FARMAKOLOGI DAN TERAPI

Penyusun :
dr. Astika Widy Utomo, M. Sc
dr. Endang Mahati, M. Sc

Editor :
Dr. Astika Widy Utomo, M. Sc
KATA PENGANTAR

42
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR......................................................................................................
DAFTAR ISI..................................................................................................................ii
DAFTAR GAMBAR......................................................................................................iv
Farmakologi..................................................................................................................1
Antispikotik....................................................................................................................1
A. Skizophrenia.......................................................................................................1
B. Teori dopamin pada Skizofrenia.........................................................................2
C. Jalur Dopaminergik.............................................................................................3
D. Sistem dopamin..................................................................................................5
E. Hipotesis Serotonin.............................................................................................6
F. Hipotesis Glutamat.............................................................................................7
G. Antispikotik..........................................................................................................7
H. Klasifikasi Antispikotik.........................................................................................7
I. Farmakokinetik...................................................................................................8
J. Farmakodinamik.................................................................................................8
Antridepresan...............................................................................................................9
A. Depresi................................................................................................................9
B. Patofisiologi Depersi...........................................................................................9
C. Tipe Antidepresan.............................................................................................11
D. Terapi Deprei....................................................................................................14
Obat Antiparkinson.....................................................................................................20
A. Definisi..............................................................................................................20
B. Prevalensi.........................................................................................................20
C. Penyebab..........................................................................................................20
D. Patofisiologi......................................................................................................21
E. Presentasi Klinik...............................................................................................22
F. Terapi Farmakologi...........................................................................................24
Antiepileptik Drugs......................................................................................................30
A. Definisi..............................................................................................................30
B. Penyebab Kejang............................................................................................30

43
C. Klasifikasi Kejang pada Epiletotik.....................................................................32
D. Treatmen pada Kejang.....................................................................................34

42
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Jalur Dopaminergik dan Innervations...................................................6

Gambar 2. Sinapsis dan Neurotransmiter Sinaptik................................................7

Gambar 3. Lima Subtipe Reseptor Dopamin...........................................................7

Gambar 4. Dopamin dan Produksi AMP...................................................................8

Gambar 5. Sistem Reuptake Dopamin.....................................................................8

Gambar 7. Hipotesis Monoamine............................................................................12

Gambar 8. Mekanisme Monoamine terhadap depresi.........................................13

Gambar 9. Serotonin................................................................................................14

Gambar 10. Fluoxetine 1:1.......................................................................................14

Gambar 11. Sertraline..............................................................................................14

Gambar 12. Venlafaxine 1:1.....................................................................................14

Gambar 13. Duloxetine.............................................................................................14

Gambar 14. Imipramine............................................................................................15

Gambar 15. Mekanisme Aksi TCAs........................................................................15

43
Farmakologi

Antispikotik

1. Uraian
Apa itu psikosis ? Psikosis merupakan suatu gangguan pikiran yang ditandai
dengan gangguan dalam menyikapi realitas dan persepsi, terganggunya fungsi
kognitif dan mempengaruhi suasana hati. Pikiran, emosi, dan perasaan orang
yang menderita psikosis dini seringkali tidak berhubungan dengan kenyataan.

A. Skizophrenia
Skizofrenia adalah suatu psikosa fungsional dengan gangguan utama
pada proses pikir serta disharmonisasi antara proses pikir, afek atau emosi,
kemauan dan psikomotor disertai distorsi kenyataan, terutama karena
waham dan halusinasi, assosiasi terbagi-bagi sehingga muncul inkoherensi,
afek dan emosi inadekuat, serta psikomotor yang menunjukkan penarikan
diri, ambivalensi dan perilaku bizar. Sekitar 1% populasi dunia mederita
penyakit ini.
Gangguan skizofrenia dikarakteristikan dengan gejala positif (delusi dan
halusinasi, gangguan pikiran) gejala negatif (apatis, menarik diri, penurunan
daya pikir, dan penurunan afek), dan gangguan kognitif (memori, perhatian,
pemecahan masalah, dan sosial).
(1) Gejala positif “Gejala positif”, juga disebut sebagai “gejala akut”,
merupakan pikiran dan indera yang tidak biasa, bersifat surreal, yang
mengarah ke perilaku pasien yang tidak normal. Gejala-gejala ini bisa
kambuh, termasuk:
• Delusi: memiliki keyakinan yang kuat terhadap suatu hal tanpa
dasar yang jelas, tetap teguh walaupun bukti menyatakan
sebaliknya dan tidak bisa dikoreksi dengan logika dan akal sehat,
misalnya berpikir bahwa dirinya dianiaya, seseorang sedang
mengendalikan pikiran dan perilakunya, atau berpikir bahwa orang
lain sedang membicarakannya.
• Halusinasi: pasien merasakan sesuatu yang sangat nyata, yang
sebenarnya tidak ada, misalnya melihat beberapa gambar yang

42
 tidak bisa dilihat oleh orang lain, mendengar suara atau sentuhan
yang tidak ada.
• Gangguan pikiran: pikiran tidak jelas, kurangnya kontinuitas dan
logika, bicara dengan tidak teratur, berbicara dengan dirinya sendiri
atau berhenti berbicara secara tiba-tiba.
• Perilaku aneh: berbicara dengan dirinya sendiri, menangis atau
tertawa secara tidak terduga atau bahkan berpakaian dengan cara
yang aneh.
(2) Gejala negatif “Gejala negatif”, juga disebut sebagai “gejala kronis”,
lebih sulit untuk dikenali dari pada “gejala positif” dan biasanya menjadi
lebih jelas setelah berkembang menjadi gejala positif. Jika kondisinya
memburuk, kemampuan kerja dan perawatan diri pasien akan
terpengaruh. Gejala-gejala ini antara lain:
• Penarikan sosial: menjadi tertutup, dingin, egois, terasing dari orang
lain, dll.
• Kurangnya motivasi: hilangnya minat terhadap hal-hal di sekitarnya,
bahkan kebersihan pribadi dan perawatan diri.
• Berpikir dan bergerak secara lambat.
• Ekspresi wajah yang datar.

B. Teori dopamin pada Skizofrenia

Banyak kejadian yang menunjukkan peningkatan aktivitas yang
menyimpang pada sistem dopaminenergik sebagai titik kritis dalam
simtomatologi pada skizofrenia.
Terdapat penggunaan lebih tinggi pada reseptor D2 oleh dopamine
menyebabkan peningkatan stimulasi dopaminergik
Dopamin berhubuungan dengan:
• Antisikositik mengurangi aktivitas sinapsis dopamin
• Jenis obat ini menghasilkan gejala seperti Parkinson
• Golongan obat yang verikatan dengan reseptor dopamin seperti
apfetamin dan levodopa mempburuk skizofrenia
• Peningkatan densitas reseptor DA pada keadaan post mrtem
melalui pemeriksaan PET

43
 • Perubahan jumlah asam homovanilik, hasil metabolit DA dalam
plasma, urine dan CSF
Kejadian yang berlawanan :
• Antisikotik hanya efektif pada 70% pasien sementara 30% pasien
resisten
• Obat antisikotok tidak hanya berikatan dengan reseptor D2 tetapi
juga D4, 5-HT, alfa adrenoreseptor, M-cholinoresptor, histamin
• Remisi klinis mengambil waktu yang lama dibandingkan dengan
ikatan reseptor, kaena efek anti psikotok memerlukan blokade
setidaknya 80% dari total reseptor D2

