Diabetes Mellitus tipo 2 Autores Antnio Roberto Chacra1

Publicao: Jan-2006

1 - O que diabetes mellitus tipo 2? Diabetes mellitus uma doena crnica caracterizada por alteraes no metabolismo de carboidratos, protenas e gordura, resultando em hiperglicemia. A hiperglicemia decorre de deficincia absoluta ou relativa de insulina, associada a um excesso absoluto ou relativo de glucagon. O diabetes tipo 2 representa a forma mais comum de diabetes (de 80% a 90%), ocorre preferencialmente em adultos, geralmente acima de 30 anos no diagnstico, obesos e com histria familiar da doena. Apesar de 80% dos pacientes serem obesos, a doena tambm ocorre em indivduos no obesos, da mesma forma que pode ocorrer em qualquer idade. 2 - Qual a fisiopatologia do diabetes tipo 2? Diabetes tipo 2 caracteriza-se por resistncia ao da insulina associada disfuno progressiva das clulas beta do pncreas, levando deficincia relativa, e, em alguns casos absoluta, da secreo deste hormnio. No h hiperglicemia a menos que a clula beta entre em disfuno, ou seja, todo paciente com diabetes tipo 2 tem algum grau de disfuno das clulas beta. Previamente conhecido como diabetes no-insulino dependente, esta terminologia foi abolida, pois cerca de 30% a 50% dos diabticos tipo 2 tero necessidade de insulina em alguma fase do tratamento da doena. Os mecanismos moleculares e celulares de resistncia insulnica e de disfuno da clula beta ainda no esto totalmente esclarecidos. 3 - Qual a prevalncia de diabetes tipo 2? A prevalncia de diabetes na populao adulta com idade entre 30 e 60 anos de 7,6% no Brasil. A incidncia (nmero de casos novos) de diabetes est aumentando a cada ano, especialmente em razo do aumento da obesidade, resultante da modernizao e mudanas de comportamento, com maior acesso a grandes quantidades de alimentos, com maior consumo e menor gasto calrico. Nos Estados Unidos, a prevalncia estimada em cerca de 10% da populao acima de 30 anos. A previso que a prevalncia da doena dobre nos prximos dez anos. 4 - O diabetes tipo 2 uma doena gentica? Sim, o diabetes tipo 2 uma doena gentica, na maior parte dos casos, polignica. Mutaes especficas esto presentes somente em pequenas subpopulaes com diabetes tipo 2, como as encontradas em casos de MODY (Mature Onset Diabetes of the Young). A doena heterognea, com fatores genticos e ambientais exercendo papis importantes no seu desenvolvimento. A incidncia especialmente alta em determinados grupos tnicos, como hispnicos, latinos, aborgines da Austrlia, ndios Pima. Histria familiar de diabetes tipo 2 importante fator de risco para desenvolvimento da doena. Gmeos idnticos apresentam concordncia de 75% de desenvolvimento da doena. O risco gentico devido a interaes entre mltiplos genes. Variaes nas seqncias de aminocidos de determinadas protenas tm sido ligadas a uma maior susceptibilidade doena. No entanto, exceto por raros casos de diabetes tipo 2, no h ainda um teste gentico que identifique indivduos com maior predisposio para desenvolver a doena. Portanto, a etiologia precisa ainda no conhecida.

Professor Titular da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de So Paulo-UNIFESP/EPM;

Chefe da Disciplina de Endocrinologia da UNIFESP/EPM.

