraie LS, Zhang SD, dkk. Tinjauan peta konektivitas dan
pendekatan komputasi dalam farmakogenomik. Bioinform Singkat.
2018;19(3):506–523. .
108. Gaulton A, Bellis LJ, Bento AP, dkk. ChEMBL: database bioaktivitas skala
besar untuk penemuan obat. Asam Nukleat Res. 2012;40(D1):
D1100–7. .
109. Kim S, Thiessen PA, Bolton EE, dkk. Substansi PubChem dan database
senyawa. Asam Nukleat Res. 2016;44(D1):D1202–13.
. dengan dekonvolusi MHC otomatis.
110. Cheng F, Liu C, Jiang J, dkk. Prediksi interaksi target obat dan reposisi obat 131. O'Donnell TJ, Rubinsteyn A, Laserson U. MHCflurry 2.0: Peningkatan
melalui inferensi berbasis jaringan. Biol Komputasi PLoS. 2012;8(5):e1002503. .
111. Emig D, Ivliev A, Pustovalova O, dkk. Prediksi target obat dan reposisi
menggunakan pendekatan berbasis jaringan terintegrasi. PLoS Satu.
2013;8(4):e60618. .
112. Mayr A, Klambauer G, Unterthiner T, dkk. Perbandingan skala besar metode
pembelajaran mesin untuk prediksi target obat pada ChEMBL. Ilmu Kimia.
2018;9(24):5441–5451. .
113. Peyvandipour A, Saberian N, Shafi A, dkk. Pendekatan komputasi baru
untuk penggunaan kembali obat menggunakan biologi sistem.
Bioinformatika. 2018;34(16):2817–2825.
114. Oh M, Ahn J, Yoon Y. Model klasifikasi berbasis jaringan untuk menurunkan
asosiasi obat-penyakit baru dan menilai tindakan molekuler mereka. PLoS
Satu. 2014;9(10):e111668.
115. Brown AS, Kong SW, Kohane IS, dkk. ksRepo: formulir plat umum untuk
reposisi obat komputasi. BMC Bioinformatika. 2016;17(1):78.
116. Jadamba E, Shin M. Kerangka Sistematis untuk Reposisi Obat dari Omics
Terpadu dan Profil Fenotip Obat Menggunakan Jaringan Jalur-Obat. Biomed
Res Int. 2016;2016:7147039.
117. Luo Y, Zhao X, Zhou J, dkk. Pendekatan integrasi jaringan untuk prediksi
interaksi obat-target dan reposisi obat komputasi dari informasi heterogen.
Nat Komun. 2017;8 (1):573. .
118. Aliper A, Plis S, Artemov A, dkk. Aplikasi pembelajaran mendalam untuk
memprediksi sifat farmakologis obat dan penggunaan ulang obat
menggunakan data transkriptomik. Farmasi Mol. 2016;13(7):2524–2530.
119. Wan F, Hong L, Xiao A, dkk. NeoDTI: integrasi saraf informasi tetangga dari
jaringan heterogen untuk menemukan interaksi obat-target baru.
Bioinformatika. 2018;35 (1):104–111.
120. Li YY, Jones SJ. Reposisi obat untuk obat yang dipersonalisasi.
Genom Medis. 2012;4(3):27.
121. Gysi DM, Do Valle Í, Zitnik M, dkk. Kerangka kedokteran jaringan untuk
mengidentifikasi peluang penggunaan kembali obat untuk COVID-19. ArXiv;
2020. Tersedia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32550253. • Strategi
repurposing berbasis jaringan komputasi baru untuk pandemi SARS-
CoV-2 saat ini.
122. Wang X, Zhang H, Chen X. Resistensi obat dan pemberantasan narkoba
resistensi pada kanker. Tahan Obat Kanker. 2019;2:141–160.
123. Ayestaran I, Galhoz A, Spiegel E, dkk. Identifikasi Resistensi Obat Intrinsik
dan Biomarkernya pada Layar Farmakogenomik dan CRISPR dengan
Throughput Tinggi. Pola Prasangka. 2020;1 (5):100065.