C. Jalur Dopaminergik
Teradapat 4 jalur
1. Jalur Mesolimbik
APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk
mengalahkanantagonis D2 di jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak
dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di mesolimbik, sehingga blokade
reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II dapat memperbaiki
gejala positif. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat pelepasan
dari dopamin.
2. Jalur Mesokortical
Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyebabkan berkurangnya
blokadeterhadap antagonis D2 tetapi juga menyebabkan terjadinya aktivitas
dopamin pathways sehingga terjadi keseimbangan antara serotonin dan
dopamin. APG IIlebih berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT 2A
dengan demikianmeningkatkan pelepasan dopamin dan dopamin yang
dilepas daripada dihambatdi jalur mesokortikal. Hal ini menyebabkan
berkurangnya gejala negatif makatidak terjadi lagi penurunan dopamin di
jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.
APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan
APG Ikarena di jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak
darireseptor D2, dan APG II lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor
5HT2A dan sedikti memblok reseptor D2 akibatnya dopamin yang di lepas

42
 jumlahnya lebih banyak, karena itu defisit dopamin di jalur mesokrtikal
berkurang sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia.
3. Jalur Nigrostriatal
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis.
Fungsi jalur nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini
diblok, akan terjadi kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang
disebut extrapyramidalreaction (EPR). Gejala yang terjadi antara lain
akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia
atau bradikinesia.
4. Jalur Tuberoinfundibular
APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat
mengalahkan antagonis reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter
serotonindan dopamin sifatnya antagonis dan resiprokal dalam kontrol
sekresi prolaktindari hipofise. Dopamin akan menghambat pengelepasan
prolaktin, sedangkanserotonin menigkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian
APG II dalam dosisterapi akan menghambat reseptor 5HT2A sehingga
menyebabkan pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan
prolaktin menurun sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.

Gambar 1. Jalur Dopaminergik dan Innervations

43
 Gambar 2. Sinapsis dan Neurotransmiter Sinaptik

D. Sistem dopamin
Terdapat sedikitnya 5 subtipe reseptor dopamine
 D1 dan D5 umumnya terlibat dalam proses penghambatan postsynaptic
 D2, D3 dan D4 terlibat dalam inhibisi pada pre maupun post synaptic
 D2 merupakan subtipe dominan di otak yang berfungsi untuk mengatur
suasana hati, stabilitas emosi melalui sistem limbik dan pengaturan
gerak oleh ganglia basal

Gambar 3. Lima Subtipe Reseptor Dopamin

42
 Gambar 4. Dopamin dan Produksi AMP Gambar 5. Sistem Reuptake Dopamin

E. Hipotesis Serotonin
 Hipotesis serotonin bertujuan untuk menujukkan bahwa pengurangan
aktivitas dari jalur serotonin berperan dalam patofisiologi depresi.
 5-HT2 sebagai antagonis bertanggung jawab terhadap aksi antspikotik
 Antipsikotik generasi baru juga bekerja pada reseptor 5-HT
 5-HT2 memodulasi peleapsan dopamin, NE, glutama, GABA dan Ach.
Ransangan 5-HT2 oleh antispikotok generasi baru membantu
menghambat pelepasan dopamin

43
F. Hipotesis Glutamat
 Amfetamin, LSD, ketamin, memblokir reseptor glutamat tipe NMDA
memproduksi gejala seperti skizofrebia
 Penurunan fungsi NMDA menyebabkan terjadinya kelebihan dalam
pelepasan efek ransangan neurotransmitter pada kortek frontal,
hiperstimulasi dari neuron oleh reseprtor non-NMDA menyebabkan
kerusakan pada saraf kortisol dan penurunan fungsi otak yang berakibat
pada terjadinya gangguan kognitif
 Obat – obatan yang meningktakan fungsi NMDA kemungkinan berguna
pada skizofrenia

G. Antispikotik
Antipsikotika (major transquilizer) adalah obat-obat yang dapat menekan
fungsi-fungsi psikis tertentu tanpa mempengaruhi fungsi umum seperti
berpikir dan berkelakuan normal. Obat ini dapat meredakan emosi dan
agresi dan apat pula menghilangkan atau mengurangi gangguan jiwa seperti
impian dan pikiran khayal (halusinasi) serta menormalkan perilaku yang
tidak normal. Oleh karena itu antipsikotika terutama digunakan psikosis,
penyakit jiwa hebat tanpa keinsafan sakit oleh pasien, misalnya penyakit
schizofrenia dan psikosi mania depresif
Antipsikotik merupakan terapi obat-obatan pertama yang efektif
mengobati skizofrenia. Pemberian obat jenis ini tidak bersifat kuratif karena
sebenarnya tidak menyembuhkan penyakit namun mengupayakan penderita
untuk bisa menjalankan aktivitas normal. Pengobatan dalam jangka waktu
yang lama dapat meninbulkan toksisitas pada neurologik, autonum,
endokrin, dll.

H. Klasifikasi Antispikotik
Secara umum antispikotok dikategorikan menjadi 2 yaitu :
1) Antispikotok Tipikal  merupakan golongan obat antispikotik
generasi terdahulu. Adapun jenis obat antipsikotik tipikal yaitu :
 Phenotoazine  kloropromazine, perphenazine, fluphenazine,
thioridazine, dll)
 Thioanthenes  flupenthiol, clopenthiol
 Butyrophenones  haloperidol, droperidol

42
 2) Antipsikotik Atipikal  merupakan golongan obat antspikotik
generasi baru dimana obat generasi baru ini memiliki efek samping
ektrapiramidal yang kecil.

I. Farmakokinetik
1) Absorbsi dan Distribusi
Kebanyakan antipsikosis diabsorpsi sempurna, sebagian diantaranya
mengalami metabolisme lintas pertama. Bioavailabilitas klrpromazin dan
tioridazin berkisar 25- 3%, sedangkan haloperidol mencapai 65%.
Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak dan terikat kuat dengan
protein plasma, serta memiliki volume ditribusi yang besaar (lebih dari 7
L/kg).
2) Metabolisme
Kebanyakan antipsikosis dimetabolisme sempurna. Sebagian besar
memiliki metabolit aktif, meskipun tidak penting dalam efek terapi, dengan
satu pengecualian. Metabolit thioridazine, mesoridazine, lebih kuat daripada
senyawa induk dan menyumbang sebagian besar efek terapeutik.

43
Antridepresan
A. Depresi
Depresi merupakan gangguan yang heterogen akibat terganggunya satu
masa fungsi manusia yang berkaitan dengan alam perasaan yang sedih dan
gejala penyertanya, termasuk gangguan tidur dan nafsu makan, defisit dalam
kognisi dan energi, psikomotor, konsentrasi, kelelahan, timbul rasa putus asa,
rasa bersalah dan tidak berdaya, tidak berharga, serta bunuh diri (Katzung et al.,
2014). Depresi diakibatkan karena terjadinya gangguan keseimbangan antara
neurotransmiter di otak, karena berkurangnya serotonin (5-HT) atau adrenalin di
saraf-saraf otak.

B. Patofisiologi Depersi
Hingga saat ini, depresi masih dikaitkan dengan defisit dari fungsi atau
jumlah monoamin (hipotesis monoamin). Faktor neurotropik (hipotesis
neurotropik) dan endokrin (hipotesis endokrin) juga diketahui memiliki peranan
penting dalam mencetuskan terjadinya depresi.