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5 - Qual o quadro clnico do diabetes tipo 2? O quadro clnico caracterstico do diabetes inclui poliria, polidipsia, polifagia e perda de peso. No entanto, o paciente com diabetes tipo 2 pode no apresentar este quadro tpico, pelo fato da hiperglicemia, em fases mais precoces, no ser to intensa para gerar sintomas. Alm disso, indivduos com diabetes tipo 2, diferentemente daqueles com tipo 1, no tm propenso cetoacidose, que poderia levar facilmente ao diagnstico. Assim, o paciente com diabetes tipo 2 pode permanecer por longos perodos sem diagnstico, sendo o mesmo feito, muitas vezes, em exame de rotina. 6 - Como feito o diagnstico do diabetes tipo 2? O diagnstico de diabetes feito por um dos seguintes exames, com confirmao em um dia diferente, em casos de hiperglicemia sem descompensao metablica: glicemia de jejum (oito horas de jejum): 126 mg/dL; glicemia duas horas aps sobrecarga com 75 g de glicose oral (teste de tolerncia glicose oral; TTGO): 200 mg/dL; glicemia aleatria: 200 mg/dL associada a sinais e sintomas de diabetes (poliria, polipsia, polifagia e perda de peso).

7 - O que pr-diabetes? O termo pr-diabetes passou a englobar duas situaes laboratoriais, glicemia de jejum alterada e intolerncia glicose: glicemia de jejum alterada: entre 100 e 125 mg/dL; intolerncia glicose: glicemia duas horas aps sobrecarga de 75 g glicose entre 140 e 199 mg/dL.

8 - Qual o melhor teste de triagem e quais os fatores de risco para desenvolvimento de diabetes tipo 2? Em primeiro lugar no h um teste de triagem que, utilizado na populao geral, seja 100% especfico ou 100% sensvel. O teste de escolha para adultos no-gestantes a glicemia de jejum, cuja realizao reserva-se para indivduos de alto risco: idade 45 anos, especialmente se IMC (ndice de massa corprea) 25 kg/m2. Se normal, repetir a cada trs anos. Poder ser feito em idades mais jovens e com intervalos mais freqentes se houver fatores de risco adicionais: o o o fisicamente inativos; histria familiar (parente de primeiro grau com diabetes); pertencentes a populaes de alto risco (afro-americanos, latinos, americanos nativos, de ilhas do pacfico); mulheres que tenham tido recm-nascidos com mais de 4,5 kg ou que tenham tido diabetes gestacional no passado; hipertensos (PA>140x90 mmHg); HDL-colesterol 35 mg/dL e/ou triglicrides >250 mg/dL; sndrome de ovrios policsticos;

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intolerncia glicose ou glicemia de jejum alterada em exames anteriores; ter outras condies associadas a resistncia insulnica, como acantosis nigricans; histrico de doena vascular.

9 - O que sndrome metablica? A sndrome metablica representa um conjunto de alteraes metablicas, geradas concomitantemente ou em decorrncia da hiperinsulinemia, como conseqncia da resistncia insulnica. As alteraes incluem obesidade visceral, glicemia de jejum alterada, elevao dos nveis sricos de triglicrides com reduo dos nveis de HDL-colesterol e hipertenso arterial sistmica. A sndrome metablica representa risco elevado para desenvolvimento de diabetes tipo 2. 10 - Quais as complicaes crnicas diabticas? Existe benefcio real em controlar a glicemia no sentido de evit-las? As complicaes crnicas do diabetes so classificadas em macrovasculares e microvasculares. As microvasculares incluem retinopatia, nefropatia e neuropatia, enquanto as complicaes macrovasculares constituem aterosclerose envolvendo as coronrias e os vasos perifricos e a doena crebro-vascular. Devido ao incio silencioso do diabetes tipo 2, cerca de 50% dos pacientes j apresentam algum grau de complicao crnica ao diagnstico. Existe uma forte associao entre hiperglicemia e complicaes crnicas. As evidncias que sustentam a relao entre controle glicmico e complicaes microvasculares no diabetes tipo 2 confirmaram-se no estudo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), no qual os efeitos de controle glicmico rgido com sulfoniluria, metformina ou insulina foram comparados ao tratamento convencional com dieta. O grupo de controle rgido, que manteve a hemoglobina glicada em mdia de 7%, teve reduo no risco de desenvolvimento de complicaes microvasculares de 25%, em comparao ao grupo de tratamento convencional, que apresentou hemoglobina glicada de 7,9% em mdia. Alm disso, houve reduo do risco de complicaes macrovasculares no grupo de controle rgido, notando-se reduo de 16% na incidncia de infarto agudo do miocrdio e morte sbita. 11 - Quais as conseqncias da retinopatia diabtica e qual a importncia de sua preveno e tratamento? A retinopatia diabtica a principal causa de cegueira em adultos nos Estados Unidos, sendo estimados 5.000 novos casos por ano. Ela ocorre em mais de 60% dos pacientes diabticos aps 20 anos do diagnstico e est presente em cerca de 21% j ao diagnstico. Sintomas, tais como reduo da acuidade visual, podem ocorrer apenas numa fase mais avanada da doena, j na presena de retinopatia proliferativa ou de edema macular. Portanto, mandatrio o exame de fundo de olho anual, realizado por um oftalmologista. O UKPDS demonstrou que o controle rgido da glicemia, prximo do normal, reduz a incidncia de retinopatia diabtica, tornando-o fundamental no paciente diabtico. 12 - Como ocorre a nefropatia diabtica? A nefropatia diabtica acomete cerca de 40% dos pacientes com a doena. O desenvolvimento da nefropatia assintomtico e seu diagnstico depende do laboratrio. A primeira anormalidade da nefropatia diabtica o hiperfluxo renal e o primeiro sinal o desenvolvimento de microalbuminria (>30 mg de albuminria/24 horas). Na medida em que a nefropatia progride, a proteinria clnica ocorre (>300 mg de albuminria em 24h), geralmente em concomitncia com hipertenso arterial sistmica. Na evoluo da doena, acaba por ocorrer proteinria nefrtica, com reduo progressiva da funo glomerular at insuficincia renal em estgio terminal. Assim que diagnosticada a microalbuminria, o passo mais importante controlar de forma agressiva os nveis pressricos. Os principais anti-