124. Liu H, Zhang W, Zou B, dkk. DrugCombDB: database komprehensif
kombinasi obat menuju penemuan terapi kombinasi. Asam Nukleat Res.
2020;48(D1):D871–D881.
125. Eroglu Z, Ribas A. Terapi kombinasi dengan BRAF dan MEK inhi bitors
untuk melanoma: bukti dan tempat terbaru dalam terapi. Ada Adv Med
Oncol. 2016;8(1):48–56.
126. Qian T, Zhu S, Hoshida Y. Penggunaan data besar dalam pengembangan
obat untuk pengobatan presisi: pembaruan. Pakar Rev Precis Med Drug
Dev. 2019;4(3):189–200.
127. Bai R, Lv Z, Xu D, dkk. Biomarker prediktif untuk imunoterapi kanker
dengan inhibitor pos pemeriksaan imun. Biomark Res. 2020;8 (1):34.
128. Koury J, Lucero M, Cato C, dkk. Imunoterapi: mengeksploitasi Sistem
Kekebalan Tubuh untuk Pengobatan Kanker. J Immunol Res.
2018;2018:9585614.
129. Ren Y, Chen X, Feng M, dkk. Proses Gaussian: pendekatan yang
menjanjikan untuk pemodelan dan prediksi afinitas pengikatan peptida
dengan protein MHC. Lett Protein Pept. 2011;18(7):670–678.
130. Bassani-Sternberg M, Chong C, Guillaume P, dkk. Menguraikan motif HLA-
I melintasi peptidomes HLA meningkatkan prediksi neo-antigen dan
mengidentifikasi allostery yang mengatur spesifisitas HLA. Biol Komputasi
PLoS. 2017;13(8): e1005725. • Salah
satu metode pertama yang menggabungkan data ligandomik MHC
Prediksi Pan-Alel dari Peptida yang Disajikan MHC Kelas I dengan
Memasukkan Pemrosesan Antigen. Sistem Sel. 2020;11(1):42–48.e7.
132. Shao XM, Bhattacharya R, Huang J, dkk. Prediksi throughput tinggi
neoantigen MHC kelas I dan II dengan MHCnuggets. Cancer Immunol Res.
2020;8(3):396–408. .
133. Freudenmann LK, Marcu A, Stevanoviÿ S. Memetakan ligandom antigen
leukosit manusia tumor (HLA) dengan spektrometri massa.
Imunologi. 2018;154(3):331–345.
134. Vita R, Mahajan S, Overton JA, dkk. Basis Data Epitope Imun (IEDB):
pembaruan 2018. Asam Nukleat Res. 2019;47(D1):D339–D343. .
Machine Translated by Google
135. Marcu A, Bichmann L, Kuchenbecker L, dkk. Atlas Ligan HLA: sumber
imuno-onkologi baru untuk penemuan antigen sel-T.
J Clin Orthod. 2020;38:3128.
136. Chen B, Khodadoust MS, Olsson N, dkk. Memprediksi presentasi antigen
HLA kelas II melalui pembelajaran mendalam terintegrasi. Nat Biotechnol.
2019;37(11): 1332–1343. • Metode
prediksi neoepitope MHC yang juga menyertakan informasi ekspresi
gen.
137. Hundal J, Kiwala S, McMichael J, dkk. pVACtools: perangkat komputasi
untuk mengidentifikasi dan memvisualisasikan neoantigen kanker. Cancer
Immunol Res. 2020;8(3):409–420. .
138. Schubert B, Walzer M, Brachvogel HP, dkk. FRED 2: kerangka format
imunoin untuk Python. Bioinformatika. 2016;32 (13):2044–2046.
[ PubMed ] 139. Bjerregaard AM, Nielsen M, Hadrup SR, dkk. MuPeXI: prediksi
neo-epitop dari data pengurutan tumor. Cancer Immuno Immunother.
2017;66(9):1123–1130.
140. Wells DK, Van Buuren MM, Dang KK, dkk. Parameter kunci imunogenisitas
epitop tumor yang diungkapkan melalui pendekatan konsorsium
meningkatkan prediksi neoantigen. Sel. 2020;183(3):818–
834.e13. .
