Absorcin

-Proceso ADME -A en ADME -Modelos de transporte - Factores que afectan la absorcin oral -Permeabilidad -Clasificacin Biofarmacutica

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIN SLIDA
LIBERACIN DEL FRMACO FORMA DE DOSIFICACIN (P.EJ. DESINTEGRACIN DE TABLETAS)

FRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN DE CRISTALES

CINETICA
FRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUNEO

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO Y/O SUS METABOLITOS

PASOS LIMITANTES EN LA ABSORCIN ORAL DE LOS FRMACOS

2 procesos en la absorcin Disolucin, partculas del frmaco a molculas de frmaco en el tracto gastrointestinal Permeacin, molculas del frmaco que atraviesan la pared intestinal.
Dependiendo de la magnitud relativa de las velocidades de estos dos procesos uno de ellos puede ser velocidad limitante en la absorcin oral total

DISOLUCIN, VELOCIDAD LIMITADA DE LA ABSORCIN

rea superficial de las partculas Solubilidad acuosa del frmaco pH del tracto gastrointestinal Extensin del mezclado en el tracto GI

DISOLUCIN
Ecuacin de Noyes-Whitney

dC/dt = k*S*(Cs - Ct)

dC/dt, velocidad de disolucin de la partcula slida k, constante de velocidad de disolucin S, rea superficial de la partcula slida disuelta Cs, concentracin de saturacin del frmaco en la capa de difusin, capa saturada Ct, Concentracin del frmaco en el medio de disolucin a un tiempo t
Medio de disolucin

Descripci esquem disoluci f Fig 4.2 Descripcin esquemtica de la disolucin del frmaco

Absorcin
Molcula del frmaco

Medio de disolucin

Capa de difusin

Partcula slida del frmaco

DISOLUCION
La velocidad de disolucin del frmaco se puede aumentar por
Aumento del rea superficial de las partculas reduciendo el tamao de partcula (molienda en molinos o mezclado por chorro (jet milling)). Aumento de la solubilidad acuosa del frmaco (elevando la temperatura, cambio de pH en caso de frmacos ionizables) Aumento de la constante de velocidad de disolucin (agitando el medio, disminuyendo la viscocidad del medio).

PERMEACION DE LA MEMBRANA, VELOCIDAD LIMITANTE DE ABSORCIN.

Proceso de disolucin rpido Velocidad de absorcin del frmaco depende de la habilidad para transportarse a travs de la membrana intestinal Compuestos muy solubles en agua, la membrana es un paso crtico en la absorcin debido a su habilidad limitada a la particin en las dos capas de las membranas de enterocitos.

absorci f Figura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorcin del frmaco

Absorcin

Disolucin

Penetracin de membrana

Corriente sangunea hacia el hgado

Partculas slidas del frmaco (suspoensin)

Molculas del frmaco solubilizadas en el fluido GI (solucin)

Enterocytos

Vaso sanguneo mesentrico

Tracto gastrointestinal

Modelo de membrana plasmtica, protenas, carbohidratos y lpidos

Vellosidades de la membrana

Tipos de transporte a travs de la membrana

Las molculas difunden de una Difusin pasiva, es el proceso principal de la mayora de los frmacos. regin de alta conc. A una mas Las molculas difunden en base a la Ley baja de Fick, de difusin: dQ/dt = DAK/h (Cgi-Cp) D, coef de difusin Los frmacos solubles en lpidos K, coef. De particin lpido/agua (nos da difundirn mejor y tendrn una idea de la permeacin del frmaco) K mayor. A, rea superficial de la membrana h, espesor de la membrana P = DAK/h, coef. De permeabilidad

Difusin

Tipos de transporte
Transporte activo, es un proceso donde el frmaco se mueve contra un gradiente de concentracin (o sea de una regin de baja conc. A una de alta conc). Por ello es un sistema que consume energa. Ej, 5-Fluorouracilo.

Requiere de un acarreador que se une al frmaco para formar un complejo que ayuda al frmaco a pasar la membrana

Velocidad de absorcin
Un frmaco por difusin pasiva, la velocidad de absorcin aumenta en una relacin lineal a la conc. Del frmaco. (A) Por transporte activo, la velocidad de absorcin aumenta con la conc. Del frmaco hasta que las molculas del acarreador se saturan y a altas conc. La velocidad permanece constante. (B)

Tipos de transporte
Transporte por poros Son el proceso de molculas muy pequeas (agua, urea y azucares), atraviesan las clulas de las membranas por los poros

Difusin facilitada, es un tipo de transporte activo, pero va de alta conc. A baja conc. Por eso no necesita energa . Pero si se satura ya que utiliza un acarreador para difundir a travs de la membrana.

Tipos de transporte
Transporte intestinal mediado por transportadores, Existen muchos transportadores en el borde de cepillo intestinal (Ej, p-glicoprotena), La P-gp, ayuda a muchos frmacos a pasarv del lumen a la sangre. Ej. Frmacos citotoxicos.