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hipertensivos a utilizados so os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os inibidores do receptor da angiotensina II, que reduzem a evoluo de microalbuminria para macroalbuminria. 13 - Qual a fisiopatologia e como se manifesta a neuropatia diabtica? A neuropatia representa a principal complicao crnica do diabetes e manifesta-se de variadas formas. A duas principais formas de neuropatia so a polineuropatia e a neuropatia autonmica. A polineuropatia constitui a disfuno das fibras nervosas perifricas autonmicas ou sensitivo-motoras. O primeiro estgio caracteriza-se por piora da conduo nervosa e manifesta-se clinicamente por reduo de respostas reflexas. Posteriormente surge reduo da sensibilidade ou hiperestesia, que se caracteriza por dor noturna, em pontada ou em agulhada, geralmente nos membros inferiores. O tratamento visa, principalmente, o controle dos sintomas dolorosos. Tratamento com antidepressivos tricclicos, gabapentina e carbamazepina podem ser teis. H evidncias clnicas de melhora da dor noturna tambm com antidepressivo inibidor duplo de recaptao de serotonina e noradrenalina. Alm disso, o rgido controle glicmico tambm reduz a incidncia da neuropatia diabtica. 14 - Os pacientes com diabetes tipo 2 podem desenvolver complicaes agudas? Sim. A principal complicao aguda que pode ocorrer em pacientes com diabetes a hipoglicemia, especialmente naqueles pacientes com tratamento intensivo, com uso concomitante de insulina e medicaes hipoglicemiantes orais. Entre os hipoglicemiantes, as sulfonilurias esto especialmente associadas a risco de hipoglicemia durante o tratamento e devem ser usadas com cuidado, principalmente em idosos. 15 - Quais os objetivos do tratamento do diabetes tipo 2? O tratamento do diabetes tipo 2 tem como principais objetivos evitar as complicaes crnicas e aliviar sintomas da hiperglicemia, tais como a poliria e a polidipsia. Alm disso, a hiperglicemia por si induz resistncia insulina e prejudica a funo da clula beta. O controle glicmico melhora a sensibilidade insulnica, a secreo de insulina, alm de reduzir o risco de desenvolvimento e progresso das complicaes crnicas (nefropatia, retinopatia e neuropatia). 16 - Quais as medidas no-farmacolgicas no tratamento do diabetes tipo II? Mudana de estilo de vida, principalmente por meio de dieta e exerccios. Aproximadamente 80% a 90% dos indivduos com diabetes tipo 2 so obesos. Portanto, a perda de peso , inicialmente, o objetivo primrio do tratamento. A simples restrio calrica pode ser responsvel por melhora na tolerncia glicose, pois a perda de 5% a 10% do peso corporal j leva melhora da resistncia insulnica e da captao de glicose, reduz o requerimento secretrio de insulina e reduz a produo heptica de glicose. A reduo do peso pode ser atingida com uma combinao de fatores, tais como restrio calrica, atividade fsica, mudana de comportamento e de hbitos alimentares, alm de suporte psicossocial. A perda de peso mais benfica se obtida mais precocemente no tratamento, logo aps o diagnstico do diabetes tipo 2, quando a secreo insulnica ainda est presente de forma mais robusta. 17 - Qual o tratamento farmacolgico e quais as medicaes disponveis? As medicaes hipoglicemiantes evoluram muito nos ltimos 20 anos, com o desenvolvimento de uma srie de medicamentos com novos mecanismos de ao, com o objetivo de melhorar o controle glicmico nos pacientes com diabetes tipo 2. Os hipoglicemiantes orais podem ser divididos em 2 grandes grupos: Aqueles que aumentam os efeitos da insulina: biguanidas: metformina, tiazolidinedionas (glitazonas): rosiglitazona e pioglitazona,

