COMPRIMIDOS: FATORES QUE PODEM OCASIONAR DESVIO DE QUALIDADE TECNOLOGIA DE FABRICAO DE COMPRIMIDOS: FATORES QUE PODEM ACARRETAR DESVIOS

DE QUALIDADE

Por Antonio Celso da Costa Brando

ESTAMOS NESTE BREVE RELATO CITANDO OS PRNCIPAIS FATORES QUE PODEM ACARRETAR DESVIOS DE QUALIDADE NUMA PRODUO DE COMPRIMIDOS E PRINCIPAIS VARIVEIS DE CONTROLE DA PRODUO

Matrias primas: Especificaes farmacopicas: Teor e prazo de validade Contaminantes de quaisquer espcies (fsica, qumica ou microbiana) Polimorfismo diferenas na liberao do frmaco Tamanho das partculas causam: Dificuldades no processo de mistura Excluso entre as partculas Porosidade Problemas de escoamento Uniformidade de contedo comprometida (peso e teor)

Excipientes: gua compatibilidade entre componentes lcool resduo e cheiro alcolico Aglutinantes excesso e conseqncias Reduo na velocidade de liberao Dureza do grnulo e do comprimido Abraso do equipamento Aglutinantes quantidade insuficiente e conseqncias: Friabilidade excessiva- Laminao

Maior velocidade de liberao de frmacos Aglutinantes natureza inadequada conduz a efeitos semelhantes aos mencionados acima. Lubrificantes- em excesso: Dificuldades na adeso dos componentes friabilidade

Lubrificantes em quantidade insuficiente Aderncia aos punes e matrizes (estrias e dificuldade de ejeo dos comprimidos) Lascas Laminao Lubrificantes natureza inadequada: Dissoluo comprometida (lubrificantes lipfilos) Dificuldades na ejeo estrias Aderncia aos punes Deslizantes quantidade ou natureza inapropriadas se traduzem em dificuldades no escoamento de ps e, em conseqncia, uniformidade de contedo comprometida. Reduo do tamanho de partculas No uniformidade de tamanhos conseqncias: variao de peso, de presso, dureza e dissoluo. Excessiva moagem: eletrizao das partculas carter lipoflico e dificuldade na dissoluo. (Necessidade de adio de tensioativos). Tempo de mistura inadequado, em conjunto com grande variao de tamanho de partculas, diferenas na densidade de ps e propores entre os componentes se traduz em maior causa da falta de uniformidade de contedo. Necessidade de otimizao do processo de mistura, com base estatstica desvios padres versus tempo de mistura, por exemplo. (Validao do processo de mistura e do equipamento). Tempo de adio do lquido de granulao e mistura (pode haver evaporao do lquido aglutinante, durante o processo) Variaes no comportamento do granulado. H necessidade de padronizar o procedimento, se possvel utilizando o aglutinante seco, na mistura de ps, e adicionando o lquido de granulao, atravs de bomba peristltica tempo definido a fim de potencializar o efeito aglutinante in sito.

Mistura slido-lquido: Diferentes graus de molhabilidade trazem diferenas no poder aglutinante, com as conseqncias j mencionadas. Determinao do ponto de granulao crtico. Vrios mtodos tem sido propostos: medida da viscosidade do leito de ps umidificados, medidas de torque, etc... Grnulos pouco molhados presena de muitos finos, grnulos friveis, tamanho no uniforme. Grnulos molhados em excesso dificuldades na passagem nos crivos de granuladores, comportam-se como extrudatos (espaguete). Grnulos molhados em excesso: produto final com dureza excessiva, abrasivo, dificuldades j

mencionadas, dentre as quais dificuldades na liberao de frmacos. Molhagem no uniforme partes muito secas e pores muito molhadas comportamento no uniforme dos grnulos efeitos similares aos mencionados acima (nas diferentes pores da massa mida).