1. Hipotesis neutrofik
Faktor pertumbuhan saraf, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
memiliki peran penting dalam regulasi plastisitas, ketahanan, dan
pembentukan saraf (neurogenesis). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
diperkirakan memberi pengaruh terhadap kelangsungan hidup dan
pertumbuhan neuron melalui pengaktivan reseptor tirosin kinase B di neuron
dan sel glia.
Stres memiliki kaitan dengan penurunan kadar BDNF dan
berkurangnya dukungan neurotrofik. Hal ini menyebabkan terjadinya
perubahan struktural atrofik di hipokampus dan bagian lain seperti korteks
frontalis medialis dan singulatus anterior. Hipokampus berperan penting
dalam ingatan kontekstual dan regulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal
(PHA), sedangkan singulatus anterior berperan dalam integrasi rangsang
emosi, sementara korteks frontalis orbital medialis juga diduga berperan
dalam ingatan, belajar dan emosi. Terjadinya depresi berkaitan dengan
hilangnya aktivitas neurotrofik, dimana pada depresi mayor terjadi
pengurangan 5-10% volume hipokampus dan pengurangan substansial

42
 volume di singulus anterior dan korteks frontalis orbital medialis.
Berkurangnya volume pada struktur hipokampus akan bertambah sesuai
lama sakit dan jumlah waktu ketika depresi yang terjadi tidak diobati.
2. Hipotesis monoamin dan neurotransmiter lain
Pada hipotesis monoamin, dijelaskan bahwa depresi yang terjadi
dikaitkan dengan dengan terjadinya defisiensi pada jumlah atau fungsi
serotonin (5-HT), norepinefrin (NE), dan dopamin (DA) dalam korteks dan
limbus.

Gambar 6. Hipotesis Monoamine

43
 Gambar 7. Mekanisme Monoamine terhadap depresi

3. Hipotesis neuroendokrin
Hipotesis neuroendokrin menjelaskan keterkaitan kelainan hormon
dengan terjadinya depresi. Terjadinya depresi dilaporkan berhubungan
dengan peningkatan kadar kortisol. Pada hipotesis ini disebutkan bahwa
glukokortikoid eksogen dan peningkatan kortisol endogen diketahui berkaitan
dengan gejala- 8 gejala mood dan defisit kognitif serupa dengan peningkatan
yang terjadi pada depresi.

C. Tipe Antidepresan
1. SSRIs
Golongan obat SSRI bekerja secara spesifik menghambat ambilan
serotonin oleh pengangkut serotonin. Pengangkut serotonin merupakan
suatu glikoprotein transmembran yang terbenam di membran ujung akson
dan badan sel neuron yang melakukan pelepasan serotonin di dalam sel.
Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) secara alosteris menghambat
pengangkutan dengan mengikat reseptor di luar tempat pengikatan aktif
untuk serotonin. Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) memiliki efek
paling ringan pada neurotransmiter lain. Obat ini memiliki afinitas tinggi
terhadap reseptor monoamin tetapi tidak memiliki afinitas terhadap
adrenoreseptor α, histamin, muskarinik atau asetilkolin yang dijumpai pada
antidepresan trisiklik (TCA).
Beberapa obat yang termasuk kedalam golongan SSRI adalah
fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, sitalopram dan esitalopram.
SSRI memiliki masa kerja yang panjang antara 15-24 jam, karena memiliki
waktu paruh eliminasi yang lebih panjang. Efek samping yang sering

42
 ditimbulkan akibat penggunaan golongan obat ini yaitu mual, penurunan
libido dan gangguan fungsi seksual lainnya.

Gambar 8. Serotonin Gambar 9. Fluoxetine 1:1

Gambar 10. Sertraline

2. SNRIs
Serotonine Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) bekerja dengan
melakukan pengikatan pada pengangkut serotonin dan pengangkut
norepinefrin. Pengangkut norepinefrine secara struktur sangat mirip dengan
pengangkut serotonin. Pengangkut norepinefrine adalah suatu kompleks
transmembran yang secara alosteris mengikat norepinefrin. Pengangkut
norepinefrin juga memiliki afinitas ringan terhadap dopamin. Afinitas
sebagian besar SNRI cenderung lebih besar untuk pengangkut serotonine
daripada untuk pengangkut norepinefrine. Serotonine Norepinephrine
Reuptake Inhibitor (SNRI) tidak memiliki efek antihistamin, menghambat
adrenergik-α, dan antikolinergik poten seperti yang dimiliki oleh obat
antidepresan trisiklik.

43
Gambar 11. Venlafaxine 1:1

Gambar 12. Duloxetine

42
 3. TCAs
Beberapa antridepresan tidak benar-benar pas untuk dimasukkan ke
dalam penggolongan obat-obat antidepresan lain, seperti bupropion,
mirtazapin, amoksapin, dan maprotilin. Bupoprion memiliki sebuah struktur
aminoketon unisiklik yang menyebabkan profil efek sampingnya berbeda
dibandingkan kebanyakan obat antidepresan. Bupropion memiliki struktur
kimiawi yang agak mirip dengan amfetamin dan bekerja sebagai stimulan
karena berefek pada pengaktifkan susunan saraf pusat (SSP). Mirtazapin,
amoksapin, dan maprotilin memiliki struktur tetrasiklik. Amoksapin dan
maprotilin memiliki kemiripan struktur dan efek samping yang setara dengan
antidepresan trisiklik.

Gambar 13. Imipramine

Gambar 14. Mekanisme Aksi TCAs

43
 4. MAOIs
Golongan obat inhibitor monoamin-oksidase (MAOI) telah digunakan
sebagai antidepresan sejak 15 tahun lalu, akan tetapi kini jarang digunakan
karena toksisitas dan besarnya kemungkinan interaksi obat dan makanan
yang fatal. Pemakaian utamanya saat ini adalah untuk mengobati depresi
yang tidak responsif terhadap antidepresan lain).
Obat golongan MAOI bekerja dengan mengurangi kerja monoamin
oksidase di neuron dan meningkatkan kandungan monoamin. Monoamin
oksidase dalam tubuh berfungsi dalam proses deaminasi oksidatif
katekolamin di mitokondria. Proses ini dihambat oleh MAOI karena terbentuk
suatu kompleks antara MAOI dan MAO yang mengakibatkan terjadinya
peningkatan kadar epinefrin, norepinefrin, dan serotonin. Inhibitor
monoamine oksidase (MAOI) tidak hanya menghambat MAO, tetapi juga
menghambat enzim-enzim lain yang mengakibatkan terganggunya
metabolisme banyak obat di hati, dimana penghambatan enzim ini sifatnya
ireversibel. Penghambatan akan mencapai puncaknya dalam beberapa hari,
tetapi efek antidepresinya baru terlihat setelah 2-3 minggu, sedangkan
pemulihan metabolisme katekolamin baru terjadi setelah obat dihentikan 1-2
minggu.
Penggunaan obat golongan MAOI sebagai antidrepresan kini sudah
sangat terbatas karena diketahui memiliki efek toksik, dan banyak keadaan
depresi yang tidak dapat diubah sama sekali. Efek samping yang sering
terjadi pada penggunaan obat ini yaitu terjadinya hipotensi dan hipertensi.
Hipertensi dapat disebabkan oleh tertimbunnya katekolamin di dekat
reseptor. Hipotensi mungkin terjadi karena menghambat MAO mencegah
pelepasan norepinefrin dari ujung saraf. Efek samping MAOI yang lain yaitu
berupa gejala tremor, insomnia, dan konvulsi. Adapun beberapa contoh obat
golongan ini yaitu moclobemida dan nialamid.
5. Antidepresan Atipikal

D. Terapi Deprei
1. Psikoterapi
Psikoterapi merupakan terapi yang digunakan untu menghilangkan
atau mengurani keluhan – keluhan dan mencegh kambuhnya gangguan