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inibidores da alfa-glicosidase: acarbose e miglitol.

Aqueles que aumentam o suprimento de insulina endgena: sulfonilurias: o o primeira gerao: clorpropamida, tolbutamida segunda gerao: glipizida, gliburida, glimepirida

glinidas: repaglinida e nateglinida incretinomimticos: anlogos do GLP-1, inibidores da DPP IV (dipeptidil-peptidase IV).

18 - Qual o mecanismo de ao da metformina? A metformina pertence classe das biguanidas. Aps administrao, as maiores concentraes encontram-se no fgado e no intestino. Ela no metabolizada, mas eliminada

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23 - Quais as doses recomendadas das sulfonilurias? Na tabela 1 encontram-se as caractersticas posolgicas das principais sulfonilurias e glinidas. Tabela 1. Caractersticas posolgicas das principais sulfonilurias Nome genrico Clorpropamida Glimepirida Glibenclamida Dose diria (mg) 100 500 18 2,5 a 20 Dose mxima efetiva aproximada (mg) 500 (1x/dia) 4 (1x/dia) 10 (2x/dia) Durao de ao (horas) > 48 24

24 - Qual o mecanismo de ao das tiazolidinedionas? As tiazolidinedionas so tambm chamadas de glitazonas e tm como principal mecanismo de ao ligarem-se aos receptores proliferator-activated receptor-gamma, (PPARs) que so fatores de transcrio ligados ao metabolismo de lpides e carboidratos. Por esta ao so conhecidas como ativadores dos PPARs. Os efeitos metablicos ocorrem ao longo de semanas e atingem intensidade mxima aps cerca de trs meses de tratamento. Tm como principal ao reduzir a resistncia insulnica. O maior local de ao o tecido adiposo, aumentando a expresso de genes responsveis pelo armazenamento de triglicrides. Este maior armazenamento de triglicrides leva a uma reduo nos nveis de cidos graxos livres no sangue, e aumento de gorduras advindas do msculo e do fgado. 25 - Quais as principais tiazolidinedionas (TZDs) ou glitazonas, as doses usadas e seus eventos adversos? As glitazonas esto associadas a redues de hemoglobina glicada (HbA1c) de 1% a 2%, reduzindo tanto a glicemia de jejum quanto a ps-prandial, nas doses habituais de 15 a 30 mg 2x/dia de pioglitazona e 2 mg 2x/dia ou 4 mg 2x/dia de rosiglitazona. Esto indicadas tanto em monoterapia ou em combinao (pioglitazona com sulfoniluria, metformina ou insulina; rosiglitazona em monoterapia ou associada metformina). Os principais eventos adversos so reteno de lquido e ganho de peso. 26 - Qual o mecanismo de ao das glinidas? As glinidas ligam-se aos receptores de sulfonilurias, ou seja, aumentam a secreo de insulina pela mesma via, de canais de potssio na superfcie celular, de forma independente dos nveis de glicose. Apresentam uma eliminao mais rpida por no possurem em sua estrutura qumica a sulfoniluria e, portanto, so utilizadas no momento das refeies atuando na reduo da glicemia ps-prandial, com pequeno efeito na glicemia de jejum, sendo sua ao discreta com relao reduo da hemoglobina glicada (HbA1c). 27 - Qual a indicao, as doses para o uso das glinidas e seus efeitos adversos? As glinidas so medicaes utilizadas em associao a outras drogas hipoglicemiantes orais, pelo fato de sua ao rpida ps-prandial. Portanto, no representam medicaes de primeira linha no tratamento do diabetes tipo 2, alm de no serem utilizadas em monoterapia. As doses preconizadas das principais glinidas, repaglinida e nateglinida, esto na tabela 2. Os principais eventos adversos so hipoglicemia e ganho de peso.