• Tolok ukur utama untuk mengidentifikasi sifat-sifat neoepitop yang
bersifat prediktif untuk imunogenisitasnya.
141. Glanville J, Huang H, Nau A, dkk. Mengidentifikasi kelompok spesifisitas
dalam repertoar reseptor sel T. Alam. 2017;547(7661): 94–98. ••
Dua model pertama yang memprediksi spesifisitas TCR berdasarkan
kesamaan urutan.
142. Dash P, Fiore-Gartland AJ, Hertz T, dkk. Fitur prediktif yang dapat diukur
menentukan repertoar reseptor sel T spesifik epitop. Alam. 2017;547(7661):
89–93. •• Dua model
pertama yang memprediksi spesifisitas TCR berdasarkan kesamaan
urutan.
143. Jokinen E, Huuhtanen J, Mustjoki S, dkk. Menentukan spesifisitas epitop
reseptor sel T dengan TCRGP. bioRxiv; 2019.
Tersedia: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/542332v2. abstrak
144. Gielis S, Moris P, Bittremieux W, dkk. Deteksi Spesifisitas Epitop Sel T
yang Diperkaya dalam Repertoar Urutan Reseptor Sel T Penuh.
Imunol depan. 2019;10:2820.
145. Jurtz VI, Jessen LE, Bentzen AK, dkk. NetTCR: prediksi berbasis urutan
dari pengikatan TCR ke kompleks peptida-MHC menggunakan jaringan
saraf konvolusional. 2018. 433706. DOI: 10.1101/
433706
146. Fischer DS, Wu Y, Schubert B, dkk. Memprediksi spesifisitas antigen sel T
tunggal berdasarkan wilayah TCR CDR3. Mol Syst Biol. 2020;16(8):
e9416.
147. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigen dalam imunoterapi kanker.
Sains. 2015;348(6230):69–74.
148. Lundegaard C, Buggert M, Karlsson AC, dkk. PopCover: metode untuk
memilih peptida dengan populasi optimal dan cakupan patogen. Prosiding
Konferensi Internasional ACM Pertama tentang Bioinformatika dan Biologi
Komputasi. New York, NY, USA: Asosiasi Mesin Komputasi; 2010. hlm.
658–659.
149. Toussaint NC, Maman Y, Kohlbacher O, dkk. Vaksin peptida universal –
desain vaksin peptida optimal berdasarkan konservasi urutan virus.
Vaksin. 2011;29(47):8745–8753.
150. Ali M, Foldvari Z, Giannakopoulou E, dkk. Induksi sel T neoantigen-reaktif
dari donor sehat. Protokol Nat. 2019;14(6):1926–1943. .
151. Dorigatti E, Schubert B. Pemilihan epitop bersama dan desain spacer
untuk string-of-beads vaksin. Bioinformatika. 2020;36
(Supplement_2):i643–i650.
152. Dorigatti E, Schubert B, Kouyos RD. Formulasi grafik-teoretis dari masalah
desain vaksin berbasis epitop umum. Biol Komputasi PLoS.
2020;16(10):e1008237. . • Kerangka
matematis terpadu pertama yang menggabungkan semua langkah
dan teknik desain.
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 1005
[ PubMed ] 153. Barouch DH, O'Brien KL, Simmons NL, dkk. Vaksin HIV-1
mosaik memperluas cakupan dan kedalaman respons imun seluler pada
monyet rhesus. Nat Med. 2010;16(3):319–323. . . . .
154. Wang W, Li R, Deng Y, dkk. Kemanjuran pelindung dari protein NP, PB1,
dan M1 yang dilestarikan sebagai imunogen dalam vaksin virus universal
Influenza A berbasis virus DNA dan vaccinia pada tikus. Vaksin Klinik
Immunol. 2015;22(6):618–630. .
155. Audran R, Cachat M, Lurati F, dkk. Uji coba vaksin malaria fase I dengan
peptida sintetik panjang yang berasal dari antigen protein permukaan
merozoit 3. Menginfeksi Imun. 2005;73(12):8017–8026. .
156. Von Delft A, Donnison TA, Lourenço J, dkk. Generasi vaksin HCV vektor
adenoviral simian yang mengkode segmen gen yang dilestarikan secara
genetik untuk menargetkan beberapa genotipe HCV.