42
 psikologik atau perilakku maladaptive. Terapi ini dilakukan dengan jalan
pembentukan hubungan profesional abtara terapis dengan pasien.
Psikoterapi saja tidak direkomendasikan untuk pasien yang enderita depresi
mayor yang parah dan /atau dengan psikotik, sedangkan jika depresi yang
dialami masih ringan atau sedang, maka psikoterao merupakan pilihan
pertama dalam terapi.
Psikoterapi pada penderita depresi dapat diberikan secara individu,
kelompok atau pasangan disesuaijan dengan gangguan psikologik yang
mendasarinya. Kombinasi antara psioterapi dan farmakoterapi dapat
meninkatkatkan respon terhadap pengobatan, mengurangi risiko terjadinya
relapse, meningkatkan kualitas hodup dan meningkatkan kepatuhan pasien
terhadap pengobatan.
2. Electroconvulsive therapy (ECT)
Electroconvulsive therapy (ECT) adalah terapi dengan melewatkan
arus listrik ke otak. Electroconvulsive therapy merupakan terapi yang aman
dan efektif untuk penyakit mental tertentu, teramsuk untuk depresi mayor.
Electroconvulsive therapy direkomendaikan bagi pasien yang memiliki
keinginan bunuh dri yang besar.
Biasanya Electroconvulsive therapy diberikan 3 kali seminggu selama
kurag lebih 6 – 12 perawatan, tergantung pada keparahan pasoen dan
kecepatan respon.
3. Farmakologi
a) SSRIs

Selectif Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) merupakan golongan

obat yang secara spesifik menghambat reuptake serotonin dan
norepinefrin di dalam otak. SSRI memiliki efikasi yang setara dengan
TCA pada penderita depresi mayor. SSRI dapat diberikan kepada
pasien depresi yang tidak berespon terhadap TCA. Untuk kasus
depresi mayor yang parah atau depresi melankolis, efikasi TCA lebih
tinggi daripada SSRI, namun untuk kasus depresi bipolar, SSRI lebih
tinggi efikasinya daripada TCA karena TCA dapat memicu terjadinya
mania atau hipomania. Antidepresan yang termasuk golongan SSRI
antara lain fluoksetin dosis lazim 20-40 mg/hari, paroksetin 20-40

43
 mg/hari, sertralin 50-150 mg/hari, fluvoksamin 100-250 mg/hari,
citalopram 20-40 mg/hari, escitalopram 10-20 mg/hari. Diantara
antidepresan SSRI, metabolit aktif fluosektin mempunyai waktu paro
yang paling panjang, sehingga dapat digunakan hanya satu kali sehari.

Efek samping yang sering ditimbulkan oleh SSRI yaitu berupa

gejala-gejala gastrointestinal seperti nausea, muntah, dan diare. Juga
menyebabkan disfungsi 21 seksual pada pria maupun wanita, sakit
kepala, insomnia, dan fatigue. Efek samping ini bersifat sementara dan
ringan.

b) SNRIs

Antidepresan golongan Serotonin/Norepinefrin Reuptake Inhibitor

(SNRI) misalnya vanlafaksin, duloksetin, dan milnasipran bekerja
dengan jalan mengeblok transporter monoamin secara lebih selektif
daripada antidepresan trisiklik, tidak menimbulkan efek konduksi
jantung sebagaimana yang tidak ditimbulkan oleh antidepresan trisiklik.
Aksi ganda antidepresan ini mempunyai efikasi yang lebih tinggi jika
dibandingkan dengan SSRI dan TCA dalam mengatasi remisi pada
depresi yang parah.

Dosis lazim vanlavaksin 75-225 mg/hari, duloksetin 30-90

mg/hari, milnasipran 100-200 mg/hari. Beberapa efek samping yang
umum terjadi karena pemakaian obat jenis ini adalah kenaikan berat
badan, mulut kering dan konstipasi.

c) MAOIs

Mono Amine Oxidase Inhibitor (MAOI) merupakan suatu sistem

enzim kompleks yang terdistribusi luas dalam tubuh, berperan dalam
dekomposisi amin biogenic, seperti norepinefrin, epinefrin, dopamine,
serotonin. MAOI meningkatkan konsentrasi dari norepinefrin, serotonin,
dan dopamin dalam neuronal sinapse melalui inhibisi dari MAO enzim.
Gambarannya mirip dengan yang ditunjukkan oleh TCA, terapi kronis
yang menyebabkan perubahan sensitivitas reseptor (yaitu, dari
downregulation B-adrenergik, L-adrenergik dan reseptor serotonergik).

42
 Ada dua tipe MAOI yang telah teridentifikasi, yaitu MAO-A dan MaO-B.
Kedua enzim ini memiliki substrat yang berbeda serta perbedaan
dalam sensitifitas terhadap inhibitor. MAO-A cenderung memiliki
aktivitas deaminasi epinefrin, norepinefrin, dan serotonin, sedangkan
MAO-B memetabolisme benzilamin dan fenetilamin.

Obat yang termasuk dalam antidepresan MAOI adalah fenelzin

dengan dosis lazim 30-90 mg/hari, tranilsipromin 20-60 mg/hari,
isokarboksazid 20-60 mg/hari, dan seleginin 20-40 mg/hari. Obat-obat
tersebut merupakan agen ireversibel, sedangkan obat yang termasuk
agen reversible contohnya adalah moklobemid dengan dosis lazim
300-400 mg/hari. Efek samping dari golongan MAO Inhibitor yang
sering muncul yaitu postural hipotensi.

Efek samping ini lebih sering muncul pada penggunaan fenelzin

dan tranilsipromin. Hipotensi ini dapat diminimalisir dengan pemberian
dosis terbagi. Efek antikolinergik berupa mulut kering dan konstipasi.
Efek samping ini sering terjadi namun lebih ringan daripada yang
disebabkan oleh 25 antidepresan trisiklik.

Secara umum MAOI dibatasi penggunaannya bagi pasien yang

tidak memberikan respon pada pengobatan antidepresan lainnya
karena MAOI berpotensi menimbulkan efek samping yang serius dan
penggunaannya membutuhkan pembatasan konsumsi makanan
tertentu. Biasanya SSRI digunakan sebagai terapi awal karena
mempunyai efek samping yang lebih bisa diterima oleh pasien.

Pada penggunaan MAOI bersamaan dengan makanan, perlu

diperhatikan pola makan pasien. Pasien diperingatkan untuk tidak
memakan makanan dengan kandungan tiramin tinggi karena dapat
terjadi krisis hipertensi. Contoh makanan dengan kandungan tiramin
tinggi yaitu keju, yogurt, hati sapi atau ayam, anggur merah, buah
seperti pisang, alpukat, coklat, ginseng, kafein, dll.

d) Antipsikotik atipikal

43
 Antipsikotik juga digunakan sebagai terapi tambahan untuk
meningkatkan efek antidepresan. Antipsikotik dibedakan dua jenis yaitu
antipsikotik tipikal dan antipsikotik atipikal.

Antipsikotik tipikal (misalnya, chlorpromazine, fluphenazine, dan

haloperidol) memblokir dopamine D2 receptor. Kebanyakan
antipsikosis golongan tipikal mempunyai afinitas tinggi dalam
menghambat reseptor D2, hal ini yang diperkirakan menyebabkan
reaksi ekstrapiramidal yang kuat.