Fig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocytos enterocytos

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

FACTORES FISIOLGICOS
Motilidad gstrica y tiempo de residencia
Area: Estmago< intestino delgado Tiempo de residencia gstrica y formas de dosificacin van de la mano
Si el frmaco se da en el estado de ayuno, el tiempo de residencia gstrica de formas de dosificacin solidas nodesintegrantes depender de la frecuencia de la actividad de la fase III (contracciones de gran amplitud y frecuencia) Si el frmaco se da con alimento, depender del tiempo de restauracin de la actividad de la fase III.

c Fig. 4.3 Vellos intestinales y clulas epiteliales Lumen (seccin mucosal) Molculas de frmaco en fluido GI

Lumen de intestino

Membrana borde de cepillo Enterocyto (clulas epiteliales) Membrana vasolateral Microvello

Vellos

Sangre (seccin serosal) Nervios, vasos sanguneos, vasos linfticos, fibras musculares Unin Hermtica

Vaso sanguneo mesentrico

Folculo

Fig 4.6 Descripcin esquemtica de las relaciones entre nuevas molculas de frmaco absorbidas Descripci esquem mol f

Circulacin Sistmica

Circulacin Sistmica

Flujo sanguneo

Vena Portal

Absorcin del frmaco

Hgado Vena mesentrica Intestino

Arteria mesentrcia

Factores limitantes de la absorcin oral

Motilidad gstrica
Fase I, II, III, actividad de la motilidad

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

pH en el tracto gastrointestinal
estmago, pH 1 a 3 intestino pH 5 a 8. Para frmacos cidos o bsicos, las formas no ionizadas de los frmacos (lipofilicos) son mejor absorbidos.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

rea superficial intestinal y tiempo de trnsito.
Sitio ideal para la absorcin oral de los frmacos, por su gran rea superficial El coln es ms viscoso (baja permeabilidad) y tiene un tiempo de trnsito mas grande que el intestino Algunas reas presentan el proceso de secrecin, otras el de absorcin y otras presentan los dos procesos

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Comida
Estimula la secrecin GI incluyendo hormonas y sales biliares, que junto con el pH bajo, retarda el vaciamiento del estmago y disminuye el tiempo de trnsito. El volumen del fludo y la cantidad de grasa en la comida, son factores esenciales que afectan la absorcin. Ej, el fluido ingerido con el alimento puede aumentar hasta 1.5 L el volumen gstrico en humanos.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Comida
La grasa ocasiona aumento en la secrecin de las sales biliares, lo que ayuda a la absorcin de los frmacos lipoflicos. Las protenas aumentan el flujo sanguneo heptico y esplnico. Las grasas solo aumentan el flujo sanguneo heptico.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Microflora intestinal
Existen alrededor de 400 diferentes miroorganismos en el tracto GI. Algunos de estos microorganismos metabolizan una variedad de frmacos que pueden reducir la cantidad disponible para la absorcin. Reacciones metabolicas: Hidrlisis de esteres y amidas, reduccin de uniones dobles, y grupos diazo y nitro, dehidroxilacin, dealquilacin, deaminacin, acetilacin y esterificacin.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Humectacin de las partculas del frmaco por el fludo intestinal y jugo intestinal Circulacin sangunea en el sitio de absorcin Transportadores activos Estados de enfermedad

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Factores fisicoqumicos de los frmacos
Hidrofilicidad y lipofilicidad, en general valores de log D7.4 entre -0.5 y 2 se consideran ptimos para la absorcin oral Ionizabilidad y carga. La forma sin ionizar es la que mejor se absorbe, la ionizabilidad de los frmacos est influenciada por el pKa y el pH del tracto. Estabilidad qumica, la hidrlisis se presentan para especies de amidas o esteres al pH cido o alcalino en el tracto GI.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Tamao de partculas en suspensin, la reduccin del tamao de partcula aumenta la velocidad de disolucin y aumenta su rea superficial. Polimorfismo de formas cristalinas, existen muchas formas cristalinas de un frmaco, cada una tiene niveles de energa y propiedades fisicoqumicas diferentes, ej, punto de ebullicin, densidad, solubilidad, densidad e ndice de refraccin. La forma metastable (amorfa) tiene mayor solubilidad cintica que la cristalina.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Tamao molecular, los caminos de la absorcin se ven afectados por el tamao del frmaco. Molculas muy solubles en agua y pequeas (PM abajo de 200) su transporte es paracelular via uniones hermticas. Molculas con PM mas alto el transporte ser transcelular (difusin pasiva o transporte activo). Complejacin, la velocidad y extensin de la absorcin oral de muchos frmacos se ve afectada si forman complejos insolubles en agua. Ej, derivados de tetraciclina y cefdinir, cefalosporinas orales, que forman con iones metlicos polivalentes Ca+2, Mg+2, Fe+3, Al+3, que estn generalmente presentes en la comida.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Efectos del pH y el pKa del frmaco en la absorcin (Teora pH-Particin).
Proceso de particin de un frmaco entre el agua y lpidos a diferentes pH. Lo afectan 3 factores: constante de disociacin, lipofilicidad y el pH en el sitio de absorcin. Para un compuesto acdico (HA): pKa = pH + log (HA/A-), HA, A-, conc molar - Para un compuesto basico (B): pKa = pH + log (BH+/B), BH+ , B conc molar