Vaksin. 2018;36(2):313–321. .
157. Yang Z, Bogdan P, Nazarian S. Pendekatan pembelajaran mendalam
silico untuk desain vaksin multi-epitop: studi kasus SARS-CoV-2. Sains
Rep. 2021;11(1):3238.
158. Marks DS, Colwell LJ, Sheridan R, dkk. Struktur 3D protein yang disusun
dari variasi urutan evolusioner. PLoS Satu. 2011;6(12): e28766. • Salah
satu
makalah paling awal tentang pemodelan urutan protein berbasis
evolusioner.
159. Balakrishnan S, Kamisetty H, Carbonell JG, dkk. Mempelajari model
generatif untuk keluarga lipatan protein. Protein. 2011;79(4):1061–1078.
160. Hopf TA, Schärfe CPI, Rodrigues JPGLM, dkk. Ko-evolusi urutan
memberikan kontak 3D dan struktur kompleks protein. Elif. 2014;3:3.
161. Weigt M, White RA, Szurmant H, dkk. Identifikasi kontak residu langsung
dalam interaksi protein-protein dengan pengiriman pesan. Proc Natl Acad
Sci US A. 2009;106(1):67–72.
162. Green AG, Elhabashy H, Brock KP, dkk. Penemuan skala protein dari
interaksi protein dengan resolusi tingkat residu menggunakan koevolusi
urutan. bioRxiv; 2021;12(1):1–12. Tersedia: https://www.bior xiv.org/
content/10.1101/791293v2.abstract 163. Hopf
TA, Ingraham JB, Poelwijk FJ, dkk. Efek mutasi diprediksi dari urutan co-
variasi. Nat Biotechnol. 2017;35 (2):128–135. .
164. Riesselman AJ, Ingraham JB, Marks DS. Model generatif yang dalam dari
variasi genetik menangkap efek mutasi. Metode Nat. 2018;15(10):816–
822. . • Salah satu
model generatif urutan protein berbasis deep learning pertama.
165. Hawkins-Hooker A, Depardieu F, Baur S, dkk. Menghasilkan varian protein
fungsional dengan autoencoder variasional. Laboratorium Cold Spring
Harbor; 2021;17(2), e1008736. DOI:10.1101/ 2020.04.07.029264.
166. Amimeur T, Pencukur JM, Ketchem RR, dkk. Merancang perpustakaan
penemuan antibodi humanoid yang dikontrol fitur menggunakan jaringan
permusuhan generatif. Laboratorium Cold Spring Harbor;2020.
DOI:10.1101/2020.04.12.024844.
167. Alley EC, Khimulya G, Biswas S, dkk. Rekayasa protein rasional terpadu
dengan pembelajaran representasi mendalam berbasis urutan.
Metode Nat. 2019;16(12):1315–1322.
168. Heinzinger M, Elnaggar A, Wang Y, dkk. Pemodelan aspek bahasa
kehidupan melalui transfer-learning urutan protein. BMC Bioinformatika.
2019;20(1):723. .
169. Elnaggar A, Heinzinger M, Dallago C, dkk. ProtTrans: menuju Cracking
the Language of Life's Code Melalui Pembelajaran Mendalam yang
Diawasi Sendiri dan Komputasi Kinerja Tinggi. arXiv [cs.LG]; 2020.
Tersedia http://arxiv.org/abs/2007.06225 170. Rives
A, Goyal S, Meier J, dkk. Struktur dan fungsi biologis muncul dari penskalaan
pembelajaran tanpa pengawasan menjadi 250 juta urutan protein. bioRxiv;
2021;118(15) e2016239118. Tersedia : https://www.biorxiv.org/content/
10.1101/622803v1.abstract 171. Riesselman AJ, Shin JE,
Kollasch AW, dkk. Mempercepat desain protein menggunakan model generatif
autoregresif. bioRxiv; 2019.
Tersedia: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/757252v1. abstrak
Machine Translated by Google
1006 F.BONIOLO ET AL.
172. Linder J, Bogard N, Rosenberg AB, dkk. Jaringan untuk memaksimalkan
kebugaran dan keragaman sekuens DNA dan protein sintetik. Sistem Sel.