Antipsikotik atipikal (misalnya, clozapine, olanzapine, risperidone,

quetiapine, ziprasidone, dan aripiprazole), seperti nefazodone,
bertindak sebagai 5HT2A antagonists. Disebut atipikal karena
golongan obat ini sedikit menyebabkan reaksi ekstrapiramidal (EPS=
extrapyramidal symptom) yang umum terjadi dengan obat antipsikotik
tipikal yang ditemukan lebih dahulu. Obat golongan atipikal pada
umumnya mempunyai afinitas yang lemah terhadap D2, selain itu juga
memiliki afinitas terhadap reseptor D4, serotonin, histamin, reseptor
muskarinik dan reseptor alfa adrenergik. Golongan antipsikotik atipikal
diduga efektif untuk gejala positif (seperti bicara kacau, halusinasi,
delusi) maupun gejala negatif (miskin kata-kata, efek yang datar,
menarik diri dari lingkungan, inisiatif menurun) pasien skizofrenia.

Untuk kasus depresi sedang sampai berat, antidepresan

merupakan terapi pilihan. Kombinasi antipsikotik dan antidepresan atau
ECT diberikan pada pasien depresi dengan psikotik.

e) Antidepresan Trisiklik (TCA)

Antidepresan Trisiklik (TCA) bekerja dengan menghambat

reuptake serotonin dan norepinefrin secara tidak selektif di dalam otak.
Efek samping yang paling sering ditimbulkan oleh antidepresan trisiklik
yaitu sedasi, mulut kering, konstipasi, pandangan buram, retensi urin,
takikardi, kerusakan konduksi kardiak. Efek antikolinergik ini timbul
akibat adanya blokade reseptor kolinergik oleh antidepresan trisiklik.
Hipotensi ortostatis dan pusing serta mudah jatuh merupakan akibat
efek antinoradrenalin, hal ini sering terjadi pada penderita lansia dan

42
 mengakibatkan gangguan fungsi seksual. Efek antiserotonin akibat
blokade reseptor serotonin post-sinapsis dapat berupa bertambahnya
nafsu makan dan berat badan. Efek lainnya, kelainan darah seperti
leukopenia dan gangguan kulit. Pada penghentian terapi dengan
mendadak dapat timbul antara lain gangguan lambung-usus, agitasi,
sukar tidur, serta nyeri kepala dan otot.

Obat-obat yang termasuk antidepresan trisiklik antara lain

amitriptilin dengan dosis lazim 100-300 mg/hari, klomipramin 100-250
mg/hari, imipramin 100-300 mg/hari, desipramin 100-300 mg/hari,
nortriptilin 75-200 mg/hari, maproptilin 75-200 mg/hari.

43
Obat Antiparkinson

Seorang pria berusia 62 tahun mengalami tremor sesaat di tangan kiri dan perasaan
tidak nyaman pada lengan kiri. Pemeriksaan fisik menunjukkan adanya tremor
minimal saat istirahat yang hilang dengan menggerakkan lengan, kekakuan tingkat
sedang pada pergelangan tangan dan siku, serta gerak yang lambat pada saat jari
mengetuk pada tangan bagian kiri dan penurunan ayunan lengan kiri saat berjalan.

Bagaimana seharusnya dia di evaluasi dan diobati ?

A. Definisi
Parkinsonism adalah sindrom yang ditandai dengan bradykinesia atau
akinesia, tremor pada saat istirahat, rigidity, serta hilangnya reflek postural
akibat penurunan kadar dopamin dengan berbagai macam penyebab.
Penyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegenratif pada sistem
ektapiramidal uag bersifat prograsif. Secara patologi penyaki ini ditandai
dengan degenerasi sel saraf dopaminergik pada substantia nigra. Hilangnya
neuron tersebut diirngi dengan munculnya inklusi sitoplasmik esonofilik yang
disebut badan Lewy. Neuron dopaminergik hinga 60 – 70% menyebabkan
berkurangnya produksi dopamin, menyebabkan terjadinya gejala
Parkinsonism.

B. Prevalensi
Kejadian Parkinson menyerang seikita 1,5 juta penduduk Amerika dan
120.000 penduduk UK. Sebanyak 10% parkinson menyumbang kejadian
penyakit akut. Parkinson dapat terjadi pada 2 dari 1000 orang, dimana
kejadian pada usia di atas 80 tahun terjadi pada 1 dari 50 orang. Utamanya
penyakit ini menyerang dewasa akhir dan lebih seringn terjadi pada pria
dengan ras Agro – Caribbean dan orang – orang dari subkontinen India.
Parkinson dapat mempengaruhi kualitas hodup sedikitnya 500.000 jiwa.

C. Penyebab
Penyebab utama parkinson masih belum dapat diketahui, sehingga
penyakit ini disebut dengan Idiophatic Parkinsonism. Penyakit ini dianggap
sebagai penyakit multifaktoral, yang disebabkan oleh faktor lingkungan dan

42
 genetik. Salah satu faktor lingkungan yang dikaitkan menjadi penyeba
penyakit Parkinson yaitu paparan senyawa kimia beracun.

Mutasi gen yang dikaitkan dengan penyakit Parkinson anatai lain gen α-
synuclein (SNCA), gen eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 1
(EIF4GI), gen glucocerebrosidase (CBA), gen loci leucin-rich repeat kinase 2
(LRRK2), gen loci PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1), gen superokside
dismutase 2 (SOD2) dan gen vacuolar protein sorting 35 homolog (VPS35).
Beberapa faktor yang dapat memicu terjadinya parkinson diantara :
Penuaan  usia berhubungan dengan penurunan produksi dopamin
D. Patofisiologi
Penyakit Parkinson merupakan penyakit pada sistem ektrapiramidal yang
dikarakteristikan oleh degenerasi neuron dopaminergik. Degenerasi prograsif
neuron dopaminergik menyebakan pengurangan proyeksi dopaminergik dari
substansia nigra pars compacta (SNc) ke striatum (jalur nigostriatal) sehingga
menyebabkan hilangnya fungsi dopaminergik. Terdapat dua tipe reseptor
dopamin (DA) yaitu eksikatorik (D 1) yang mengaktivasi jalur langsung dan tipe
inhibitorik (D2) yang mengaktivasi jalur tidak langsung. Jalur lanhsung
dibentuk oleh neuron di striatrum yang memproyeksikan langsung Gpi dan
SNr, kemudian dilanjutkan ke ventroanterior (VA) dan ventrolateral (VL)
thalamus. Neurotransmitter yang terdapat di jalur langsung adalah GABA
yang bersifat inhibitorik, sehinga efek akhir dari stimulasi jalir ini adalah
penurunan arus rangsang dari thlamaus ke korteks. Sedangkan jalur tidak
langsung dibentuk oelh neuron striatal yang memproyeksikan ke Gpe lalu
meninervasi STN, kemudian dilanjutkan ke VA dan VL thalamus.
Proyeksi dari striatum ke Gpe dan dari Gpe ke STN menggunakan
neurotransmitter GABA, tetapi jalur akhir proyeksi STN ke Gpi dan SNr
mnggunakan neurotransmitter glutamatergik yang bersifat eksikatorik.
Sehingga efek akhir dari stimulasi jalir ini adalah peningkatan arus
rangsangan dari thalamus ke korteks. Hilangnya DA pada striatrum
menyebabkan peningkatan aktivitas respetor D 1 dan penurunan aktivitas pada
resptor D2. Hasilnya adalah peningkatan hambatan pada proyeksi VA dan VL
thlamus ke korteks bagian depan, sehingga menyebabkan penurunan
aktivitas motorik.