PERMEABILIDAD
Nos dice cuantas molculas del frmaco estn pasando a travs de las membranas. Tres factores importantes gobiernan la permeabilidad de los compuestos, - lipofilicidad
tamao molecular y carga

Grado de ionizacin
Muchos frmacos tienen sustituyentes lipoflicos e hidroflicos, y esto va a influir en la velocidad de absorcin. Las especies ionizadas contienen carga y sern ms solubles en agua que las no ionizadas que sern mas solubles en lpidos. Ecuacin de HendersonHasselback:
Para cidos dbiles

Relacin = sal/cido = (A-)/(HA) = 10(pH-pKa) - Para bases dbiles Relacin = base/sal = (RNH2)/(RNH3+) = 10 (pH-pKa)

Grado de ionizacin

Grado de ionizacin

Relaci Tab.4.1 Relacin de formas ionizada y no ionizadas de un cido

Tab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunes

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Particin y coeficientes de distribucin.
Las caractersticas lipoflicas de un frmaco son los factores mas importantes que gobiernan la extensin de unin a protenas, metabolismo y absorcin.
(Compuesto
org

(Sin ionizar)fase ac B

(Sin ionizar)fase

ionizado)fase ac A A, Equilibrio de disociacin B, Equilibrio de particin

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

Considerando un cido orgnico HA y su particin en dos fases, orgnica y acuosa a cierto pH:
(A-)fase ac (HA)fase ac (HA)fase org Coeficiente de particin P = (HA)fase org / (HA)fase ac

Equilibrio del compuesto sin ionizar entre las fases, es pH independiente Coeficiente de distribucin D = (HA)fase org/ (HA)faseac+(A)fase ac El grado de ionizacin en la fase acuosa se afecta por el pH y el pKa del compuesto, es pH-dependiente

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN ORAL

log D aprox = log P - Delta(pKa - pH)
a) clog P y Mlog P, Estimados de log P de un compuesto calculados por los mtodos desarrollados por Chemistry Department Pomona College, CA, y por Moriguchi (1992) respectivamente. b) log D y absorcin oral, en general log D7.4, valores entre -0.5 y 2 son compuestos ptimos para absorcin oral. El log D7.4 es el coeficiente de distribucin octanol/buffer acuoso de un compuesto a pH 7.4, sin correccin por el grado de ionizacin. Abajo de -0.5 y arriba de 2 tienden a tener pobre absorcin, a causa de la permeacin limitada de la membrana (baja lipofilicidad) o a la solubilidad acuosa pobre (baja hidrofilicidad) respectivamente.

Clasificacin biofarmacutica

Absorcin
-Efecto de comida -Doble pico -Estados de enfermedad

Efecto de comida
No es predecible Normalmente se tienen aminocidos, cidos grasos y nutrientes que afectan el pH y la solubilidad del frmaco Ejemplos: Ampicilina y tetraciclina disminuye su absorcin con la comida. Griseofulvina aumenta su absorcin, con alto contenido de grasa.
Generalmente, la biodisponibilidad de los frmacos es mejor en pacientes en ayuno y con un gran volumen de agua. Para frmacos irritantes de la mucosa gstrica, eritromicina, sales de fierro, aspirina, agentes no esteroidales, se administran con comida, se reduce su absorcin pero la extensin es la misma.

Efecto de comida: griseofulvina, 1 g dosis oral

Influencia del volumen de agua

Influencia de la comida en teofilina, la zona sombreada presenta toxicidad por la comida

Fenmeno de doble pico

Algunos frmacos, ranitidina, cimetidina, dipiridamol, presentan despus de una adminisytracin oral, dobles picos en la curva de conc, sangunea. Normalmente se presenta en pacientes en ayuno y se atribuye a la variabilidad del vaciamiento gstrico, motilidad intestinal, recirculacin enteroheptica o presencia de comida

Ejemplo: Curva sangunea de dipiridamol, A. Despus de una tableta intacta de 25 mg. B. Tableta en trozos y C. Tableta intacta, 2 h antes del lunch.

Fenmeno doble pico

Efecto de enfermedad
Puede causar cambios en:
Flujo sanguneo intestinal Motilidad Tiempo de vaciamiento estomacal pH que puede afectar la solubilidad pH intestinal Permeabilidad de la pared gstrica Secrecin biliar Secrecin de enzimas digestivas Alteracin de la flora normal Enfermedad de Parkinson, tienen dificultad para pasar la tableta y se disminuye la motilidad gstrica. Pacientes con agentes antidepresivos y psicticos, tienen efectos anticolinrgicos y reducen motilidad gstrica y algunos presentan obstruccin intestinal

Efecto de enfermedad
Enfermedad de Crohn. Enfermedad inflamatoria del intestino delgado y colon. Se adelgaza la pared intestinal en algunas partes y aumentan las bacterias anaerbicas. Absorcin impredecible y discontnua. Ej., propanolol en esta enfermedad aumenta su absorcin.