2020;11(1):49–62.e16.
173. Senior AW, Evans R, Jumper J, dkk. Peningkatan prediksi struktur protein
menggunakan potensi dari deep learning. Alam. 2020;577 (7792): 706–710.
•• Sebuah terobosan menggunakan deep learning untuk struktur protein
ramalan.
174. Xu J, Mcpartlon M, Li J. Peningkatan prediksi struktur protein dengan pembelajaran
mendalam terlepas dari informasi evolusi bersama. Laboratorium Cold Spring
Harbor; 2020. DOI: 10.1101/2020.10.12.336859.
175. AlQuraishi M. Pembelajaran terdiferensiasi dari ujung ke ujung struktur protein.
Sistem Sel. 2019;8(4):292–301.e3. . • Salah satu
pendekatan pelipatan protein end-to-end pertama yang dapat dibedakan.
176. Ingraham J, Riesselman AJ, Sander C, dkk. Mempelajari struktur protein dengan
simulator yang dapat dibedakan. New Orleans, AS: ICLR, 2019. • Salah satu
pendekatan pelipatan protein end-to-end pertama yang dapat dibedakan.
177. Das P, Wadhawan K, Chang O, dkk. PepCVAE: Desain Sekuens Peptida
Antimikroba yang Diawasi Semi-Diawasi. arXiv [q-bio.
QM]; 2018. Tersedia http://arxiv.org/abs/1810.07743 178.
Anishchenko I, Chidyausiku TM, Ovchinnikov S, dkk. Desain protein de novo dengan
halusinasi jaringan dalam. 2020. DOI:10.1101/ 2020.07.22.211482. • Salah satu
aplikasi pertama dari
desain protein de novo yang sepenuhnya digerakkan oleh AI menggunakan
informasi ko-evolusioner.
179. Brookes DH, Park H, Listgarten J. Pengkondisian dengan sam pling adaptif untuk
desain yang kokoh. arXiv [cs.LG]; 2020. Tersedia: http://arxiv. org/abs/1901.10060
180. Kumar A, Jaringan Pembalikan Model Levine S. untuk Optimasi Berbasis Model.
arXiv [cs.LG]; 2019. Tersedia: http://arxiv.org/abs/1912. 13464
181. Fannjiang C, Listgarten J. oracle fokus otomatis untuk desain berbasis model.
arXiv [cs.LG]; 2020. Tersedia: http://arxiv.org/abs/2006.08052
182. O'Connell J, Li Z, Hanson J, dkk. SPIN2: memprediksi profil urutan dari struktur
protein menggunakan jaringan saraf dalam.
Protein. 2018;86(6):629–633. .
183. Zhang Y, Chen Y, Wang C, dkk. ProDCoNN: desain protein menggunakan jaringan
saraf convolutional. Protein. 2020;88(7):819–829. .
184. Strokach A, Becerra D, Corbi-Verge C, dkk. Desain protein baru yang cepat dan
fleksibel menggunakan jaringan saraf grafik. Laboratorium Cold Spring Harbor;
2020;11(4):402-411.e4. DOI:10.1101/868935.
185. Ingraham J, Garg V, Barzilay R, dkk. Model generatif untuk desain protein
berbasis grafik Adv. Inf saraf. Proses. Sistem. 2019, hlm.15820–15831.
186. Jing B, Eismann S, Suriana P, dkk. Belajar dari struktur protein dengan perceptron
vektor geometris. arXiv [q-bio.BM]; 2020.
Tersedia: http://arxiv.org/abs/2009.01411 187.
Raissi M, Perdikaris P, Karniadakis GE. Jaringan saraf yang diinformasikan fisika:
kerangka kerja pembelajaran mendalam untuk memecahkan masalah maju dan
terbalik yang melibatkan persamaan diferensial parsial nonlinier.
J Comput Phys. 2019;378:686–707.
188. Köhler J, Klein L, Noé F. Equivariant Flows: kemungkinan pasti pembelajaran
generatif untuk kepadatan simetris. pracetak arXiv arXiv, 2020 2006 02425.
