¡Hola amigos! Esta semana (y no os acostumbréis) os traigo una clase facilita.

El profesor Cano antes de

dar esta clase nos dijo que prefería que atendiésemos a la presentación en vez de copiar como maníacos
(evidentemente yo no le hice caso) porque lo que el iba a preguntar en el examen sería lo básico, cosas
fáciles. De esta forma lo que aquí os voy a poner es exclusivamente lo que dijo en clase, comprobando
los datos con los APs que me dio (y que dejaré en galería para los que podáis ampliar libremente) y sin
ampliar nada. Aclarado esto, empecemos.

VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

HISTORIA
Esta introducción no figura en los APs que me ha entregado. Partiendo de eso, de que dijo que no
copiáramos y que pondría cosas fáciles, yo deduzco que esta parte es tirando a poco importante. No
obstante echadle un ojillo no sea que luego ocurra una desgracia.

En 1981 Gottlieb publica en el New England el primer artículo en que se hace

referencia a la enfermedad. En ella se habla de una serie de pacientes que
aparecen en San Francisco, todos ellos homosexuales, que presentan un
SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDO (SIDA). Anteriormente ya se
había informado de esto con menos impacto, a través de una empresa farmacéutica
que comerciaba metamidina (tratamiento del Neumocysits carini).

En 1982, Robert Gallo (investigador del N.I.H (Institutos Nacionales de Salud

norteamericanos)) lanzó la hipótesis de que el SIDA podía ser producido por un
virus. La demostración de esto vino de mano de la Dra Simons (del Instituto
Pasteur de Francia), quien aisló el virus en linfadenopatias de pacientes con el
síndrome, llamándolo virus de la linfadenopatía.

En su primera titulación al virus se le llamó HTLV-3, pero luego se le rebautizó

como VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH).

En 1982 también se observó que la transmisión no solo se producía a través de

prácticas homosexuales, describiéndose todos los demás mecanismos de
transmisión (relaciones heterosexuales, transmisión materno-fetal, contagio por
intercambio de jeringuillas, por uso de hemoderivados contaminados…)

En 1985 se desarrollan las técnicas de diagnóstico través de detección de

inmunoglobulinas. Desde la aparición de la enfermedad han transcurrido pues
cuatro años en los que no se podía hacer el diagnóstico de la infección más que en
las personas que presentaban el SIDA. De esta forma durante este periodo hubo
una gran cantidad de personas que recibieron transfusiones de sangre
contaminada.
En ese mismo año se decide hacer una clasificación para que todos los países
empleen la misma terminología.

En 1985 también se elaboran el primer (AZT) y segundo antirretrovirales. En 1988

y en 1991 se siguen investigando y fabricando nuevos antirretrovirales.

En Vancouver, en 1996, se desarrollan dos acontecimientos que van a cambiar el

curso de la lucha contra la enfermedad:
1. Aparece la combinación de fármacos como estrategia terapéutica, en ellas
participan inhibidores de las proteasas (de gran potencia), obteniéndose
magníficos resultados.
2. Surgen técnicas de valoración de la carga viral: los laboratorios ya pueden
cuantificar el virus y por lo tanto ¡medir la eficacia de los tratamientos!
Desde entonces se sigue avanzando e investigando nuevos mecanismos para luchar
contra el virus, que se aplican en combinación de varios fármacos y sobre los que
empleamos las técnicas de cuantificación para valorar su eficacia.

IMPORTANCIA
La enfermedad por VIH presenta una elevada mortalidad. Antropológicamente
destaca la forma en que la enfermedad es enfrentada en diferentes culturas, y
como esto a su vez determina diferencias radicales en la forma de tratarla y por lo
tanto en su evolución. Es sin duda uno de los mejores ejemplos de enfermedad
globalizada. Además la enfermedad tiene repercusiones económicas, demográficas,
sociales, éticas e incluso legales.

EPIDEMIOLOGÍA
Existen 2 tipos de virus: los virus cuyo contenido genético está montado cadenas
de ARN y otros cuyas cadenas son de ADN. Dentro de los virus ARN hay 2 tipos:
monocatenarios y bicatenarios.

El VIH es un virus ARN, monocatenario con dos hebras (dos “monocadenas” de ARN
no complementarias).

Dentro de los virus ARN, el VIH es un RETROVIRUS. Estos retrovirus fueron

descritos en 1920. El mecanismo por el que el ARN era trascrito a ADN, y a partir
de este se sintetizaban proteínas virales y ARN viral, fue descubierto con
posterioridad, resultando en dos premios Nóbel en 1970. Este mecanismo estaba
mediado por una enzima muy especial: la RETROTRANSCRIPTASA ó
TRANSCRIPTASA INVERSA.
Dentro de la familia Retroviridae existen diversos géneros (espumavirus, oncovirus
(HTLV-1, 2 y 5), lentivirus…). El VIH es una especie perteneciente al género
Lentivirus, aunque inicialmente se les incorporó dentro de los Oncovirus, donde era
conocido como HTLV-3.