Secagem: Temperatura muito alta pode ocasionar a degradao de produtos, favorecer reaes adversas. Muito baixa aumento no tempo de secagem e possibilidade de proliferao microbiana. Resistncia passagem do vapor do lquido aglutinante das camadas inferiores do leito de massa mida, atravs da superfcie j seca, que funciona como barreira. Em funo disso, o processo no uniforme, levando a comportamento tambm no uniforme do grnulo. Migrao de componentes solveis constitui-se em problemas, principalmente com frmacos de alta potncia e corantes. A conseqncia indesejvel a falta de uniformidade de contedo e manchas, no caso dos corantes. Uma das causas da migrao o uso de excipientes inapropriados. H um mtodo descrito na literatura para minimizar o fenmeno de migrao de frmacos. Migrao o mtodo para minimizar a migrao consiste na utilizao de tcnica de cromatografia em camada delgada, utilizando o excipiente como suporte, (aspergido, com aglutinante). Coloca-se o material em anlise e corre-se o cromatograma com eluente apropriado. Escolhe-se o excipiente em que houver menor migrao do componente em estudo.

Uniformizao dos granulados Diferena nos tamanhos de partculas podem trazer diferentes graus de enchimento das cmaras de compresso (cavidade formada pelas matrizes e punes), trazendo problemas de uniformidade de contedo, expressos, aqui, em termos de variao de peso (variando presso, dureza, dureza e liberao). Adio de lubrificantes, deslizantes (parte de desagregantes) Externamente ao grnulo. Mecanismo de funcionamento rolamento. Adio de lubrificantes deslizantes Quantidade insuficiente ou em excesso pode ocasionar ineficcia de escoamento. Havendo, portanto, variao do enchimento das cavidades de matrizes e, em decorrncia disso, todos os aspectos indesejveis j mencionados: variao de peso, presso, dureza, uniformidade de contedo.

Equipamentos

Misturadores inadequados com pontos mortos, sem fora de empuxo da massa no uniformidade de contedo. Cuidado para no colocar carga excessiva, acima de 60%, da capacidade do misturador. Isto dificulta a expanso do leito de ps, ou da massa. Estufas: Permitir a secagem com maior rea superficial em exposio Evitar o enchimento excessivo das bandejas, permitindo a secagem uniforme dos grnulos. Spray drier Velocidade de insuflao do ar crtico. Atrito e formao de muitos finos. Limitao do tamanho do grnulos. Compressoras: Escolha da velocidade adequada ao tamanho do comprimido. Escolha adequada de punes e matrizes, com superfcies polidas e sem desgastes ou ranhuras. Comprimento uniforme de punes evita variaes de peso, presso, dureza, dissoluo, no uniformidade de contedo e de espessura.

Embalagem: Blisters: Cuidado na escolha do polmero pode haver permeao de umidade e passagem da luz. Ajuste adequado da blistadeira, para evitar quebras. Tamanhos no uniformes dos comprimidos (espessura) levam a dificuldades na distribuio destes nos blisters.

ALTERAES MAIS FREQENTES EM COMPRIMIDOS Apesar dos comprimidos representarem uma forma farmacutica bastante estvel, alguns comprimidos podem sofrer alteraes, por influncia de fatores como: ar, umidade, escolha de excipientes e materiais de acondicionamento. Oxidao Geralmente, acompanhada pela alterao da cor dos comprimidos, devido a reaes de excipientes incompatveis, a soluo deste problema, muitas vezes se faz por adio de catalisadores negativos (antioxidante). Certos excipientes podem provocar a destruio de princpios ativos, (ex. A lactose destri as neomicinas e as polimixinas). Hidrlise Ocorre em vrios comprimidos, esta, muitas vezes pode se processar ao longo da fabricao, e s so observadas depois de um certo tempo. No comprimido que sofre este tipo de alterao deve ser evitada a granulao via mida (caso do cido acetil saliclico). O meio acido e o meio alcalino acelera a hidrlise. A armazenagem tambm requer condies especiais de proteo. Para evitar a hidrlise, comum o revestimento do granulado, com uma soluo a 2% de