Tersedia. http://arxiv.org/abs/2006.02425.
189. Zhou Z, Kearnes S, Li L, dkk. Optimasi Molekul melalui Deep Reinforcement
Learning. Sains Rep. 2019;9(1):10752.
190. Li Y, Zhang L, Liu Z. Desain obat de novo multi-tujuan dengan model generatif
grafik bersyarat. J Cheminform. 2018;10(1):33.
191. Lim J, Ryu S, Kim JW, dkk. Model generatif molekuler berdasarkan autoencoder
variasional bersyarat untuk desain molekuler de novo.
J Cheminform. 2018;10(1):31.
192. Méndez-Lucio O, Baillif B, Clevert DA, dkk. Pembuatan molekul seperti hit secara
de novo dari tanda tangan ekspresi gen menggunakan kecerdasan buatan. Nat
Komun. 2020;11(1):10. . • Salah satu kerangka
kerja pertama yang dapat menghasilkan molekul kecil yang mirip pukulan.
193. Gómez-Bombarelli R, Wei JN, Duvenaud D, dkk. Desain Kimia Otomatis
Menggunakan Representasi Molekul Berkelanjutan Berbasis Data. ACS Cent
Sci. 2018;4(2): 268–276. •• Salah satu metode
pembelajaran mendalam end-to-end pertama untuk mengoptimalkan
formulasi obat.
194. Kusner MJ, Paige B, Hernández-Lobato JM Grammar Variational Autoencoder.
Prosiding Konferensi Internasional ke-34 tentang Pembelajaran Mesin - Volume
70. Sydney, NSW, Australia: JMLR. org; 2017. hlm. 1945–1954. • Salah satu
metode pertama yang
menurunkan representasi laten kontinyu dari molekul.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 195. Jin W, Barzilay R, Jaakkola T. Autoencoder
variasi pohon persimpangan untuk pembuatan grafik molekuler. arXiv[cs.LG];
2018. Tersedia dari http://arxiv.org/abs/
1802.04364. • Salah satu model pembelajaran mendalam berbasis grafik
molekul kecil pertama.
196. Liao R, Li Y, Song Y, dkk. Pembuatan grafik yang efisien dengan jaringan
perhatian berulang grafik. Wallach H, Larochelle H, Beygelzimer A, dkk., editor.
Kemajuan dalam sistem pemrosesan informasi saraf 32. Curran Associates,
Inc.; 2019. 4255–4265.
197. Anda J, Liu B, Ying Z, dkk. Jaringan kebijakan konvolusional grafik untuk
pembuatan grafik molekuler yang diarahkan pada tujuan. Di dalam: Bengio S,
Wallach H, Larochelle H, dkk., editor. Kemajuan dalam sistem pemrosesan
informasi saraf 31. Curran Associates, Inc.; 2018. hal. 6410–6421.
198. Samanta B, De A, Jana G, dkk. Nevae: model generatif yang mendalam untuk
grafik molekuler. J Mach Pelajari Res. 2020; Tersedia: https://www. jmlr.org/
papers/volume21/19-671/19-671.pdf
199. De Cao N, MolGAN: KT. Model generatif implisit untuk grafik molekuler kecil. arXiv
[stat.ML]; 2018. Tersedia: http://arxiv.org/ abs/1805.11973
200. Goh GB, Siegel C, Wisnu A, dkk. Chemception: jaringan saraf yang dalam dengan
pengetahuan kimia minimal cocok dengan kinerja model QSAR/QSPR yang
dikembangkan para ahli. arXiv [stat.ML]; 2017. Tersedia: http://arxiv.org/abs/
1706.06689 201. Kuzminykh D, Polykovsky D, Kadurin A,
dkk. Representasi molekuler 3D berdasarkan transformasi gelombang untuk jaringan
saraf convolutional. Farmasi Mol. 2018;15(10):4378–4385. .
202. Griffiths -RR, Hernández-Lobato JM. Pengoptimalan Bayesian terbatas untuk
desain kimia otomatis menggunakan autoencoder variasional. Ilmu Kimia.
2020;11(2):577–586.