Existen dos Tipos de VIH:

- VIH-1: el que nos interesa
- VIH-2: de mayor prevalencia en países africanos y con diferente respuesta a
antriretrovirales que su hermano el VIH-1. (Por lo demás, clínica inclusive,
ambos virus son muy similares)

El VIH-1 por su parte presenta un enorme polimorfismo tanto a nivel poblacional

como en el grupo de viriones que infectan al individuo. Este fenómeno se ha
definido como el modelo de CUASIESPECIES. Las cepas predominantes del VIH-1
son las del GRUPO-O (outlier) y GRUPO-M (main), habiendo un tercer grupo o
GRUPO-N (no O, no M) pero del que no se han descrito casos en nuestro pais. El
97% de las infecciones son por virus de GRUPO-M.

Ciclo viral
El VIH puede infectar a casi todas las células del organismo humano, apareciendo
una predilección muy marcada por las células que expresan CD4.

La partícula viral es muy compleja y presenta en su envoltura 2 glicoproteinas con

un papel fundamental en la invasión de la célula huésped:
• GP-120: que desemplea labores de reconocimiento, captación y unión
• GP-41: que participa en la fusión de las membranas viral con citoplasmática
GP-120 tiene forma de ovillo, y se dispone sobre la GP-41 que es como un
“pedúnculo”.

1. Entrada dentro de la célula: dentro de la GP-120 hay una secuencia de

aminoácidos conocida como epítopo V3 que reconoce los lugares de unión a la
membrana celular (los receptores CD4 presentes en esta). El reconocimiento de la
CD4 por el epítopo V3 desencadena cambios conformacionales en la GP-120, lo que
determina la exposición de epítopos conservados que se encontraban ocultos, los
cuales se unen a un segundo receptor (o correceptor, que aparecen en
prolongaciones de la membrana citoplasmática de la célula huésped a modo de
seudópodos) de la familia de las quimioquinas. Se conocen varios correceptores
aunque el VIH utiliza, principalmente CCR5 y/o CXCR4. La unión al correceptor
provoca otro cambio conformacional, esta vez en la proteína transmembrana GP-41
produciendo la fusión de las membranas y correspondiente liberación del contenido
de la vesícula viral al interior del citoplasma de la célula huésped. En el citoplasma
celular se va a producir la apertura de la cápside y la nucleocápside (envoltura
individual de las hebras de ARN dentro de la cápside, es decir, como fundas para el
ARN viral (para entender mejor echadle un ojo a las imágenes del AP)), quedando
libres las dos hebras de ARN viral y las enzimas virales.

2. Síntesis de ADN: en este momento es cuando actúa la TRANSCRIPTASA

INVERSA, fabricando dos hebras de ADN a partir de las dos de ARN viral (el
profesor recalca varias veces que la lectura del ARN se produce desde el extremo 5’
y que esto es importante saberlo porque luego se puede emplear en la fabricación
de fármacos antirretrovirales).

3. Integración: este ADN es incorporado por las INTEGRASAS VIRALES al material

genético nuclear de la célula huésped.

4. Tanscripción: ante determinados estímulos, la célula huésped iniciará la

transcripción del ADN viral “camuflado”, obteniendo un ARN de longitud completa
que funciona como ARN mensajero para su traducción o como ARN genómico.

5. Traducción: a partir del ARN transcrito se traducen grandes cadenas protéicas

virales.

6. Ensamblaje y salida de la célula: parte de las proteinas se ensamblan en el

mismo citoplasma mientras que otras migrarán hacia la membrana celular,
incorporándose a las zonas1 donde se va a producir la salida de la partícula viral.
Según llegan los componentes del virión a la membrana, esta se evaginará
incorporándolos en su interior produciendo al final por gemación los viriones
completos.

7. Maduración: la partícula viral liberada necesita un paso final de maduración

para que el virus sea infectivo. Esta maduración es la llevada a cabo por la acción
de la PROTEASA VIRAL que corta las poliproteínas precursoras. La proteasa es sólo
completamente activa dentro del virión, evitándose así un prematuro
procesamiento de las poliproteínas precursoras dentro de la célula.

1
Estas zonas presentan una composición rica en determinados lípidos y son conocidas como “rafts” o
balsas.
Es importante conocer el funcionamiento del ciclo vital del virus en tanto que los
distintos pasos del mismo van a ser las dianas terapéuticas. Así los antirretrovirales
actuales son:
- Inhibidores de la transcriptasa inversa
- Inhibidores de la proteasa viral
- Inhibidores de la fusión de membranas celular y viral
- Inhibidores de la integrasa
- Inhibidores de la maduración
- Y de los últimos en ser investigados los inhibidores de los correceptores

Genética
El genoma de estos virus está compuesto por 3 genes estructurales y 6
reguladores. Los estructurales son:
1. Gen gag: contiene la información para sintetizar las proteinas p7, p17 y p24
(constituyentes correspondientemente de la nucleocapside, matriz y
cápside)
2. Gen env: contiene información para sintetizar GP-160, de la que luego
derivan la GP-120 y la GP-41 (que son proteínas de la envoltura lipídica)
3. Gen pol: sintetiza las enzimas proteasa, transcriptasa inversa e integrasa.
Los reguladores son:
1. Gen tat: sintetiza la proteina Tat, crítica para un inicio y elongación de la
transcripción eficientes.
 2. Gen rev
3. Gen nef Todos ellos dan proteínas reguladoras

4. Gen vif
5. Gen vpr
6. Gen vpu
Difieren VIH-1 del VIH-2 en la disposición de los distintos genes dentro de las
hebras y en que VIH-1 expresa una proteína reguladora llamada VPX que no
expresa VIH-2.