43
 Gambar 15. Jalur Neuridegenerasi dan Neurokemikal
E. Presentasi Klinik
Presentasi klinik Penyakit Parkinson utamanya antara lain:
 Bradykinesia atau akinesia
 Tremor pada saat istirahat
 Rigidity
 Ketidakstabilan postural
Gejala motorik lainnya :
- Penurunan ketrampilan dalam menggunakan tangan atau tubuh
- Kesulitan bangkit dari posisi duduk
- Dysarthria

42
 - Dystonia
- Dysphagia
- “Membeku” pada awal pergerakan
- Hipomimia (berkurangnya ekspresi wajah)
- Hipophonia (berkurangnya volume suara)
- Mikrofagia (pengurangan penulisan huruf)
Gejala nonmotorik :
- Gangguan saat tidur (insomnia, tidur siang yang berlebihan, REM sleep
bahvioral disorder)
- Gejala otonomik dan sensorik (konstipasi, hipotensi, ortostatik, pusing,
disfungsi seksual, diaphoresis, sialorrhea, seborrhea, nyeri, paresthesia,
hyposmia)
- Depresi
- Psikosis (halusinasi, delusi)
- Demensia
- Gelisah
Gejala lain :
 Mual  Penurunan berat
 Mudah kelelahan  Jatuh

Gambar 16. Presentasi Umum pada Penyakit Parkinson

43
F. Terapi Farmakologi
1) Levodopa
a) Mekanisme
Levodopa merupakan prekursor metabolik dopamin. Levodopa
merpakan terapi farmaklogi yang paling efektif untuk mengatasi gejala
Parkinsonian, terutama bradykinesia dan rigidity. Levodopa di otak
dikonversi melalui dekarbolaksi menjadi DA oleh l-amino acid
decarboxylase (L-AAD). Dopamin hasil konversi tersebut kemudian
disimpan di neuron presinaps sampai kemudian diransang untuk
dilepaskan ke celah sinaps, kemudian akan berikatan dengan reseptor D 1
dan D2. Aktiviasi DA diakhiri dengan reuptake ke neuron presinaps melalui
DA transporter atau dimatabolisme oleh MAO den COMT. Dosis
Levodopa dikombinasian dengan L-AAD inhibitor (misal carbidopa atau
benserazide) yang tidak dapt menembus sawar darah otak, sehingga
jumlah L-Dopa yang mask ke otak meningkat seta mengurangi efek
samping DA di perifer, misal mual dan hipotensi.

Gambar 17. Mekanisme Levodopa

42
 b) Farmakokinetik
L-Dopa dapat diabsorbsi secara baik oleh saluran pencernaan,
terutaman di ususu halus melalui sistem transport asam amino aromatis
dan hanya 20 – 30% dari dosisi oral yamg yang mencapai sirkulasi.
Masuknya L-Dopa ke sistem saraf pusat melewati sawar darah otak juga
dimediasi ooleh sistem transport asam amino aromatis, sehinga dpat
terjadi kompetisi anatra protein dengan L-Dopa dengan makanan tinggi
protein atau suplemen asam amino.
c) Efek Samping
 Sebagai hasil dari jumlah dopa,ime do periferal :
- Mual, muntah
- Postural hipotensi
 Akibat dari jumlah kadar dopamin di CNS :
- Diskinetik secara tidak sadar pada wajah dan leher
- Halusinasi dan kebingungan: ditanggkal dengan antispikoyik afinits
rendah untuk dompani D2 seperti clozapine dan rusperidon
- Efek jangka penjang 1 – 5 tahun
- Wearing – off : gejala pasrkinson timbul sebelum dosis berikutnya
- Fenomena pasang surut (On-Off): fluktuasi efek obat dalam waktu
singkat, beberapa jam membaik lalu memburuk mendadak
- Pembekuan gerakan (freezing): secaa mendadak pasien yang
sedang berjalan tidak bisa melagkah, atau langkahnya pendek –
pendek sekali
d) Interaksi Obat
Dekarboksilase penghambat
 peningkatkan levodopa di CNS mengurangi dosis 75%
 lebih mudah mencapai dosis efektif
 penurunan dopamin periferal memberikan efek samping  mual,
muntah
 lebih mudah mengendalikan gejala
 efek piridoksin dapat dicegah
 jaringan periferal)

43
 Apomorphine (depresi pernafasan)

42
 2) Reseptor Agonist Dopamin
a) Apomorphine (APO-go):
 Administrasi SC
 Terapi penyelamatan (bantuan sementara) akinesia di luar periode -
onset cepat (10 menit) dengan durasi aksi singkat (~ 2 jam) dosis
maksimum 10 mg
 Efek samping: mual, diskinesia lain, kantuk
b) Bromocriptine (Parlodel) ... D2 agonis; Pergolide (Celance) ... D1 & D2,
terkait dengan penyakit jantung valvular (TIDAK DIGUNAKAN)
c) Ropinirole (Requip
3) Pramipreksol
 Agonis dopamin non-ergot, afinitas pada reseptor D3
 Efektif monoterapi pada parkinson ringan, pada parkinson berat berguna
untuk menurunkan dosis levodopa
 Bersifat neuroprotektif dan meningkatkan aktifitas neurotropik
 Obat cepat diabsorbsi, puncak plasma dalam 2 jam, ekskresi terutama
dalam bentuk utuh
 Dosis diawali 0.125 mg/8 jam, doubled setelah 1 minggu, dan sama
untuk berikutnya
Dampak buruk:
 Gunakan titrasi dosis bertahap
 Diskinesia Halusinasi dan kebingungan (apomorfin)
 Vasospasme perifer (Raynaunds)
 Depresi pernapasan (Apomorphine)
4) Amantadine (Symmetrel)
 Awalnya obat antivirus, sekarang digunakan sebagai terapi konjungtif
untuk efek diskinesis yang dihasilkan oleh Levodopa
 MoA: merangsang / mempromosikan pelepasan dopamin yang disimpan
di terminal sinaptik. Mengurangi reuptake dopamin yang dilepaskan oleh
neuron pra-sinaptik
 Farmakokinetik: Diserap dengan baik, paruh panjang, diekskresikan tidak
berubah oleh ginjal
 Dampak buruk: Tidak banyak Edema pergelangan kaki, hipotensi
postural, gugup, susah tidur, halusinasi (dosis tinggi)

43
5) Other Disease Modifying Drugs
 Inhibitor selektif monoamine oksidase B (selegilin - Nama dagang
Eldepryl / Zelapar):

- MoA: memperpanjang efek levodopa karena MAO-B menurunkan

dopamin
- Farmakokinetik: penyerapan penuh, waktu paruh pendek
- Efek samping: mual, muntah, Sembelit; mulut kering, sakit
tenggorokan; pusing sementara; insomnia, kebingungan dan halusinasi
Tahap awal - diresepkan untuk menunda kebutuhan levodopa dan ada bukti
yang baik untuk memperlambat perkembangan PD
 Inhibitor Catechol-O-methyltransferase - COMT (entacapone, Nama
dagang Comtess)

- MoA: menghambat pemecahan levodopa

- Farmakokinetik: variabilitas penyerapan, metabolisme first-pass yang
luas, waktu paruh pendek
- Efek buruk: diskinesia, halusinasi; mual, muntah dan sakit perut
- Kombinasi baru - Levodopa / carbidopa / entacapone (Stalevo) sebagai
1 tablet (50, 100, 150mg)
 Obat antimuskarinik / antikolinergik: (dapat meningkatkan tremor
dan rigiditas parkinsonisme)