[ Artikel bebas PMC ] [ PubMed ] 203. Olivecrona M, Blaschke T, Engkvist O, et al.
Desain de-novo molekuler melalui pembelajaran penguatan mendalam. J
Cheminform. 2017;9(1):48.
204. Guimaraes GL, Sanchez-Lengeling B, Outeiral C, dkk. Jaringan permusuhan
generatif yang diperkuat obyektif (ORGAN) untuk model pembuatan urutan. arXiv
[stat.ML]; 2017. Tersedia: http://arxiv.org/ abs/1705.10843
205. Popova M, Isayev O, Tropsha A. Pembelajaran penguatan mendalam untuk desain
obat de novo. Sains Adv. 2018;4(7):7885.
206. Ståhl N, Falkman G, Karlsson A, dkk. Pembelajaran Penguatan Mendalam untuk
Optimasi Multiparameter dalam Desain Obat de novo. Model J Chem Inf.
2019;59(7):3166–3176.
207. Brown N, Fiscato M, Segler MHS, dkk. GuacaMol: Model pembandingan untuk
Desain Molekul de Novo. Model Info Kimia J. 2019;59(3):1096–1108.
208. Polykovsky D, Zhebrak A, Sanchez-Lengeling B, dkk. Molecular Sets (MOSES):
platform pembandingan untuk model generasi molekuler. arXiv [cs.LG]; 2018.
Tersedia http://arxiv.org/abs/1811.12823
209. Stolovitzky G, Monroe D, Califano A. Dialog tentang penilaian dan metode
rekayasa balik: MIMPI inferensi jalur throughput tinggi. Ann NY Acad Sci.
2007;1115 (1):1–22.
210. Regnault C, Dheeman DS, Hochstetter A. Perangkat Mikofluida untuk
Tes Obat. Hasil Tinggi. 2018;7(2):7.
211. Weng L, Spoonamore JE. Skrining throughput tinggi berkemampuan mikrofluida
tetesan untuk rekayasa protein.
Mesin Mikro (Basel). 2019;10(11):10.
Machine Translated by Google
212. Woodcock J, LaVange LM, Drazen JM. Protokol master untuk mempelajari
berbagai terapi, berbagai penyakit, atau keduanya. N Engl J Med.
2017;377(1):62–70.
213. Garralda E, Dienstmann R, Piris-Giménez A, dkk. Desain uji klinis baru di
era kedokteran presisi. Mol Oncol. 2019;13(3):549–557.
214. Lindsay J, Del Vecchio Fitz C, Zwiesler Z, dkk. MatchMiner: platform
komputasi open source untuk pencocokan real-time pasien kanker dengan
uji klinis obat presisi menggunakan kriteria genomik dan klinis. Laboratorium
Cold Spring Harbor; 2017. 199489.
DOI:10.1101/199489.
215. Caton S, Haas C. Keadilan dalam pembelajaran mesin: survei. arXiv [cs.
LG]; 2020. Tersedia: http://arxiv.org/abs/2010.04053
PENDAPAT AHLI TENTANG PENEMUAN OBAT 1007
216. Rieke N, Hancox J, Li W, dkk. Masa depan kesehatan digital dengan
federated learning. NPJ Digit Med. 2020;3(1):119. .
217. Kelly CJ, Karthikesalingam A, Suleyman M, dkk. Tantangan utama untuk
memberikan dampak klinis dengan kecerdasan buatan. BMC Med.
2019;17(1):195.
218. Floridi L. Menetapkan aturan untuk membangun AI yang dapat dipercaya.
Alam Mach Intell. 2019;1(6):261–262.
219. Molnar C, Casalicchio G, Bischl B. Pembelajaran mesin yang dapat ditafsirkan
– sejarah singkat, canggih, dan tantangan. Lokakarya ECML PKDD 2020;
2020. 417–431. DOI:10.1007/978-3-030-65965-3_28 220. Abdar M,
Pourpanah F, Hussain S, dkk. Tinjauan kuantifikasi ketidakpastian dalam
pembelajaran mendalam: teknik, aplikasi, dan tantangan. arXiv [cs.LG];
2020. Tersedia http://arxiv.org/abs/2011.06225