PATOGENIA
Transmisión
El VIH puede vivir y replicarse en prácticamente todos los fluidos del cuerpo
humano, aunque evidentemente, lo hará mejor en unos que en otros. Así por
ejemplo donde mayor concentración de viriones encontramos es en SANGRE y
FLUIDOS SEXUALES. No aguantan bien en la saliva (aunque los hay), por lo que su
transmisión a través de esta es muy difícil (besos, gotitas de Pflugge, salivajos
arrojados a la boca, núcleos goticulares de Wells…); ni en piel.

Así pues, la transmisión se producirá al poner en contacto los fluidos de mayor

riesgo con el torrente circulatorio del receptor:
- Sangre: perinatal (a través de la placenta, canal del parto, lactacia), uso de
sangre y hemoderivados contaminados, UDVP
- Fluidos sexuales: practicas sexuales desde los clásicos (coito, sexo oral
tradicional) hasta las más variopintas (anni-lingus, sodomía, krampaks,
menstruofilia, bukake…), todas ellas sin empleo de métodos de barrera.
Las demás formas de contagio son muy raras.

El virus, como ya hemos explicado antes, siente una especial predilección por las
células que expresan CD-4, que son principalmente linfocitos y células del sistema
retículo-endotelial (células dendríticas, de Kupfer, macrófagos y monocitos…).
También pueden pasar a células que no expresen el CD4, pero es excepcional.

Respuesta inmunológica normal

• La célula macrofágica fagocita virus y lo presenta a los LT-CD4
• El LT-CD4 activa a los
o LB, de forma que se estimula
  La síntesis de Inmunoglobulinas específicas y no específicas
(no funcionantes), detectable a través de la hiperproteinemia
consecuente
 La producción de células memoria
o LT-CD8
o Células NK
o Macrófagos

Respuesta inmunológica afectada

Cuando el virus se replica en el interior de los LT-CD4 (una de sus células favoritas)
consume los recursos disponibles, determinando un descenso de las funciones
propias de la célula y la muerte de la misma al final. Esto conlleva un descenso en
la cantidad y calidad de los LT-CD4 progresivo dado que se destruyen a mayor
velocidad de lo que la médula es capaz de sintetizarlos. Como hemos visto al
principio de este apartado, la respuesta inmune depende en muy gran medida de la
actuación de los LT-CD4, por lo que si no los hay, la respuesta inmune se verá
severamente afectada, facilitando la aparición de infecciones oportunistas y otras
enfermedades.

• Alteración de los CD4 (en número y calidad)

o Alteración de los propios CD4
o LT-CD8
o Macrófagos
o LB
Esto se traduce en una disminución de la expresión de Inmunoglobulinas,
disminución de la síntesis de linfoquinas, disminución de la activación de las células
B y T, afectación de la respuesta citotóxica y de la inhibición y recuperación.

• Alteración de los LB que cursará con defectos funcionales:

o Disminución de la síntesis de Ig en respuesta a antígenos
o Producción incontrolada de Ig espontanea
Que se traduce en una elevación de las Ig séricas y un aumento de la vulnerabilidad
a infecciónes oportunistas y otras.

DIAGNÓSTICO
Es muy importante poder hacer el diagnóstico en el periodo en que aún no han
aparecido los síntomas, ya que cuanto antes se inicie el tratamiento, mejor
pronóstico tendrá el paciente.
 • Al principio, el diagnóstico se realizaba por determinaciones de GP-120 en
suero, pero aparición y elevación de este parámetro suele aparecer entre 1 y
dos meses después del contagio.
• También se empleaba el antígeno p24, que tardaba semanas en aparecer en
sangre, y que desaparecía de los análisis a los 3 meses.
• En 2006 comenzó a utilizarse el análisis con ELISA de cuarta generación de
los antígenos virales p24 y la GP-120, y con ello conseguíamos el
diagnóstico a las pocas semanas.
• Con la PCR podemos detectar ARN viral, de forma que se puede obtener el
diagnóstico confirmado DIAS después de que se produzca el contagio.
El diagnóstico lo obtendremos a partir de la determinación de Ig-antiVIH (no útil
para una detección precoz) o por detección de componentes virales con ELISA. La
técnica ELISA es rápida, barata y tiene una elevada sensibilidad. Sin embargo, la
especificidad no es tan buena, por lo que puede dar falsos positivos. De esta forma,
si el ELISA da positivo, el diagnóstico se confirma mediante una prueba de
WESTERN BLOT, de elevada especificidad.