- Trihexyphenidyl (Broflex, Artane, Agitane); Benztropine (Cogentin);

Orphanadrine (Disipal); Procycline (Kemadrin, Arpicolin)
- Obat yang kurang umum tetapi mereka mempengaruhi interaksi
berbasis Ach
- MoA: memblokir reseptor kolingerik (Ach) untuk mengembalikan
keseimbangan
- Farmakokinetik: diserap dengan cukup baik, metabolisme hati yang
luas, waktu paruh hingga paruh panjang
- Efek buruk: mulut kering dan kebingungan

42
 Gambar 18. disease modifying drugs overviewe

43
6) Penanganan Gejala
 PD bersifat multidimensi, oleh karena itu ada sejumlah presentasi klinis
yang membutuhkan agen tambahan.
 Obat-Reaksi narkoba adalah masalahnya

Area utama adalah depresi

7) Antidepresan
 Amitriptyline (Tryptizol), imipramine (Tofranil), Nortriptyline (Allegron),
Iofepramine (Gamanil)
 MoA: memblokir pengambilan kembali noradrenalin dan serotonin => obat
penenang, dapat membantu mengiler dan kehilangan nafsu makan
 Efek buruk: kantuk, mulut kering, peningkatan rasa lapar, aritmia jantung,
dan perubahan TD
 Dapat mengganggu efek levodopa!

42
 Antiepileptik Drugs

A. Definisi
Epilepsi
Epilepsi merupakan penyakit sistem saraf kronik ditandai dengan terjadinya kejang
berulang.
Kejang adalah episode disfungsi otak yang tiba-tiba, sementara, dan tidak terkontrol
yang dihasilkan dari pelepasan abnormal sel-sel saraf dengan perubahan motorik,
sensorik, atau perilaku yang terkait
B. Penyebab Kejang
 Trauma  Hipoglikemia
 Ecephalitis  Asidosis ektrem
 Obat – obatan  Alkalosis ekstrem
 Birth trauma  Hiponatremia
 Withdrawal from depresant  Hiipokalemia
 Tumor  Idiopatik
 Demam tinggi

Gambar 6. Sinapsis

Gambar 5. Otak

43
 ions

Gambar 19. The Ion Channels/Receptors

Daerah otak dan jalur saraf

Bagian-bagian tertentu dari otak mengatur fungsi spesifik. Arahkan ke sensorik,
motorik, asosiasi dan korteks visual untuk menyoroti fungsi tertentu. Arahkan ke otak
kecil untuk koordinasi dan ke hippocampus untuk memori. Tunjukkan bahwa sel-sel
saraf atau neuron bergerak dari satu area ke area lain melalui jalur untuk mengirim
dan mengintegrasikan informasi. Tunjukkan, misalnya, jalur hadiah. Mulai dari
daerah tegmental ventral (VTA) (dalam magenta), ikuti neuron ke nukleus
accumbens, dan kemudian ke korteks prefrontal. Jelaskan bahwa jalur ini diaktifkan
ketika seseorang menerima penguatan positif untuk perilaku tertentu ("hadiah").
Tunjukkan bahwa Anda akan menjelaskan bagaimana ini terjadi ketika seseorang
mengonsumsi obat terlarang.

C. Klasifikasi Kejang pada Epiletotik

I. Kejang Parsial (Fokal)
A. Kejang Parsial Sederhana
B. Kejang Parsial Kompleks

II. Kejang Umum

A. Kejang Tonik – Klonik Umum
B. Ketiadaan Kejabg
C. Kejang Tonik
D. Kejang Atonik
E. Kejang Klonik
F. Kejang Mioklonik
G. Infatile Spasms

42
 Kejang pada Umum

• Pada kejang umum, kedua belahan otak secara luas terlibat sejak awal.
• Manifestasi kejang ditentukan oleh situs kortikal di mana kejang muncul.
• Hadir dalam 40% dari semua Sindrom epilepsi.
A. Kejang Tonik-Klonik Umum
Kejang-kejang besar, biasanya dengan dua fase:
1) Fase Tonik
2) Fase Klonik
Kejang : Convulsion
- manifestasi motorik
- mungkin atau mungkin tidak ada selama kejang debit
- neuron yang berlebihan
Kejang yang muncul pada Kejang Partial Sederhana dan Partial Kompleks jika
pelepasan neuron fokal mencakup pusat motorik; mereka terjadi di semua
Kejang Tonik-Klonik Umum terlepas dari lokasi asalnya.
- Atonik, Akinetik, dan Absensi tidak kejang

43
 Gambar 20. Kejang Fase Tonik dan Fase Klonik
B. Kejang Absen (Petit Mal)
 Kehilangan kesadaran yang singkat dan tiba-tiba, tatapan kosong.
 Terkadang tanpa manifestasi motorik
 Kedutan otot kecil terbatas pada kelopak mata (flutter kelopak mata) dan
wajah.
 Biasanya debit 2.5 - 3.5 Hz spike-and-wave.
 Biasanya berdurasi pendek (5-10 detik), tetapi dapat terjadi puluhan kali
sehari.
 Tidak ada kehilangan kontrol postural.
D. Treatmen pada Kejang
Tujuan :
 Memblokir tembakan neuron berulang.
 Blok sinkronisasi dari pelepasan neuron.
 Blok propagasi kejang.
Minimalkan efek samping dengan rejimen obat yang paling sederhana.
MONOTERAPI DIREKOMENDASIKAN DALAM Banyak KASUS
Strategi :
1. Modifikasi konduktansi ion.
2. Meningkatkan transmisi penghambatan (GABAergik).
3. Kurangi aktivitas rangsang (glutamatergic).
Mekanisme aksi
1. Menghambat neurotransmisi glutamat (Felbamate, topiramate, dan valproate)

42
 2. Peningkatan aksi GABA
- meningkatkan aksi GABA pada reseptor (benzodiazepin, fenobarbital)
- vigabatrin menghambat transaminase GABA
- tiagabin memblokir pengambilan GABA
3. Penghambatan fungsi saluran natrium -fenytoin, carbamazepine, asam
valproat, lamotrigin
4. Penghambatan saluran tipe-T Kalsium (ethosuximide)
1. Inhibit glutamate neurotransmission
Felbamate, topiramate and valproate
2. Enhancement of GABA actions at reseptor
- Increase GABA actions at receptor (benzodiazepines, phenobarbital)
- Vigabatrin inhibits GABA
- Tiagabin block GABA uptake
3. Inhibition of sodium channel finction
- Phenytoin, carbamazepine, valproic acid, lamotrigine
4. Inhibition of calcium T-type channels (ethosuximide)

43
 Gambar 21. GABAergic Synapse
• Agonis GABA
• Barbiturat Benzodiazepin
• GABA mengambil kembali inhibitor
• Sasaran: Meningkatan Aktivitas GABA

42
 Na
+
Ca2 AGONISTS
+ GLU
GLY

Mg++

Gambar 22. Sinapsis Glutamatergik

• Sinaps yang Menyenangkan.

• Permeabel terhadap Na +, Ca2 + dan K +.
• Ion magnesium memblokir saluran dalam keadaan istirahat. Pengikatan
• Glycine (GLY) meningkatkan kemampuan GLU atau NMDA untuk membuka
saluran.
• Sasaran: Penurunan Aktivitas GLU

43
 1) Hydantoins: phenytoin
2) Barbiturates: phenobarbital
3) Oxazolidinediones: trimethadione
4) Succinimides: ethosuximide
5) Acetylureas: phenacemide
6) Other: carbamazepine, lamotrigine, vigabatrin, etc.
7) Diet
8) Surgery, Vagus Nerve Stimulation (VNS).