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Tabela 2. Caractersticas posolgicas das principais glinidas Nome genrico Repaglinida Nateglinida Dose diria (mg) 1 16 60 360 Dose mxima efetiva aproximada (mg) 4 (3x/dia, s refeies) 120 (3x/dia, s refeies) Durao de ao (horas) 2-6 2-4

28 - Qual o mecanismo de ao dos inibidores da alfa-glicosidase? A alfa-glicosidase uma enzima presente no intestino que hidroliza polissacrides em acares simples, ou seja, absorvem os carboidratos da alimentao. Como resultado da inibio desta enzima h um atraso na absoro de carboidratos at que tenham passado pelo intestino delgado medial at o distal, o que resulta em reduo dos picos hiperglicmicos ps-prandiais. 29 - Qual a indicao para o uso dos inibidores da alfa-glicosidase? Geralmente o efeito de reduo geral da glicemia modesto, e a reduo de hemoglobina glicada (HbA1c) ocorre em cerca de 0,5% a 1%. Portanto, esta classe de medicamentos geralmente utilizada em associao com outro hipoglicemiante oral. 30 - Quais os principais eventos adversos dos inibidores da alfa-glicosidase? O principal evento adverso a flatulncia, sendo que tambm podem ocorrer outros eventos ligados ao trato gastrointestinal, como diarria e distenso abdominal. Esses eventos resultam da inibio da alfa-redutase, com conseqente aumento da fermentao e formao de gases no leo. 31 - O que so incretino-mimticos e qual o mecanismo de ao? Os incretino-mimticos representam um novo grupo de medicaes para o tratamento de diabetes tipo 2, que se caracterizam por agirem de maneira a mimetizar as aes das incretinas. As incretinas so hormnios produzidos pelas clulas dos intestinos em resposta ingesto de alimentos e que aumentam a secreo de insulina. A principal incretina o GLP-1. Os incretino-mimticos exercem sua ao por meio da ligao ao receptor do GLP-1, e levam a um aumento da secreo de insulina de forma glicose-dependente. Os incretino-mimticos podem ser: anlogos do GLP-1: resultados de modificaes na cadeia do GLP-1, com meia-vida mais longa; ex: liraglutida; substncia nativa que se liga ao receptor; ex: exenatida; inibidores da enzima di-peptidil-peptidase (DPP-IV), aumentando a meia-vida do prprio GLP-1 endgeno. que degrada o GLP-1,

32 - Qual a indicao dos incretino-mimticos? O primeiro incretino-mimtico atualmente aprovado nos Estados Unidos e na Argentina a exenatida, que tem como indicao o uso em pacientes adultos com diabetes tipo 2, que no estejam com controle glicmico ideal com sulfoniluria, metformina ou a associao de ambos, tenham obesidade ou sobrepeso e estejam com valores de hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7,5% e 9%.