etilcelulose em lcool absoluto (soluo isolante). Perda de Constituintes volteis Alguns comprimidos podem perder os seus constituintes por serem volteis, neste caso, recorrese a utilizao de absorventes e a secagem deve se proceder baixa temperatura e depois de prontos, acondicionados em lugar fresco e em embalagem impermeveis. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS A degradao dos princpios ativos de uma preparao farmacutica, utiliza-se mtodos analticos normais e acelerados, determinar o tempo de utilizao do medicamento (prazo de validade). As alteraes, na estabilidade dos medicamentos so provocadas por fatores, como: Temperatura; Luz; Umidade; Gases que compem o ar atmosfrico; Interaes entre frmacos; Interaes dos frmacos com os excipientes ou adjuvantes; Alteraes de pH; Qualidade das embalagens; Impurezas. Estas alteraes podem ocorrer de maneira mais lenta ou mais rpida e interferir nas propriedades organolpticas do frmaco ou no, por vezes podem alterar profundamente a constituio do medicamento, levando a perda parcial ou total da sua atividade e a formao de produtos txicos. Estes fenmenos se do, geralmente, por processos qumicos de hidrlise, oxireduo, fotlise, ou racemizao. A estabilidade pode ser feita pelos mtodos tradicionais, com a realizao de testes laboratoriais, sob diversas condies. Estes testes devem ser realizados mensalmente e aps um certo nmero de ensaios, determina-se o grau de estabilidade dos princpios ativos. Outro mtodo de avaliao, a estabilidade acelerada, em que os medicamentos so submetidos a condies especiais, a fim de acelerar o processo de degradao dos princpios ativos. Os instrumentos e aparelhos utilizados para realizar os testes de estabilidade, so os mesmos utilizados para os ensaios de desenvolvimento do medicamento. Os testes de estabilidade, a que os medicamentos so submetidos, devem ser realizados sempre em suas embalagens originais, com o objetivo de retratar fielmente, os parmetros de especificao do produto. Portanto os ensaios de estabilidade para determinar prazo de validade dos medicamentos, no podem ser realizados, em produtos intermedirios.

PRINCPIOS ATIVOS DOS COMPRIMIDOS Aceita-se uma variao de princpios ativos, em relao s quantidades declaradas, compreendidas entre (90 - 110%). Para comprimidos oficinais, as farmacopias estabelecem, para cada caso , os limites de tolerncias. Em regra, ensaia-se 10 a 15 comprimidos que se reduzem a p , depois de bem homogeneizados, fornecem uma amostra mdia, com qual se trabalha. Os processos mais utilizados so as titulaes em meio anidro, a complexometria e a espectrofotometria no ultravioleta e no infravermelho, extrao por contra-corrente e a separao

cromatogrfica. Um dos ensaios importantes a uniformidade de teor em princpio ativo. Quanto menor a quantidade de princpio ativo, mais importncia tem este teste. Em termos gerais, tomando uma amostra de 30 comprimidos, 10 devem ser submetidos a um ensaio individual, destes 10, 9 devem ter teores entre 90 -110% da mdia das tolerncias, no pode haver nenhum que se situe fora dessa mdia. Se 2 comprimidos sarem destes limites, deve-se proceder, o ensaio individual dos 20 comprimidos restantes, que devem estar entre os limites de 90 -110%. IDENTIFICAO DE PROBLEMAS DURANTE COMPRESSO Formao de sticking (conjunto de binding e do picking). Formao de comprimidos irregulares, que so devidos as seguintes causas: existncia de folgas entre a matriz e o puno inferior; absoro de umidade durante a compresso; emprego de punes e matrizes riscados; existncia de folgas e entre a matriz e puno inferior; lubrificantes insuficientes; Formao de capping (comprimidos descabeados, esfoliados separando a sua parte superior). Este fenmeno pode acontecer devido a varias causas: presso demasiada; presena de muito ar absorvido; elevado nmero de partculas pequenas, (o granulado no deve ter mais de 20% de partculas muito pequenas); falta de aglutinantes granulado muito seco; cristais muito grandes; punes e matrizes sujos ou rugosos; velocidade de compresso muito grande; As variaes de peso dos comprimidos, podem se dar por duas causas: Regulagem imperfeita da mquina rotativa; No uniformidade do granulado (dimetro irregular). A soluo pode estar na descida incompletas dos punes inferiores, por uma deficincia de lubrificantes ou sua irregular distribuio. Este fato tambm acarreta uma alterao na dureza dos comprimidos. E no caso da variao do peso, pela no uniformidade do granulado, deve-se calibr-lo com uma malha mais apertada. PESOS DOS COMPRIMIDOS Limites de tolerncia: comprimidos at 25mg - tolerncia de 15%; comprimidos de 26 a 150mg - tolerncia de 10%; comprimidos de 151 a 300mg - tolerncia de 7,5%; comprimidos com peso maior que 300mg tolerncia de 5%. O nmero de unidades tomadas para o ensaio de peso em regra de 20 comprimidos, que so pesados durante a compresso do lote, a cada 20minutos, com os resultados obtidos, calcula-se o desvio padro e os limites de confiana.