PARTIAL SEIZURES ( Simple and Complex, including secondarily generalized)

Pilihan Obat : Carbamazepine, Phenytoin, Valproate
Alternatif : Lamotrigine, phenobarbital, primidone, oxcarbamazepin
Terapi tambahan : Gabapentin, topiramate, tiagabine, levetiracetam, zonisamide

PRIMARY GENERALIZED TONIC-CLONIC SEIZURES (Grand Mal)

Pilihan Obat : Carbamazepine, Phenytoin, Valproate*
Alternatif : Lamotrigine, phenobarbital, topiramate, oxcartbazepine,
primidone, levetiracetam, phenobarbital.
Terapi tambahan : Gabapentin, topiramate, tiagabine, levetiracetam, zonisamide.

PRIMARY GENERALIZED TONIC-CLONIC SEIZURES (Grand Mal)

Pilihan Obat : Carbamazepine, Phenytoin, Valproate*
Alternatif : Lamotrigine, phenobarbital, topiramate, oxcartbazepine, primidone,
levetiracetam, phenobarbital.

Obat untuk Kejang Parsial dan Kejang Tonik-Klonik Umum

• Fenitoin - secara istimewa mengikat dan memperpanjang keadaan tidak aktif
saluran Na sensitif-tegangan
• Senyawa karbamazepin-trisiklik yang menghalangi saluran Na yang peka
terhadap tegangan dan bekerja secara presinaptik untuk mengurangi transmisi
sinaptik.

42
 • Carbamazepine menginduksi enzim mikrosomal yang mengarah ke
peningkatan pembersihan sendiri setelah penggunaan kronis dan beberapa
interaksi obat penting
• Valproate - memblokir saluran Na yang peka terhadap tegangan dan saluran
Ca2 + tipe-T, meningkatkan sintesis GABA, menurunkan degradasi GABA,
dapat menurunkan sintesis glutamat
Tambahan dalam pengobatan kejang parsia
• Felbamate - memblokir aktivasi glisin dari reseptor NMDA dan menghambat
inisiasi kejang Gabapentin - terlepas dari kenyataan bahwa Gabapentin
memiliki hubungan struktural yang mirip dengan GABA, ia tidak bekerja pada
reseptor GABA.
• Gabapentin dapat mengubah metabolisme GABA atau mengubah reuptake
oleh transporter GABA presinaptik
• Lamotrigin - memblokir saluran NA yang peka terhadap tegangan dan
memiliki mekanisme aksi lain (menghambat pelepasan asam amino rangsang
seperti glutamat?)
• Topiramate - memblokir saluran NA yang peka terhadap tegangan,
menambah aktivasi GABA dari reseptor GABAA, memblokir kainate dan
reseptor AMPA glutamat

GENERALIZED ABSENCE SEIZURES

Pilihan Obat : Ethosuximide, Valproate*
Alternatif : Lamotrigine, clonazepam, zonisamide, topiramate (?).
*Pilihan utama jika terdapat kejang primary generalized tonic-clonic

ATYPICAL ABSENCE, MYOCLONIC, ATONIC* SEIZURES

Pilihan Obat : Valproate** Lamotrigine***
Alternatif : Topiramate, clonazepam, zonisamide, felbamate.
* jarang di produksi utuk pengobatan
**tidak disetujui kecuali jika tidak ada kejang
***tidak disetujui FDA untuk indikasi ini

INFANTILE SPASMS
Pilihan Obat : Corticotropin (IM) atau Corticosteroids (Prednisone) Zonisamide
Alternatif : Clonazepam, nitrazepam, vigabatrin, phenobarbital.

43
Status Epilepticus
• Kejang yang kambuhdalam waktu singkat
• Bertahan setidaknya 30 menit
• Dapat menyebabkan hipoksia sistemik, asidema, hiperpireksia, kolaps
kardiovaskular dan penutupan ginjal
• Status epileptikus tonik-klonik umum yang paling umum adalah yang
mengancam jiwa dan harus segera diobati dengan manajemen
kardiovaskular, pernapasan, dan metabolisme secara bersamaan.

Obat – obatan untuk Status Epilepticus

• Diazepam  GABA yang di perantarai Cl fluk
• Phenytoin 
• Phenibarbital  digunakan jika perlu
• Anestesi umum

DIAZEPAM (Valium) AND LORAZEPAM (Ativan)

Toxicity
• Sedation
• Pada anak – anak dapat menyebabkan paradoxical hyperactivity.
• Tolerance
• Benzodiazepines.
• Will also be discussed with Sedative hypnotics.
• Given I.V.
• Lorazepam may be longer acting.
• 1° for treating status epilepticus
• Have muscle relaxant activity.
• Allosteric modulators of GABA receptors.
• Potentiates GABA function, by increasing the frequency of channel opening.

42
 Treatmen Status Epileptocus pada Dewasa
Inisisasi
• Diazepam, injeksi vena 5 – 10 mg atau 1 – 2 mg/menit. Ulangi pemberian
dosisi 5 – 10 mg setiap 20 – 30 menit
• Lorazepam, injeksi vena 2 – 6 mg atau 1 mg/menit, ulangi pembrian dosis 2 –
6 mg setiap 20 – 30 menit
Follow – up
• Phenytoin, injeksi vena 15 – 20 mg/Kg atai 30 – 50 mg/menit, ulangi
pemberian dosis 100 – 150 mg setiap 30 menit
• Phenobarbital, injeksi vena 10 – 20 mg/Kg atau 25 – 30 mg/menit, ulangi
pemberian dosis 120 – 240 mg setiap 20 menit
Status Epileptik
0 - 5 menit anamnesis, pemeriksaan fisik,
intubasi ?, EKG
5 – 10 menit mulai 2 salin IV bor besar, dekstrosa,
tiamin, lorazepam atau diazapam IV

10 – 30 menit Fenitoin atau fenobarbital IV

30 – 60 menit Jika kejang bertahan setelah pemberian
fenitoin, gunakan fenobarbital atau
sebaliknya. Rujuk ke CCU, lakukan
EEG, pertimbangkan untuk pemberian
thiopental, propofol

Interaksi Obat
• Banyak obat antiepilepsi berinteraksi dengan obat lain
• Karbamazepin dan fenitoin menginduksi enzim sitokrom P450
• Fenitoin - terikat protein plasma
• Valproate menghambat metabolisme fenobarbital, fenitoin, karbamazepin,
dan etosuksimid
Side Effects
• Obat antiepilepsi sering menghasilkan SSP dan efek samping gastrointestinal
• Beberapa obat antiepilepsi jarang menyebabkan keracunan hematologi atau
hati yang parah
• Valproate dan fenitoin menyebabkan cacat lahir
Management of Seizure Disorders

43
 • Mulai terapi dengan dosis rendah muai dari satu obat)
• Naikkan dosis ke konsentrasi serum
• Jika satu obat tidak cukup, obat kedua dapat ditambahkan atau disubtitusikan
• Pemberhentian obat dilakukan secara perlahan
• Monitor kadar serum untuk meningkatkan dosis hingga cukup
Therapeutic choices
alternative or
Jenis Kejang 1st choice
add-on
carbamazepine clobazam
Tonic-clonic phenytoin lamotrigine
valproic acid topiramate
ethosuximide clobazam
Absence valproic acid lamotrigine
topiramate
Carbamazepine Clobazam
Phenytoin Laotrigine
Partial (simple or complex)
Valproic acid
phenobarbital

42
 Pharmacokinetic Parameters

43