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33 - Quais os eventos adversos da exenatida? A nusea o principal evento adverso que ocorreu nos estudos com os incretino-mimticos testados at o momento, sendo geralmente de intensidade leve ou moderada e transitria. A hipoglicemia ocorreu nos estudos clnicos quando a medicao foi associada s sulfonilurias, o que faz com que esteja indicada a reduo de dose da sulfoniluria em caso deste tipo de evento adverso. 34 - Quando iniciar insulina no diabetes tipo 2? Em casos de necessidade de reduo rpida da glicemia e controle glicmico no estresse. Incluem-se a quaisquer procedimentos cirrgicos de grande porte. Alm destas situaes, a insulina est indicada quando ocorre falncia do tratamento com agentes orais, quando ocorre a falncia secundria do pncreas, ou seja, a funo das clulas beta j est muito deteriorada. Existem atualmente cinco tipos de insulinas geneticamente modificadas em sua cadeia de aminocidos, os chamados anlogos da insulina. So eles: os de ao ultra-rpida: insulina lis-pro, insulina aspart e insulina glulisina; os de ao ultra-lenta: insulina glargina e insulina levemir.

35 - A insulina pode ser usada em combinao com hipoglicemiantes orais? Sim. 36 - Como fazer a escolha do tratamento inicial do paciente com diabetes tipo 2? A primeira interveno medicamentosa deve ser feita quando, apesar das medidas de alterao de dieta e exerccios, o paciente continua com hemoglobina glicada (HbA1c) maior que 7%, ou glicemia de jejum maior que 108 mg/dL, pois no UKPDS ficou demonstrado que pacientes com medianas de HbA1c de aproximadamente 7% tiveram menos complicaes que aqueles com HbA1c entre 7% e 8%. Este estudo demonstrou que a interveno medicamentosa deve ser iniciada quando as alteraes no estilo de vida no resultarem em reduo da glicemia de jejum num intervalo de trs meses. Classicamente os hipoglicemiantes orais so utilizados e reconhecidos como a primeira escolha no tratamento do diabetes tipo 2. 37 - Quais os objetivos do tratamento e como medi-los? O objetivo do tratamento reduzir as chances de desenvolver complicaes crnicas, controlando a glicemia, tentando mant-la o mais prximo possvel do normal sem causar hipoglicemia. A principal medida a avaliao da glico-hemoglobina. 38 - O que a glico-hemoglobina? o exame utilizado para o acompanhamento do tratamento do diabetes. A glicose circulante liga-se hemoglobina numa ligao no-enzimtica e a sua avaliao, ou seja a porcentagem de hemoglobina que tem glicose, ou glicada, representa o tempo da meia-vida da hemcia, que de dois a trs meses. Portanto este teste permite que se tenha uma noo mais de longo prazo do controle glicmico que a glicemia de jejum. Alm disso a glico-hemoglobina sofre muita influncia da glicemia ps-prandial. O teste de HbA1c deve ser realizado no mnimo duas vezes ao ano em todos os pacientes e a cada trs meses naqueles com mudana no regime teraputico ou que no estejam alcanando o valor estabelecido.

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39 - Quais os alvos glicmicos, ou seja, quais os valores de glico-hemoglobina considerados timos? Estes valores variam segundo as diversas sociedades, conforme pode ser observado a seguir. Associao Americana de Diabetes (American Diabetes Association ADA) HbA1c < 7,0% Glicemia pr-prandial: 90-130 mg/dL Glicemia ps-prandial: < 180 mg/dL

Associao Europia para Estudo do Diabetes (European Association for the Study of Diabetes EASD) HbA1c 6,5% Glicemia pr-prandial: < 110 mg/dl Glicemia ps-prandial: < 135 mg/dL

Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD): x HbA9.8204]TJ/C2_1 1 Tf0 Tc 0 Tw 4.610co-hemoglobina pr-prandial: < 1 6,5%.7/8323dl

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Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B21-B29. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes: UKPDS 34. Lancet 1998;352:85465. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-12. Yki-Jrvinen H. Toxicity of hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabetes Metab Rev 1998;14:S45-S50.

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