DESAGREGAO DOS COMPRIMIDOS Os ensaios para avaliar o tempo de desagregao consistem em colocar o comprimido em contato com gua pura ou adicionada de cido clordrico e de pepsina, a temperatura (37C).

Nestes ensaios, os nmeros de comprimidos a serem analisados, variam de 1 a 6. Se um comprimido no se desintegrar no tempo determina do pelo teste, repete-se o ensaio. Estabelecese uma tolerncia terica de 10%. Em geral, os comprimidos no revestidos, devem desagregar num tempo inferior a 15 minutos, em vrios casos h necessidade que o medicamento atue muito rapidamente (analgsicos, antiespasmdicos, antipirticos etc.). A velocidade de desagregao dos comprimidos depende da ao medicamentosa e da matria prima. Portanto, de acordo com a frmula e o frmaco utilizado, teremos tempos de desagregao diferentes, como o caso de medicamentos de ao prolongada. Comprimidos de administrao hipodrmica, devem dissolver em menos de 2 minutos, os sublinguais no menos de 20 minutos e no mais de 1 hora. Comprimidos vaginais devem dissolver num perodo de 4 a 5 minutos e os comprimidos efervescentes, um mximo de 2 minutos.

DISSOLUO sem dvida um dos ensaios mais importantes, para saber se uma preparao slida tem eficcia teraputica. A velocidade de dissoluo funo direta dos excipientes utilizados na formulao do comprimidos, das formas cristalinas ou amorfas, que se diferem no s pelo aspecto, como pelos seus pontos de fuso, densidade e coeficiente de solubilidade. O teste aplicado a todos os tipos de comprimidos, qualquer que seja seu princpio medicamentoso. Entretanto, compreende-se que o ensaio tenha maior interesse, para apreciar os compostos pouco solveis em gua. A dissoluo o processo pelo qual um soluto slido, de relativa solubilidade, entra em soluo. O principal mtodo, emprega grandes volumes de solventes (5 a 10 vezes maior que o requerido para a saturao do meio), reduzindo desta forma as mudanas de concentrao. O teste de dissoluo geralmente feito utilizando 6 amostras do produto simultaneamente, calculando-se o valor percentual de cada amostra dissolvida e posteriormente a media, o desvio padro e o intervalo de confiana. Os principais processos de deteco deste mtodo so: espectrofotomtricos, fluorimtricos, cromatografia lquida, microbiolgicos e alguns casos titulomtricos. Os meios utilizados so: gua destilada, cido clordrico 0,1N, tampes etc. Os ensaios de dissoluo no so aplicados em alguns casos, como a maioria dos comprimidos mastigveis, comprimidos sub-linguais, comprimidos efervescentes, medicamentos sob a forma lquida e semi-slida e alguns comprimidos de at 50mg de princpio ativo (neste caso utilizado o ensaio de uniformidade de contedo).

RESISTNCIA E FRIABILIDADE DOS COMPRIMIDOS A friabilidade dos comprimidos um grau de resistncia que se manifesta em relao ao choque,atrito, rolamento agitao e frico. A dureza de um comprimido proporcional ao logaritmo da fora de compresso e inversamente proporcional porosidade. Quanto maior a fora de compresso, menor sua porosidade e maior sero a resistncia, dureza e tempo de desagregao. Para determinao destes ensaios utiliza-

se o friabilmetro (consideram-se bons os comprimidos que, quando agitados por 15 minutos no liberam mais de 10% do seu peso). Os ensaios de resistncia so realizados com a determinao do esmagamento ou a penetrao sob presso axial ou radial (dureza).